CN105384660B - 一种α-氨基酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种α‑氨基酸的制备方法，属于制药技术领域。所述制备方法包括：金属络合物在碱存在下，在有机溶剂中经过反应，得到一种络合物，然后经过水解，和/或与保护剂反应，得到α‑氨基酸或其衍生物。所述方法能够简便地获得氨基酸或其衍生物，无需对产物进行拆分，收率高，成本低，有利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种α-氨基酸或其衍生物的制备方法，属于制药技术领域。
背景技术
α-氨基酸，是蛋白质的主要组分。(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸等α-氨基酸，在有机合成中，通常以其酯或酰胺化物或盐等衍生物形式用于制备所需化合物或药物，如其酰胺化物(1R,2S)-1-叔丁氧羰基氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸，其酯化物(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸甲酯，或(1R,2S)-1-叔丁氧羰基氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯。这些化合物是制备多种化合物或药物如Simeprevir的重要中间体；寻找易于操作处理适于大规模生产的方法，对药物的制备是有必要的。
发明内容
发明概述
本发明提供了一种适于工业化的制备式(1)所示的α-氨基酸或其衍生物的方法
其中，
R1选自羟基，氯，溴，取代或未取代的C1-C8烷氧基，甲磺酰氧基，苯磺酰氧基，对甲苯磺酰氧基，或对硝基苯磺酰氧基；
R2和R3独立地为：氢；或任意取代或未取代的直链或支链的烷基，环烷基，烯基，杂环烷基，苯基，杂芳基；或R2和R3和其所连接的碳原子一起构成取代或未取代的C3-C6环烷基，杂环烷基，杂芳基；
R4为氢或氨基的保护基，如叔丁氧羰基，苄氧羰基，苯甲酰基，乙酰基，9-芴甲氧羰基等。
发明详述
一种α-氨基酸或其衍生物，称为化合物(1)，其结构式如下式(1)所示：
其中，
R1选自羟基，氯，溴，取代或未取代的C1-C8烷氧基，甲磺酰氧基，苯磺酰氧基，对甲苯磺酰氧基，或对硝基苯磺酰氧基；
R2和R3独立地选自：氢；或任意取代或未取代的直链或支链的烷基，环烷基，烯基，杂环烷基，苯基，杂芳基；或R2和R3和其所连接的碳原子一起构成取代或未取代的C3-C6环烷基，杂环烷基，杂芳基；
R4为氢或氨基的保护基，如叔丁氧羰基，苄氧羰基，苯甲酰基，乙酰基，9-芴甲氧羰基等。
发明人通过研究，开发了一种制备化合物(1)的方法，包括：将式(01)所示的金属络合物在碱存在下，在有机溶剂中转化为化合物(02)：
其中，
Ar为未取代的苯基或被取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素，烷基，烷氧基，卤代烷基；
M为二价金属离子，选自镍，锌，铜；
X1选自氢，氯，溴，碘，甲磺酰氧基，苯磺酰氧基，对甲苯磺酰氧基，对硝基苯磺酰氧基；
R2，R3如前述所定义。
在一些实施例中，Ar为苯基。在一些实施例中，Ar为2-氯苯基。在一些实施例中，Ar为对甲基苯基。
在一些实施例中，M为二价镍离子。在一些实施例中，M为二价锌离子。在一些实施例中，M为二价铜离子。
在一些实施例中，X1为氢。在一些实施例中，X1为氯。在一些实施例中，X1为溴。
在一些实施方式中，R3为氢，R2不为氢，化合物(01)与化合物(01-1)，在碱存在下，在有机溶剂中反应，转化为化合物(02)；反应如下式所示：
其中，X2选自氯，溴，碘，甲磺酰氧基，苯磺酰氧基，对甲苯磺酰氧基，对硝基苯磺酰氧基；Ar，M，X1，R2如前述所定义。
