CN111393376A - 一种2-氯嘧啶-4-甲酸的合成方法 - Google Patents

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    • C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals

Abstract

本发明提出了一种2‑氯嘧啶‑4‑甲酸的合成方法，通过以2，4‑二氯嘧啶作为起始原料，经两步反应制得目标产物2‑氯嘧啶‑4‑甲酸，整个合成过程产率高、纯度好，操作方便且绿色环保，适合工业化生产。

Description

一种2-氯嘧啶-4-甲酸的合成方法
技术领域
本发明涉及医药中间体制备的技术领域，尤其涉及一种2-氯嘧啶-4-甲酸的合成方法。
背景技术
2-氯嘧啶-4-甲酸可以用于治疗高磷血症和合成苯磺酰胺吡唑激酶抑制剂的关键中间体，并在国内外很多医药中间体的合成中有着广泛的引用，具有及其良好的市场前景。
目前合成2-氯嘧啶-4-甲酸的方法有公开专利CN106083734A，其是以2-氯-4-甲基嘧啶盐酸盐为原料，经过脱盐酸以及甲基氧化后得到2-氯嘧啶-4-甲酸。该方法虽然工艺简单，但是由于氧化反应选择性差造成的副产物多，难以分离纯化，影响最终产物的纯度和收率。
发明内容
基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种2-氯嘧啶-4-甲酸的合成方法，通过以2，4-二氯嘧啶作为起始原料，经两步反应制得目标产物2-氯嘧啶-4-甲酸，整个合成过程产率高、纯度好，操作方便且绿色环保，适合工业化生产。
本发明是通过如下技术方案实现的：
一种2-氯嘧啶-4-甲酸的合成方法，包括如下步骤：
(1)将2，4-二氯嘧啶与氰化试剂进行亲核取代反应，得到中间体；
(2)将中间体进行水解反应，得到目标产物2-氯嘧啶-4-甲酸。
优选地，中间体的结构式为：
Figure BDA0002485834420000021
优选地，所述氰化试剂为氰化亚铜、氰化锌或丙酮氰醇中的一种或者多种的组合；优选地，2，4-二氯嘧啶与氰化试剂的摩尔比为1:1-2。
优选地，步骤(1)中，将2，4-二氯嘧啶与氰化试剂在催化剂的条件下进行亲核取代反应，得到中间体；
所述催化剂为镍系金属催化剂前体和配体形成的络合物，镍系金属催化剂前体优选为溴化镍、醋酸镍、硫酸镍、氯化镍中的一种或者多种的组合，配体优选为1，3-双(二苯基膦)丙烷(DPPP)、1，1'-双(二苯基膦)二茂铁(DPPF)、1，2-双(二苯膦)乙烷(DPPE)、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)、2，2’-双-(二苯膦基)-1，1’-联萘(BINAP)、三苯基膦(PPh3)中的一种或者多种的组合。
优选地，所述亲核取代反应的温度为80-120℃。
优选地，目标产物2-氯嘧啶-4-甲酸的结构式为：
Figure BDA0002485834420000022
优选地，步骤(2)中，将中间体在碱性化合物以及含碘化合物的条件下进行氰基的水解反应，得到目标产物2-氯嘧啶-4-甲酸。
优选地，所述碱性化合物为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠或碳酸钾中的一种或者多种的组合。
优选地，所述含碘化合物为碘化钠、碘化钾或碘化亚铜中的一种或者多种的组合。
优选地，所述水解反应的温度为60-80℃。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
本发明反应中避免高温氧化反应，仅需少量的催化剂，反应成本较低且收率高，因此十分适合工业化生产。
附图说明
图1为2-氯嘧啶4-甲酸的1H NMR表征图谱；
具体实施方式
实施例1
一种2-氯嘧啶-4-甲酸的合成方法，其合成路线如下：
Figure BDA0002485834420000031
具体包括如下步骤：
(1)、将2，4-二氯嘧啶(100mmol)、溴化镍(1.1mg)、Xantphos(2.9mg)，NMP(100mL)加入反应釜中，搅拌混合均匀后再加入丙酮氰醇(100mmol)，升温到120℃，搅拌反应6小时，反应结束后冷却至室温，旋蒸除去大部分NMP，倒入水中，乙酸乙酯(100mL)萃取三次，亚硫酸氢钠水溶液(20mL)洗涤一次，有机相干燥，旋蒸除去溶剂后，得到所述中间体备用；
