CN105237533A - 四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶类Hsp90抑制剂及其医药用途 - Google Patents
四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶类Hsp90抑制剂及其医药用途 Download PDFInfo
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Abstract
四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶类Hsp90抑制剂及其医药用途。本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类具有Hsp90抑制活性的化合物(I)及其在治疗由Hsp90异常引起的疾病如癌症或其他增殖性疾病中的用途。本发明还公开了它们的制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类具有Hsp90抑制活性的化合物及其在治疗由Hsp90异常引起的疾病(如癌症或其他增殖性疾病)中的用途。
背景技术
热休克蛋白Hsp90是体内大量存在的一类蛋白，在正常状态下，Hsp90对于维持细胞内蛋白稳态具有非常重要的作用，但在疾病状态下可以稳定疾病相关蛋白，促进疾病的发生发展。因此，抑制Hsp90可以达到治疗肿瘤的目的。
Hsp90通过ATP结合与水解的循环对其客户蛋白进行折叠修饰，使之成为一个成熟的蛋白。Hsp90的许多客户蛋白参与调节细胞的增殖、凋亡等事件，被证明与肿瘤的发生发展有密切的关系。抑制Hsp90的功能，使其客户蛋白不能正确折叠、修饰，不能形成成熟的蛋白质，进而通过泛素化途径降解。
目前，针对Hsp90抑制剂的研究主要集中于N-端结构域的ATP结合口袋，并先后有20余个Hsp90抑制剂分子进入临床研究。临床研究表明，Hsp90抑制剂在Her2阳性乳腺癌、ALK基因转位的非小细胞肺癌以及黑色素瘤中表现出较好的临床活性，具有较大的临床应用前景。(KomalJ.等，ClinicalBreastCancer,Vol.14,No.3,154-60)。
发明人在前期的研究中，为了发现结构新颖的强效Hsp90抑制剂，通过虚拟筛选和进一步的化合物结构修饰发现先导化合物CPUY201099具有较强的Hsp90抑制活性(Hao-PengSun，EuropeanJournalofMedicinalChemistry79(2014)399-412)。CPUY201099结构式如下。
发明内容
本发明以此为基础，对该系列化合物进行了进一步的结构修饰，得到了一类Hsp90抑制活性和抗细胞增殖活性都有很大提高化合物，结构式(I)如下：
其中R1代表乙基或异丙基；
R2代表甲基、氯、-ORa或-NRbRc；其中Ra代表任意取代的链状C1-3烷基或5-6个环成员的环烷基，取代基选自C1-2烷氧基、单-或二-C1-2烷基氨基、5-6个环成员的含氮或含氧杂环基；Rb、Rc各自独立地代表C1-5烷基，或Rb、Rc和N原子一起构成5-6个环成员的含氮或含氧杂环基；
R3代表氢、氨基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、单-或二-C1-3烷基氨基。
R1优选代表异丙基。
R2优选代表甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环戊氧基、环己氧基、2-甲氧基乙氧基、2-二甲氨基乙氧基、2-二乙氨基乙氧基、3-二甲氨基丙氧基、2-吡咯烷基乙氧基、2-哌啶基乙氧基、2-吗啉基乙氧基、四氢吡喃-4-氧基、四氢吡喃-4-基甲氧基、2-(四氢吡喃-4-基)乙氧基、1-甲基哌啶-4-氧基、1-甲基哌啶-4-基甲氧基、2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基、二甲氨基、二乙氨基、二正丙氨基、二正丁氨基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、N-甲基哌嗪基或N-乙基哌嗪基。
R3优选代表甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、氨基、甲氨基、乙氨基、正丙氨基、异丙氨基、环丙氨基、二甲氨基或二乙氨基。
本发明的化合物可用下列方法制备：
当R3是H时，制备方法包括：
其中R1、R2的定义同前。
由原料I-1在乙醇和甲醇钠的条件下与尿素环合得到中间体I-2，再与三氯氧磷反应得到氯代中间体I-3，之后在锌粉的作用下脱去6位氯原子得到中间体I-4，中间体I-4在1-氯甲酸氯乙酯作用下脱苄基得到中间体I-5，之后再与R1取代的苯甲酸中间体在缩合剂EDCI/HOBt作用下得到中间体I-6，中间体I-6在碱性条件下与任选取代的醇、胺反应得到中间体I-7，再在钯碳、氢气作用下得到目标产物。
当R3是其他取代基时，制备方法包括：
中间体II-3的合成同路线I，中间体II-3在碱性条件下发生取代反应得到中间体II-4，之后继续在碱性条件下发生取代反应得到中间体II-5，中间体II-5在氢氧化钯/碳、氢气作用下脱苄基得到中间体II-6，再与R1取代的苯甲酸中间体在缩合剂EDCI/HOBt作用下得到中间体II-7，中间体II-7在钯碳、氢气作用下得到目标产物。
本发明所述化合物具有强效的Hsp90抑制活性，在体内测试中也表现出较强的裸鼠移植瘤增殖抑制活性，可以用以预防及治疗由于Hsp90异常引起的疾病，如乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、肝癌、前列腺癌、黑色素瘤等各类癌症。
本发明还公开了一种药物组合物，通式(I)化合物、药学上可接受的盐或溶剂化物可以添加药学上可接受的载体制成常见的药用制剂，如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、液剂、悬浮剂、针剂，可以加入香料、甜味剂、液体或固体填充料或稀释剂等常用的药物辅料。
本发明所述化合物和药学上可接受的载体在临床上可以采用口服、静脉注射等给药方式。在临床上可以用于单药治疗，也可以和其他临床上使用的化疗药物及放疗等治疗手段联合用于前述癌症的治疗。本发明的化合物临床所用剂量为0.01mg～1000mg/天，也可根据病情的轻重或剂型的不同偏离此范围。
下面是本发明所述化合物的部分药理学实验及结果：
一、对Hsp90的抑制活性采用荧光偏正的方法测试(FP实验)
测试化合物与荧光基团标记的格尔德霉素(GM-FITC)竞争性结合Hsp90蛋白的能力，测试中使用384孔黑板(型号为Corning#3575)，测试终体积选择60μL，所测试化合物和GM-FITC溶解于DMSO中备用。将化合物用assaybuffer倍比稀释12个浓度梯度后每个孔板加入20μL稀释好的化合物，每个孔板再加入20μL用assaybuffer稀释好的30nM/L的GM-FITC，再加入20μL用assaybuffer稀释好的100nM/LHsp90α蛋白。每个化合物浓度设定两个附孔，每次实验设置空白对照(20μLGM-FITC+40μLassaybuffer)和阴性对照(20μLGM-FITC+20μLHsp90α+20μLassaybuffer)。之后在摇床上震摇孵育30min，用Synergy读板器扫板，激发波长设置为485nm，发射波长设置为535nm，测试结果GraphpadPrism6分析。代表性化合物FP测试结果见表1。
测试结果表明大部分化合物具有优于先导化合物的FP活性。
二、对肿瘤细胞的抗增殖实验(MTT实验)
测试本发明所述化合物对人类乳腺癌细胞株A231和SKBr3细胞株的抗增殖活性。方法：选用A231、SKBr3两种肿瘤细胞，将细胞接种于96孔平板中(每孔约有4000个细胞)，于37℃，5％CO2条件下孵育24小时后，将不同浓度的化合物加入至细胞中，再培养72小时后，各小孔中分别加入20μlMTT的PBS溶液(浓度为5mg/ml)，于37℃孵育4小时，除去MTT和培养基，每个小孔中分别加入150μLDMSO，于490nm下检测(采用ThermoMultiskanSpectrum读板器)，测试结果GraphpadPrism6分析。代表性化合物MTT测试结果见表1。
