CN110642789A - 2-氯嘧啶-4-甲酸类化合物的连续性合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种2‑氯嘧啶‑4‑甲酸类化合物的连续性合成方法。2‑氯嘧啶‑4‑甲酸类化合物具有式I所示结构：
式I式I中，R1和R2分别独立地选自氢、烷氧基、芳基、苄基或氟；合成方法包括以下步骤：S1，在非贵金属催化剂的作用下，将化合物A与甲基格氏试剂B进行连续甲基化反应，得到化合物C；化合物A为，化合物C为
，R1和R2具有与前文相同定义，非贵金属催化剂为铁盐、钴盐、镍盐中的一种或多种；S2，将化合物C在氧气、氧化催化剂及添加剂的作用下进行连续氧化反应，得到2‑氯嘧啶‑4‑甲酸类化合物。采用本发明提供的工艺合成2‑氯嘧啶‑4‑甲酸类化合物，能够兼顾成本、收率、环保性等方面。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体而言，涉及一种2-氯嘧啶-4-甲酸类化合物的连续性合成方法。
背景技术
2-氯嘧啶-4-甲酸是用于治疗高磷血症的苯磺酰胺吡唑激酶抑制剂合成的关键中间体，价格昂贵。关于2-氯嘧啶-4-甲酸的制备，目前有效合成方法报道较少，有文献报道了2-氯嘧啶-4-甲酰氯经过氨水解离制备（US5591853, 1997, A），也有以2-氯-4-甲基嘧啶盐酸盐为原料，经过POCl3高温解离、再经过高锰酸钾或二氧化硒氧化制备，反应后处理繁琐，三废巨大，且用到剧毒品，难以规模化生产。欧洲专利（US5591853）中，报道了以2-氯嘧啶-4-4甲酸为原料，经过生物发酵后调酸萃取直接得到目标物，但是该反应所需条件特殊，且收率较低（28%）。如上路线反应条件苛刻，所用原料同样价格昂贵，~3000 RMB/Kg，无法解决放大生产的成本问题。
2004 年，Alois Furstner报道了以2，4-二氯嘧啶为原料，在过渡金属催化下，与甲基金属试剂发生偶联反应，得到中等收率的2-氯-4-甲基嘧啶，（J. Org. Chem. 2004,69, 3943−3949），但该反应收率较低~51%，且放大后较难分离制备得中间体纯产品。此外，产品需要经过进一步氧化，采用了高锰酸钾和剧毒品二氧化硒做氧化剂，后处理繁琐。相似的，在国际专利（WO2009/42694, 2009, A1）中报道了以2，4-二氯嘧啶，甲基氯化镁为原料，四氢呋喃作溶剂，在乙酰丙酮铁催化下合成2-氯-4-甲基嘧啶，收率50%。文献（ActaChemica Scandinavica. 1997, 51, 3 302-306）中报道了以2，4-二氯嘧啶，三甲基铝为原料，四氢呋喃作溶剂，高温加热条件下在四（三苯基膦）钯催化下合成2-氯-4-甲基嘧啶，反应时间24h，收率有所提高68%。但反应使用了活性较高，较为敏感的三甲基铝及贵金属催化剂，同样无法满足大生产需求。
总之，现有的2-氯嘧啶-4-甲酸制备方法中，一步法制备所用原料价格昂贵，不具有竞争性；分步法制备可以有效控制成本，但是反应条件相对苛刻，转化和收率较低，尤其反应氧化阶段会使用高锰酸钾和剧毒品二氧化硒做氧化剂，后处理繁琐，产生大量三废。因此，开发一种异于传统方法，高效简捷的2-氯嘧啶-4-甲酸及其类似物的合成途径是非常有必要的。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种2-氯嘧啶-4-甲酸类化合物的连续性合成方法，以解决现有技术中制备2-氯嘧啶-4-甲酸类化合物时无法兼顾低成本、高产品收率、环保性好等方面的问题。
为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了2-氯嘧啶-4-甲酸类化合物的连续性合成方法，其中，2-氯嘧啶-4-甲酸类化合物具有式I所示结构：
式I
式I中，R1和R2分别独立地选自氢、烷氧基、芳基、苄基或氟；合成方法包括以下步骤：S1，在非贵金属催化剂的作用下，将化合物A与甲基格氏试剂B进行连续甲基化反应，得到化合物C；化合物A为
，化合物C为，R1和R2具有与前文相同定义，非贵金属催化剂为铁盐、钴盐、镍盐中的一种或多种；S2，将化合物C在氧气、氧化催化剂及添加剂的作用下进行连续氧化反应，得到2-氯嘧啶-4-甲酸类化合物。
进一步地，步骤S1中，非贵金属催化剂选自FeCl2，FeCl3，NiCl2，Ni(acac)2，FeBr3，FeBr2，Fe(acac)3中的一种或多种，优选非贵金属催化剂为FeCl3。
进一步地，步骤S1中，甲基格氏试剂B选自甲基氯化镁格氏试剂、甲基溴化镁格氏试剂中的一种或两种，优选为甲基氯化镁格氏试剂。
进一步地，步骤S1包括：S11，将化合物A、助溶剂、非贵金属催化剂和第一溶剂混合，得到第一原料液；S12，将第一原料液和甲基格氏试剂B通入第一连续盘管反应器中进行连续甲基化反应，得到甲基化反应液；S13，提纯甲基化反应液，得到化合物C。