在一些实施方式中，R2，R3相同且不为氢，化合物(01)与化合物(01-1)，在碱存在下，在有机溶剂中反应，转化为中间态化合物(02-1)；然后化合物(02-1)与化合物(01-1)继续反应，转化为化合物(02)；反应如下式所示：
其中，Ar，M，X1，X2，R2，R3如前述所定义。
在一些实施方式中，R2，R3和其所连接的碳原子一起构成取代或未取代的C3-C6环烷基，三元-六元杂环烷基，或杂芳基；化合物(01)与化合物(01-2)，在碱存在下，在有机溶剂中反应，转化为中间态化合物(02-2)，然后化合物(02-2)继续反应，转化为化合物(02)；反应如下式所示：
其中，R2’选自任意取代或未取代的：直链或支链的烷基，环烷基，烯基，杂环烷基；Ar，M，X1，X2，R2，R3如前述所定义。
在一实施方式中，化合物(01)与化合物(01-3)即1,4-二取代-2-丁烯，在碱存在下，在有机溶剂中反应，先转化为中间态化合物(02-3)，然后转化为化合物(02-4)；反应如下式所示：
其中，X3独立地选自氯，溴，碘，甲磺酰氧基，苯磺酰氧基，对甲苯磺酰氧基，对硝基苯磺酰氧基；Ar，M，X1，X2如前述所定义。
在一实施方式中，化合物(01)与化合物(01-5)，在碱存在下，在有机溶剂中反应，转化为化合物(02-5)；反应如下式所示：
其中，Ar，M，X1，X2如前述所定义。
所述化合物(01)或化合物(02)在五元氮杂环基上的手性碳的构型选择，根据目标物化合物(1)的构型来选择，若化合物(1)为S构型，则化合物(01)或化合物(02)为相应的S构型；若化合物(1)为R构型，则化合物(01)或化合物(02)为相应的R构型。
所述碱选自：叔丁醇锂，叔丁醇钾，甲醇钠，乙醇钠，氢氧化钾，氢氧化钠，氢氧化钡，1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，碳酸钾，碳酸铯中的一种或几种。
在一些实施方式中，所述碱为叔丁醇锂，叔丁醇钾，甲醇钠，氢氧化钾，氢氧化钠，碳酸铯中的一种或几种。在一些实施方式中，所述碱为叔丁醇锂。在一些实施方式中，所述碱为氢氧化钾。在一些实施方式中，所述碱为碳酸铯。
所述碱与化合物(01)的投料比例需要控制一定范围。通过研究，化合物(01)与碱的摩尔比为1:2-1:5.5。在一些实施方式中，化合物(01)与碱的摩尔比为1:2.6-1:5.5。在一些实施方式中，化合物(01)与碱的摩尔比为1:3-1:5.5。在一些实施方式中，化合物(01)与碱的摩尔比为1:4.5-1:5.5。在一些实施方式中，化合物(01)与碱的摩尔比为1:5。
所述有机溶剂选自：二氯甲烷，四氢呋喃，二甲基乙酰胺，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中的一种或几种。在一些实施方式中，所述有机溶剂为四氢呋喃。在一些实施方式中，所述有机溶剂为2-甲基四氢呋喃。在一些实施方式中，所述有机溶剂为二氯甲烷。
化合物(01)经过反应转化为化合物(02)的反应温度为-20℃-40℃。在一些实施方式中，所述反应温度为-10℃-30℃。在一些实施方式中，所述反应温度为-10℃-25℃。在一些实施方式中，所述反应温度为-5℃-20℃。
为进一步提高反应的质量，避免杂质的产生，反应可以在惰性气体保护下进行，惰性气体为氮气，氦气，氩气等不与反应中的物料或产物发生反应的气体。在一些实施方式中，使用氮气为保护气体。
为了提高产物的质量，阻止后续反应步骤中杂质的产生，产物化合物(02)可以进一步纯化，如可以采用打浆，洗涤，结晶，多次结晶等方式提纯。可以用于提纯的溶剂有醇类溶剂，酯类溶剂中的一种或几种溶剂。所述可用于提纯化合物(02)的醇类溶剂有甲醇，乙醇，异丙醇，酯类溶剂有乙酸乙酯，乙酸异丙酯等。提纯时化合物(02)与溶剂的质量体积比为1g:0.5mL-1g:15mL。
在一些实施方式中，化合物(02)在甲醇中重结晶，化合物(02)与甲醇的质量体积比为1g:1mL-1g:5mL；在一些实施方式中，化合物(02)在甲醇中重结晶，化合物(02)与甲醇的质量体积比为1g:1mL-1g:3mL。
