CN102695504A - Hsp90抑制剂化合物的癌症联合疗法 - Google Patents

Hsp90抑制剂化合物的癌症联合疗法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种用于治疗患有癌症的受试者的方法，其中包括向该受试者施用有效量的紫杉醇或紫杉醇类似物和有效量的由下列结构式所表示的化合物、其互变异构体或药学上可接受的盐。该结构式中所描述的变量在本文中定义。

Description

HSP90抑制剂化合物的癌症联合疗法
对相关申请的交叉参考
本申请要求于2009年10月19日提交的美国临时申请号61/279,330(其全部内容都通过引用结合在此)的优先权。本申请要求于2010年1月11日提交的美国临时申请号61/335,778(其全部内容都通过引用结合在此)的优先权。
发明背景
在美国和世界各地，癌症仍然是死亡的首要原因。因此，存在对抗癌治疗的持续需要。
发明内容
现在发现某些三唑酮HSP90抑制剂和紫杉烷的组合在治疗患有非小细胞肺癌、结肠癌和红白血病受试者方面具有出人意料的效果并且没有进一步增加的副作用。本文公开的特定联合疗法通过展现显著的的抗癌效果表现出令人惊异的生物活性而同时显示出极小的副作用。
本发明利用抑制HSP90活性的且可用于治疗肺癌病症(例如，非小细胞肺癌)、结肠癌和红白血病的三唑酮化合物与紫杉烷化合物相结合。治疗患有肺癌(例如，非小细胞肺癌)、结肠癌和红白血病受试者的方法包括向受试者施用本文所述的HSP90抑制剂和紫杉烷的步骤。在一个实施方式中，HSP90抑制剂和紫杉烷的施用是同时进行的。在另一个实施方式中，HSP90抑制剂和紫杉烷的施用是按顺序进行的。在这些实施方式的任何一个中，所述紫杉烷是多西紫杉醇、紫杉醇或AbraxaneTM。在这些实施方式的任何一个中，所述HSP90抑制剂是在表1或2中所描述的化合物。
在一个实施方式中，本发明包括利用本文所述的HSP90抑制剂与紫杉烷相结合来制造用于治疗肺癌(例如，非小细胞肺癌)、结肠癌或红白血病的药物。
在某些实施方式中，利用本文所述的HSP90化合物与其它化疗剂的联合治疗可以有助于防止或减少哺乳动物中多重抗药性肺癌(例如，非小细胞肺癌)、结肠癌或红白血病细胞的发生。在该实施方式中，本发明的化合物可以使给予哺乳动物的第二化疗剂的有效的量降低，因为该HSP90抑制剂应抑制多重抗药性癌性肺癌(例如，非小细胞肺癌)、结肠癌或红白血病细胞的发生。在一个实施方式中，所述第二化疗剂是紫杉烷。在另一个实施方式中，紫杉烷是紫杉醇、多西紫杉醇或Abraxane。
紫杉烷类(紫杉醇和多西紫杉醇)被广泛用于治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)。为了检验本发明的HSP90抑制剂(如化合物1)用于与紫杉烷类结合的组合，用NCI-H1975细胞进行了体外研究。使用Chau和Talalay的中效方法，化合物1与紫杉醇或者多西紫杉醇结合显示出协同增效范围(0.23-0.65CI)内的联合指数值(combination indexvalue)(见实施例2)。在体内，在NCI-H1975异种移植模型中，化合物1和紫杉醇的组合比只任何单一药剂显示出更大的效力(对于组合、紫杉醇和化合物1的％T/C值分别是7、38和55)(见实施例1)。化合物1和紫杉醇之间的协同作用不是由于任何一个药剂的药代动力学的改变，且联合治疗没有造成额外的毒性。利用HT29结肠癌细胞和HEL92.1.7红白血病细胞也证明了协同作用(实施例3)。
这些结果表明，化合物1是高效力的HSP90抑制剂，其在NSCLC、结肠癌和红白血病的临床前模型中显示出广泛的体外和体内的抗癌活性。本发明的HSP90抑制剂，如化合物1，也与紫杉醇和多西紫杉醇协同。
附图简述
