CN109293597B - 一种非布索坦的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种非布索坦的制备方法，涉及药物化学合成技术领域，包括以下步骤：以邻溴苯甲腈为原料与异丁醇在碱性条件下发生醚化反应，得到2‑异丁氧基苯甲腈；以双氧水/氢溴酸为氧化溴化体系，2‑异丁氧基苯甲腈发生氧化溴化反应，得到2‑异丁氧基‑5‑溴苯甲腈；将2‑异丁氧基‑5‑溴苯甲腈与2‑硼酸‑4‑甲基‑1,3‑噻唑‑5‑甲酸乙酯发生Suziki偶联反应，得到2‑[3‑氰基‑4‑异丁氧基苯基]‑4‑甲基噻唑‑5‑甲酸乙酯；将2‑[3‑氰基‑4‑异丁氧基苯基]‑4‑甲基噻唑‑5‑甲酸乙酯在碱性条件下水解得到非布索坦。本发明路线新颖且合成路线短，仅需要四步反应即可制得目标产物，制备所用的原料均廉价易得、绿色环保，反应条件温和，操作方便可控，制备得到的非布索坦纯度高、收率高。

Description

一种非布索坦的制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学合成技术领域，尤其涉及一种非布索坦的制备方法。
背景技术
非布索坦(英文名：febuxostat，商品名：Adenuric，又称：TEI26720；TMX267)为新型的非嘌呤类XO抑制剂，临床上用于预防和治疗高尿酸血症及其引发的痛风，临床研究表明，非布索坦在治疗高尿酸血症及其引起的痛风方面具有良好的疗效及安全性。日本帝人公司于2004年初在日本申请上市，同年底在美国申请上市，欧盟已于2008年5月份批准其上市，FDA于2009年2月批准上市。非布索坦是一种全新的非嘌呤类高效选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂，是别嘌醇过敏或不耐受痛风患者的有效替代品，尤适于有肾功能不全的痛风患者。其对痛风石的溶解率较高，且极少出现致死性过敏综合征。
目前关于非布索坦的合成路线主要有以下几条：
路线一，美国专利US5614520报道了以3-硝基-4-羟基苯甲腈为起始原料的合成路线，如下所示：
Figure BDA0001845937050000011
该路线较长，收率低，特别是该路线使用了剧毒的氰化物且反应的条件也较为苛刻，因而难以实现工业化生产。
路线二，日本专利JP1994329647报道了以对羟基苯甲硫酰胺为起始原料的合成路线，如下所示：
Figure BDA0001845937050000021
该路线为工业优选路线，但是该路线的起始原料较为昂贵且不易制备，除此之外，该路线引入醛基的收率不高，三氟乙酸的使用对人员的刺激和多设备的腐蚀也较为强烈。
路线三，中国专利CN103880775B报道了以对羟基苯甲腈为起始原料的合成路线，如下所示：
Figure BDA0001845937050000022
该路线在路线的设计上虽然较为新颖，但是该路线较长，总收率低，在氯甲基的引入和水解这两步的反应较复杂，除此之外，在引入甲硫酰胺的反应条件也较为复杂，使得该路线难以实现工业化生产。
通过上述综述可知，目前关于非布索坦的合成路线或因为使用了较为昂贵的试剂原料，或是因为使用了剧毒性试剂，或是因为路线长而收率低等原因难以实现工业化生产，因此发展绿色、环保、可操作性强的非布索坦的合成路线具有广阔的前景。
发明内容
基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种非布索坦的制备方法，原料廉价易得，方法简单，路线新颖、绿色环保，收率高，制备得到的非布索坦纯度好。
本发明提出的一种非布索坦的制备方法，合成路线如下：
Figure BDA0001845937050000031
包括以下步骤：
S1、以邻溴苯甲腈(式Ⅱ)为原料与异丁醇在碱性条件下发生醚化反应，得到2-异丁氧基苯甲腈(式Ⅲ)；
S2、以双氧水/氢溴酸为氧化溴化体系，2-异丁氧基苯甲腈(式Ⅲ)发生氧化溴化反应，得到2-异丁氧基-5-溴苯甲腈(式Ⅳ)；
S3、将2-异丁氧基-5-溴苯甲腈(式Ⅳ)与2-硼酸-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯发生Suziki偶联反应，得到2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(式Ⅴ)；
S4、将2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(式Ⅴ)在碱性条件下水解得到非布索坦(式Ⅰ)。
优选地，S1中，醚化反应中，邻溴苯甲腈与异丁醇的摩尔比为1：1-4，优选1：1.5；优选地，醚化反应的反应温度为60-100℃，反应时间为6-10h，优选反应温度为80℃，反应时间为8h。
优选地，S1中，醚化反应中所用的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯中的一种或一种以上，优选碳酸钾；优选地，溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