在一些实施方式中，化合物(02)在乙酸乙酯中重结晶，化合物(02)与乙酸乙酯的质量体积比为1g:1mL-1g:5mL；在一些实施方式中，化合物(02)在乙酸乙酯中重结晶，化合物(02)与乙酸乙酯的质量体积比为1g:1mL-1g:3mL。
所述化合物(02)经过水解可制备得到α-氨基酸化合物(03)，化合物(03)可经过与保护剂进行酯化，酰胺化，或其它反应，转化得到化合物(1)：
其中，X1，Ar，M，R1，R2，R3，R4如前述所定义。
化合物(02)水解制得化合物(03)后，可不分离出化合物(03)，用化合物(03)或其盐的溶液与保护剂进行酯化、酰胺化、或磺酰胺化等反应，以得到化合物(1)。
化合物(02)经过水解反应，制备得到化合物(03)，其水解反应条件包括在酸作用下化合物(01)水解得到化合物(03)，所述酸选自盐酸，硫酸，磷酸，三氟乙酸，甲酸等。
化合物(02)水解制备得到化合物(03)的过程中，可以加入能够与金属离子M形成络合物的络合剂，如乙二胺四乙酸(EDTA)或其钠盐，氨基三乙酸(NTA)或其钠盐，二亚乙基三胺五乙酸或其盐，柠檬酸或其盐，酒石酸或其盐，葡萄糖酸或其盐，羟基乙酸或其盐，羟乙基乙二胺三乙酸(HEDTA)或其盐，二羟乙基甘氨酸或其盐。
在一些实施方式中，加入乙二胺四乙酸四钠二水物作为络合剂。
所述保护剂为能够提供羟基或氨基的保护基的试剂，可以是C1-C8的醇，对甲苯磺酸，对甲苯磺酰氯，甲磺酸，二碳酸二叔丁酯，氯甲酸苄酯，芴甲氧羰酰氯，苯甲酰氯，苯甲酸酐，乙酰氯，乙酸酐等。
为了进一步提高化合物(1)的质量，可对粗产物化合物(1)进行打浆，洗涤，结晶，多次结晶等操作。可用于结晶的溶剂有正庚烷，正己烷等。
在一些实施方式中，制备化合物(1)的方法包括：金属络合物(01)在叔丁醇锂存在下，在有机溶剂中，在一定温度条件下反应，得到化合物(02)；化合物(02)经过酸水解得到化合物(03)。
在一些实施方式中，制备化合物(1)的方法包括：金属络合物(01)在氢氧化钠存在下，在有机溶剂中，在一定温度条件下反应，得到化合物(02)；化合物(02)经过酸水解得到化合物(03)。
在一些实施方式中，制备化合物(1)的方法包括：化合物(02)经过酸水解得到化合物(03)，化合物(03)与保护剂进行酯化和/或酰胺化反应，得到化合物(1)，制备过程中不分离中间体化合物(03)。
在一些实施方式中，化合物(02)的结构为：
其中，Ar为苯基或被取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素，烷基，烷氧基，和卤代烷基；M为二价的镍，锌，或铜离子；X1为氢，氯，溴，或碘。
在一些实施方式中，一种制备化合物(1)的方法，包括：化合物(01)与化合物(01-3)在碱存在下，在有机溶剂中经过中间态化合物(02-3)，制备得到如下所示的化合物(02-4)：
其中，X1选自氢，氯，溴，碘；X2，X3独立地选自氯，溴，碘；Ar选自苯基，或被卤素任意取代的苯基；M选自二价的镍，锌，或铜离子。
在一些实施方式中，一种制备化合物(1)的方法包括，化合物(01)与化合物(01-5)在碱存在下，在有机溶剂中反应制备得到如下所示的化合物(02-5)：
其中，X1选自氢，氯，溴，碘；X2选自氯，溴，碘；Ar选自苯基，或被卤素任意取代的苯基；M选自二价的镍，锌，或铜离子。
在一些实施方式中，如下所示的化合物(02-4)经过水解得到如下所示的化合物(03-1)，如下式所示：
其中，X1选自氢，氯，溴，碘；Ar选自苯基，或被卤素任意取代的苯基；M选自二价的镍，锌，或铜离子。
在一些实施方式中，一种制备化合物(1)的方法包括，金属络合物(01)与化合物(01-3)，在碱存在下，在有机溶剂中，在一定温度条件下反应，制备得到化合物(02-4)；化合物(02-4)经过酸水解得到化合物(03-1)；化合物(03-1)与保护剂进行酯化和/或酰胺化反应，得到化合物(1)，如下式所示：
其中，X1选自氢，氯，溴，碘；X2，X3独立地选自氯，溴，碘；Ar选自苯基，或被卤素任意取代的苯基；M选自二价的镍，锌，或铜离子；R1，R4如前述所定义；化合物(1)不与化合物(03-1)相同。