进一步地，助溶剂选自N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮、1,3-二甲基丙撑脲中的一种或多种，优选为N-甲基吡咯烷酮；第一溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、正丁醚、甲基叔丁基醚、1,4二氧六环、甲苯中的一种或多种，优选为四氢呋喃。
进一步地，第一原料液中，助溶剂的摩尔数为化合物A的摩尔数的1.0~1.5倍，非贵金属催化剂的摩尔数为化合物A的摩尔数的0.01~0.05倍，每克化合物A对应5~15毫升第一溶剂。
进一步地，步骤S12中，按重量计，第一原料液的进料速度为甲基格氏试剂B进料速度为3~5倍，第一原料液在第一连续盘管反应器中的保留时间为10~30min，连续甲基化反应的反应温度为-50~-70℃。
进一步地，步骤S12中，将甲基化反应液从第一连续盘管反应器的出料口排出后，将其收集在0~5℃的冰水中。
进一步地，步骤S13包括：浓缩甲基化反应液，得到浓缩液；采用MTBE和/或正己烷萃取浓缩液，得到有机相；将有机相降温至-40~-50℃，析晶、过滤，得到化合物C。
进一步地，步骤S2包括：S21，将化合物C、氧化催化剂、添加剂和第二溶剂混合，得到第二原料液；S22，将第二原料液与氧气通入第二连续盘管反应器中进行连续氧化反应，得到氧化反应液；S23，提纯氧化反应液，得到2-氯嘧啶-4-甲酸类化合物。
进一步地，氧化催化剂选自MnCl2、Co(OAc)2，CoCl2、 CuBr2、Cu(OAc)2、Fe(acac)3、Mn(OAc)2中的一种或多种。
进一步地，添加剂为NHPI和/或DMG。
进一步地，第二溶剂为乙酸和/或丙酸。
进一步地，氧化催化剂的摩尔数为化合物C的摩尔数的5~15%；添加剂的摩尔数为化合物C的摩尔数的10~30%；每克化合物C对应10~30毫升第二溶剂。
进一步地，步骤S22中，氧气与原料C的摩尔比为2~3:1。
进一步地，步骤S22中，第二原料液在第二连续盘管反应器中的保留时间为1.0~3.0 h，连续氧化反应的温度为120~130℃。
进一步地，步骤S23包括：将氧化反应液浓缩，然后降温至20~25℃进行保温析晶，过滤，得到2-氯嘧啶-4-甲酸类化合物。
本发明提供了一种2-氯嘧啶-4-甲酸类化合物的连续性合成方法，其是先将化合物A（2，4-二氯嘧啶类化合物）和甲基格氏试剂B在非贵金属催化剂的作用下进行连续甲基化反应，然后将得到的中间物化合物C进行连续氧气氧化，得到目标化合物。本发明通过两步连续反应，极大地提高了反应效率和收率，2-氯嘧啶-4-甲酸类化合物的总收率也能够提高至70%以上，相应极大的降低了该产品的合成成本。与此同时，本发明在第一部中使用了非贵金属催化，第二步中使用了氧气氧化，使得合成工艺更为绿色、安全、高效，且连续化反应模式也降低了使用甲基格氏试剂的危险系数，同时也大大节约了人力成本，有益于工业放大生产。
总之，采用本发明提供的工艺合成2-氯嘧啶-4-甲酸类化合物，能够兼顾成本、收率、环保性等方面。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将结合实施例来详细说明本发明。
正如背景技术部分所描述的，现有技术中制备2-氯嘧啶-4-甲酸类化合物时无法兼顾低成本、高产品收率、环保性好等方面的问题。
为了解决上述问题，本发明提供了一种2-氯嘧啶-4-甲酸类化合物的连续性合成方法，2-氯嘧啶-4-甲酸类化合物具有式I所示结构：
式I
式I中，R1和R2分别独立地选自氢、烷氧基、芳基、苄基或氟；该合成方法包括以下步骤：S1，在非贵金属催化剂的作用下，将化合物A与甲基格氏试剂B进行连续甲基化反应，得到化合物C；化合物A为
，化合物C为
，R1和R2具有与前文相同定义，非贵金属催化剂为铁盐、钴盐、镍盐中的一种或多种；S2，将化合物C在氧气作用下进行连续氧化反应，得到2-氯嘧啶-4-甲酸类化合物。
本发明通过两步连续反应，极大地提高了反应效率和收率，2-氯嘧啶-4-甲酸类化合物的总收率也能够提高至70%以上，相应极大的降低了该产品的合成成本。与此同时，本发明在第一部中使用了非贵金属催化，第二步中使用了氧气氧化，使得合成工艺更为绿色、安全、高效，且连续化反应模式也降低了使用甲基格氏试剂的危险系数，同时也大大节约了人力成本，有益于工业放大生产。总之，采用本发明提供的工艺合成2-氯嘧啶-4-甲酸类化合物，能够兼顾成本、收率、环保性等方面。
在实际操作过程中，相比于传统的两步法制备2-氯嘧啶-4-甲酸的方法而言，本发明利用两步连续反应，反应时间至少缩短了3~4h。
更优选地，上述R1和R2分别独立地选自氢、C1~C16的烷氧基、C6~C10的芳基、C7~C10的苄基或氟。这些基团相应的反应原料更为稳定，是不易发生反应的官能团（尤其是偶联反应或氧化反应），副反应少。
为了进一步提高催化效果，在一种优选的实施方式中，上述步骤S1中，非贵金属催化剂选自FeCl2，FeCl3，NiCl2，Ni(acac)2，FeBr3，FeBr2，Fe(acac)3中的一种或多种。上述几种非贵金属催化剂用于催化化合物A与甲基格氏试剂B的偶联反应，具有更高的催化效率，尤其是在连续化的反应过程中，催化效果更佳。更优选地，非贵金属催化剂为FeCl3。
