CN104785249A

CN104785249A - 一种纳米Pd/C催化剂及采用该催化剂制备熊去氧胆酸的方法

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Publication number: CN104785249A
Application number: CN201510119222.XA
Authority: CN
Inventors: 陈炅然; 陆其华
Original assignee: SUZHOU TIANLV BIO-PHARMACEUTICAL CO LTD
Current assignee: SUZHOU TIANLV BIO-PHARMACEUTICAL CO LTD
Priority date: 2015-03-18
Filing date: 2015-03-18
Publication date: 2015-07-22
Anticipated expiration: 2035-03-18
Also published as: CN104785249B

Abstract

本发明涉及一种纳米Pd/C催化剂以及采用纳米Pd/C催化剂制备熊去氧胆酸的方法。本发明提供的纳米Pd/C催化剂催化活性高，采用该催化剂还原7-酮去氧胆酸制备熊去氧胆酸可以显著提高熊去氧胆酸的产率和纯度。本发明提供的方案易于大规模工业生产，且可满足市场对于高纯度高熊去氧胆酸的需求。

Description

一种纳米Pd/C催化剂及采用该催化剂制备熊去氧胆酸的方法

技术领域

本发明涉及化合物的催化氢化，具体涉及一种纳米Pd/C催化剂以及采用该催化剂还原7-酮去氧胆酸制备熊去氧胆酸的方法。

背景技术

目前国内外合成熊去氧胆酸的起始原料有鹅去氧胆酸和牛羊胆酸两种，而无论采用何种原料合成熊去氧胆酸都需要先制取7-酮石胆酸，再经过氢化还原得到熊去氧胆酸。

现在大多数是采用醇+金属钠体系进行氢化还原反应，此体系在进行氢化还原反应时立体选择性较差，大概只有80％的7-酮石胆酸还原成熊去氧胆酸，另外20％还原成鹅去氧胆酸，反应完成后还需要进行分离纯化，最后得到的熊去氧胆酸产品大概只有鹅去氧胆酸的50～60％。

目前，本领域亟需一种高产率制备熊去氧胆酸制备方法，从而满足市场对高纯度熊去氧胆酸的需求。虽然贵金属类催化剂在化合物的催化氢化领域被广泛应用，但是采用纳米Pd/C催化剂还原7-酮去氧胆酸制备熊去氧胆酸的方法未见报道。

发明内容

本发明针对现有技术中的缺陷，提供高效纳米Pd/C催化剂催化还原7-酮去氧胆酸制备熊去氧胆酸的方法，从而显著提高熊去氧胆酸的产率和纯度。

本发明的第一目的是提供一种具有高催化活性的纳米Pd/C催化剂。

具体而言，所述纳米Pd/C催化剂由包括以下步骤的方法制备而成：

(i)以PdCl₂为原料，配制成浓度15～22g/L的H₂PdCl₄溶液，再用强碱弱酸盐调节溶液pH值至2～5，即得混合溶液A；

(ii)在20～40℃下，将活性炭缓慢加入混合溶液A中，活性炭的加入量为20～50mg/ml，加完后搅拌15～30min，即得混合溶液B；

(iii)在混合溶液B中，缓慢滴加9.0～21.0％水合肼溶液，所述水合肼溶液与混合溶液B的体积比为1～10：1～5；缓慢升温至45～80℃，保温搅拌0.5～2h，即得混合溶液C；

(iv)用Na₂CO₃调节混合溶液C的pH值至5～6.5，静置2～3h，过滤，洗涤沉淀，在50～100℃干燥5～9h，即得纳米Pd/C催化剂。

步骤(i)所述H₂PdCl₄溶液可由包括以下步骤的方法配制而成：取1.0～2.5g PdCl₂，加入无机酸溶解，摇匀后加入蒸馏水至5～15m，小火加热溶解；用蒸馏水赶酸3～5次，定容至50mL，即得15～22g/L的H₂PdCl₄溶液。

步骤(i)中，调节pH值可采用浓度5～10％的强碱弱酸盐，可选自碳酸钠、乙酸钠、磷酸钠或碳酸氢钠。

步骤(ii)所述活性炭可采用包括以下步骤的方法进行预处理：将活性炭置于坩埚中，在100～150℃的恒温干燥箱中烘烤1～4h，从中称取所需量的活性炭置于圆底烧瓶中，加水浸炭，摇匀，平衡0.5～3h，即可。