测试结果表明大部分化合物具有优于先导化合物的抗细胞增殖活性，其中化合物CPUY202017对两株肿瘤细胞都表现出很好的抗增殖活性，与FP活性结果一致。
表1化合物FP实验和MTT实验测试结果
说明：表格中化合物CPUY201099仅作为阳性对照，不包含在专利保护范围
三、本发明化合物CPUY202017对Hsp90及其代表性客户蛋白的影响(Western-blot实验)
选取Hsp90高表达的SK-BR-3细胞，用不同浓度的CPUY202017处理24小时，β-actin作为内参对照，DMSO作为阴性对照。
实验结果表明化合物CPUY202017可以显著下调这几个客户蛋白的表达，并且成剂量依赖性，如图1所示。
四、本发明化合物CPUY202017对裸鼠移植瘤的增殖抑制活性测试
小鼠体重控制在18–22g，性别为雌性。饲料为颗粒饲料，由江苏省协同医药生物工程有限责任公司供给，饲养条件是空调房间，温度18–24℃，相对湿度70％。在雌性裸小鼠的皮下随机注射MDA-MB-231人乳腺癌细胞，四周以后，待肿瘤体积长至约100mm3，随机分组，腹腔注射CPUY202017，高中低剂量分别设置成40mg/kg，20mg/kg，5mg/kg，阳性药选择阿霉素，剂量为5mg/kg，连续给药4天，停一天，给药5个周期。每天观察裸小鼠的毒性反应，前两个周期称重一次，后面周期每次称重并用游标卡尺测量肿瘤块的长度和宽度。按照公式V＝aXb2/2计算肿瘤体积，其中a为瘤块的长度，b为瘤块的宽度。实验完成时，裸鼠脱臼处死并剥离瘤体，称重，计算肿瘤抑制率，所得数据进行统计学处理(t检验)。
实验结果表明CPUY202017能抑制裸鼠体内肿瘤的生长，从而导致肿瘤体积的显著减小，5mg/kg、20mg/kg和40mg/kg的CPUY202017分别降低瘤重量为11.92％，26.58％和39.63％，如图2所示。
附图说明
图1是CPUY202017对SK-BR-3细胞中Hsp90客户蛋白的影响
图2是CPUY202017对人乳腺癌MDA-MB-231裸鼠异种移植瘤生长抑制作用
具体实施方式
实施例1
(5-乙基-2,4-二羟基苯基)-(2-甲基-7,8-二氢吡啶[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲酮的制备(CPUY202001)
(1)2-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶盐酸盐的制备
将N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(5.8g,31.4mmol)溶于45mlN,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛，加热回流1.5h，浓缩后乙酸乙酯/正己烷重结晶得5.1g黄色粉末。将所得黄色粉末溶于200ml乙醇中，加入乙脒盐酸盐(8.0g,84.6mmol)和醋酸钠(13.8g,169mmol)，加热回流48h。反应液过滤后所得固体溶于100ml氯仿，用100ml水洗涤两次，氯仿层无水硫酸镁干燥后旋干，所得固体用异丙醇打浆得到白色粉末。所得白色粉末溶于50ml三氟乙酸中，0℃下反应1h，旋干后所得固体溶于异丙醇后加入4ml浓盐酸，析出固体，抽滤得白色固体4.2g，产率89.7％。(2)标题化合物的制备
将2,4-二苄氧基-5-乙基苯甲酸(1.12g,3.09mmol)溶于50ml二氯甲烷中，依次加入EDCI(0.76g，4mmol)，HOBt(0.54g，4mmol)，室温搅拌1h，加入DIEA(2.88ml，13.4mmol)，再加入中间体2-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶盐酸盐(0.74g，4mmol)，继续室温搅拌24h。反应液依次用50ml的2mol/L盐酸溶液，2mol/L氢氧化钠溶液，水洗涤3次，无水硫酸钠干燥。柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得白色固体1.05g。将所得白色固体溶解于20ml甲醇中，加入50mg钯碳，氢气条件下加热至50℃反应6h。硅藻土抽滤除去钯碳，旋干，乙醚重结晶得白色固体0.72g，产率74.4％。1HNMR(300MHz,d6-DMSO)δ9.92(s,1H),9.84(s,1H),8.36(s,1H),6.75(s,1H),6.38(s,1H),4.38(s,2H),3.96-3.78(m,2H),2.92-2.86(m,2H),2.63-2.60(m,2H),2.43(s,3H),1.26-1.22(m,3H).HRMS(ESI):calcdforC17H20N3O3[M+H]+314.1421,found314.1422.
实施例2
(2-甲基-7,8-二氢吡啶[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-(5-异丙基-2,4-二羟基苯基)甲酮的制备(CPUY202002)
(1)2,4-二苄氧基-5-异丙烯基苯甲酸的制备
将2,4-二羟基苯甲酸甲酯(10.08g,60.0mmol)溶于15ml三氟化硼乙醚中，加入乙酸酐(6.12g,60.0mmol)，加热至80℃反应3h，冷却至室温。反应液倒入100ml水中，搅拌30min，抽滤得到黄色固体。将黄色固体溶于50ml二氯甲烷中，旋干后乙醇重结晶得到白色固体5.26g，产率42％。
将所得固体(5.26g,24.96mmol)溶于丙酮中，加入溴化苄(10.18g,59.50mmol)和碳酸钾(9.86g,71.4mmol)，加热回流8h。反应液冷却至室温后抽滤除去固体。滤液旋干后用乙酸乙酯：正己烷＝10:1混合溶剂重结晶得到白色固体6.96g，产率71％。
将三苯甲基溴化磷(6.8g,19.0mmol)溶解于50mL干燥的四氢呋喃中，加入叔丁醇钾(1.73g,15.4mmol)，室温下搅拌30min，将上一步所得白色固体(5.01g,12.82mmol)溶于10ml干燥的四氢呋喃中，缓慢滴加至反应瓶中，继续在室温下搅拌30min，后加入10ml甲醇淬灭反应。反应液旋干后乙醇重结晶得到白色固体3.5g，产率71％。
将所得固体(3.5g,9.0mmol)溶于10ml四氢呋喃中，再加入10ml1M/L的KOH溶液，加热回流3h，将反应液冷却至室温，用1mol/LHCl溶液调PH至2，用乙酸乙酯萃取(25ml×3)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋干得白色固体3.2g，产率96％，1HNMR(300MHz,d6-DMSO)δ10.55(brs,1H),8.04(s,1H),7.46-7.34(m,10H),6.57(s,1H),5.20(s,2H),5.16-5.13(m,2H),5.11(s,2H),2.06(s,3H).
(2)标题化合物的合成
本品由前述制得的2,4-二苄氧基-5-异丙烯基苯甲酸(1.12g,3.0mmol)和2-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶盐酸盐(0.67g,3.6mmol)按照实施例1的方法合成，得白色固体0.83g，产率84.5％。1HNMR(300MHz,d6-DMSO)δ9.93(s,1H),9.86(s,1H),8.32(s,1H),6.74(s,1H),6.35(s,1H),4.36(s,2H),3.94-3.72(m,2H),3.09－3.00(m,1H),2.90-2.84(m,2H),2.41(s,3H),1.11－1.09(d,6H,J＝6.87Hz).HRMS(ESI):calcdforC18H22N3O3[M+H]+328.1037,found328.1041.