图1显示了为测定化合物1加紫杉醇的组合对人类NSCLC细胞系NCI-H1975的体内生长率的影响而进行的SCID小鼠异种移植物研究。仅溶媒、仅化合物1、仅紫杉醇或同时给药的化合物1与紫杉醇的组合每周向荷瘤动物(8只小鼠/组)静脉内注射1次，总共3剂(箭头)。每3-4天测定各组的平均肿瘤体积(误差棒代表SEM)。50mg/kg体重的剂量的化合物1的治疗中度抑制肿瘤的生长，第32天观察到55的％T/C值。7.5mg/kg体重的剂量的紫杉醇的治疗中度抑制肿瘤的生长，第32天观察到38的％T/C值。50mg/kg体重的剂量的化合物1加7.5mg/kg体重的剂量的紫杉醇的同时治疗显著抑制肿瘤的生长，第32天观察到7的％T/C值。对于联合治疗组观察到的疗效显著高于仅任一种单独药剂(P＜0.05；单因素ANOVA)。没有观察到明显的毒性，化合物1加紫杉醇联合治疗组第29天(测量的最后一天)相比于研究开始时具有+3.1％(+/-1.2SEM)的平均体重变化为，与溶媒处理组的+5.1％(+/-1.4SEM)形成对比。
图2显示了图1中详细说明的联合治疗相对单一药剂不导致额外的毒性，在整个研究过程中对于累计平均体重变化只有很少的影响。
图3显示了化合物1不影响紫杉醇在CD-1裸鼠中的血浆暴露量。误差棒代表+/-
图4显示了紫杉醇不影响化合物1在CD-1裸鼠中的血浆暴露量。
图5显示了使用以最高浓度1μM开始的化合物三倍连续稀释液的测定紫杉醇和化合物1的半数最大抑制浓度(IC50)。在15nM下计算得到化合物1在H1975中的单药剂IC50值；对于紫杉醇，IC50为7nM。
图6显示了用紫杉醇和化合物1的组合在H1975细胞中同时处理的结果。
图7显示了顺序处理方案的结果：在H1975细胞中最初用紫杉醇处理，接着24小时后用化合物1处理。
图8显示了指定浓度的化合物1(Cmpd 1)、紫杉醇或该两种药物的组合杀死H1975细胞的百分比。
图9a-b描述了使用Chau和Talalay(4)的中效方法以及CalcuSyn2.0软件(Biosoft，剑桥，英国)检验化合物1和紫杉醇或多西紫杉醇之间的相互作用。将不同浓度的各种药物同时加入NCI-H1975细胞持续72小时和用alamarBlue
Figure BPA00001564661700041
分析(Invitrogen)测量存活力。(A)
图9a显示了使用NCI-H1975细胞的化合物1与紫杉醇相结合的等效线图(isobologram)和联合指数分析。等效线图中红线以下的数据点指示协同作用，而红线以上的数据点指示这两种药物之间的拮抗作用。结合指数(CI)值＜1指示协同作用，而CI＞1指示两种药物之间的拮抗作用。使用HCC827细胞(数据未显示)也观察到了类似的结果。发现化合物1与紫杉醇高效地协同。(B)
图9b显示了如上使用NCI-H1975细胞的化合物1与多西紫杉醇相结合的等效线图和联合指数分析。发现化合物1与多西紫杉醇高效地协同。
图10显示了在HEL92.1.7细胞中紫杉醇(A)或多西紫杉醇(B)与化合物1同时处理的标准化等效线图(上图)和CI值(下图)。
图11显示了在HT29细胞中多西紫杉醇与化合物1同时处理的标准化等效线图(左图)和CI值(右图)。
图12是显示NCI-HCC827 NSCLC模型中75mg/kg的化合物1和4mg/kg的多西紫杉醇的组合1X/周给药的效果的图表。右侧显示了第40天的％T/C值。误差棒代表+或-0.5SEM。
发明详细说明
除非另有指明，在此使用的以下术语定义如下：如在此所使用，术语“烷基”是指具有从1至10个碳原子的饱和的直链或支链的非环烃。代表性的直链烷基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基以及正癸基；而代表性的支链烷基包括异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基丁基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基戊基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、2-甲基-4-乙基戊基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2-甲基-4-乙基己基、2，2-二乙基戊基、3，3-二乙基戊基、2，2-二乙基己基、3，3-二乙基己基等等。术语“(C1-C6)烷基”是指具有从1至6个碳原子的饱和的直链或支链的非环状烃。本发明的化合物中所包含的烷基基团可以任选地被一个或更多的取代基所取代。