在一种优选的实施方式中，上述步骤S1中，甲基格氏试剂B选自甲基氯化镁格氏试剂和/或甲基溴化镁格氏试剂。这几种均为活泼甲基化试剂，具有更好的甲基化效果，有利于进一步提高中间物化合物C的收率。且正是因为本发明采用连续化反应的形式进行甲基化反应，极大地降低了这些活泼甲基化试剂的使用风险。优选上述甲基格氏试剂B为甲基氯化镁格氏试剂。
为了使连续甲基化反应更为稳定地进行，在一种优选的实施方式中，上述步骤S1包括：S11，将化合物A、助溶剂、非贵金属催化剂和第一溶剂混合，得到第一原料液；S12，将第一原料液和甲基格氏试剂B通入第一连续盘管反应器中进行连续甲基化反应，得到甲基化反应液；S13，提纯甲基化反应液，得到化合物C。将化合物A和非贵金属催化剂在助溶剂和第一溶剂的作用下溶解或分散形成第一原料液，然后将其与甲基格氏试剂B通入第一连续盘管反应器中进行反应，得到的甲基化反应液进行提纯即可得到化合物C。如此操作使得连续化反应更为稳定、安全、高效。
上述助溶剂的作用是为了更好的溶解或分散化合物A和非贵金属催化剂，为了进一步提高混合溶解或分散效果，在一种优选的实施方式中，助溶剂选自N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮、1,3-二甲基丙撑脲中的一种或多种，优选为N-甲基吡咯烷酮；第一溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、正丁醚、甲基叔丁基醚、1，4-二氧六环、甲苯中的一种或多种，优选为四氢呋喃。
在一种优选的实施方式中，上述第一原料液中，助溶剂的摩尔数为化合物A的摩尔数的1.0~1.5倍，非贵金属催化剂的摩尔数为化合物A的摩尔数的0.01~0.03倍，每克化合物A对应5~15毫升第一溶剂。将第一原料中的各成分用量控制在上述范围内，一方面化合物A和非贵金属催化剂溶解和分散性更好，体系更为均匀；另一方面甲基化反应更为高效，且反应过程更为稳定，副反应更少。更优选地，上述步骤S12中，按重量计，第一原料液的进料速度为甲基格氏试剂B进料速度为3~5倍，第一原料液在第一连续盘管反应器中的保留时间为10~30min，连续甲基化反应的反应温度为-50~-70℃。更优选连续甲基化反应的反应温度为-60℃，第一原料液在第一连续盘管反应器中的保留时间为20min。
为了进一步减少副产物生成，同时提高反应的安全性，在一种优选的实施方式中，上述步骤S12中，将甲基化反应液从第一连续盘管反应器的出料口排出后，将其收集在0~5℃的容器中。
上述提纯过程可以采用有机合成领域的常用提纯方式，在一种优选的实施方式中，9上述步骤S13包括：浓缩甲基化反应液，得到浓缩液；采用MTBE和/或正己烷萃取浓缩液，得到有机相；将有机相降温至-40~-50℃，析晶、过滤，得到化合物C。经浓缩、萃取、析晶后，化合物C的纯度更高，收率更好。更优选析晶温度为-45℃。
在一种优选的实施方式中，上述步骤S2包括：S21，将化合物C、氧化催化剂、添加剂和第二溶剂混合，得到第二原料液；S22，将第二原料液与氧气通入第二连续盘管反应器中进行连续氧化反应，得到氧化反应液；S23，提纯氧化反应液，得到2-氯嘧啶-4-甲酸类化合物。如此操作，连续氧化反应更为稳定、安全、高效。且在氧化催化剂的存在下，目标产物的收率更好。优选地，上述氧化催化剂选自MnCl2、CoCl2、 CuBr2、Cu(OAc)2、Fe(acac)3、Mn(OAc)2中的一种或多种。
上述添加剂的作用是为了活化催化剂或底物，提高反应速率或转化率。在一种优选的实施方式中，添加剂为NHPI（N-羟基邻苯二甲酰胺）和/或DMG（乙二醇二甲醚）。
为了使化合物C更好地溶解，同时是氧化催化剂更好地分散，在一种优选的实施方式中，第二溶剂为乙酸和/或丙酸。更优选地，氧化催化剂的摩尔数为化合物C的摩尔数的5~15%；添加剂的摩尔数为化合物C的摩尔数的10~30%；每克化合物C对应10~30毫升第二溶剂。将第二原料液中的各组分用量关系控制在上述范围内，连续氧化反应的效率更高，且更加稳定安全。进一步优选地，上述步骤S22中，氧气与原料C的摩尔比为2~3:1。优选第二原料液的重量进料速度和氧气的体积进料速度之比为5~20 g/L。
为了使连续氧化反应具有更高的转化率和产品收率，在一种优选的实施方式中，上述步骤S22中，第二原料液在第二连续盘管反应器中的保留时间为1~3h，连续氧化反应的温度为120~130℃。
上述提纯氧化反应液的过程可以采用有机合成过程中的常用提纯方式，在一种优选的实施方式中，上述步骤S23包括：将氧化反应液浓缩，然后降温至20~25℃进行保温析晶，过滤，得到2-氯嘧啶-4-甲酸类化合物。在该工艺条件下能够更充分地分离析出氧化反应液中的2-氯嘧啶-4-甲酸类化合物。
需说明的是，上述第一连续盘管反应器和第二连续盘管反应器均包括自动进料系统、盘管、电子秤、控温系统、进料泵（柱塞泵、隔膜泵、蠕动泵等）等。盘管反应器是已知反应设备，在此不再赘述。
以下结合具体实施例对本申请作进一步详细描述，这些实施例不能理解为限制本申请所要求保护的范围。
实施例1
该实施例中合成了2-氯嘧啶-4-甲酸，具体路线如下：
Step1连续甲基化反应：