实施例3
(2-氯-7,8-二氢吡啶[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-(5-异丙基-2,4-二羟基苯基)甲酮的制备(CPUY202003)
(1)2-氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶盐酸盐的制备
将1-苄基-3-乙氧羰基-4-哌啶酮(50g，167.9mmoll)溶于500ml乙醇中，加入尿素(50.5g，839.5mmol)，再加入甲醇钠(36.3g，671.6mmol)，机械搅拌，加热回流15h。反应液冷却，抽滤得白色固体，将其分散至200ml水中，用6mol/L盐酸调PH至6，大量白色固体析出，抽滤烘干得白色固体40.5g。
将所得固体(40.5g，156mmol)置于反应瓶中，加入200ml三氯氧磷，加热回流12h。反应液冷却，旋蒸除去残余的三氯氧磷，残留物倒入200ml冰水中，搅拌0.5h，用6mol/L氢氧化钠溶液调PH至10，二氯甲烷萃取(200ml×3)，合并二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，旋干得棕黄色固体30g。
将所得固体(30g，102mmol)溶于300ml乙醇中，加入活化的锌粉(53.4g，816mmol)，加入氨水(36.6ml，510mmol)，加热回流15h。反应液冷却至室温，硅藻土抽滤，滤液旋干后分散于300ml水和300ml乙酸乙酯中，水层用乙酸乙酯萃取(300ml×3)，合并乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥。柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝8:1)，得淡黄色固体15.3g。
将所得固体(15.3g，59mmol)溶于300ml二氯甲烷中，加入三乙胺(9ml，59mmol)，搅拌下滴加ACE-Cl(24.3ml，236mmol)，室温继续搅拌15min，加热回流8小时。反应液冷却至室温，用水洗涤(300ml×3)，再用饱和氯化钠溶液洗涤(300ml×3)，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥。旋干后加入150ml甲醇回流1小时，冷却后旋干得白色固体12g，四步总收率：34.68％。1HNMR(300MHz,d6-DMSO)δ9.95(brs,1.5H),8.67(s,1H),4.30(s,2H),3.44(t,J＝6Hz,2H),3.11(t,J＝6Hz,2H).
(2)(2,4-二苄氧基-5-异丙烯基苯基)-(2-氯-7,8-二氢吡啶[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲酮的制备
将2,4-二苄氧基-5-异丙烯基苯甲酸(18.7g,50.0mmol)溶于200ml二氯甲烷中，依次加入EDCI(9.6g,50.0mmol)，HOBt(6.7g,50.0mmol)，室温搅拌1h，加入DIEA(26.2ml，150mmol)，再加入中间体2-氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶盐酸盐(10.0g,48.8mmol)，继续室温搅拌24h。反应液依次用200ml的2mol/L盐酸溶液，2mol/L氢氧化钠溶液，水洗涤3次，无水硫酸钠干燥。柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得白色固体21.3g，产率83％。1HNMR(300MHz,d6-DMSO)δ8.42(s,1H),7.39-7.25(m,10H),7.07-7.05(m,1H),6.54(s,1H),5.30(s,2H),5.12(s,2H),5.01(s,2H),4.42(s,2H),3.62(t,J＝6Hz,2H),2.88(t,J＝6Hz,2H),2.11(s,3H).
(3)标题化合物的制备
将(2,4-二苄氧基-5-异丙烯基苯基)-(2-氯-7,8-二氢吡啶[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲酮(1.05g,2mmol)溶解于10ml甲醇中，加入30mg钯碳，氢气条件下加热至50℃反应6h。硅藻土抽滤除去钯碳，旋干，乙醚重结晶得白色固体0.59g，产率84.8％。1HNMR(300MHz,d6-DMSO)δ10.17(s,1H),8.07(s,1H),7.16(s,1H),6.40(s,1H),5.98(s,1H),4.64(s,2H,),3.93(t,J＝5.7Hz,2H),3.23-3.16(m,1H),2.95(t,J＝5.7Hz,2H),1.11－1.09(d,6H,J＝6.87Hz).HRMS(ESI):calcdforC17H19ClN3O3[M+H]+348.1046,found348.1044
实施例4
(2-二乙氨基-7,8-二氢吡啶[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-(5-异丙基-2,4-二羟基苯基)甲酮的制备(CPUY202004)
将(2,4-二苄氧基-5-异丙烯基苯基)-(2-氯-7,8-二氢吡啶[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲酮(1.5g,3.00mmol)溶于15ml乙醇中，加入二乙胺(439mg,6mmol)和碳酸钠(954mg,9.00mmol)，60℃下反应90min。反应液旋干后分散于20ml乙酸乙酯中，依次用20ml水、饱和氯化钠溶液洗涤，乙酸乙酯层无水硫酸钠干燥。柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:2)，得到白色固体。将所得白色固体溶解于10ml甲醇中，加入30mg钯碳，氢气条件下加热至50℃反应6h。硅藻土抽滤除去钯碳，旋干，乙醚重结晶得白色固体0.83g，产率72％。1HNMR(300MHz,d6-DMSO)δ10.17(s,1H),8.07(s,1H),7.16(s,1H),6.40(s,1H),5.95(s,1H),4.65(s,2H,),3.93(t,J＝5.7Hz),3.67-3.60(m,4H),3.23-3.16(m,1H),2.95(t,J＝5.7Hz),1.26-1.17(m,12H).HRMS(ESI):calcdforC21H29N4O3[M+H]+385.4720,found385.4742.
实施例5
(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-(2-二正丙氨基-7,8-二氢吡啶[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲酮的制备(CPUY202005)
本品由(2,4-二苄氧基-5-异丙烯基苯基)-(2-氯-7,8-二氢吡啶[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲酮(1.5g,3.00mmol)和二正丙胺(607mg,6mmol)制得，制备方法同实施例4，得白色固体0.96g，产率78％。1HNMR(300MHz,d6-DMSO)δ9.52-9.50(m,2H),8.14(s,1H),6.87(s,1H),6.37(s,1H),4.46(s,2H),3.63(s,2H),3.48-3.44(m,4H),3.06-3.02(m,1H),2.69-2.66(m,2H),1.58-1.51(m,4H),1.11-1.09(m,6H),0.87-0.82(m,6H).HRMS(ESI):calcdforC23H33N4O3[M+H]+413.5252,found413.5267.
实施例6
(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-(2-二正丁氨基-7,8-二氢吡啶[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲酮的制备(CPUY202006)
本品由(2,4-二苄氧基-5-异丙烯基苯基)-(2-氯-7,8-二氢吡啶[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲酮(1.5g,3.00mmol)和二正丁胺(776mg,6mmol)制得，制备方法同实施例4，得白色固体0.94g，产率71％。1HNMR(300MHz,d6-DMSO)δ9.52-9.50(m,2H),8.13(s,1H),6.87(s,1H),6.37(s,1H),4.46(s,2H),3.64(s,2H),3.52-4.47(m,4H),3.09-3.02(m,1H),2.70-2.66(m,2H),1.55-1.46(m,4H),1.22-1.33(m,4H),1.09-1.11(m,6H),0.87-0.92(m,6H).HRMS(ESI):calcdforC25H37N4O3[M+H]+441.5783,found441.5798.
实施例7
(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-(2-四氢吡咯基-7,8-二氢吡啶[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲酮的制备(CPUY202007)
本品由(2,4-二苄氧基-5-异丙烯基苯基)-(2-氯-7,8-二氢吡啶[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲酮(1.5g,3.00mmol)和吡咯烷(427mg,6mmol)制得，制备方法同实施例4，得白色固体0.84g，产率73％。1HNMR(300MHz,d6-DMSO)δ10.07(s,1H),8.07(s,1H),7.13(s,1H),6.41(s,2H),4.65(s,2H),3.91(t,J＝5.7Hz,2H),3.60(s,4H),3.20-3.15(m,1H),2.98(t,J＝5.7Hz,2H),2.02-1.98(m,4H),1.27-1.21(m,6H).HRMS(ESI):calcdforC21H27N4O3[M+H]+383.4561,found383.4580.
实施例8
(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-(2-哌啶基-7,8-二氢吡啶[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲酮的制备(CPUY202008)
本品由(2,4-二苄氧基-5-异丙烯基苯基)-(2-氯-7,8-二氢吡啶[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲酮(1.5g,3.00mmol)和哌啶(511mg,6mmol)制得，制备方法同实施例4，得白色固体0.89g，产率75％。1HNMR(300MHz,d6-DMSO)δ9.84-9.82(m,2H),8.24(s,1H),6.93(s,1H),6.41(s,1H),4.52(s,2H),3.82(t,2H,J＝6Hz),3.69-3.67(m,4H),3.05-3.02(m,1H),2.83(t,2H,J＝6Hz),1.58-1.55(m,6H),1.11-1.09(m,6H).HRMS(ESI):calcdforC22H29N4O3[M+H]+397.4827,found397.4843.