优选地，S2中，氧化溴化反应中，2-异丁氧基苯甲腈、氢溴酸、双氧水的摩尔比为1：1-2：1-2；优选地，氧化溴化反应的反应温度为40-80℃，反应时间为4-8h，优选反应温度为60℃，反应时间为6h。
优选地，S2中，氧化溴化反应的溶剂为乙腈。
优选地，S3中，Suziki偶联反应中，2-异丁氧基-5-溴苯甲腈与2-硼酸-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯的摩尔比为1：1-1.8；优选地，Suziki偶联反应的反应温度为60-110℃，反应时间为10-14h，优选反应温度为80℃，反应时间为12h。
优选地，S3中，Suziki偶联反应的偶联催化剂为Pd(PPh3)4。
优选地，S3中，Suziki偶联反应中所用的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氟化铯中的一种或一种以上，优选碳酸钾；优选地，Suziki偶联反应的溶剂为水和1,4-二氧六环的混合液。
优选地，S4中，水解反应中所用的碱为氢氧化钠；优选地，溶剂为甲醇和四氢呋喃的混合液，优选甲醇和四氢呋喃的体积比为3：2。
本发明还公开了一种采用上述方法制备获得的非布索坦。
有益效果：本发明公开了一种非布索坦的制备方法，其路线新颖且合成路线短，仅需要四步反应即可制得目标产物，相较于传统合成线路，大大缩短了合成路线。制备所用的原料均廉价易得，反应未使用高污染性的试剂，绿色环保，反应条件温和，操作方便可控，制备非布索坦的线路中每步得到的产物纯度均可达到95％以上，除Suziki偶联反应这一步骤外，其余每步的收率均在92％以上，产品纯度好、收率高，成本优势明显，适合工业化生产。
具体实施方式
实施例
本发明提出的一种非布索坦的制备方法，合成路线如下：
Figure BDA0001845937050000051
包括以下步骤：
S1、以邻溴苯甲腈(式Ⅱ)为原料与异丁醇在碱性条件下发生醚化反应，得到2-异丁氧基苯甲腈(式Ⅲ)；
S2、以双氧水/氢溴酸为氧化溴化体系，2-异丁氧基苯甲腈(式Ⅲ)发生氧化溴化反应，得到2-异丁氧基-5-溴苯甲腈(式Ⅳ)；
S3、将2-异丁氧基-5-溴苯甲腈(式Ⅳ)与2-硼酸-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯发生Suziki偶联反应，得到2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(式Ⅴ)；
S4、将2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(式Ⅴ)在碱性条件下水解得到非布索坦(式Ⅰ)。
需要说明的是，在上述步骤S1-S4中同时可以加入其它用于收集产物、提高产率、提高产物纯度、去除杂质等的辅助步骤，如过滤、洗涤、萃取、提纯、干燥等常见的辅助手段。
下面，通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。
实施例1
本发明提出的一种非布索坦的制备方法，包括以下步骤：
S1、2-异丁氧基苯甲腈(式Ⅲ)的合成
在装有机械搅拌的3000mL四口圆底烧瓶中依次加入参与反应的邻溴苯甲腈182g(1.0mol，1.0eq)，异丁醇74g(1.0mol，1.0eq)，碳酸钠106g(1.0mol，1.0eq)，N,N-二甲基甲酰胺1500mL，氮气保护下升温至60℃反应6小时，TLC监测反应的进程，原料转化完全后冷却至室温，倒入3000mL的冰水中淬灭，经500mL*3的乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩得无色油状物163g，收率92％，纯度98.5％。
S2、2-异丁氧基-5-溴苯甲腈(式Ⅳ)的合成
室温条件下，在装有机械搅拌的3000mL的四口烧瓶中依次加入1600mL乙腈，150g(0.86mol，1.0eq)异丁氧基苯甲腈，45％的氢溴酸154g(0.86mol，1.0eq)，缓慢滴加30％的双氧水98g(0.86mol，1.0eq)，滴加双氧水过程中反应体系颜色变深红色，控制反应体系的温度不超过40℃，滴加完毕后升温至40℃，继续保温反应4小时，HPLC监测反应的进程，原料转化完全后，向反应体系中加入硫代硫酸钠淬灭，经乙酸乙酯500mL*3萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得黄色油状物198g，收率92％，纯度95.3％。
S3、2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(式Ⅴ)的合成