2，4-二氯嘧啶50g（化合物A，1.0equiv.），助溶剂N-甲基吡咯烷酮NMP 39.9g（1.2equiv.），催化剂FeCl3 1.1g（0.02equiv.）溶解于500mL THF，得到第一原料液。然后用泵1以8.9g/min的速度将第一原料液泵入盘管反应器的盘管中，同时将甲基氯化镁格氏试剂B 131g 用泵2以2.2g/min的速度泵入盘管中，盘管置于-55~-60℃外浴中进行连续甲基化反应。其中，第一原料液在盘管中的保留时间为20min。盘管出料口直接连接放有200mL 0~5℃的冰水的四口瓶中，打料完毕后浓缩体系除去THF，然后水相用200ml×3的MTBE萃取，合并有机相200mL饱和食盐水洗后浓缩至约4-5V，降温至-40~-45℃后保温析晶1h，过滤得到白色固体38.8g（化合物C），收率90%。化合物核磁数据：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.48 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H)。
Step2连续氧化反应：
将化合物C 828.7g （1.0equiv.），催化剂Co(OAc)2 80.3g（5%mol化合物C），催化剂Mn(OAc)2 79g（5%mol化合物C），添加剂NHPI 105.1g （10%mol化合物C），添加剂DMG 60.3g（10%mol化合物C）溶解于10V （10体积溶剂，举例：投料10 g，加100 ml 溶剂，下同）乙酸中形成第二原料液。采用泵3将第二原料液以18.2g/min的速度泵入盘管中，同时将515.7g（2.5equiv.）氧气通过气体流量计以1171mL/min的速度加入到盘管中进行连续氧化反应。其中，盘管置于外浴130℃油浴中，第二原料液在盘管中的保留时间2h，出料口连接接收装置。将接收装置中的氧化反应液浓缩至4V，降温至20-25℃，保温析晶2h，过滤，得到白色固体产品817.5g（2-氯嘧啶-4-甲酸），收率80%。化合物核磁数据：1H NMR (500 MHz, DMSO) δ8.79 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 4.9 Hz, 1H)。
实施例2
与实施例1相比，在于step 1所选催化剂不同
Step1连续甲基化反应：
2，4-二氯嘧啶50g（化合物A，1.0equiv.），助溶剂N-甲基吡咯烷酮NMP 39.9g（1.2equiv.），催化剂NiCl2 0.93g（0.02equiv.）溶解于500mL THF，得到第一原料液。然后用泵1以8.9g/min的速度将第一原料液泵入盘管反应器的盘管中，同时将甲基氯化镁格氏试剂B 131g 用泵2以2.2g/min的速度泵入盘管中，盘管置于-55~-60℃外浴中进行连续甲基化反应。其中，第一原料液在盘管中的保留时间为20min。盘管出料口直接连接放有200mL0~5℃的冰水的四口瓶中，打料完毕后浓缩体系除去THF，然后水相用200ml×3的MTBE萃取，合并有机相200mL饱和食盐水洗后浓缩至约4-5V，降温至-40~-45℃后保温析晶1h，过滤得到白色固体37.9g（化合物C），收率88%。 化合物核磁数据：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.48 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H)。
实施例3
与实施例1相比，在于step 1所选溶剂不同
Step1连续甲基化反应：
2，4-二氯嘧啶50g（化合物A，1.0equiv.），助溶剂N-甲基吡咯烷酮NMP 39.9g（1.2equiv.），催化剂FeCl3 1.1g（0.02equiv.）溶解于500mL 2-甲基四氢呋喃中，得到第一原料液。然后用泵1以8.9g/min的速度将第一原料液泵入盘管反应器的盘管中，同时将甲基氯化镁格氏试剂B 132g 用泵2以2.2g/min的速度泵入盘管中，盘管置于-55~-60℃外浴中进行连续甲基化反应。其中，第一原料液在盘管中的保留时间为20min。盘管出料口直接连接放有200mL 0~5℃的冰水的四口瓶中，打料完毕后浓缩体系除去2-甲基四氢呋喃，然后水相用200ml×3的MTBE萃取，合并有机相200mL饱和食盐水洗后浓缩至约4-5V，降温至-40~-45℃后保温析晶1h，过滤得到白色固体36.5g（化合物C），收率85%。 化合物核磁数据：1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 4.9 Hz, 1H),2.56 (s, 3H)。
实施例4
与实施例1相比，在于step 1所选萃取剂不同
Step1连续甲基化反应：