(3)、向步骤(2)得到的中间体中加入氢氧化钠水溶液(6mol/L，30mL)和碘化钠(10mg)，加热到80℃搅拌反应1h，反应结束后冷却至室温，用2mol/L的盐酸调pH到1，用乙酸乙酯(100mL)萃取三次，合并萃取分离的有机相，干燥、旋蒸除去溶剂后，得到土红色固体，即为2-氯嘧啶-4-甲酸，含量99.0％，收率96.1％。
实施例2
一种2-氯嘧啶-4-甲酸的合成方法，具体包括如下步骤：
(1)、将2，4-二氯嘧啶(100mmol)、醋酸镍(0.6mg)、Xantphos(2.0mg)，NMP(100mL)加入反应釜中，搅拌混合均匀后再加入氰化锌(150mmol)，升温到100℃，搅拌反应4小时，反应结束后冷却至室温，旋蒸除去大部分NMP，倒入水中，乙酸乙酯(100mL)萃取三次，亚硫酸氢钠水溶液(20mL)洗涤一次，有机相干燥，旋蒸除去溶剂后，得到所述中间体备用；
(3)、向步骤(2)得到的中间体中加入氢氧化钾水溶液(6mol/L，30mL)和碘化钾(20mg)，加热到70℃搅拌反应2h，反应结束后冷却至室温，用2mol/L的盐酸调pH到1，用乙酸乙酯(100mL)萃取三次，合并萃取分离的有机相，干燥、旋蒸除去溶剂后，得到土红色固体，即为2-氯嘧啶-4-甲酸，含量98.5％，收率94.3％。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种2-氯嘧啶-4-甲酸的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将2，4-二氯嘧啶与氰化试剂进行亲核取代反应，得到中间体；
(2)将中间体进行水解反应，得到目标产物2-氯嘧啶-4-甲酸。
2.根据权利要求1所述的2-氯嘧啶-4-甲酸的合成方法，其特征在于，中间体的结构式为：
Figure FDA0002485834410000011
3.根据权利要求1或2所述的2-氯嘧啶-4-甲酸的合成方法，其特征在于，所述氰化试剂为氰化亚铜、氰化锌或丙酮氰醇中的一种或者多种的组合；优选地，2，4-二氯嘧啶与氰化试剂的摩尔比为1:1-2。
4.根据权利要求3所述的2-氯嘧啶-4-甲酸的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，将2，4-二氯嘧啶与氰化试剂在催化剂的条件下进行亲核取代反应，得到中间体；
所述催化剂为镍系金属催化剂前体和配体形成的络合物，镍系金属催化剂前体优选为溴化镍、醋酸镍、硫酸镍、氯化镍中的一种或者多种的组合，配体优选为1，3-双(二苯基膦)丙烷(DPPP)、1，1'-双(二苯基膦)二茂铁(DPPF)、1，2-双(二苯膦)乙烷(DPPE)、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)、2，2’-双-(二苯膦基)-1，1’-联萘(BINAP)、三苯基膦(PPh3)中的一种或者多种的组合。
5.根据权利要求3或4所述的2-氯嘧啶-4-甲酸的合成方法，其特征在于，所述亲核取代反应的温度为80-120℃。
6.根据权利要求1-5任一项所述的2-氯嘧啶-4-甲酸的合成方法，其特征在于，目标产物2-氯嘧啶-4-甲酸的结构式为：
Figure FDA0002485834410000021
7.根据权利要求6所述的2-氯嘧啶-4-甲酸的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，将中间体在碱性化合物以及含碘化合物的条件下进行氰基的水解反应，得到目标产物2-氯嘧啶-4-甲酸。
8.根据权利要求7所述的2-氯嘧啶-4-甲酸的合成方法，其特征在于，所述碱性化合物为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠或碳酸钾中的一种或者多种的组合。
9.根据权利要求7或8所述的2-氯嘧啶-4-甲酸的合成方法，其特征在于，所述含碘化合物为碘化钠、碘化钾或碘化亚铜中的一种或者多种的组合。
10.根据权利要求1-9任一项所述的2-氯嘧啶-4-甲酸的合成方法，其特征在于，所述水解反应的温度为60-80℃。
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