室温条件下，在装有机械搅拌的3000mL四口烧瓶中依次加入异丁氧基-5-溴苯甲腈190g(0.74mol，1.0eq)，碳酸钠78g(0.74mol，1.0eq)，四三苯基磷钯35g(0.030mol，0.04eq)，2-硼酸-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯158g(0.74mol，1.0eq)，1.4-二氧六环2000mL，水200mL，氮气保护下升温至60℃反应10小时，溶液由黄色变墨黑色，冷却至室温，倒入2000mL水中，经500mL*3乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，经2000mL乙酸乙酯和200mL石油醚重结晶得到白色固体191g，熔点162-164℃，收率74％，纯度98.5％。
S4、非布索坦(式Ⅰ)的合成
室温条件下，在装有机械搅拌的5000mL四口烧瓶中加入[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯180g(0.52mol，1.0eq)，甲醇1200mL，四氢呋喃800mL，1.0mol/L的氢氧化钠520mL(0.52mol，1.0eq)，室温搅拌反应4小时，TLC监测原料转化完全，将反应液浓缩至干后加水3000mL，经500mL*3的二氯甲烷洗涤，水相经36％的浓盐酸调节pH至2左右，再经200mL*3的二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩干得白色固体非布索坦150g，熔点202-204℃，收率92％，纯度99.0％。
实施例2
本发明提出的一种非布索坦的制备方法，包括以下步骤：
S1、2-异丁氧基苯甲腈(式Ⅲ)的合成
在装有机械搅拌的3000mL四口圆底烧瓶中依次加入参与反应的邻溴苯甲腈182g(1.0mol，1.0eq)，异丁醇296g(4.0mol，4.0eq)，碳酸钾138g(1.0mol，1.0eq)，碳酸铯163g(0.5mol，0.5eq)，N,N-二甲基甲酰胺1600mL，氮气保护下升温至100℃反应10小时，TLC监测反应的进程，原料转化完全后冷却至室温，倒入3000mL的冰水中淬灭，经500mL*3的乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩得无色油状物167g，收率95％，纯度98.2％。
S2、2-异丁氧基-5-溴苯甲腈(式Ⅳ)的合成
室温条件下，在装有机械搅拌的3000mL的四口烧瓶中依次加入1800mL乙腈，150g(0.86mol，1.0eq)异丁氧基苯甲腈，45％的氢溴酸307g(1.72mol，2.0eq)，缓慢滴加30％的双氧水197g(1.72mol，2.0eq)，滴加双氧水过程中反应体系颜色变深红色，控制反应体系的温度不超过40℃，滴加完毕后升温至80℃，继续保温反应8小时，HPLC监测反应的进程，原料转化完全后，向反应体系中加入硫代硫酸钠淬灭，经乙酸乙酯500mL*3萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得黄色油状物205g，收率95％，纯度98.2％。
S3、2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(式Ⅴ)的合成
室温条件下，在装有机械搅拌的3000mL四口烧瓶中依次加入异丁氧基-5-溴苯甲腈190g(0.74mol，1.0eq)，碳酸钾102g(0.74mol，1.0eq)、碳酸铯72g(0.22mol，0.3eq)，四三苯基磷钯35g(0.030mol，0.04eq)，2-硼酸-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯284g(1.33mol，1.8eq)，1.4-二氧六环1800mL，水400mL，氮气保护下升温至110℃反应14小时，溶液由黄色变墨黑色，冷却至室温，倒入2000mL水中，经500mL*3乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，经2000mL乙酸乙酯和200mL石油醚重结晶得到白色固体202g，熔点162-164℃，收率78％，纯度98.9％。
S4、非布索坦(式Ⅰ)的合成
室温条件下，在装有机械搅拌的5000mL四口烧瓶中加入[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯200g(0.58mol，1.0eq)，甲醇1200mL，四氢呋喃800mL，1.0mol/L的氢氧化钠800mL(0.8mol，1.4eq)，室温搅拌反应7小时，TLC监测原料转化完全，将反应液浓缩至干后加水3000mL，经500mL*3的二氯甲烷洗涤，水相经36％的浓盐酸调节pH至2左右，再经200mL*3的二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩干得白色固体非布索坦176g，熔点202-204℃，收率96％，纯度99.0％。
实施例3
本发明提出的一种非布索坦的制备方法，包括以下步骤：
S1、2-异丁氧基苯甲腈(式Ⅲ)的合成