在一些实施方式中，一种制备化合物(1)的方法包括，金属络合物(01)与化合物(01-5)，在碱存在下，在有机溶剂中，在一定温度条件下反应，制备得到化合物(02-5)；化合物(02-5)经过酸水解得到化合物(03-2)；如下式所示：
其中，X1选自氢，氯，溴，碘；X2选自氯，溴，碘；Ar选自苯基，或被卤素任意取代的苯基；M选自二价的镍，锌，或铜离子；R1，R4如前述所定义；化合物(1)与化合物(03)不相同。
在一些实施方式中，X2为氯。在一些实施方式中，X2为溴。
在一些实施方式中，X3为氯。在一些实施方式中，X3为溴。
在一些实施方式中，X2和X3为溴。在一些实施方式中，X2和X3为氯。在一些实施方式中，X2为溴，X3为氯。
在一些实施方式中，R1为羟基或C1-C4烷氧基，R4为氨基的保护基。在一些实施方式中，R1为羟基或C1-C4烷氧基，R4为叔丁氧羰基。在一些实施方式中，R1为C1-C4烷氧基，R4为氢。在一些实施方式中，R1为羟基，R4为叔丁氧羰基。
在一实施方式中，X1为氯，Ar为苯基，M为镍，X2和X3为溴。
在一实施方式中，X1为氯，Ar为苯基，M为镍，X2和X3为溴，R1为羟基，R4为叔丁氧羰基。
在一实施方式中，化合物(01)与反式-1,4-二溴-2-丁烯在叔丁醇锂作用下，在四氢呋喃中，在室温反应，得到化合物(02)；化合物(02)在盐酸作用下水解，经过乙二胺四乙酸四钠(EDTA-4Na)和氢氧化钠处理，然后在碱性条件下与二碳酸二叔丁酯反应，得到化合物(1)即(1R,2S)-1-叔丁氧羰基氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸。
本发明所述方法，可以不通过后续的拆分而获得单一的构型的α-氨基酸或其衍生物，操作简便，收率高，适于工业化生产。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂或原料均可以从市场上购得或者参照现有技术的方法获得。
本发明中，g表示克，mL表示毫升，h表示小时，Boc表示叔丁氧羰基。
实施例1-实施例5中，按照如下反应式，制备化合物(02)：
实施例1
反应瓶中加入2.66g化合物(01)，1.28g反式-1,4-二溴-2-丁烯和67mL四氢呋喃，氮气保护下搅拌并冷却至0℃，得澄清溶液。将30％(wt.)的甲醇钠甲醇溶液4.50g加入到上述溶液中，20℃-25℃搅拌2小时；加入冰乙酸1.20g，搅拌10分钟，减压蒸馏除去溶剂，得红棕色泡沫状固体；加入30mL二氯甲烷，固体溶解，所得溶液用水洗涤两次，每次20mL，有机相减压浓缩，得红棕色泡沫状固体2.85g，经过质谱和核磁共振氢谱、碳谱确认，为化合物(02)。
质谱MS：(M+H)+＝584.12；
核磁氢谱1HNMR(600MHz,CDCl3)：δ8.16(dd,J＝8.0,1.0Hz,2H)，7.97(d,J＝9.2Hz,1H)，7.57-7.48(m,2H)，7.44(td,J＝7.5,1.1Hz,1H)，7.33(t,J＝7.8Hz,2H)，7.18-7.12(m,1H)，7.01(dd,J＝9.2,2.6Hz,1H)，6.82(d,J＝7.6Hz,1H)，6.56(d,J＝2.5Hz,1H)，5.72-5.65(m,1H)，5.56(dd,J＝17.1,1.7Hz,1H)，5.29(dd,J＝10.2,1.7Hz,1H)，4.30(d,J＝12.6Hz,1H)，3.90-3.80(m,1H)，3.45(dd,J＝10.6,6.4Hz,1H)，3.41(dd,J＝11.2,5.7Hz,1H)，3.36(d,J＝12.6Hz,1H)，2.75(dt,J＝10.8,6.9Hz,1H)，2.60-2.49(m,1H)，2.12(dt,J＝19.6,6.9Hz,1H)，1.99(ddd,J＝18.9,13.4,7.8Hz,2H)，1.58(s,2H)，1.53(dd,J＝9.3,7.1Hz,1H)，1.29-1.22(m,1H)，0.36(dd,J＝9.7,7.1Hz,1H)；