实施例9
(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-(2-吗啉基-7,8-二氢吡啶[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲酮的制备(CPUY202009)
本品由(2,4-二苄氧基-5-异丙烯基苯基)-(2-氯-7,8-二氢吡啶[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲酮(1.5g,3.00mmol)和吗啉(523mg,6mmol)制得，制备方法同实施例4，得白色固体0.84g，产率70％。1HNMR(300MHz,d6-DMSO)δ10.11(s,1H),8.10(s,1H),7.14(s,1H),6.39(s,1H),5.49(s,1H),4.67(s,2H),3.93(t,J＝5.7Hz,2H),3.79-3.78(m,8H),3.17(m,1H),2.96(t,J＝5.7Hz,2H),1.27-1.22(m,6H).HRMS(ESI):calcdforC21H27N4O4[M+H]+399.4555,found399.4576.
实施例10
(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-7,8-二氢吡啶[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲酮的制备(CPUY202010)
本品由(2,4-二苄氧基-5-异丙烯基苯基)-(2-氯-7,8-二氢吡啶[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲酮(1.5g,3.00mmol)和甲基哌嗪(601mg,6mmol)制得，制备方法同实施例4，得白色固体0.89g，产率72％。1HNMR(300MHz,d6-DMSO)δ9.58-9.56(m,2H),8.24(s,1H),6.91(s,1H),6.43(s,1H),4.47(s,2H),3.70-3.67(m,6H),3.08-3.05(m,1H),2.74-2.71(m,2H),2.38-2.32(m,4H),1.13-1.11(m,6H),1.08(s,3H).HRMS(ESI):calcdforC22H30N5O3[M+H]+412.4974,found412.4950.
实施例11
(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)-7,8-二氢吡啶[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲酮的制备(CPUY202011)
本品由(2,4-二苄氧基-5-异丙烯基苯基)-(2-氯-7,8-二氢吡啶[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲酮(1.5g,3.00mmol)和乙基哌嗪(685mg,6mmol)制得，制备方法同实施例4，得白色固体0.94g，产率71％。1HNMR(300MHz,d6-DMSO)δ9.54-9.53(m,2H),8.19(s,1H),6.87(s,1H),6.37(s,1H),4.48(s,2H),3.67(m,6H),3.09-3.02(m,1H),2.70(s,2H),2.37-2.30(m,6H),1.12-1.09(m,6H),1.04-1.00(m,3H).HRMS(ESI):calcdforC23H32N5O3[M+H]+426.5239,found426.5253.
实施例12
(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-(2-甲氧基-7,8-二氢吡啶[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲酮的制备(CPUY202012)
将(2,4-二苄氧基-5-异丙烯基苯基)-(2-氯-7,8-二氢吡啶[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲酮(1.5g,3.00mmol)溶于15ml甲醇中，加入甲醇钠(324mg，6mmol)，加热回流6h。反应液旋干后分散于20ml乙酸乙酯中，依次用20ml水、饱和氯化钠溶液洗涤，乙酸乙酯层无水硫酸钠干燥，旋干得淡黄色固体。将所得固体溶解于10ml甲醇中，加入30mg钯碳，氢气条件下加热至50℃反应6h。硅藻土抽滤除去钯碳，旋干，乙醚重结晶得白色固体0.88g，产率85.4％。1HNMR(300MHz,d6-DMSO)δ9.57(s,1H),9.54(s,1H),8.44(s,1H),6.88(s,1H),6.37(s,1H),4.59(s,2H),3.86(s,3H),3.68(s,2H),3.10-3.01(m,1H),2.84-2.80(t,2H,J＝5.7Hz),1.11-1.08(d,6H,J＝6.90Hz).HRMS(ESI):calcdforC18H22N3O4[M+H]+344.1605,found344.1600.
实施例13
(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-(2-乙氧基-7,8-二氢吡啶[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲酮的制备(CPUY202013)
本品由(2,4-二苄氧基-5-异丙烯基苯基)-(2-氯-7,8-二氢吡啶[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲酮(1.5g,3.00mmol)和乙醇钠(408mg，6mmol)，制备方法同实施例12，得白色固体0.92g，产率86.1％。1HNMR(300MHz,d6-DMSO)δ9.53-9.52(m,2H),8.42(s,1H),6.89(s,1H),6.38(s,1H),4.58-4.49(m,2H),4.31-4.29(s,2H),3.68(s,2H),3.16-3.06(m,1H),2.81-2.73(m,2H),1.30-1.21(m,3H),1.11-1.09(m,6H).HRMS(ESI):calcdforC19H24N3O4[M+H]+358.4036,found358.4052.
实施例14
(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-(2-异丙氧基-7,8-二氢吡啶[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲酮的制备(CPUY202014)
将(2,4-二苄氧基-5-异丙烯基苯基)-(2-氯-7,8-二氢吡啶[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲酮(300mg,0.57mmol)溶于15ml无水四氢呋喃中，加入异丙醇(103mg，1.71mmol)，缓慢加入钠氢(115mg，2.85mmol)，室温反应10h。反应液旋干后分散于20ml乙酸乙酯中，依次用20ml水、饱和氯化钠溶液洗涤3次，乙酸乙酯层无水硫酸钠干燥，旋干得淡黄色粘稠物。将所得粘稠物溶解于10ml甲醇中，加入20mg钯碳，氢气条件下加热至50℃反应6h。硅藻土抽滤除去钯碳，旋干，乙醚重结晶得白色固体115mg，产率54.6％。1HNMR(300MHz,DMSO)δ9.54(s,1H),9.52(s,1H),8.40(s,1H),6.88(s,1H),6.30(s,1H),5.20－5.12(m,1H),4.57(s,2H),3.68(s,2H),3.11－3.02(m,1H),2.82－2.78(t,2H,J＝5.58Hz),1.29－1.27(d,6H,J＝6.15Hz),1.11－1.09(d,6H,J＝6.87Hz).HRMS(ESI):calcdforC20H26N3O4[M+H]+372.1918,found372.1913.
实施例15
(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-(2-正丙氧基-7,8-二氢吡啶[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲酮的制备(CPUY202015)
本品由(2,4-二苄氧基-5-异丙烯基苯基)-(2-氯-7,8-二氢吡啶[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲酮(300mg,0.57mmol)和正丙醇(103mg，1.71mmol)制得，制备方法同实施例14，得白色固体108mg，产率51.1％。1HNMR(300MHz,DMSO)δ9.55(s,1H),9.53(s,1H),8.40(s,1H),6.87(s,1H),6.36(s,1H),4.56(s,2H),4.21－4.16(t,2H,J＝6.60Hz),3.66(s,2H),3.09－3.00(m,1H),2.81－2.78(t,2H,J＝5.70Hz),1.75－1.63(m,2H),1.09－1.07(d,6H,J＝6.90Hz),0.95－0.90(t,3H,J＝7.32Hz).HRMS(ESI):calcdforC20H26N3O4[M+H]+372.1918,found372.1920.
实施例16
(2-环戊氧基-7,8-二氢吡啶[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)甲酮的制备(CPUY202016)
本品由(2,4-二苄氧基-5-异丙烯基苯基)-(2-氯-7,8-二氢吡啶[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲酮(300mg,0.57mmol)和环戊醇(147mg，1.71mmol)制得，制备方法同实施例14，得白色固体80mg，产率35.3％。1HNMR(300MHz,DMSO)δ9.55(s,1H),9.52(s,1H),8.39(s,1H),6.86(s,1H),6.35(s,1H),5.31－5.27(t,1H,J＝5.88Hz),4.56(s,2H),3.65(s,2H),3.09－2.99(m,1H),2.80－2.76(t,2H,J＝5.70Hz),1.93－1.87(m,2H),1.68－1.56(m,6H),1.09－1.07(d,6H,J＝6.90Hz).HRMS(ESI):calcdforC22H28N3O4[M+H]+398.2074,found398.2084.