如在此所使用，术语“链烯基”是指直链或支链的非环状烃，该非环状烃具有从2至10个碳原子并且具有至少一个碳碳双键。代表性的直链以及支链的(C2-C10)链烯基包括乙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、2-癸烯基、3-癸烯基等等。本发明的化合物中所包含的链烯基基团可以任选地被一个或更多的取代基所取代。
如在此所使用，术语“炔基”是指直链或支链的非环状烃，该非环状烃具有从2至10个碳原子并且具有至少一个碳碳叁键。代表性的直链以及支链的炔基包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、5-己炔基、1-庚炔基、2-庚炔基、6-庚炔基、1-辛炔基、2-辛炔基、7-辛炔基、1-壬炔基、2-壬炔基、8-壬炔基、1-癸炔基、2-癸炔基、9-癸炔基等等。本发明的化合物中所包含的炔基基团可以任选地被一个或更多的取代基所取代。
如在此所使用，术语“环烷基”是指饱和的、单环或多环的、非芳香族的烃，该烃具有从3至20个碳原子。代表性的环烷基包括环丙基、1-甲基环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、八氢环戊二烯基等等。本发明的化合物中所包含的环烷基基团可以任选地被一个或更多的取代基所取代。
如在此所使用，术语“环烯基”是指单环或多环的非芳香族的烃，该烃在环系统中具有至少一个碳碳双键且具有从3至20个碳原子。代表性的环烯基包括环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基、环庚三烯基、环辛烯基、环辛二烯基、环辛三烯基、环辛四烯基、环壬烯基、环壬二烯基、环癸烯基、环癸二烯基、1，2，3，4，5，8-六氢萘基等等。本发明的化合物中所包含的环烯基基团可以任选地被一个或更多的取代基所取代。
如在此所使用，术语“亚烷基”是指具有两个连接点的烷基基团。术语“(C1-C6)亚烷基”是指具有从一至六个碳原子的亚烷基基团。优选的是直链(C1-C6)亚烷基基团。亚烷基基团的非限制性实例包括亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、正亚丙基(-CH2CH2CH2-)、异亚丙基(-CH2CH(CH3)-)等等。本发明的化合物中所包含的亚烷基基团可以任选地被一个或更多的取代基所取代。
如在此所使用，术语“低级”是指具有最多四个原子的基团。例如，“低级烷基”是指具有1至4个碳原子的烷基基团，“低级烷氧基”是指“-O-(C1-C4)烷基”以及“低级链烯基”或“低级炔基”是指具有2至4个碳原子的链烯基或炔基基团。
如在此所使用，术语“卤烷基”是指其中一个或更多的(包括所有)氢基团被卤素基团替换的烷基基团，其中各个卤素基团独立地选自-F、-Cl、-Br以及-I。术语“卤甲基”是指其中一至三个氢基已被卤素基团替换的甲基。代表性的卤烷基基团包括三氟甲基、溴甲基、1，2-二氯乙基、4-碘丁基、2-氟戊基等等。
如在此所使用，“烷氧基”是通过氧接头连接至另一部分上的烷基基团。本发明的化合物中所包含的烷氧基基团可以任选地被一个或更多的取代基所取代。
如在此所使用，“卤代烷氧基”是通过氧接头连接至另一部分上的卤烷基基团。
如在所使用，术语“芳环”或“芳基”是指其中至少一个环是芳香族环的、包含6至15个碳原子的单环或多环的烃。适宜的芳基基团的实例包括但不限于：苯基、甲苯基、蒽基、芴基、茚基、薁基、和萘基以及苯稠合的碳环部分，如5，6，7，8-四氢萘基。本发明的化合物中所包含的芳基基团可以任选地被一个或更多的取代基所取代。在一个实施方式中，该芳基基团是单环，其中该环包含6个碳原子，在此称为“(C6)芳基”。
如在此所使用，术语“芳烷基”是指通过(C1-C6)亚烷基基团连接至另一个基团上的芳基基团。代表性的芳烷基基团包括苯甲基、2-苯基-乙基、萘-3-基-甲基等等。本发明的化合物中所包含的芳烷基基团可以任选地被一个或更多的取代基所取代。