步骤(iii)所述水合肼溶液与混合溶液B的体积比优选为1:3～5。

本发明提供的纳米Pd/C催化剂，纳米Pd颗粒大小为8～20nm,比表面积为1618～1055m²/g，总孔容为0.23～0.70cm³/g，Pd含量为1～6％。

所述纳米Pd/C催化剂催化活性高，可广泛应用酮、醛等化合物的选择性加氢的催化氢化反应中。该催化剂应用于催化还原7-酮去氧胆酸制备熊去氧胆酸时，具有优异的效果。

本发明的第二目的是提供一种制备熊去氧胆酸的方法，所述方法以7-酮石胆酸(7K-LCA)为原料，采用本发明所述纳米Pd/C催化剂，经氢化还原反应制备得到熊去氧胆酸(UDCA)。

所述反应方程式如下：

具体而言，本发明提供了一种采用纳米Pd/C催化剂还原7-酮去氧胆酸制备熊去氧胆酸的方法，所述方法包括以下步骤：

(1)在反应釜内投入7-酮去氧胆酸、醇类溶剂和纳米Pd/C催化剂，搅拌均匀；将反应釜内充满氢气，在压强0～30MPa、温度10～90℃条件下反应2～8h，即得反应液；

(2)在反应液中加入10～50倍体积的去离子水，搅拌均匀，浓缩至溶剂体积减少一半；再加入10～100倍体积的去离子水，搅拌均匀，浓缩至溶剂残留量≤5％；再加入10～100倍体积的去离子水，搅拌均匀，过滤，收集沉淀；

(3)在沉淀中加入浓度为10～50％的无机酸，结晶，过滤，洗涤晶体，干燥，即得熊去氧胆酸。

本发明步骤(1)中，所述纳米Pd/C催化剂采用本发明所述方法制备而成。催化剂的用量为7-酮去氧胆酸重量的1/100000-1/100，优选为1/100。

本发明步骤(1)中，所述醇类溶剂选自乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、或仲丁醇中的一种或者两者以上的混合物。醇类溶剂的用量为7-酮去氧胆酸重量的5～110倍，优选为5～50倍。

本发明步骤(1)中，氢化反应的条件优选为：在压强5～25MPa、温度60～90℃条件下反应3～7h。

本发明步骤(1)中，在投入原料前，应将反应釜内的空气置换完全，可采用以下方法：向反应釜内通入氮气，使反应釜内压强为0.2-0.4MPa，排掉氮气；重复2-3次，将反应釜内的空气置换完全，即可。

本发明步骤(1)中，在进行反应前，应尽量将反应釜内充满氢气，可采用以下方法：向反应釜内通入氢气，使反应釜内压强为0.2-0.4MPa，排掉氢气，再通入氢气；重复2-3次，将反应釜内充满氢气，即可。

本发明步骤(3)所述无机酸选自盐酸、硫酸、硝酸或磷酸；无机酸的用量为沉淀体积的10～15倍。

本发明提供的纳米Pd/C催化剂催化活性高，采用该催化剂还原7-酮去氧胆酸制备熊去氧胆酸可以显著提高熊去氧胆酸的产率，并使产物高熊去氧胆酸的纯度达到96％以上。本发明提供的方案易于大规模工业生产，且可满足市场对于高纯度高熊去氧胆酸的需求。

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

实施例1

纳米Pd/C催化剂，按照以下步骤制备而成：

(i)以PdCl₂为原料，配制成浓度20g/L的H₂PdCl₄溶液，再用强碱弱酸盐调节溶液pH值至3，即得混合溶液A；

(ii)将活性炭置于坩埚中，在125℃的恒温干燥箱中烘烤2h，置于圆底烧瓶中，加水浸炭，摇匀，平衡1.5h；在30℃下，将平衡后的活性炭缓慢加入混合溶液A中，活性炭的加入量为30mg/ml，加完后搅拌15～30min，即得混合溶液B；

(iii)在混合溶液B中，缓慢滴加15％水合肼溶液，所述水合肼溶液与混合溶液B的体积比为1：3；缓慢升温至60℃，保温搅拌1h，即得混合溶液C；

(iv)用Na₂CO₃调节混合溶液C的pH值至6，静置2.5h，过滤，洗涤沉淀，在75℃干燥7h，即得纳米Pd/C催化剂。

实施例2

纳米Pd/C催化剂，按照以下步骤制备而成：

(i)以PdCl₂为原料，配制成浓度15g/L的H₂PdCl₄溶液，再用强碱弱酸盐调节溶液pH值至2，即得混合溶液A；

(ii)将活性炭置于坩埚中，在100℃的恒温干燥箱中烘烤1h，置于圆底烧瓶中，加水浸炭，摇匀，平衡0.5h；在20℃下，将平衡后的活性炭缓慢加入混合溶液A中，活性炭的加入量为20mg/ml，加完后搅拌15min，即得混合溶液B；