核磁碳谱13CNMR(151MHz,CDCl3)δ180.62(s)，135.29(s)，134.17(s)，132.43(s)，132.08(s)，131.60(s)，130.74(s)，129.70(d,J＝4.6Hz)，129.22(dd,J＝25.5,11.1Hz)，127.22(s)，124.88(s)，118.77(s)，77.55(s)，77.34(s)，77.12(s)，71.35(s)，63.66(s)，61.45(s)，57.80(s)，39.97(s)，31.02(s)，25.81(s)，23.94(s)。
实施例2
向反应器中投入20.00g叔丁醇锂，150mL四氢呋喃，氮气保护下搅拌并冷却至0℃，将26.63g化合物(01)和反式-1,4-二溴-2-丁烯10.70g溶解于520mL四氢呋喃中，缓慢滴加入上述叔丁醇锂的四氢呋喃溶液中，约1h滴加完毕，继续于0℃反应2h。然后加入冰乙酸12.01g，搅拌10分钟，减压蒸馏除去溶剂，得红棕色泡沫状固体；加入二氯甲烷200mL，固体溶解，所得溶液用水洗涤两次(150mL/次)，有机相减压浓缩，得红棕色泡沫状固体29.16g，经过检测确认，为化合物(02)。
取化合物(02)粗品20.00g加入甲醇60mL，加热回流，搅拌2小时，然后降温至0-5℃搅拌2小时。过滤，滤饼用预先降温至0-5℃的甲醇20mL分2次淋洗，滤干，所得固体在50℃真空干燥12小时，得到固体18.00g；HPLC手性柱检测，为单一构型产物。
实施例3
单口瓶中加入叔丁醇锂2.00g，反式-1,4-二溴-2-丁烯1.28g和四氢呋喃32mL，氮气保护下控温20℃-25℃搅拌，将2.66g化合物(01)分批加入上述溶液中，约20分钟加完，加完后，在20℃-25℃反应1h，HPLC检测，原料化合物(01)含量小于1.5％。加入冰乙酸1.20g，搅拌10分钟，减压旋干溶剂，得深红棕色泡沫状固体；加入30mL二氯甲烷，将固体溶解，所得溶液用20mL水洗涤两次，有机相减压浓缩，得深红棕色泡沫状固体2.85g，经过检测确认，为化合物(02)。
实施例4(对比实施例)
单口瓶中加入叔丁醇锂2.00g和N,N-二甲基甲酰胺10mL，氮气保护下在20℃-25℃搅拌，在另一单口瓶中投入化合物(01)2.66g，反式-1,4-二溴-2-丁烯1.28g及N,N-二甲基甲酰胺17mL，搅拌得澄清溶液，滴加入上述叔丁醇锂的N,N-二甲基甲酰胺溶液中，约15分钟滴加完毕，滴毕后，在20℃-25℃搅拌2h，然后加入冰乙酸1.20g，搅拌10分钟，体系转移至500mL单口瓶中，加入135mL水，有固体析出，过滤，滤饼转移至500mL单口瓶中，加入二氯甲烷200mL，搅拌使固体溶解，加入水200mL，搅拌10分钟，静置分层，有机相用100mL水洗3次，分层，有机相减压旋干溶剂，得深红棕色泡沫状固体1.12g，经过检测确认，为化合物(02)。
实施例5(对比实施例)
单口瓶中投入叔丁醇锂0.80g和四氢呋喃10mL，氮气保护下在20℃-25℃搅拌，在另一单口瓶中投入化合物(01)2.66g，反式-1,4-二溴-2-丁烯1.28g及N,N-二甲基甲酰胺17mL，搅拌得澄清溶液，滴加入上述叔丁醇锂的四氢呋喃溶液中，约15分钟滴加完毕，滴毕后，在20℃-25℃搅拌2小时，然后加入冰乙酸1.20g，搅拌10分钟，体系转移至500mL单口瓶中，加入135mL水，有固体析出，过滤，滤饼转移至500mL单口瓶中，加入二氯甲烷200mL，搅拌使固体溶解，加入水200mL，搅拌10分钟，静置分层，有机相用100mL水洗3次，分层，有机相减压旋干溶剂，得深红棕色泡沫状固体1.10g，经过检测确认，为化合物(02)。
实施例6-实施例7中，按照如下反应式，制备化合物(1)：
实施例6
29.23g粗品化合物(02)，和670mL四氢呋喃加入到反应瓶中，室温下搅拌使固体溶解，取4mol/L的盐酸60mL在20℃下加入上述化合物(02)的四氢呋喃溶液中，滴加完毕后，搅拌10分钟，升温至60℃反应5小时。反应体系降温至40℃，减压浓缩，得深红棕色油状物。
