CN106317168A - 10-甲氧基喜树碱酯化衍生物、制备方法和用途 - Google Patents

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郑健
丁为民
井立佳
于涛
阎秀峰
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Abstract

本发明提供了式(1)所示的10-甲氧基喜树碱酯化衍生物，式中R1、R2选自氢、C1-6烷基、芳基取代C1-6烷基，R3选自叔丁氧羰基、C1-6酰基。本发明还提供了该类衍生物的制备方法及在制备抗肿瘤药物上的用途。

Description

10-甲氧基喜树碱酯化衍生物、制备方法和用途
技术领域
本发明涉及药物化学和治疗学领域，具体涉及新的10-甲氧基喜树碱酯化衍生物、制备方法及用途。
背景技术
喜树碱(Camptothecin,CPT)是1966年由Wall等人从我国特有植物喜树中提取得到的生物碱。在早期的体外活性筛选中，喜树碱表现出较强的抗肿瘤活性，对多种实体肿瘤和白血病具有明显的抑制作用。但喜树碱水溶性差、毒副作用强，因此限制了它在肿瘤治疗上的应用。10-甲氧基喜树碱(10-methoxycamptothecin)是喜树碱的天然衍生物，抗肿瘤活性优于喜树碱，但毒性更强。1985年Hsiang Y.H.等发现喜树碱是通过抑制拓扑异构酶Ⅰ发挥细胞毒活性，喜树碱是迄今为止发现的第一个也是活性最强的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，因而喜树碱类抗癌药物作为典型拓扑异构酶Ⅰ抑制剂一直受到广泛关注。研究者通过修饰喜树碱化学结构探索开发降低体内毒副作用提高治疗效果的喜树碱类新药物。目前为止，美国食品药品管理局(FDA)已批准伊立替康(Irinotecan)和拓扑替康(Topotecan)两种喜树碱类药物，韩国批准了贝洛替康(Belotecan)。另有多种衍生物如9-硝基喜树碱、9-氨基喜树碱、CKD-602、DX-9815f、GI-147211等正在进行不同阶段的临床研究。
喜树碱和10-甲氧基喜树碱结构中E环闭合的α-羟基内酯键是其保持抗肿瘤活性的必需结构，但此α-羟基内酯键在人体内易水解形成开环的羧酸盐结构，这种开环形式易与人血清蛋白结合而使其丧失抗肿瘤活性，并产生强的毒副作用。
10-甲氧基喜树碱水解化学方程式
发明内容
本发明的一个目的是提供新的高效低毒的10-甲氧基喜树碱酯化衍生物。
本发明的另一个目的是提供该类10-甲氧基喜树碱酯化衍生物的制备方法。
本发明的再一个目的是提供该类10-甲氧基喜树碱酯化衍生物及其组合物作为抗肿瘤药物的应用。为了实现上述目的，本发明提供的是具有通式(1)的10-甲氧基喜树碱酯化衍生物。
式中，R1、R2选自氢、C1-6烷基、芳基取代C1-6烷基，R3选自叔丁氧羰基、C1-6酰基。
其中，R1选自氢时，R2是氢、甲基、异丙基和苄基。
可选地，当R1、R2选自氢时，R3选自丙酰基、叔丁氧羰基。
较佳地，当R1选自氢，R2选自甲基时，R3选自丙酰基、叔丁氧羰基。
本发明提供的所述的10-甲氧基喜树碱酯化衍生物的制备方法，包括如下步骤：
(1)在干燥的有机溶剂中，10-甲氧基喜树碱与叔丁氧羰基氨基酸在偶联剂及催化剂的作用下进行酯化反应，得到具有式(2)结构的中间体I；
(2)中间体I脱去叔丁氧羰基得到具有式(3)结构的中间体Ⅱ；
(3)中间体Ⅱ在偶联剂及催化剂的作用下进行酰化反应得到权利要求1-4所述的10-甲氧基喜树碱酯化衍生物。
其中，所述的10-甲氧基喜树碱酯化衍生物的制备方法，所述的偶联剂是N,N-二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N-羰基二咪唑(CDI)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)；所述的催化剂选自吡啶和4-二甲氨基吡啶(DMAP)。
本发明还涉及含有作为活性成分的本发明化合物及药效学上可接受载体的各种制剂。
“药效学上可接受载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，他们适合于人使用，而且有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺合，而不明显降低化合物的药效。药效学上可接受的载体部分例子有糖(如葡萄糖、蔗糖、乳糖等)，淀粉(如玉米淀粉、马铃薯淀粉等),纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)，明胶，滑石，固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)，硫酸钙，植物油(如油豆、芝麻油、花生油、橄榄油等)，多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)，乳化剂(如吐温)、润滑剂(如十二烷基硫酸钠)，着色剂，调味剂，稳定剂，抗氧化剂，防腐剂，无热原水等。