(iii)在混合溶液B中，缓慢滴加9％水合肼溶液，所述水合肼溶液与混合溶液B的体积比为1：5；缓慢升温至45℃，保温搅拌0.5h，即得混合溶液C；

(iv)用Na₂CO₃调节混合溶液C的pH值至5，静置2h，过滤，洗涤沉淀，在50℃干燥5h，即得纳米Pd/C催化剂。

实施例3

纳米Pd/C催化剂，按照以下步骤制备而成：

(i)以PdCl₂为原料，配制成浓度22g/L的H₂PdCl₄溶液，再用强碱弱酸盐调节溶液pH值至5，即得混合溶液A；

(ii)将活性炭置于坩埚中，在150℃的恒温干燥箱中烘烤4h，置于圆底烧瓶中，加水浸炭，摇匀，平衡3h；在40℃下，将平衡后的活性炭缓慢加入混合溶液A中，活性炭的加入量为50mg/ml，加完后搅拌30min，即得混合溶液B；

(iii)在混合溶液B中，缓慢滴加21％水合肼溶液，所述水合肼溶液与混合溶液B的体积比为2：7；缓慢升温至80℃，保温搅拌2h，即得混合溶液C；

(iv)用Na₂CO₃调节混合溶液C的pH值至6.5，静置3h，过滤，洗涤沉淀，在100℃干燥9h，即得纳米Pd/C催化剂。

实施例4

采用实施例1所得的纳米Pd/C催化剂，按照以下步骤制备熊去氧胆酸：

(1)用氮气将反应釜内的空气置换完全，投入7-酮去氧胆酸(纯度为98％)10kg、乙醇50kg和纳米Pd/C催化剂100g，搅拌均匀；将反应釜内充满氢气，在压强5MPa、温度60℃条件下反应3h，即得反应液；

(2)在反应液中加入10倍体积的去离子水，搅拌均匀，浓缩至溶剂体积减少一半；再加入10倍体积的去离子水，搅拌均匀，浓缩至溶剂残留量≤5％；再加入10倍体积的去离子水，搅拌均匀，过滤，收集沉淀；

(3)在沉淀中加入15倍体积的10％盐酸，结晶，过滤，用去离子水洗涤晶体，60℃条件下干燥至含水量＜0.5％，即得熊去氧胆酸产物9.7kg。

采用高效液相色谱法检测，产物中熊去氧胆酸的纯度为99％。

实施例5

采用实施例2所得的纳米Pd/C催化剂，按照以下步骤制备熊去氧胆酸：

(1)用氮气将反应釜内的空气置换完全，投入7-酮去氧胆酸(纯度为98％)10kg、异丙醇100kg和纳米Pd/C催化剂100g，搅拌均匀；将反应釜内充满氢气，在压强10MPa、温度60℃条件下反应4h，即得反应液；

(2)在反应液中加入20倍体积的去离子水，搅拌均匀，浓缩至溶剂体积减少一半；再加入10倍体积的去离子水，搅拌均匀，浓缩至溶剂残留量≤5％；再加入30倍体积的去离子水，搅拌均匀，过滤，收集沉淀；

(3)在沉淀中加入15倍体积的20％硫酸，结晶，过滤，用去离子水洗涤晶体，60℃条件下干燥至含水量＜0.5％，即得熊去氧胆酸产物9.6kg，纯度为96％。

实施例6

采用实施例3所得的纳米Pd/C催化剂，按照以下步骤制备熊去氧胆酸：

(1)用氮气将反应釜内的空气置换完全，投入7-酮去氧胆酸(纯度为98％)10kg、正丁醇200kg和纳米Pd/C催化剂1g，搅拌均匀；将反应釜内充满氢气，在压强15MPa、温度70℃条件下反应5h，即得反应液；

(2)在反应液中加入30倍体积的去离子水，搅拌均匀，浓缩至溶剂体积减少一半；再加入30倍体积的去离子水，搅拌均匀，浓缩至溶剂残留量≤5％；再加入30倍体积的去离子水，搅拌均匀，过滤，收集沉淀；

(3)在沉淀中加入13倍体积的30％硝酸，结晶，过滤，用去离子水洗涤晶体，80℃条件下干燥至含水量＜0.5％，即得熊去氧胆酸产物9.7kg，纯度为97％。

实施例7

(1)用氮气将反应釜内的空气置换完全，投入7-酮去氧胆酸(纯度为98％)10kg、叔丁醇300kg和纳米Pd/C催化剂0.5g，搅拌均匀；将反应釜内充满氢气，在压强20MPa、温度80℃条件下反应6h，即得反应液；

(2)在反应液中加入40倍体积的去离子水，搅拌均匀，浓缩至溶剂体积减少一半；再加入30倍体积的去离子水，搅拌均匀，浓缩至溶剂残留量≤5％；再加入40倍体积的去离子水，搅拌均匀，过滤，收集沉淀；