2，4-二氯嘧啶50g（化合物A，1.0equiv.），助溶剂N-甲基吡咯烷酮NMP 39.9g（1.2equiv.），催化剂FeCl3 1.1g（0.02equiv.）溶解于500mLTHF中，得到第一原料液。然后用泵1以8.9g/min的速度将第一原料液泵入盘管反应器的盘管中，同时将甲基氯化镁格氏试剂B 132g 用泵2以2.2g/min的速度泵入盘管中，盘管置于-55~-60℃外浴中进行连续甲基化反应。其中，第一原料液在盘管中的保留时间为20min。盘管出料口直接连接放有200mL0~5℃的冰水的四口瓶中，打料完毕后浓缩体系除去四氢呋喃，然后水相用200ml×3的正己烷萃取，合并有机相200mL饱和食盐水洗后浓缩至约4-5V，降温至-40~-45℃后保温析晶1h，过滤得到白色固体37.8g（化合物C），收率88%。 化合物核磁数据：1H NMR (500 MHz,CDCl3) δ 8.48 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H)。
实施例5
与实施例1相比，在于step 1所选助溶剂不同
Step1连续甲基化反应：
2，4-二氯嘧啶50g（化合物A，1.0equiv.），助溶剂N-乙基吡咯烷酮NMP43.3g（1.2equiv.），催化剂FeCl3 1.1g（0.02equiv.）溶解于500mLTHF中，得到第一原料液。然后用泵1以8.9g/min的速度将第一原料液泵入盘管反应器的盘管中，同时将甲基氯化镁格氏试剂B 132g 用泵2以2.2g/min的速度泵入盘管中，盘管置于-55~-60℃外浴中进行连续甲基化反应。其中，第一原料液在盘管中的保留时间为20min。盘管出料口直接连接放有200mL0~5℃的冰水的四口瓶中，打料完毕后浓缩体系除去四氢呋喃，然后水相用200ml×3的甲基叔丁基醚萃取，合并有机相200mL饱和食盐水洗后浓缩至约4-5V，降温至-40~-45℃后保温析晶1h，过滤得到白色固体37.8g（化合物C），收率88%。 化合物核磁数据：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 2.56 (s,3H)。
实施例6
与实施例1相比，在于step 1所选原料（格氏试剂）配比不同
Step1连续甲基化反应：
2，4-二氯嘧啶50g（化合物A，1.0equiv.），助溶剂N-甲基吡咯烷酮NMP39.9g（1.2equiv.），催化剂FeCl3 1.1g（0.02equiv.）溶解于500mLTHF中，得到第一原料液。然后用泵1以8.9g/min的速度将第一原料液泵入盘管反应器的盘管中，同时将甲基氯化镁格氏试剂B 165g 用泵2以2.7g/min的速度泵入盘管中，盘管置于-55~-60℃外浴中进行连续甲基化反应。其中，第一原料液在盘管中的保留时间为20min。盘管出料口直接连接放有200mL0~5℃的冰水的四口瓶中，打料完毕后浓缩体系除去四氢呋喃，然后水相用200ml×3的甲基叔丁基醚萃取，合并有机相200mL饱和食盐水洗后浓缩至约4-5V，降温至-40~-45℃后保温析晶1h，过滤得到白色固体35.6g（化合物C），收率83%。化合物核磁数据：1H NMR (500 MHz,CDCl3) δ 8.48 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H)。
实施例7
与实施例1相比，在于step 1所选助溶剂配比不同
Step1连续甲基化反应：
2，4-二氯嘧啶50g（化合物A，1.0equiv.），助溶剂N-甲基吡咯烷酮NMP49.8g（1.5equiv.），催化剂FeCl3 1.1g（0.02equiv.）溶解于500mLTHF中，得到第一原料液。然后用泵1以8.9g/min的速度将第一原料液泵入盘管反应器的盘管中，同时将甲基氯化镁格氏试剂B133g 用泵2以2.2g/min的速度泵入盘管中，盘管置于-55~-60℃外浴中进行连续甲基化反应。其中，第一原料液在盘管中的保留时间为20min。盘管出料口直接连接放有200mL 0~5℃的冰水的四口瓶中，打料完毕后浓缩体系除去四氢呋喃，然后水相用200ml×3的甲基叔丁基醚萃取，合并有机相200mL饱和食盐水洗后浓缩至约4-5V，降温至-40~-45℃后保温析晶1h，过滤得到白色固体36.5g（化合物C），收率85%。 化合物核磁数据：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 2.56 (s,3H)。
实施例8
与实施例1相比，在于step 1所选原料用量和工艺参数不同：
step 1连续甲基化反应：
2，4-二氯嘧啶50g（化合物A，1.0equiv.），助溶剂N-甲基吡咯烷酮NMP 33.3g（1.0equiv.），催化剂FeCl3 0.55g（0.01equiv.）溶解于750mL THF，得到第一原料液。然后用泵1以8.9g/min的速度将第一原料液泵入盘管反应器的盘管中，同时将甲基氯化镁格氏试剂B131g 用泵2以1.78g/min的速度泵入盘管中，盘管置于-65~-70℃外浴中进行连续甲基化反应。其中，第一原料液在盘管中的保留时间为10min。盘管出料口直接连接放有200mL0~5℃的冰水的四口瓶中，打料完毕后浓缩体系除去THF，然后水相用200ml×3的MTBE萃取，合并有机相200mL饱和食盐水洗后浓缩至约4-5V，降温至-40~-45℃后保温析晶1h，过滤得到白色固体38.1g（化合物C），收率89%。化合物核磁数据：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.48 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H)。