在装有机械搅拌的3000mL四口圆底烧瓶中依次加入参与反应的邻溴苯甲腈182g(1.0mol，1.0eq)，异丁醇148g(2.0mol，2.0eq)，碳酸钾207g(1.5mol，1.5eq)，N,N-二甲基甲酰胺1800mL，氮气保护下升温至70℃反应7小时，TLC监测反应的进程，原料转化完全后冷却至室温，倒入3000mL的冰水中淬灭，经500mL*3的乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩得无色油状物169g，收率96％，纯度98.8％。
S2、2-异丁氧基-5-溴苯甲腈(式Ⅳ)的合成
室温条件下，在装有机械搅拌的3000mL的四口烧瓶中依次加入2000mL乙腈，150g(0.86mol，1.0eq)异丁氧基苯甲腈，45％的氢溴酸230g(1.29mol，1.5eq)，缓慢滴加30％的双氧水148g(1.29mol，1.5eq)，滴加双氧水过程中反应体系颜色变深红色，控制反应体系的温度不超过40℃，滴加完毕后升温至70℃，继续保温反应7小时，HPLC监测反应的进程，原料转化完全后，向反应体系中加入硫代硫酸钠淬灭，经乙酸乙酯500mL*3萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得黄色油状物205g，收率95％，纯度98.5％。
S3、2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(式Ⅴ)的合成
室温条件下，在装有机械搅拌的3000mL四口烧瓶中依次加入异丁氧基-5-溴苯甲腈200g(0.78mol，1.0eq)，碳酸钾119g(0.87mol，1.1eq)，四三苯基磷钯45g(0.039mol，0.05eq)，2-硼酸-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯233g(1.09mol，1.4eq)，1.4-二氧六环2000mL，水200mL，氮气保护下升温至90℃反应11小时，溶液由黄色变墨黑色，冷却至室温，倒入2000mL水中，经500mL*3乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，经2000mL乙酸乙酯和200mL石油醚重结晶得到白色固体213g，熔点162-164℃，收率78％，纯度99.0％。
S4、非布索坦(式Ⅰ)的合成
室温条件下，在装有机械搅拌的5000mL四口烧瓶中加入[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯200g(0.58mol，1.0eq),甲醇1200mL，四氢呋喃800mL，1.0mol/L的氢氧化钠800mL(0.8mol，1.4eq)，室温搅拌反应6小时，TLC监测原料转化完全，将反应液浓缩至干后加水3000mL，经500mL*3的二氯甲烷洗涤，水相经36％的浓盐酸调节pH至2左右，再经200mL*3的二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩干得白色固体非布索坦176g，熔点202-204℃，收率96％，纯度99.1％。
实施例4
本发明提出的一种非布索坦的制备方法，包括以下步骤：
S1、2-异丁氧基苯甲腈(式Ⅲ)的合成
在装有机械搅拌的3000mL四口圆底烧瓶中依次加入参与反应的邻溴苯甲腈182g(1.0mol，1.0eq)，异丁醇111g(1.5mol，1.5eq)，碳酸钾207g(1.5mol，1.5eq)，N,N-二甲基甲酰胺1800mL，氮气保护下升温至80℃反应8小时，TLC监测反应的进程，原料转化完全后冷却至室温，倒入3000mL的冰水中淬灭，经500mL*3的乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩得无色油状物169g，收率96％，纯度99.1％。
S2、2-异丁氧基-5-溴苯甲腈(式Ⅳ)的合成
室温条件下，在装有机械搅拌的3000mL的四口烧瓶中依次加入2000mL乙腈，150g(0.86mol，1.0eq)异丁氧基苯甲腈，45％的氢溴酸184g(1.03mol，1.2eq)，缓慢滴加30％的双氧水118g(1.03mol，1.2eq)，滴加双氧水过程中反应体系颜色变深红色，控制反应体系的温度不超过40℃，滴加完毕后升温至60℃，继续保温反应6小时，HPLC监测反应的进程，原料转化完全后，向反应体系中加入硫代硫酸钠淬灭，经乙酸乙酯500mL*3萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得黄色油状物208g，收率96％，纯度98.7％。
S3、2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(式Ⅴ)的合成
室温条件下，在装有机械搅拌的3000mL四口烧瓶中依次加入异丁氧基-5-溴苯甲腈200g(0.78mol，1.0eq)，碳酸钾119g(0.87mol，1.1eq)，四三苯基磷钯45g(0.039mol，0.05eq)，2-硼酸-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯186g(0.87mol，1.1eq)，1.4-二氧六环2000mL，水200mL，氮气保护下升温至80℃反应12小时，溶液由黄色变墨黑色，冷却至室温，倒入2000mL水中，经500mL*3乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，经2000mL乙酸乙酯和200mL石油醚重结晶得到白色固体216g，熔点162-164℃，收率79％，纯度99.2％。