(3)在沉淀中加入10倍体积的40％硫酸，结晶，过滤，用去离子水洗涤晶体，70℃条件下干燥至含水量＜0.5％，即得熊去氧胆酸产物9.8kg，纯度为96.5％。

实施例8

(1)用氮气将反应釜内的空气置换完全，投入7-酮去氧胆酸(纯度为98％)10kg、仲丁醇500kg和纳米Pd/C催化剂0.1g，搅拌均匀；将反应釜内充满氢气，在压强25MPa、温度90℃条件下反应7h，即得反应液；

(2)在反应液中加入50倍体积的去离子水，搅拌均匀，浓缩至溶剂体积减少一半；再加入60倍体积的去离子水，搅拌均匀，浓缩至溶剂残留量≤5％；再加入70倍体积的去离子水，搅拌均匀，过滤，收集沉淀；

(3)在沉淀中加入10倍体积的50％磷酸，结晶，过滤，用去离子水洗涤晶体，60℃条件下干燥至含水量＜0.5％，即得熊去氧胆酸产物9.8kg，纯度为97.2％。

对比例1

与实施例1相比，区别仅在于，步骤(iii)中用羟胺代替水合肼。

对比例2

与实施例1相比，区别仅在于，制备催化剂的原料中，用Pt代替Pd，得到Pt/C催化剂。

对比例3

与实施例4相比，区别仅在于，采用对比例1提供的催化剂。

经检测，得到熊去氧胆酸产物9.0kg，纯度为92％。

对比例4

与实施例4相比，区别仅在于，采用对比例2提供的催化剂。

经检测，得到熊去氧胆酸产物8.8kg，纯度为90％。

对比例5

与实施例4相比，区别仅在于，采用的催化剂为市售的粒径大于100nm的Pd/C催化剂。

经检测，得到熊去氧胆酸产物8.6kg，纯度为92％。

对比例6

与实施例4相比，区别仅在于，步骤(2)为：在反应液中加入10倍体积的去离子水，搅拌均匀，过滤，收集沉淀。

经检测，得到熊去氧胆酸产物8.5kg，纯度为93％。

虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims

1.一种纳米Pd/C催化剂，其特征在于，由包括以下步骤的方法制备而成：

(i)以PdCl₂为原料，配制成浓度15～22g/L的H₂PdCl₄溶液，调节溶液pH值至2～5，即得混合溶液A；

(iii)在混合溶液B中，缓慢滴加浓度为9～21％的水合肼溶液，所述水合肼溶液与混合溶液B的体积比为1～10：1～5；缓慢升温至45～80℃，保温搅拌0.5～2h，即得混合溶液C；

(iv)调节混合溶液C的pH值至5～6.5，静置2～3h，过滤，洗涤沉淀，在50～100℃干燥5～9h，即得纳米Pd/C催化剂。

2.根据权利要求1所述的纳米Pd/C催化剂，其特征在于，步骤(iii)所述水合肼溶液与混合溶液B的体积比为1:3～5。

3.根据权利要求1或2所述的纳米Pd/C催化剂，其特征在于，所述纳米Pd/C催化剂的粒径为8～20nm，比表面积为1055～1618m²/g，总孔容为0.23～0.70cm³/g，Pd含量为1～6％。

4.一种采用权利要求1～3任意一项所述纳米Pd/C催化剂制备熊去氧胆酸的方法，其特征在于，包括以下步骤：

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤(1)所述纳米Pd/C催化剂的用量为7-酮去氧胆酸重量的1/100000-1/100。

6.根据权利要求4或5所述的方法，其特征在于，步骤(1)所述醇类溶剂选自乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、或仲丁醇中的一种或者两者以上的混合物。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，醇类溶剂的用量为7-酮去氧胆酸重量的5～110倍，优选为5～50倍。

8.根据权利要求4～7任意一项所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，在压强5～25MPa、温度60～90℃条件下反应3～7h，即得反应液。

9.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤(3)所述无机酸选自盐酸、硫酸、硝酸或磷酸；无机酸的用量为沉淀体积的10～15倍。

10.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)用氮气将反应釜内的空气置换完全，投入7-酮去氧胆酸、乙醇和纳米Pd/C催化剂，三者的重量比为100:500:1，搅拌均匀；将反应釜内充满氢气，在压强5～25MPa、温度60～90℃条件下反应3～7h，即得反应液；

(2)在反应液中加入10～50倍体积的去离子水，搅拌均匀，浓缩至溶剂体积减少一半；再加入10～50倍体积的去离子水，搅拌均匀，浓缩至溶剂残留量≤5％；再加入10～50倍体积的去离子水，搅拌均匀，过滤，收集沉淀；

(3)在沉淀中加入10～15倍体积的10％盐酸，结晶，过滤，用去离子水洗涤晶体，干燥至含水量＜0.5％，即得熊去氧胆酸。