实施例17
(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-(2-(2-甲氧基乙氧基)-7,8-二氢吡啶[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲酮的制备(CPUY202017)
本品由(2,4-二苄氧基-5-异丙烯基苯基)-(2-氯-7,8-二氢吡啶[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲酮(300mg,0.57mmol)和乙二醇甲醚(130mg，1.71mmol)制得，制备方法同实施例14，得白色固体109mg，产率49.1％。1HNMR(300MHz,DMSO)δ9.57(s,1H),9.55(s,1H),8.43(s,1H),6.88(s,1H),6.37(s,1H),4.58(s,2H),4.38－4.35(t,2H,J＝4.35Hz),3.65－3.62(t,4H,J＝4.68Hz),3.28(s,3H),3.10－3.01(m,1H),2.83－2.80(t,2H,J＝5.64Hz),1.11－1.08(d,6H,J＝6.90Hz).HRMS(ESI):calcdforC20H26N3O5[M+H]+388.1867,found388.1867.
实施例18
(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-(2-(2-二甲氨基乙氧基)-7,8-二氢吡啶[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲酮的制备(CPUY202018)
本品由(2,4-二苄氧基-5-异丙烯基苯基)-(2-氯-7,8-二氢吡啶[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲酮(300mg,0.57mmol)和二甲氨基乙醇(152.4mg，1.71mmol)制得，制备方法同实施例14，得白色固体117mg，产率51.2％。1HNMR(300MHz,DMSO)δ9.57(s,1H),9.54(s,1H),8.42(s,1H),6.88(s,1H),6.38(s,1H),4.58(s,2H),4.36－4.33(t,2H,J＝5.73Hz),3.67(s,2H),3.10－3.01(m,1H),2.83－2.80(t,2H,J＝5.52Hz),2.65－2.61(t,2H,J＝5.64Hz),2.21(s,6H),1.11－1.08(d,6H,J＝6.87Hz).HRMS(ESI):calcdforC21H29N4O4[M+H]+401.2183,found401.2182.
实施例19
(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-(2-(2-二甲氨基丙氧基)-7,8-二氢吡啶[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲酮的制备(CPUY202019)
本品由(2,4-二苄氧基-5-异丙烯基苯基)-(2-氯-7,8-二氢吡啶[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲酮(300mg,0.57mmol)和3-二甲基氨基-1-丙醇(176.4mg，1.71mmol)制得，制备方法同实施例14，得白色固体60mg，产率25.4％。1HNMR(300MHz,DMSO)δ9.59(s,1H),9.56(s,1H),8.42(s,1H),6.88(s,1H),6.38(s,1H),4.58(s,2H),4.29－4.24(t,2H,J＝6.39Hz),3.67(s,2H),3.10－3.01(m,1H),2.83－2.81(t,2H,J＝5.49Hz),2.43－2.39(t,2H,J＝7.02Hz),2.19(s,6H),1.90－1.81(m,2H),1.10－1.08(d,6H,J＝6.87Hz).HRMS(ESI):calcdforC22H31N4O4[M+H]+415.2340,found415.2340.
实施例20
(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-(2-(2-吡咯烷-1-基)乙氧基-7,8-二氢吡啶[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲酮的制备(CPUY202020)
本品由(2,4-二苄氧基-5-异丙烯基苯基)-(2-氯-7,8-二氢吡啶[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲酮(300mg,0.57mmol)和N-(2-羟乙基)-吡咯烷(197mg，1.71mmol)制得，制备方法同实施例14，得白色固体120mg，产率49.4％。1HNMR(300MHz,DMSO)δ9.57(s,1H),9.54(s,1H),8.44(s,1H),6.88(s,1H),6.38(s,1H),4.59(s,2H),4.42－4.38(t,2H,J＝5.52Hz),3.68(s,2H),3.11－3.01(m,1H),2.94(s,2H),2.84－2.80(t,2H,J＝5.64Hz),2.68(s,4H),1.72(s,4H),1.10－1.09(d,6H,J＝6.90Hz).HRMS(ESI):calcdforC23H31N4O4[M+H]+427.2340,found427.2339.
实施例21
(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-(2-(2-吗啉基乙氧基)-7,8-二氢吡啶[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲酮的9制备(CPUY202021)
本品由(2,4-二苄氧基-5-异丙烯基苯基)-(2-氯-7,8-二氢吡啶[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲酮(300mg,0.57mmol)和2-吗啉乙醇(224.3mg，1.71mmol)制得，制备方法同实施例14，得白色固体116mg，产率46.0％。1HNMR(300MHz,DMSO)δ9.57(s,1H),9.54(s,1H),8.42(s,1H),6.88(s,1H),6.37(s,1H),4.58(s,2H),4.38－4.35(t,2H,J＝5.67Hz),3.67(s,2H),3.56－3.53(t,4H,J＝4.56Hz),3.10－3.01(m,1H),2.83－2.79(t,2H,J＝5.64Hz),2.67－2.63(t,2H,J＝5.64Hz),2.45－2.42(t,4H,J＝4.20Hz),1.10－1.08(d,6H,J＝6.90Hz).HRMS(ESI):calcdforC23H31N4O5[M+H]+443.2289,found443.2290.
实施例22
(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)氧代-7,8-二氢吡啶[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲酮的制备(CPUY202022)
本品由(2,4-二苄氧基-5-异丙烯基苯基)-(2-氯-7,8-二氢吡啶[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲酮(300mg,0.57mmol)和四氢吡喃-4-醇(174.6mg，1.71mmol)制得，制备方法同实施例14，得白色固体52mg，产率22.1％。1HNMR(300MHz,DMSO)δ9.57(s,1H),9.54(s,1H),8.42(s,1H),6.88(s,1H),6.37(s,1H),5.13－5.07(m,1H),4.58(s,2H),3.85－3.80(m,2H),3.67(s,2H),3.52－3.44(m,2H),3.10－3.01(m,1H),2.82－2.79(t,2H,J＝5.46Hz),2.00－1.97(m,2H),1.66－1.59(m,2H),1.10－1.08(d,6H,J＝6.90Hz).HRMS(ESI):calcdforC22H28N3O5[M+H]+414.2023,found414.2032.
实施例23
(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-(2-(1-甲基哌啶-4-基)氧代-7,8-二氢吡啶[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲酮的制备(CPUY202023)
本品由(2,4-二苄氧基-5-异丙烯基苯基)-(2-氯-7,8-二氢吡啶[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲酮(300mg,0.57mmol)和1-甲基-4-哌啶醇(197mg，1.71mmol)制得，制备方法同实施例14，得白色固体52mg，产率21.4％。1HNMR(300MHz,DMSO)δ9.55(s,1H),9.53(s,1H),8.39(s,1H),6.86(s,1H),6.35(s,1H),4.89(s,1H),4.55(s,2H),3.65(s,2H),3.08－2.99(m,1H),2.80－2.77(t,2H,J＝5.67Hz),2.61－2.58(m,2H),2.16(s,5H),1.96－1.90(m,2H),1.66－1.63(m,2H),1.09－1.06(d,6H,J＝6.87Hz).HRMS(ESI):calcdforC23H31N4O4[M+H]+427.2340,found427.2350.
实施例24
(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基-7,8-二氢吡啶[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲酮的制备(CPUY202024)
本品由(2,4-二苄氧基-5-异丙烯基苯基)-(2-氯-7,8-二氢吡啶[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲酮(300mg,0.57mmol)和(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(199mg，1.71mmol)制得，制备方法同实施例14，得白色固体150mg，产率61.6％。1HNMR(300MHz,DMSO)δ9.53(s,1H),9.50(s,1H),8.40(s,1H),6.86(s,1H),6.35(s,1H),4.56(s,2H),4.10－4.08(d,2H,J＝6.54Hz),3.86－3.81(m,2H),3.66(s,2H),3.25(s,2H),3.09－3.00(m,1H),2.81－2.78(t,2H,J＝4.92Hz),1.96(s,1H),1.64－1.59(m,2H),1.35－1.21(m,2H),1.09－1.07(d,6H,J＝6.87Hz).HRMS(ESI):calcdforC23H30N3O5[M+H]+428.2107,found428.2105.