如在此所使用，术语“杂环基”是指典型地包含5至20个成员和至少一个杂环原子的单环的或多环的、饱和的或不饱和的非芳香环或环系统。杂环环系统可以包含饱和的环中不饱和的非芳香环或者其混合物。3至10元的杂环可包含高达5个杂原子；并且7至20元的杂环可包含高达7个杂原子。典型地，杂环具有至少一个碳原子环成员。各个杂原子独立地选自氮，它可被氧化(例如N(O))或季铵化；氧和硫，包括亚砜以及砜。该杂环可通过任何杂原子或碳原子连接。代表性的杂环包括吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、乙内酰脲基、戊内酯基、环氧乙烷基、环氧丙烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基(tetrahydropyrindinyl)、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基等等。杂原子可以被本领域的普通技术人员所知的保护基团所取代，例如氮原子可被叔丁氧基羰基基团取代。而且，本发明的化合物中所包含的杂环基可以任选地被一个或更多的取代基所取代。在这一定义中仅考虑此类取代的杂环基团的稳定的异构体。
如在此所使用，术语“杂芳香族的”、“杂芳基”或类似的术语指包括至少一个杂原子单环或多环的不饱和的基团，其中至少一个环是芳香族的。多环的杂芳基环必须包含至少一个杂原子，但并非所有的多环的杂芳基部分都必须包含杂原子。各个杂原子独立地选自氮，它可被氧化(例如N(O))或季铵化；氧和硫，包括亚砜以及砜。代表性的杂芳基基团包括吡啶基、1-氧代-吡啶基、呋喃基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、苯并[1，4]二噁英基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、喹啉基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、三唑基、噻二唑基、异喹啉基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、吲嗪基、咪唑并吡啶基、四唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噁二唑基、吲哚基、四氢吲哚基、氮杂吲哚基、咪唑并吡啶基、喹唑啉基、嘌呤基、吡咯并[2，3]嘧啶基、吡唑并[3，4]嘧啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基以及苯并噻吩基。在一个实施方式中，杂芳香环选自5至8元的单环杂芳环。杂芳香族的或杂芳基的环的连接点可以在碳原子或杂原子处。本发明的化合物中所包含的杂芳基基团可以任选地被一个或更多的取代基所取代。如在此所使用，术语“(C5)杂芳基”是指5元的杂芳香环，其中该环的至少一个碳原子被杂原子(例如氧、硫或氮)替换。代表性的(C5)杂芳基包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、吡唑基、异噻唑基、吡嗪基、三唑基、噻二唑基等等。如在此所使用，术语“(C6)杂芳基”是指6元的芳香族的杂环，其中该环的至少一个碳原子被杂原子(例如氧、硫或氮)替换。代表性的(C6)杂芳基包括吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基等等。
如在此所使用，术语“杂芳烷基”是指通过(C1-C6)亚烷基基团连接至另一个基团上的杂芳基基团。代表性的杂芳烷基包括2-(吡啶-4-基)-丙基、2-(噻吩-3-基)-乙基、咪唑-4-基-甲基等等。本发明的化合物中所包含的杂芳烷基基团可以任选地被一个或更多的取代基所取代。
如在此所使用，术语“卤素”或“卤基”是指-F、-Cl、-Br或-I。
如在此所使用，术语“杂烷基”是指直链或支链的烷基基团，其中该链中的一个或更多的内部碳原子被杂原子替换。例如，由式-[CH2]x-Z-[CH2]y[CH3]所表示的杂烷基，其中x是正整数并且y是0或正整数，Z是O、NR、S、S(O)或S(O)2，并且其中碳原子的替换不会导致不稳定的化合物。本发明的化合物中所包含的杂烷基基团可以任选地被一个或更多的取代基所取代。