实施例9
与实施例1相比，在于step 1所选原料用量和工艺参数不同：
step 1连续甲基化反应：
2，4-二氯嘧啶50g（化合物A，1.0equiv.），助溶剂N-甲基吡咯烷酮NMP 49.95g（1.5equiv.），催化剂FeCl3 2.75g（0.05equiv.）溶解于250mL THF，得到第一原料液。然后用泵1以6.6g/min的速度将第一原料液泵入盘管反应器的盘管中，同时将甲基氯化镁格氏试剂B 131g 用泵2以2.2g/min的速度泵入盘管中，盘管置于-50~-55℃外浴中进行连续甲基化反应。其中，第一原料液在盘管中的保留时间为30min。盘管出料口直接连接放有200mL0~5℃的冰水的四口瓶中，打料完毕后浓缩体系除去THF，然后水相用200ml×3的MTBE萃取，合并有机相200mL饱和食盐水洗后浓缩至约4-5V，降温至-40~-45℃后保温析晶1h，过滤得到白色固体38.1g（化合物C），收率89%。化合物核磁数据：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.48 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H)。
实施例10
与实施例1相比，在于step 1所选保留时间不同
Step1连续甲基化反应：
2，4-二氯嘧啶50g（化合物A，1.0equiv.），助溶剂N-甲基吡咯烷酮NMP39.9g（1.2equiv.），催化剂FeCl3 1.1g（0.02equiv.）溶解于500mLTHF中，得到第一原料液。然后用泵1以8.9g/min的速度将第一原料液泵入盘管反应器的盘管中，同时将甲基氯化镁格氏试剂B 133g 用泵2以2.2g/min的速度泵入盘管中，盘管置于-55~-60℃外浴中进行连续甲基化反应。其中，第一原料液在盘管中的保留时间为30min。盘管出料口直接连接放有200mL0~5℃的冰水的四口瓶中，打料完毕后浓缩体系除去四氢呋喃，然后水相用200ml×3的甲基叔丁基醚萃取，合并有机相200mL饱和食盐水洗后浓缩至约4-5V，降温至-40~-45℃后保温析晶1h，过滤得到白色固体37.7g（化合物C），收率87%。 化合物核磁数据：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 2.56 (s,3H)。
实施例11
与实施例1相比，在于step 2所选催化剂不同
Step2连续氧化反应：
将化合物C 828.7g （1.0equiv.），催化剂Cu(OAc)2 48.5g（5%mol化合物C），催化剂Mn(OAc)2 79g（5%mol化合物C），添加剂NHPI 105.1g （10%mol化合物C），添加剂DMG 60.3g（10%mol化合物C）溶解于10V 乙酸中形成第二原料液。采用泵3将第二原料液以18.2g/min的速度泵入盘管中，同时将515.7g（2.5equiv.）氧气通过气体流量计以1171mL/min的速度加入到盘管中进行连续氧化反应。其中，盘管置于外浴130℃油浴中，第二原料液在盘管中的保留时间2h，出料口连接接收装置。将接收装置中的氧化反应液浓缩至4V，降温至20-25℃，保温析晶2h，过滤，得到白色固体产品776.5g（2-氯嘧啶-4-甲酸），收率76%。化合物核磁数据：1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.79 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 4.9 Hz,1H)。
实施例12
与实施例1相比，在于step 2所选溶剂不同
Step2连续氧化反应：
将化合物C 828.7g （1.0equiv.），催化剂Co(OAc)2 80.3g（5%mol化合物C），催化剂Mn(OAc)2 79g（5%mol化合物C），添加剂NHPI 105.1g （10%mol化合物C），添加剂DMG 60.3g（10%mol化合物C）溶解于10V 丙酸中形成第二原料液。采用泵3将第二原料液以18.2g/min的速度泵入盘管中，同时将515.7g（2.5equiv.）氧气通过气体流量计以1171mL/min的速度加入到盘管中进行连续氧化反应。其中，盘管置于外浴130℃油浴中，第二原料液在盘管中的保留时间2h，出料口连接接收装置。将接收装置中的氧化反应液浓缩至4V，降温至20-25℃，保温析晶2h，过滤，得到白色固体产品807.3g（2-氯嘧啶-4-甲酸），收率79%。化合物核磁数据：1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.79 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 4.9 Hz,1H)。