在另一反应瓶中加入乙二胺四乙酸四钠四水合物(EDTA·4Na·4H2O)23.74g和50mL水，搅拌得澄清溶液，加入至上述油状物中，再加入150mL二氯甲烷，搅拌使油状物溶解。用20％NaOH溶液调节PH至10，然后静置分层，有机相待回收。水相用100mL二氯甲烷萃取，合并有机相；用100mL水萃取一次，合并水相得化合物(03)的水溶液，待用。
将上述化合物(03)的水溶液转移至反应瓶中，控制pH为10，搅拌；控温20℃-25℃缓慢滴加入二碳酸二叔丁醇酯32.74g，并且在反应过程用20％NaOH溶液(质量体积比)控制体系的pH为9.5-10，反应16小时。
确认体系的pH为9.5-10，加入二氯甲烷100mL，搅拌10分钟后静置分层。水相再用100mL二氯甲烷萃取，水相用50％NaHSO4水溶液(质量体积比)调节pH为2-3，加入100mL二氯甲烷，搅拌10分钟，静置分层，水相再用100mL二氯甲烷萃取。合并有机相，于35℃减压浓缩得红棕色油状物8.97g，经过检测确认，为化合物(1)；HPLC手性柱检测，(1R,2S)-1-叔丁氧羰基氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸含量为93.2％。
质谱MS：(M+Na)+＝250.25，128.3(脱去叔丁氧羰基的碎片)；
核磁氢谱1H NMR(600MHz,CDCl3)：δ5.84-5.71(m,1H)，5.31(d,J＝17.1Hz,1H)，5.15(dd,J＝10.3,1.3Hz,1H)，2.19(q,J＝8.9Hz,1H)，1.82(s,1H)，1.55(d,J＝18.5Hz,1H)，1.46(s,9H)。
实施例7
取化合物(02)粗品35.00g，加入乙酸乙酯100mL，加热回流，搅拌2小时，然后降温至0-5℃搅拌2小时。过滤，滤饼用预先降温至0℃-5℃的乙酸乙酯40mL分2次淋洗，滤干，所得固体在45℃真空干燥12小时，得到固体31.51g；HPLC手性柱检测检测，为单一构型产物。
上述结晶后的化合物(02)29.23g，和670mL四氢呋喃加入到反应瓶中，室温下搅拌使固体溶解，取6mol/L的盐酸38mL在20℃下加入上述化合物(02)的四氢呋喃溶液中，滴加完毕后，搅拌20分钟，升温至60℃反应4小时。反应体系降温至40℃，减压浓缩，得深红棕色油状物。
在另一反应瓶中加入乙二胺四乙酸四钠四水合物(EDTA·4Na·4H2O)23.74g和50mL水，搅拌得澄清溶液，加入至上述油状物中，再加入150mL二氯甲烷，搅拌使油状物溶解。用20％NaOH溶液调节PH至10，然后静置分层，有机相待回收。水相用100mL二氯甲烷萃取，合并有机相，用100mL水洗涤一次，合并水相得化合物(03)的水溶液，待用。
将上述化合物(03)的水溶液转移至反应瓶中，搅拌，控温20℃-25℃缓慢滴加入二碳酸二叔丁醇酯32.74g，并且在反应过程用20％NaOH溶液(质量体积比)控制体系的pH为10，反应16小时。
确认体系的pH为10，加入二氯甲烷100mL，搅拌10分钟后静置分层，水相用50％(质量体积比)硫酸氢钠水溶液调pH＝6-7。将水相控温45℃减压蒸馏至无明显馏分(真空度不低于0.085Mpa)，然后降温至20℃，用50％(质量体积比)的硫酸氢钠水溶液调pH＝6，加入化合物(1)的晶种0.3g。滴加50％的硫酸氢钠水溶液调节体系pH＝5，保温20℃养晶1.5小时。滴加50％的硫酸氢钠水溶液调节体系pH＝3，保温20℃析晶2.0小时。离心，滤饼用10mL水淋洗，40℃真空干燥，得类白色产物8.81g，经过检测确认为化合物(1)；HPLC手性柱检测，为单一构型的(1R,2S)-1-叔丁氧羰基氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸，ee值100％。