S4、非布索坦(式Ⅰ)的合成
室温条件下，在装有机械搅拌的5000mL四口烧瓶中加入[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯200g(0.58mol，1.0eq),甲醇1200mL，四氢呋喃800mL，1.0mol/L的氢氧化钠700mL(0.7mol，1.2eq)，室温搅拌反应5小时，TLC监测原料转化完全，将反应液浓缩至干后加水3000mL，经500mL*3的二氯甲烷洗涤，水相经36％的浓盐酸调节pH至2左右，再经200mL*3的二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩干得白色固体非布索坦176g，熔点202-204℃，收率96％，纯度99.4％。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (14)

1.一种非布索坦的制备方法，其特征在于，合成路线如下：
Figure FDA0003535966520000011
包括以下步骤：
S1、以邻溴苯甲腈(式Ⅱ)为原料与异丁醇在碱性条件下发生醚化反应，得到2-异丁氧基苯甲腈(式Ⅲ)；
S2、以双氧水/氢溴酸为氧化溴化体系，2-异丁氧基苯甲腈(式Ⅲ)发生氧化溴化反应，得到2-异丁氧基-5-溴苯甲腈(式Ⅳ)；
S3、将2-异丁氧基-5-溴苯甲腈(式Ⅳ)与2-硼酸-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯发生Suziki偶联反应，得到2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(式Ⅴ)；
S4、将2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(式Ⅴ)在碱性条件下水解得到非布索坦(式Ⅰ)。
2.根据权利要求1所述的非布索坦的制备方法，其特征在于，S1中，醚化反应中，邻溴苯甲腈与异丁醇的摩尔比为1：1-4；醚化反应的反应温度为60-100℃，反应时间为6-10h。
3.根据权利要求2所述的非布索坦的制备方法，其特征在于，S1中，醚化反应中，邻溴苯甲腈与异丁醇的摩尔比为1：1.5；醚化反应的反应温度为80℃，反应时间为8h。
4.根据权利要求1或2所述的非布索坦的制备方法，其特征在于，S1中，醚化反应中所用的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯中的一种或一种以上；溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
5.根据权利要求4所述的非布索坦的制备方法，其特征在于，S1中，醚化反应中所用的碱为碳酸钾。
6.根据权利要求1或2所述的非布索坦的制备方法，其特征在于，S2中，氧化溴化反应中，2-异丁氧基苯甲腈、氢溴酸、双氧水的摩尔比为1：1-2：1-2；氧化溴化反应的反应温度为40-80℃，反应时间为4-8h。
7.根据权利要求6所述的非布索坦的制备方法，其特征在于，氧化溴化反应的反应温度为60℃，反应时间为6h。
8.根据权利要求1或2所述的非布索坦的制备方法，其特征在于，S2中，氧化溴化反应的溶剂为乙腈。
9.根据权利要求1或2所述的非布索坦的制备方法，其特征在于，S3中，Suziki偶联反应中，2-异丁氧基-5-溴苯甲腈与2-硼酸-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯的摩尔比为1：1-1.8；Suziki偶联反应的反应温度为60-110℃，反应时间为10-14h。
10.根据权利要求9所述的非布索坦的制备方法，其特征在于，Suziki偶联反应的反应温度为80℃，反应时间为12h。
11.根据权利要求1或2所述的非布索坦的制备方法，其特征在于，S3中，Suziki偶联反应的偶联催化剂为Pd(PPh3)4。
12.根据权利要求1或2所述的非布索坦的制备方法，其特征在于，S3中，Suziki偶联反应中所用的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氟化铯中的一种或一种以上；Suziki偶联反应的溶剂为水和1,4-二氧六环的混合液。
13.根据权利要求12所述的非布索坦的制备方法，其特征在于，S3中，Suziki偶联反应中所用的碱为碳酸钾。
14.根据权利要求1或2所述的非布索坦的制备方法，其特征在于，S4中，水解反应中所用的碱为氢氧化钠；溶剂为甲醇和四氢呋喃的混合液，甲醇和四氢呋喃的体积比为3：2。
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