对于烷基、亚烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基以及杂芳烷基的基团而言适宜的取代基包括以下取代基，这些取代基形成本发明的稳定的化合物而不显著地不利地影响本发明化合物的反应性或生物活性。烷基、亚烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基以及杂芳基烷基的取代基的实例包括任选地取代的烷基、任选地取代的链烯基、任选地取代的炔基、任选地取代的环烷基、可任选地取代的环烯基、任选地取代的杂环基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的芳烷基、任选地取代的杂芳烷基、任选地取代的卤烷基、任选地取代的杂烷基、任选地取代的烷氧基、-C(O)NR28R29、-C(S)NR28R29、-C(NR32)NR28R29、-NR33C(O)R31、-NR33C(S)R31、-NR33C(NR32)R31、卤素、-OR33、氰基、硝基、-C(O)R33、-C(S)R33、-C(NR32)R33、-NR28R29、-C(O)OR33、-C(S)OR33、-C(NR32)OR33、-OC(O)R33、-OC(S)R33、-OC(NR32)R33、-NR30C(O)NR28R29、-NR33C(S)NR28R29、-NR33C(NR32)NR28R29、-OC(O)NR28R29、-OC(S)NR28R29、-OC(NR32)NR28R29、-NR33C(O)OR31、-NR33C(S)OR31、-NR33C(NR32)OR31、-S(O)pR33、-OS(O)pR33、-NR33S(O)pR33、-S(O)pNR28R29、-OS(O)pNR28R29、-NR33S(O)pNR28R29、胍基(guanadino)、-C(O)SR31、-C(S)SR31、-C(NR32)SR31、-OC(O)OR31、-OC(S)OR31、-OC(NR32)OR31、-SC(O)R33、-SC(O)OR31、-SC(NR32)OR31、-SC(S)R33、-SC(S)OR31、-SC(O)NR28R29、-SC(NR32)NR28R29、-SC(S)NR28R29、-SC(NR32)R33、-OS(O)pOR31、-S(O)pOR31、-NR30S(O)pOR31、-SS(O)pR33、-SS(O)pOR31、-SS(O)pNR28R29、-OP(O)(OR31)2或-SP(O)(OR31)2。另外，烷基、环烷基、亚烷基、杂环基、链烯基、环烯基、炔基、芳烷基和杂芳烷基基团的任何的饱和部分也可以被＝O、＝S或者＝N-R32所取代。
各R28以及R29独立地是H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，其中R28或R29表示的各烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基以及杂芳烷基任选地和独立地被取代。
各R31以及R33独立地是H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中R31或R33表示的各烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基以及杂芳烷基任迁地和独立地被取代。
各R32独立地是H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、-C(O)R33、-C(O)NR28R29、-S(O)pR33或-S(O)pNR28R29，其中R32表示的各烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基以及杂芳烷基任选地和独立地被取代。
变量P是0、1或2。
当个杂环基、杂芳基或杂芳烷基基团包含氮原子时，它可以是取代的或未取代的。当杂芳基基团的芳环中的氮原子具有取代基时，该氮可以是被氧化的或者是季氮。