实施例25
(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-(2-(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基-7,8-二氢吡啶[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲酮的制备(CPUY202025)
本品由(2,4-二苄氧基-5-异丙烯基苯基)-(2-氯-7,8-二氢吡啶[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲酮(300mg,0.57mmol)和1-甲基-4-哌啶甲醇(221mg，1.71mmol)制得，制备方法同实施例14，得白色固体45mg，产率18.0％。1HNMR(300MHz,DMSO)δ9.52(s,1H),9.51(s,1H),8.41(s,1H),6.87(s,1H),6.34(s,1H),4.58(m,2H),3.68(s,2H),3.26(s,2H),3.09－3.00(m,1H),2.80－2.77(m,2H),2.65－2.60(m,2H),2.55－2.50(m,2H),2.26(s,3H),1.94(s,1H),1.63－1.60(m,2H),1.33－1.21(m,2H),1.08－1.06(d,6H,J＝6.87Hz).HRMS(ESI):calcdforC24H33N4O4[M+H]+441.2424,found441.2422.
实施例26
(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-(2-乙氧基-4-甲基-7,8-二氢吡啶[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲酮的制备(CPUY202026)
将6-苄基-2,4-二氯-5,6,7,8-四氢吡啶[4,3-d]并嘧啶(500mg,1.69mmol)与三乙酰丙酮铁(120mg,0.34mmol)溶于12mlTHF和4mlNMP的混合溶液中，在-78℃下加入1.0Mol/L的甲基溴化镁四氢呋喃溶液(6.76ml,6.76mmol)，随后由-78℃逐渐恢复至室温，将反应液倾入50ml水/乙酸乙酯中，硅藻土抽滤，分液，水层用EA(20ml×2)萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。柱层析(PE：EA＝5：1)得灰黑色油状中间体6-苄基-2氯-4-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶[4,3-d]并嘧啶480mg。将所得油状中间体溶于乙醇中，加入乙醇钠(800mg,11.8mmol)，加热回流12h，反应液旋干后分散于20ml乙酸乙酯中，依次用20ml水、饱和氯化钠溶液洗涤，乙酸乙酯层无水硫酸钠干燥，旋干得淡黄色固体210mg。将所得固体溶解于10ml甲醇中，加入30mg氢氧化钯/碳，氢气条件下加热至50℃反应6h。硅藻土抽滤除去氢氧化钯/碳，旋干得淡黄色油状物120mg。
将2,4-二苄氧基-5-异丙烯基苯甲酸(132mg,0.62mmol)溶于15ml二氯甲烷中，依次加入EDCI(119mg,0.62mmol)，HOBt(84mg,0.62mmol)，室温搅拌1h，加入DIEA(325μl,1.86mmol)，再加入前述合成的胺中间体(120mg,0.62mmol)，继续室温搅拌24h。反应液依次用20ml的2mol/L盐酸溶液，2mol/L氢氧化钠溶液，水洗涤3次，无水硫酸钠干燥。旋干后溶于10ml甲醇中，加入30mg钯碳，硅藻土抽滤除去钯碳，旋干，乙醚重结晶得白色固体95mg，总产率15.1％。1HNMR(300MHz,d6-DMSO)δ9.57-9.56(m,2H),6.90(s,1H),6.39(s,1H),4.54(s,2H),4.29(q,2H,J＝7.2Hz),3.64(s,2H),3.10-3.06(m,1H),2.78(t,2H,J＝5.6Hz),2.30(s,3H),1.32-1.28(t,3H,J＝7.2Hz),1.13-1.11(m,6H).HRMS(ESI):calcdforC20H26N3O4[M+H]+372.1918,found372.1912.
实施例27
(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-(2-乙氧基-4-乙基-7,8-二氢吡啶[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲酮的制备(CPUY202027)
本品制备方法同实施例26，将1.0Mol/L甲基溴化镁四氢呋喃溶液(6.76ml,6.76mmol)更换为1.0Mol/L乙基溴化镁四氢呋喃溶液(6.76ml，6.76mmol)。得白色固体110mg，产率16.9％。1HNMR(300MHz,d6-DMSO)δ9.56(s,1H),9.20(s,1H),6.82(s,1H),6.38(s,1H),4.47(s,2H),4.25(q,2H,J＝7.2Hz),3.64(s,2H),3.30-3.31(m,2H),3.10-3.03(m,1H),2.75(t,2H,J＝6.0Hz),1.30-1.26(m,6H),1.13-1.11(m,6H).HRMS(ESI):calcdforC21H28N3O4[M+H]+386.2002,found386.1998.
实施例28
(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-(2-乙氧基-4-异丙基-7,8-二氢吡啶[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲酮的制备(CPUY202028)
本品制备方法同实施例26，将1.0Mol/L甲基溴化镁四氢呋喃溶液(6.76ml,6.76mmol)更换为1.0Mol/L异丙基溴化镁四氢呋喃溶液(6.76ml，6.76mmol)。得白色固体66mg，产率9.8％。1HNMR(300MHz,d6-DMSO)δ9.57-9.56(m,2H),6.89(s,1H),6.37(s,1H),4.43(s,2H),3.66(s,2H),3.08-3.05(m,1H),2.96-2.93(m,1H),2.50(s,2H),1.11-1.09(m,6H),0.84-0.83(m,6H).HRMS(ESI):calcdforC22H30N3O4[M+H]+400.2231,found400.2231.
实施例29
(4-氨基-2-乙氧基-7,8-二氢吡啶[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)甲酮的制备(CPUY202029)
将6-苄基-2,4-二氯-5,6,7,8-四氢吡啶[4,3-d]并嘧啶(500mg,1.69mmol)与1.5ml氨水、6ml二氧六环加入封管中，在100度下反应5小时，冷却至室温，旋除溶剂，加水/乙酸乙酯/四氢呋喃分液，水层用乙酸乙酯多次萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，静置，得440mg淡黄色固体中间体6-苄基-2-氯-4-氨基-5,6,7,8-四氢吡啶[4,3-d]并嘧啶。后面的操作同实施例26，得白色固体137mg，总产率：21.8％。1HNMR(300MHz,d6-DMSO)δ9.52(s,1H),9.49(s,1H),6.86(s,1H),6.72(s,2H),6.38(s,1H),4.30(s,2H),4.18(q,2H,J＝7.2Hz),3.56(s,2H),3.11-3.04(m,1H),2.70(t,2H,J＝6.0Hz),1.30-1.26(m,3H),1.13-1.11(m,6H).HRMS(ESI):calcdforC19H25N4O4[M+H]+373.1870,found373.1871.
实施例30
(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-(2-乙氧基-4-乙氨基-7,8-二氢吡啶[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲酮的制备(CPUY202030)
将6-苄基-2,4-二氯-5,6,7,8-四氢吡啶[4,3-d]并嘧啶(500mg,1.69mmol)溶于15ml四氢呋喃，加入乙胺盐酸盐(413.4mg,5.07mmol)和DIEA(1.78ml,10.2mmol)，加热回流12h。反应液旋干后分散于20ml乙酸乙酯中，依次用20ml水、饱和氯化钠溶液洗涤，乙酸乙酯层无水硫酸钠干燥，旋干得160mg淡黄色粘稠中间体6-苄基-2-氯-4-乙氨基-5,6,7,8-四氢吡啶[4,3-d]并嘧啶。后面的操作同实施26，得白色固体210mg，总产率：31.0％。1HNMR(DMSO)δ9.51(s,1H),9.48(s,1H),6.96(s,1H),6.84(s,1H),6.36(s,1H),4.27(s,2H),4.22－4.15(c,2H,J＝7.02Hz),3.53(s,2H),3.37(s,2H),3.10－3.01(m,1H),2.55－2.49(m,2H),1.27－1.22(t,3H,J＝7.08Hz),1.09－1.07(m,9H).HRMS(ESI):calcdforC21H29N4O4[M+H]+401.2183,found401.2181.