本发明还涉及本发明所述的化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
体外活性筛选实验表明具有通式(1)的10-甲氧基喜树碱酯化衍生物具有明显的抗肿瘤作用及良好的剂量依赖关系。以人卵巢癌细胞系XB1309为受试细胞株，采用噻唑蓝比色法，测定了10-甲氧基喜树碱酯化衍生物的半数抑制浓度(IC50)，结果如下：
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细描阐述：
具有通式(1)的10-甲氧基喜树碱酯化衍生物：
式中，R1、R2选自氢、C1-6烷基、芳基取代C1-6烷基，R3选自叔丁氧羰基、C1-6酰基。
所述的10-甲氧基喜树碱酯化衍生物，当R1选自氢时，R2是氢、甲基、异丙基和苄基。
所述的10-甲氧基喜树碱酯化衍生物，当R1、R2选自氢时，R3选自丙酰基、叔丁氧羰基。
所述的10-甲氧基喜树碱酯化衍生物，当R1选自氢，R2选自甲基时，R3选自丙酰基、叔丁氧羰基。
制备所述的10-甲氧基喜树碱酯化衍生物的方法，包括如下步骤：
(1)在干燥的有机溶剂中，10-甲氧基喜树碱与叔丁氧羰基氨基酸在偶联剂及催化剂的作用下进行酯化反应，得到具有式(2)结构的中间体I；
(2)中间体I脱去叔丁氧羰基得到具有式(3)结构的中间体Ⅱ；
(3)中间体Ⅱ在偶联剂及催化剂的作用下进行酰化反应得到所述的10-甲氧基喜树碱酯化衍生物。
一种药物组合物，含有所述的10-甲氧基喜树碱酯化衍生物，以及药效学上可接受的载体。
所述的药物组合物可以是片剂、胶囊、丸剂、注射剂、缓释制剂、控释制剂或各种微粒给药系统。
所述的10-甲氧基喜树碱酯化衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
实施例1 化合物1的制备
将2.1克(N’-叔丁氧羰基)-L-甘氨酸溶于40毫升二甲基亚砜中，搅拌条件下加入1克10-甲氧基喜树碱，2克CDI和0.25克DMAP，室温下反应24小时，过滤，滤液用100毫升蒸馏水稀释，析出白色沉淀，将沉淀过滤、水洗、烘干，柱色谱分离，得到0.8克淡黄色固体中间体I-1(产率78％)。
将0.5克中间体I-1溶于20毫升二氯甲烷和三氟乙酸1:1(V:V)的混合溶液中，在室温下搅拌1小时，旋转蒸发除去二氯甲烷，将剩余液体倒入50毫升蒸馏水中析出沉淀。将沉淀过滤、水洗、烘干。得到0.4克乳白色固体中间体II-1(产率80％)。
将0.56克N-叔丁氧羰基-L-甘氨酸溶于20毫升二甲基亚砜中，搅拌条件下加入0.2克中间体II-1，0.45克CDI和0.2毫升吡啶，室温下反应6小时，过滤除去沉淀，滤液用100毫升蒸馏水稀释，析出白色沉淀，将沉淀过滤、水洗、烘干，柱色谱分离，得到130毫克淡黄色固体(产率65％)。
实施例2 化合物2的制备
将0.56克(N’-叔丁氧羰基)-L-丙氨酸溶于20毫升N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌条件下加入0.2克中间体II-1，0.5克DCC和0.5毫升吡啶，室温下反应24小时，过滤，滤液用100毫升蒸馏水稀释，析出白色沉淀，将沉淀过滤、水洗、烘干，柱色谱分离，得到141毫克淡黄色固体(产率70.5％)。
实施例3 化合物3的制备
将0.56克(N’-叔丁氧羰基)-L-亮氨酸溶于20毫升N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌条件下加入0.2克中间体II-1，0.5克DCC和0.5毫升吡啶，室温下反应12小时，过滤，滤液用100毫升蒸馏水稀释，析出沉淀，将沉淀过滤、水洗、烘干，柱色谱分离，得到134毫克淡黄色固体(产率67％)。
实施例4 化合物4的制备
将0.79克(N’-叔丁氧羰基)-L-苯丙氨酸溶于20毫升N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌条件下加入0.2克中间体II-1，0.45克EDC.HCl和0.5毫升吡啶，室温下反应48小时，过滤，滤液用100毫升蒸馏水稀释，析出沉淀，将沉淀过滤、水洗、烘干，柱色谱分离，得到105毫克淡黄色固体(产率52.5％)。
实施例5 化合物5的制备
将0.59克(N’-丙酰基)-L-甘氨酸溶于20毫升N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌条件下加入0.2克中间体II-1，0.45克CDI和0.2毫升吡啶，室温下反应10小时，过滤，滤液用100毫升蒸馏水稀释，析出沉淀，将沉淀过滤、水洗、烘干，柱色谱分离，得到134毫克淡黄色固体(产率67％)。
实施例6 化合物5的制备
将0.59克(N’-丙酰基)-L-丙氨酸溶于20毫升N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌条件下加入0.2克中间体II-1，0.45克EDC.HCl和0.06克DMAP，室温下反应18小时，过滤，滤液用100毫升蒸馏水稀释，析出沉淀，将沉淀过滤、水洗、烘干，柱色谱分离，得到126毫克淡黄色固体(产率63％)。