实施例8按照如下反应式制备化合物(02):
氮气保护下，在250mL单口瓶中加入9.60g的化合物(01)，3.50g的(1-溴甲基)环丙基甲酸甲酯，1.80g氢氧化钠和100mL二甲基乙酰胺，室温下搅拌4小时。将2.16g冰乙酸加入到50mL水中，然后加入到上反应体系中，搅拌10分钟。然后加入二氯甲烷300mL，水200mL，搅拌15分钟，静置分层。有机相用80mL水/次洗涤5次。有机相用无水硫酸钠干燥后除去溶剂得红色泡沫状固体12.05g。
向所得红色泡沫状固体中加入30mL乙酸乙酯，搅拌并升温至80℃回流30分钟，缓慢降至5℃，搅拌30分钟。过滤，滤饼用环己烷20mL洗涤，所得固体50℃真空干燥10小时，得红色粉末11.03g。检测，为化合物(02)；
质谱MS，M-H：642.2，644.1，643.2；
核磁氢谱1H NMR(600MHz,CDCl3)：δ8.16(d,J＝9.3Hz,1H)，8.12(d,J＝7.2Hz,2H)，7.56(dd,J＝5.3,3.3Hz,2H)，7.50(dd,J＝7.6,5.5Hz,1H)，7.35(t,J＝7.7Hz,2H)，7.26-7.22(m,1H)，7.18(t,J＝7.5Hz,1H)，7.09(d,J＝7.6Hz,1H)，7.05(dd,J＝9.3,2.6Hz,1H)，6.57(d,J＝2.6Hz,1H)，4.43(t,J＝31.3Hz,1H)，3.97(dd,J＝8.0,4.9Hz,1H)，3.70-3.59(m,1H)，3.61-3.50(m,1H)，3.46(dd,J＝11.4,6.2Hz,2H)，3.38(s,3H)，2.95(dd,J＝14.7,7.7Hz,1H)，2.78-2.66(m,1H)，2.60-2.44(m,1H)，1.65(s,2H)，1.60-1.49(m,2H)，1.15-1.02(m,1H)，0.75-0.54(m,2H)。
参照实施例7的方法，将上述所得化合物(02)用盐酸水解，然后与二碳酸二叔丁醇酯反应，经过后处理，制得单一构型的化合物(R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(1-(甲氧基羰基)环丙基)丙酸3.87g，ee值100％。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。
Claims (6)
1.一种制备化合物(1)的方法，
包括：
化合物(01)与化合物(01-3)，在碱存在下，在有机溶剂中，在一定温度条件下反应，制备得到化合物(02-4)；化合物(02-4)经过酸水解得到化合物(03-1)；任选地将化合物(03-1)与保护剂进行酯化和/或酰胺化反应，得到化合物(1)：
其中，
R1选自羟基，氯，溴，取代或未取代的C1-C8烷氧基，甲磺酰氧基，苯磺酰氧基，对甲苯磺酰氧基，对硝基苯磺酰氧基；
R4为氢或氨基的保护基；
Ar选自苯基，或被卤素任意取代的苯基；
M为二价的镍，锌，或铜离子；
X1为氢，氯，溴或碘；X2，X3独立地选自氯，溴，碘；
所述碱选自叔丁醇锂，叔丁醇钾，甲醇钠，氢氧化钾，氢氧化钠，碳酸铯中的一种或多种；化合物(01)与碱的摩尔比为1:4.5～1:5.5。
2.权利要求1所述的方法，M为二价镍离子；R1为羟基或C1-C4烷氧基。
3.权利要求1所述的方法，所述有机溶剂为二氯甲烷，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，二甲基乙酰胺中的一种或多种。
4.权利要求1所述的方法，在惰性气体保护下，化合物(01)与化合物(01-3)，在碱存在下，在有机溶剂中反应，反应温度为-20℃～40℃。
5.权利要求1所述的方法，化合物(02-4)在酸作用下水解制得化合物(03-1)的过程中，加入络合试剂，所述络合剂为乙二胺四乙酸，氨基三乙酸，二亚乙基三胺五乙酸，柠檬酸，酒石酸，葡萄糖酸，羟基乙酸，羟乙基乙二胺三乙酸，二羟乙基甘氨酸，或其盐。