实施例13
与实施例1相比，在于step 2所选原料与氧气配比不同
Step2连续氧化反应：
将化合物C 828.7g （1.0equiv.），催化剂Co(OAc)2 80.3g（5%mol化合物C），催化剂Mn(OAc)2 79g（5%mol化合物C），添加剂NHPI 105.1g （10%mol化合物C），添加剂DMG 60.3g（10%mol化合物C）溶解于10V 乙酸中形成第二原料液。采用泵3将第二原料液以18.2g/min的速度泵入盘管中，同时将618g（3.0equiv.）氧气通过气体流量计以1405mL/min的速度加入到盘管中进行连续氧化反应。其中，盘管置于外浴130℃油浴中，第二原料液在盘管中的保留时间2h，出料口连接接收装置。将接收装置中的氧化反应液浓缩至4V，降温至20-25℃，保温析晶2h，过滤，得到白色固体产品827.7g（2-氯嘧啶-4-甲酸），收率80.8%。化合物核磁数据：1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.79 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 4.9 Hz,1H)。
实施例14
与实施例1相比，在于step 2所选反应温度不同
Step2连续氧化反应：
将化合物C 828.7g （1.0equiv.），催化剂Co(OAc)2 80.5g（5%mol化合物C），催化剂Mn(OAc)2 79g（5%mol化合物C），添加剂NHPI 105.1g （10%mol化合物C），添加剂DMG 60.3g（10%mol化合物C）溶解于10V 乙酸中形成第二原料液。采用泵3将第二原料液以18.2g/min的速度泵入盘管中，同时将515.7g（2.5equiv.）氧气通过气体流量计以1171mL/min的速度加入到盘管中进行连续氧化反应。其中，盘管置于外浴140℃油浴中，第二原料液在盘管中的保留时间2h，出料口连接接收装置。将接收装置中的氧化反应液浓缩至4V，降温至20-25℃，保温析晶2h，过滤，得到白色固体产品745.5g（2-氯嘧啶-4-甲酸），收率73%。化合物核磁数据：1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.79 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 4.9 Hz,1H)。
实施例15
与实施例1相比，在于step 2所选保留时间不同
Step2连续氧化反应：
将化合物C 828.7g （1.0equiv.），催化剂Co(OAc)2 80.5g（5%mol化合物C），催化剂Mn(OAc)2 79g（5%mol化合物C），添加剂NHPI 105.1g （10%mol化合物C），添加剂DMG 60.3g（10%mol化合物C）溶解于10V 乙酸中形成第二原料液。采用泵3将第二原料液以18.2g/min的速度泵入盘管中，同时将515.7g（2.5equiv.）氧气通过气体流量计以1171mL/min的速度加入到盘管中进行连续氧化反应。其中，盘管置于外浴130℃油浴中，第二原料液在盘管中的保留时间3h，出料口连接接收装置。将接收装置中的氧化反应液浓缩至4V，降温至20-25℃，保温析晶2h，过滤，得到白色固体产品776.1g（2-氯嘧啶-4-甲酸），收率76%。化合物核磁数据：1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.79 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 4.9 Hz,1H)。
实施例16
与实施例1相比，在于step 2所选原料与催化剂配比不同
Step2连续氧化反应：
将化合物C 828.7g （1.0equiv.），催化剂Co(OAc)2 161g（10%mol化合物C），催化剂Mn(OAc)2 158g（10%mol化合物C），添加剂NHPI 105.1g （10%mol化合物C），添加剂DMG 60.3g（10%mol化合物C）溶解于10V 乙酸中形成第二原料液。采用泵3将第二原料液以18.2g/min的速度泵入盘管中，同时将515.7g（2.5equiv.）氧气通过气体流量计以1171mL/min的速度加入到盘管中进行连续氧化反应。其中，盘管置于外浴130℃油浴中，第二原料液在盘管中的保留时间2h，出料口连接接收装置。将接收装置中的氧化反应液浓缩至4V，降温至20-25℃，保温析晶2h，过滤，得到白色固体产品735.2g（2-氯嘧啶-4-甲酸），收率73%。化合物核磁数据：1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.79 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 4.9 Hz,1H).