Claims (8)

1.具有通式(1)的10-甲氧基喜树碱酯化衍生物：
式中，R1、R2选自氢、C1-6烷基、芳基取代C1-6烷基，R3选自叔丁氧羰基、C1-6酰基。
2.按照权利要求1所述的10-甲氧基喜树碱酯化衍生物，其特征在于当R1选自氢时，R2是氢、甲基、异丙基和苄基。
3.按照权利要求1所述的10-甲氧基喜树碱酯化衍生物，其特征在于当R1、R2选自氢时，R3选自丙酰基、叔丁氧羰基。
4.按照权利要求1所述的10-甲氧基喜树碱酯化衍生物，其特征在于当R1选自氢，R2选自甲基时，R3选自丙酰基、叔丁氧羰基。
5.制备权利要求1-4所述的10-甲氧基喜树碱酯化衍生物的方法，包括如下步骤：
(1)在干燥的有机溶剂中，10-甲氧基喜树碱与叔丁氧羰基氨基酸在偶联剂及催化剂的作用下进行酯化反应，得到具有式(2)结构的中间体I；
(2)中间体I脱去叔丁氧羰基得到具有式(3)结构的中间体Ⅱ；
(3)中间体Ⅱ在偶联剂及催化剂的作用下进行酰化反应得到权利要求1-4所述的10-甲氧基喜树碱酯化衍生物。
6.一种药物组合物，含有权利要求1-4所述的任一化合物，以及药效学上可接受的载体。
7.根据权利要求6的药物组合物，其特征在于所述的药物组合物可以是片剂、胶囊、丸剂、注射剂、缓释制剂、控释制剂或各种微粒给药系统。
8.权利要求1-4任一项所述的化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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