6.权利要求1所述的方法，其中，化合物(02-4)在甲醇或乙酸乙酯中重结晶，化合物(02-4)与甲醇或乙酸乙酯的质量体积比为1g:1mL-1g:5mL。
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Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1918276A1 (en) * | 2006-11-03 | 2008-05-07 | Ajinomoto Co., Inc. | Production method of optically active 2- [ (N-Benzylprolyl) Amino ] Benzophenone compound |
| CN101759601A (zh) * | 2010-01-13 | 2010-06-30 | 北京欧凯纳斯科技有限公司 | 利用过渡金属配合物制备手性α-非天然氨基酸的方法 |
| CN101759623A (zh) * | 2008-12-26 | 2010-06-30 | 上海安祺生化技术有限公司 | 一种(r)-氨基酸希夫碱配合物及其制备方法与应用 |
| CN101817773A (zh) * | 2010-01-25 | 2010-09-01 | 北京欧凯纳斯科技有限公司 | 手性α-非天然氨基酸的制备方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008115178A (ja) * | 2006-11-03 | 2008-05-22 | Ajinomoto Co Inc | ジフェニルアラニン−Ｎｉ（ＩＩ）錯体の製造方法 |
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Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1918276A1 (en) * | 2006-11-03 | 2008-05-07 | Ajinomoto Co., Inc. | Production method of optically active 2- [ (N-Benzylprolyl) Amino ] Benzophenone compound |
| CN101759623A (zh) * | 2008-12-26 | 2010-06-30 | 上海安祺生化技术有限公司 | 一种(r)-氨基酸希夫碱配合物及其制备方法与应用 |
| CN101759601A (zh) * | 2010-01-13 | 2010-06-30 | 北京欧凯纳斯科技有限公司 | 利用过渡金属配合物制备手性α-非天然氨基酸的方法 |
| CN101817773A (zh) * | 2010-01-25 | 2010-09-01 | 北京欧凯纳斯科技有限公司 | 手性α-非天然氨基酸的制备方法 |
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: 523808 No.1, Gongye North Road, Songshanhu Park, Dongguan City, Guangdong Province Patentee after: Guangdong Dongyangguang Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: 523808 No. 1 Industrial North Road, Songshan Industrial Park, Songshan, Guangdong, Dongguan, Hubei Patentee before: SUNSHINE LAKE PHARMA Co.,Ltd. |
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| CP03 | Change of name, title or address |