如在此所使用，术语“受试者”、“患者”以及“哺乳动物”可互换地使用。术语“受试者”以及“患者”是指动物(例如，鸟如鸡、鹌鹑或火鸡或者哺乳动物)，优选哺乳动物，包括非灵长类动物(例如，奶牛、猪、马、绵羊、兔、豚鼠、大鼠、猫、狗以及小鼠)以及灵长类动物(例如，猴、黑猩猩以及人类)，并且更优选人类。在一个实施方式中，该受试者是非人类的动物，如农畜(例如，马、奶牛、猪或绵羊)或宠物(例如，狗、猫、豚鼠或兔)。在优选的实施方式中，该受试者是人。
如在此所使用，术语“本发明的化合物”以及类似的术语指式(I)-(III)或(Ia)-(IIIa)中任何一种的化合物或表1或2中的化合物，或其药学上可接受的盐。
一些公开的方法在治疗其癌症已成为“药物抗性的”或“多重药物抗性的”的受试者上可以特别地有效。当抗癌药物在治疗患有癌症的受试者上不再有效时，最初对该抗癌药物作出反应的癌症变成该抗癌药物抗性的。例如，许多最初通过减小尺寸或者甚至开始消退而对施用抗癌药物的治疗作出反应的肿瘤仅产生对该药物的抗性。“药物抗性的”肿瘤的特征在于看似已经开始消退后，肿瘤重新开始他们的生长和/或再现，尽管施用增加剂量的抗癌药物。已经对两种或更多种抗癌药物产生抗性的癌症被称为“多重药物抗性的”。例如，癌症成为对三种或更多种抗癌药物经常五种或更多种抗癌药物和有时候十种或更多种抗癌药物变为抗性是常见的。
如在此所使用，术语“药学上可接受的盐”是指具有酸性官能团如羧酸官能团的由式(I)-(III)或(Ia)-(IIIa)中任何一个的化合物或表1或2中的化合物和药学上可接受的无机或有机碱制备的盐。适宜的碱包括但不限于碱金属(诸如钠、钾以及锂)的氢氧化物；碱土金属(诸如钙和镁)的氢氧化物；其它金属(诸如铝和锌)的氢氧化物；铵和有机胺，如未取代的或羟基取代的单-、二-或三-烷基胺；二环己胺；三丁基胺；吡啶；N-甲基，N-乙基胺；二乙胺；三乙胺；单、双或三-(2-羟基-低级烷基胺)，如单-、二-或三-(2-羟乙基)胺、2-羟基叔丁胺或三-(羟甲基)甲胺，N，N-二-低级烷基-N-(羟基低级烷基)-胺，如N，N-二甲基-N-(2-羟乙基)胺或三-(2-羟乙基)胺；N-甲基-D-葡萄糖胺；以及氨基酸，如精氨酸、赖氨酸等等。术语“药学上可接受的盐”还指由具有碱性官能团如胺官能团的分子式(I)-(III)或(Ia)-(IIIa)中任何一个的化合物或表1或2中的化合物和药学上可接受的无机或有机酸制备的盐。适宜的酸包括但不限于酸式硫酸盐、柠檬酸、乙酸、草酸、盐酸(HCl)、溴化氢(HBr)、碘化氢(HI)、硝酸、二硫化氢、磷酸、异烟酸、油酸、单宁酸、泛酸、糖酸、乳酸、水杨酸、酒石酸、酸式酒石酸(bitartratic acid)、抗坏血酸、琥珀酸、马来酸、苯磺酸、富马酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、甲酸、苯甲酸、谷氨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、扑酸以及对甲苯磺酸。
药学上可接受的载体可包含惰性成分，这些成分不会过度地抑制化合物的生物活性。药学上可接受的载体应该是生物相容的，即当给予受试者时是非毒性、非炎性、非免疫原性的并且避免其它不希望的反应。可采用多种标准药物配制技术，如在Remington′s Pharmaceutical Sciences(Mack Pub.Co.，17th ed.，1985)中描述的那些技术。对于胃肠外给药而言，适宜的药物载体包括，例如无菌水、生理盐水、抑菌盐水(包含0.9％mg/ml苯甲醇的盐水)、磷酸盐缓冲盐水、汉克斯氏溶液、林格氏乳酸盐溶液(Ringer′s-lactate)等等。用于包封组合物的多种方法(如处于硬胶囊或环葡聚糖的包被中)在本领域内是已知的。见，Baker等，Controlled Release ofBiological Active Agents(John Wiley和Sons，1986)。