实施例31
(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-(2-乙氧基-4-异丙氨基-7,8-二氢吡啶[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲酮的制备(CPUY202031)
制备方法同实施例30，将第一步中的乙胺盐酸盐(413.4mg,5.07mmol)更换为异丙胺(299.7mg,5.07mmol)。得白色固体170mg，总产率24.3％。1HNMR(DMSO)δ9.52(s,1H),9.49(s,1H),6.84(s,1H),6.64－6.62(m,1H),6.36(s,1H),4.30(s,2H),4.26－4.24(m,1H),4.21－4.14(c,2H,J＝6.96Hz),3.51(s,2H),3.08－3.03(m,1H),2.54－2.49(m,2H),1.26－1.22(t,3H,J＝7.05Hz),1.17－1.15(d,6H,J＝6.48Hz),1.10－1.08(d,6H,J＝6.84Hz).HRMS(ESI):calcdforC22H31N4O4[M+H]+415.2340,found415.2339
实施例32
(4-环丙氨基-2-乙氧基-7,8-二氢吡啶[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)甲酮的制备(CPUY202032)
制备方法同实施例30，将第一步中的乙胺盐酸盐(413.4mg,5.07mmol)更换为环丙胺(289.4mg,5.07mmol)。得白色固体160mg，总产率23.0％。1HNMR(DMSO)δ9.53(s,1H),9.49(s,1H),7.05(s,1H),6.83(s,1H),6.36(s,1H),4.26－4.18(m,4H),3.52(s,2H),3.10－3.01(m,1H),2.80－2.78(m,1H),2.56－2.55(m,2H),1.29－1.24(t,3H,J＝7.05Hz),1.11－1.08(d,6H,J＝6.87Hz),0.68－0.66(t,2H,J＝5.04Hz),0.53(s,2H).HRMS(ESI):calcdforC22H29N4O4[M+H]+413.2183,found413.2189.
实施例33
(4-二乙氨基-2-乙氧基-7,8-二氢吡啶[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)甲酮的制备(CPUY202033)
制备方法同实施例30，将乙胺盐酸盐(413.4mg,5.07mmol)更换为二乙胺(370.8mg,5.07mmol)。得白色固体88mg，总产率12.2％。1HNMR(DMSO)δ9.52(s,1H),9.50(s,1H),6.82(s,1H),6.37(s,1H),4.50(s,2H),4.24－4.18(q,2H,J＝7.2Hz),3.66(s,2H),3.30(m,4H),3.08－3.04(m,1H),2.71－2.68(t,2H,J＝6.4Hz),2.51－2.50(m,2H),1.29－1.24(t,3H,J＝7.05Hz),1.20－1.08(m,12H),0.68－0.66(t,2H,J＝5.04Hz),0.53(s,2H).HRMS(ESI):calcdforC23H33N4O4[M+H]+429.2496,found429.2492.
实施例34
(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-(4-甲氧基-2-(2-甲氧基乙氧基)-7,8-二氢吡啶[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲酮的制备(CPUY202034)
将6-苄基-2,4-二氯-5,6,7,8-四氢吡啶[4,3-d]并嘧啶(500mg,1.69mmol)溶于15ml四氢呋喃中，加入甲醇(270.7mg,8.45mmol)，缓慢加入钠氢(203mg,5.07mmol)，室温反应30min。反应液旋干后分散于20ml乙酸乙酯中，依次用20ml水、饱和氯化钠溶液洗涤，乙酸乙酯层无水硫酸钠干燥，旋干得460mg淡黄色固体中间体6-苄基-2-氯-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢吡啶[4,3-d]并嘧啶。将所得中间体(460mg,1.60mmol)溶于15ml四氢呋喃中，加入乙二醇甲醚(608.7mg,8.0mmol)，缓慢加入钠氢(192mg,4.8mmol)加热回流12h，反应液旋干后分散于20ml乙酸乙酯中，依次用20ml水、饱和氯化钠溶液洗涤，乙酸乙酯层无水硫酸钠干燥，旋干得365mg淡黄色油状物。将所得油状物溶解于10ml甲醇中，加入30mg氢氧化钯/碳，氢气条件下加热至50℃反应6h。硅藻土抽滤除去氢氧化钯/碳，旋干得160mg淡黄色油状胺中间体。
将2,4-二苄氧基-5-异丙烯基苯甲酸(251mg,0.67mmol)溶于15ml二氯甲烷中，依次加入EDCI(129mg,0.67mmol)，HOBt(91mg,0.67mmol)，室温搅拌1h，加入DIEA(350μl,2.01mmol)，再加入前述合成的胺中间体(160mg,0.67mmol)，继续室温搅拌24h。反应液依次用20ml的2mol/L盐酸溶液，2mol/L氢氧化钠溶液，水洗涤3次，无水硫酸钠干燥。旋干后溶于10ml甲醇中，加入30mg钯碳，硅藻土抽滤除去钯碳，旋干，乙醚重结晶得白色固体90mg，总产率：12.8％。1HNMR(300MHz,DMSO)δ9.50(s,1H),9.48(s,1H),6.82(s,1H),6.31(s,1H),4.32－4.29(m,4H),3.84(s,3H),3.59－3.56(m,4H),3.22(s,3H),3.05－2.96(m,1H),2.68－2.65(t,2H,J＝5.34Hz),1.05－1.03(d,6H,J＝6.93Hz).HRMS(ESI):calcdforC21H28N3O6[M+H]+418.1973,found418.1966.
实施例35
(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-(4-乙氧基-2-(2-甲氧基乙氧基)-7,8-二氢吡啶[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲酮的制备(CPUY202035)
本品制备方法同实施例34，将第一步中的甲醇(270.7mg,8.45mmol)更换为乙醇(389mg,8.45mmol)。得白色固体120mg，总产率：16.5％。1HNMR(300MHz,DMSO)δ9.51(s,1H),9.49(s,1H),6.83(s,1H),6.31(s,1H),4.36－4.27(m,6H),3.58－3.55(m,4H),3.22(s,3H),3.05－2.96(m,1H),2.68－2.64(t,2H,J＝4.89Hz),1.27－1.22(t,3H,J＝6.96Hz),1.05－1.03(d,6H,J＝6.90Hz).HRMS(ESI):calcdforC22H30N3O6[M+H]+432.2129,found432.2114.
实施例36
(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-(4-异丙氧基-2-(2-甲氧基乙氧基)-7,8-二氢吡啶[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲酮的制备(CPUY202036)
本品制备方法同实施例34，将第一步中的甲醇(270.7mg,8.45mmol)更换为异丙醇(507.5mg,8.45mmol)。得白色固体120mg，总产率：15.9％。1HNMR(300MHz,DMSO)δ9.55(s,2H),6.87(s,1H),6.35(s,1H),5.29－5.25(t,1H,J＝6.09Hz),4.33(s,4H),3.61(s,4H),3.26(s,3H),3.07－3.03(t,1H,J＝6.63Hz),2.69(s,2H),1.29－1.27(d,6H,J＝5.70Hz),1.09－1.07(d,6H,J＝6.51Hz).HRMS(ESI):calcdforC23H32N3O6[M+H]+446.2286,found446.2277.
实施例37
(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-(4-正丙氧基-2-(2-甲氧基乙氧基)-7,8-二氢吡啶[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲酮的制备(CPUY202037)
本品制备方法同实施例34，将第一步中的甲醇(270.7mg,8.45mmol)更换为正丙醇(507.5mg,8.45mmol)。得白色固体86mg，总产率：11.4％。1HNMR(300MHz,DMSO)δ9.55(s,1H),9.54(s,1H),6.87(s,1H),6.35(s,1H),4.37(s,2H),4.33(s,2H),4.28－4.24(t,2H,J＝6.09Hz),3.61(s,4H),3.26(s,3H),3.07－3.02(t,1H,J＝6.09Hz),2.70(s,2H),1.69－1.67(m,2H),1.09－1.07(d,6H,J＝6.60Hz),0.90(s,3H).HRMS(ESI):calcdforC23H32N3O6[M+H]+446.2286,found446.2270.