实施例17
与实施例1相比，在于step 2所选原料配比和工艺条件不同
Step2连续氧化反应：
将化合物C 828.7g （1.0equiv.），催化剂Co(OAc)2 161g（10%mol化合物C），催化剂Mn(OAc)2 158g（10%mol化合物C），添加剂NHPI 105.1g （10%mol化合物C），添加剂DMG 60.3g（10%mol化合物C）溶解于10V 乙酸中形成第二原料液。采用泵3将第二原料液以18.2g/min的速度泵入盘管中，同时将412.6g（2equiv.）氧气通过气体流量计以1171mL/min的速度加入到盘管中进行连续氧化反应。其中，盘管置于外浴120℃油浴中，第二原料液在盘管中的保留时间1h，出料口连接接收装置。将接收装置中的氧化反应液浓缩至4V，降温至20-25℃，保温析晶2h，过滤，得到白色固体产品755.3g（2-氯嘧啶-4-甲酸），收率75%。化合物核磁数据：1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.79 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 4.9 Hz,1H)。
实施例18
与实施例1相比，在于step 2添加剂为单独的NHPI，用量为20%mol化合物C。最终得到白色固体产品704.9g（2-氯嘧啶-4-甲酸），收率70%。化合物核磁数据：1H NMR (500 MHz,DMSO) δ 8.79 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 4.9 Hz, 1H)。
实施例19
与实施例1相比，在于step 2添加剂为单独的DMG，用量为20%mol化合物C。最终得到白色固体产品715g（2-氯嘧啶-4-甲酸），收率71%。化合物核磁数据：1H NMR (500 MHz, DMSO)δ 8.79 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 4.9 Hz, 1H)。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (17)
1.一种2-氯嘧啶-4-甲酸类化合物的连续性合成方法，其特征在于，所述2-氯嘧啶-4-甲酸类化合物具有式I所示结构：
式I
所述式I中，R1和R2分别独立地选自氢、烷氧基、芳基、苄基或氟；
所述合成方法包括以下步骤：
S1，在非贵金属催化剂的作用下，将化合物A与甲基格氏试剂B进行连续甲基化反应，得到化合物C；所述化合物A为
，所述化合物C为
，R1和R2具有与前文相同定义，所述非贵金属催化剂为铁盐、钴盐、镍盐中的一种或多种；
S2，将所述化合物C在氧气、氧化催化剂及添加剂作用下进行连续氧化反应，得到所述2-氯嘧啶-4-甲酸类化合物。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤S1中，所述非贵金属催化剂选自FeCl2，FeCl3，NiCl2，Ni(acac)2，FeBr3，FeBr2，Fe(acac)3中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤S1中，所述甲基格氏试剂B选自甲基氯化镁格氏试剂、甲基溴化镁格氏试剂中的一种或两种。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的合成方法，其特征在于，所述步骤S1包括：
S11，将所述化合物A、助溶剂、所述非贵金属催化剂和第一溶剂混合，得到第一原料液；
S12，将所述第一原料液和所述甲基格氏试剂B通入第一连续盘管反应器中进行所述连续甲基化反应，得到甲基化反应液；
S13，提纯所述甲基化反应液，得到所述化合物C。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述助溶剂选自N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮、1,3-二甲基丙撑脲中的一种或多种；所述第一溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、正丁醚、甲基叔丁基醚、1,4二氧六环、甲苯中的一种或多种。
6.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述第一原料液中，所述助溶剂的摩尔数为所述化合物A的摩尔数的1.0~1.5倍，所述非贵金属催化剂的摩尔数为所述化合物A的摩尔数的0.01~0.05倍，每克所述化合物A对应5~15毫升所述第一溶剂。
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，所述步骤S12中，按重量计，所述第一原料液的进料速度为所述甲基格氏试剂B进料速度为3~5倍，所述第一原料液在所述第一连续盘管反应器中的保留时间为10~30min，所述连续甲基化反应的反应温度为-50~-70℃。
8.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于，所述步骤S12中，将所述甲基化反应液从所述第一连续盘管反应器的出料口排出后，将其收集在0~5℃的冰水中。
9.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于，所述步骤S13包括：
浓缩所述甲基化反应液，得到浓缩液；
采用MTBE和/或正己烷萃取所述浓缩液，得到有机相；
将所述有机相降温至-40~-50℃，析晶、过滤，得到所述化合物C。
10.根据权利要求1至3中任一项所述的合成方法，其特征在于，所述步骤S2包括：
S21，将所述化合物C、所述氧化催化剂、所述添加剂和第二溶剂混合，得到第二原料液；
S22，将所述第二原料液与所述氧气通入第二连续盘管反应器中进行所述连续氧化反应，得到氧化反应液；
S23，提纯所述氧化反应液，得到所述2-氯嘧啶-4-甲酸类化合物。
11.根据权利要求10所述的合成方法，其特征在于，所述氧化催化剂选自MnCl2、Co(OAc)2，CoCl2、 CuBr2、Cu(OAc)2、Fe(acac)3、Mn(OAc)2中的一种或多种。
12.根据权利要求10所述的合成方法，其特征在于，所述添加剂为NHPI和/或DMG。
13.根据权利要求10所述的合成方法，其特征在于，所述第二溶剂为乙酸和/或丙酸。
14.根据权利要求10所述的合成方法，其特征在于，所述氧化催化剂的摩尔数为所述化合物C的摩尔数的5~15%；所述添加剂的摩尔数为所述化合物C的摩尔数的10~30%；每克所述化合物C对应10~30毫升所述第二溶剂。
15.根据权利要求14所述的合成方法，其特征在于，所述步骤S22中，所述氧气与所述原料C的摩尔比为2~3:1。
16.根据权利要求15所述的合成方法，其特征在于，所述步骤S22中，所述第二原料液在所述第二连续盘管反应器中的保留时间为1.0~3.0 h，所述连续氧化反应的温度为120~130℃。
17.根据权利要求10所述的合成方法，其特征在于，所述步骤S23包括：将所述氧化反应液浓缩，然后降温至20~25℃进行保温析晶，过滤，得到所述2-氯嘧啶-4-甲酸类化合物。
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