实施例38
(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-(2-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲氨基-7,8-二氢吡啶[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲酮的制备(CPUY202038)
将6-苄基-2,4-二氯-5,6,7,8-四氢吡啶[4,3-d]并嘧啶(500mg,1.69mmol)溶于15ml四氢呋喃，加入甲胺盐酸盐(342mg,5.07mmol)和DIEA(1.78ml,10.2mmol)，加热回流12h。反应液旋干后分散于20ml乙酸乙酯中，依次用20ml水、饱和氯化钠溶液洗涤，乙酸乙酯层无水硫酸钠干燥，旋干得440mg淡黄色粘稠中间体6-苄基-2-氯-4-甲氨基-5,6,7,8-四氢吡啶[4,3-d]并嘧啶。后面的操作同实施例34。得白色固体200mg，总产率：28.4％。1HNMR(300MHz,DMSO)δ9.51(s,2H),6.96(s,1H),6.84(s,1H),6.36(s,1H),4.27(s,4H),3.58(s,4H),3.26(s,3H),3.07－3.03(t,1H,J＝6.39Hz),2.79(s,3H),2.56(s,2H),1.10－1.08(d,6H,J＝6.63Hz).HRMS(ESI):calcdforC21H29N4O5[M+H]+417.2132,found417.2128.
实施例39
(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-(4-乙氨基-2-(2-甲氧基乙氧基)-7,8-二氢吡啶[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲酮的制备(CPUY202039)
本品制备方法同实施例38，将第一步中的甲胺盐酸盐(342mg,5.07mmol)更换为乙胺盐酸盐(413.4mg,5.07mmol)。得白色固体180mg，总产率：24.7％。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ10.02(s,1H),8.13(s,1H),7.16(s,1H),6.87(s,1H),5.09(s,1H),4.54－4.51(t,2H,J＝3.96Hz),4.46(s,2H),3.87－3.85(t,2H,J＝3.96Hz),3.73(s,2H),3.52－3.50(m,2H),3.22－3.14(m,1H),2.96(s,2H),1.24－1.19(m,9H).HRMS(ESI):calcdforC22H31N4O5[M+H]+431.2289,found431.2289.
实施例40
(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-(4-异丙氨基-2-(2-甲氧基乙氧基)-7,8-二氢吡啶[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲酮的制备(CPUY202040)
本品制备方法同实施例38，将第一步中的甲胺盐酸盐(342mg,5.07mmol)更换为异丙胺(299.7mg,5.07mmol)。得白色固体125mg，总产率：16.6％。1HNMR(300MHz,DMSO)δ9.53(s,1H),9.51(s,1H),6.84(s,1H),6.67－6.64(d,1H,J＝7.08Hz),6.36(s,1H),4.30(s,2H),4.26－4.23(t,2H,J＝4.32Hz),3.59－3.56(t,2H,J＝4.86Hz),3.52(s,2H),3.26(s,3H),3.13－3.01(m,1H),2.55(s,2H),1.17－1.15(d,6H,J＝6.48Hz),1.10－1.08(d,6H,J＝6.87Hz).HRMS(ESI):calcdforC23H33N4O5[M+H]+445.2445,found445.2445.
实施例41
(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-(2-(2-甲氧基乙氧基)-4-丙氨基-7,8-二氢吡啶[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲酮的制备(CPUY202041)
本品制备方法同实施例38，将第一步中的甲胺盐酸盐(342mg,5.07mmol)更换为正丙胺(299.7mg,5.07mmol)。得白色固体200mg，总产率：26.6％。1HNMR(300MHz,DMSO)δ9.51(s,1H),9.48(s,1H),7.00(s,1H),6.84(s,1H),6.36(s,1H),4.26(s,4H),3.57(s,4H),3.33(s,5H),3.07－3.03(t,1H,J＝6.15Hz),2.55(s,2H),1.53(s,2H),1.10－1.08(d,6H,J＝6.15Hz),0.87－0.85(t,3H,J＝6.45Hz).HRMS(ESI):calcdforC23H33N4O5[M+H]+445.2445,found445.2437.
实施例42
(4-环丙氨基-2-(2-甲氧基乙氧基)-7,8-二氢吡啶[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)甲酮的制备(CPUY202042)
本品制备方法同实施例38，将第一步中的甲胺盐酸盐(342mg,5.07mmol)更换为环丙胺(289.4mg,5.07mmol)。得白色固体210mg，总产率：28.1％。1HNMR(300MHz,DMSO)δ9.49(s,2H),7.06(s,1H),6.83(s,1H),6.35(s,1H),4.30－4.27(m,4H),3.61－3.58(t,2H,J＝4.83Hz),3.52(s,2H),3.27(s,3H),3.10－3.01(m,1H),2.81－2.75(m,1H),2.56(s,2H),1.10－1.08(d,6H,J＝6.87Hz),0.71－0.64(m,2H),0.53(m,2H).HRMS(ESI):calcdforC23H31N4O5[M+H]+443.2289,found443.2285.
实施例43
(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-(4-二甲氨基-2-(2-甲氧基乙氧基)-7,8-二氢吡啶[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲酮的制备(CPUY202043)
本品制备方法同实施例38，将第一步中的甲胺盐酸盐(342mg,5.07mmol)更换为二甲胺盐酸盐(413.4mg,5.07mmol)。得白色固体170mg，总产率：23.4％。1HNMR(300MHz,DMSO)δ9.56(s,1H),9.54(s,1H),6.81(s,1H),6.35(s,1H),4.56(s,2H),4.28(s,2H),3.59(s,4H),3.33(s,3H),3.06－3.02(t,1H,J＝6.57Hz),2.95(s,6H),2.68(s,2H),1.08－1.06(d,6H,J＝6.66Hz).HRMS(ESI):calcdforC22H31N4O5[M+H]+431.2289,found431.2281.
实施例44
(4-二乙氨基-2-(2-甲氧基乙氧基)-7,8-二氢吡啶[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)甲酮的制备(CPUY202044)
本品制备方法同实施例38，将第一步中的甲胺盐酸盐(342mg,5.07mmol)更换为二乙胺(370.8mg,5.07mmol)。得白色固体150mg，总产率：19.4％。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ10.02(s,1H),7.76(s,1H),7.09(s,1H),6.60(s,1H),4.66(s,2H),4.48－4.44(t,2H,J＝5.01Hz),4.44－3.77(m,4H),3.51－3.46(m,4H),3.44(s,3H),3.21－3.11(m,1H),3.02－2.98(t,2H,J＝5.91Hz),1.26－1.20(m,6H),1.19－1.17(d,6H,J＝6.87Hz).HRMS(ESI):calcdforC24H35N4O5[M+H]+459.2602,found459.2599。
Claims (7)
1.通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R1代表乙基或异丙基；
R2代表甲基、氯、-ORa或-NRbRc；其中Ra代表任意取代的链状C1-3烷基或5-6个环成员的环烷基，取代基选自C1-2烷氧基、单-或二-C1-2烷基氨基、5-6个环成员的含氮或含氧杂环基；Rb、Rc各自独立地代表C1-5烷基，或Rb、Rc和N原子一起构成5-6个环成员的含氮或含氧杂环基；
R3代表氢、氨基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、单-或二-C1-3烷基氨基。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1代表异丙基。
3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2代表甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环戊氧基、环己氧基、2-甲氧基乙氧基、2-二甲氨基乙氧基、2-二乙氨基乙氧基、3-二甲氨基丙氧基、2-吡咯烷基乙氧基、2-哌啶基乙氧基、2-吗啉基乙氧基、四氢吡喃-4-氧基、四氢吡喃-4-基甲氧基、2-(四氢吡喃-4-基)乙氧基、1-甲基哌啶-4-氧基、1-甲基哌啶-4-基甲氧基、2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基、二甲氨基、二乙氨基、二正丙氨基、二正丁氨基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、N-甲基哌嗪基或N-乙基哌嗪基。
4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3代表甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、氨基、甲氨基、乙氨基、正丙氨基、异丙氨基、环丙氨基、二甲氨基或二乙氨基。
5.一种药物组合物，其中含有权利要求1至4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。
6.权利要求1至4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗/预防由Hsp90介导的疾病的药物的用途。
7.权利要求6的用途，其中由Hsp90介导的疾病是乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、肝癌、前列腺癌或黑色素瘤。
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