如在此所使用，术语“有效量”是指本发明化合物的量，其足以减少或改善疾病或障碍的严重程度、持续时间、进展或发病，延迟疾病或障碍的发作，阻止或停止疾病或障碍的发展，造成疾病或障碍的衰退，防止或延迟与疾病或障碍有关的症状的复发、发展、发作或进展，或增强或改善另一种疗法的预防性或治疗性效应。给予受试者精确量的化合物将取决于给药的方式、疾病或病况的类型以及严重程度以及受试者的特征(如总体健康情况、年龄、性别、体重以及对药物的耐受性)。例如，对于增生性疾病或障碍，有效量的确定还取决于细胞增殖的程度、严重性以及类型。熟练的技术人员将能够根据这些以及其它的因素来确定适当的剂量。当与其它治疗剂共同给药时，例如当与抗癌剂共同给药时，任何额外药剂的“有效量”将取决于所使用的药物的类型。对于已批准的治疗剂而言，适宜的剂量是已知的，并且可以由熟练的技术人员根据受试者的病症、正在进行治疗病症的类型以及正在使用的本发明化合物的量值而进行调整。当没有清楚地提及量时，应假定为有效量。下文提供了本发明化合物的有效量的非限制性实例。在特定的实施方式中，本发明提供了治疗、控制或改善非小细胞肺癌(NSCLC)、结肠癌或红白血病或其一种或多种症状的方法，所述方法包括给予需要的受试者以下的剂量：至少150μg/kg、至少250μg/kg、至少500μg/kg、至少1mg/kg、至少5mg/kg、至少10mg/kg、至少25mg/kg、至少50mg/kg、至少75mg/kg、至少100mg/kg、至少125mg/kg、至少150mg/kg或至少200mg/kg或更多的本发明的一种或多种化合物；每天一次、每2天一次、每3天一次、每4天一次、每5天一次、每6天一次、每7天一次、每8天一次、每10天一次、每两周一次、每三周一次或每月一次。每日剂量可以按单一的份施用。或者，每日剂量可被分成每天两次、三次、四次或更多次施用的多个份(通常是等份的)。
除本发明的化合物之外的治疗剂(它们已经或目前正被用于治疗、处理、控制或改善肺癌(例如，非小细胞肺癌)、结肠癌或红白血病，或其一种或多种症状)的剂量可用于本发明的联合疗法中。优选地，在所述的联合疗法中使用的单个治疗剂的剂量低于独立地用于治疗、控制或改善疾病或障碍或其一种或多种症状而施用的单个治疗剂的剂量。目前用于治疗、控制或改善疾病或障碍或其一种或多种症状的治疗剂的推荐剂量可从本领域的任何参考文献中获得。见，例如，Goodman & Gilman’sThe Pharmacological Basis Of Basis Of Therapeutics 9th Ed，(Hardman等，编，NY：Mc-Graw-Hill(1996))；Physician’s Desk Reference 57th Ed.(Medical Economics Co.，Inc.，Montvale，NJ(2003))。
如在此所使用，术语“治疗”、“疗法”以及“进行治疗”是指由施用一种或多种疗法(例如，一种或多种治疗剂如本发明的化合物)导致降低或改善疾病或障碍的进展、严重程度和/或持续时间，延迟疾病或障碍的发作，或改善疾病或障碍的一种或多种症状(优选地，一种或多种可辨别的症状)。术语“治疗”、“疗法”以及“进行治疗”也包含降低疾病或障碍发生的风险以及延迟或抑制疾病或障碍的复发。在特定的实施方式中，术语“治疗”、“疗法”以及“进行治疗”是指改善疾病或障碍的至少一种可测量的生理参数，例如肿瘤的生长，而不必是可被患者辨识的。在其它实施方式中，术语“治疗”、“疗法”以及“进行治疗”是指通过例如稳定可辨识的症状而在身体方面或通过例如稳定物理参数而在生理方面或通过这二者抑制疾病或障碍，例如，肺癌(例如，非小细胞肺癌)、结肠癌或红白血病的进展。在另一实施方式中，术语“治疗”、“疗法”以及“进行治疗”是指减小或稳定肿瘤的大小或癌细胞的计数和/或延迟肿瘤的形成。
如在此所使用，术语“治疗剂”以及“多种治疗剂”是指可被用于治疗疾病或障碍(例如，肺癌如非小细胞肺癌、结肠癌或红白血病或其一种或多种症状)的任何药剂。在某些实施方式中，术语“治疗剂”是指本发明的化合物。在某些另外的实施方式中，术语“治疗剂”不是指本发明的化合物。优选地，治疗剂是已知可用于或已用于或目前正在用于治疗疾病或障碍，例如，肺癌(例如，非小细胞肺癌)、结肠癌或红白血病或其一种或多种症状的药剂。
如在此所使用，术语“协同的”是指本发明的化合物与另一种治疗剂的组合，其在一起使用时相比单一疗法的加和效应更有效。疗法组合(例如，治疗剂的组合)的协同效应允许使用更低剂量的一种或多种治疗剂和/或以更低的频率将所述药剂给予患有疾病或障碍(例如，肺癌(例如，非小细胞肺癌)、结肠癌或红白血病)的受试者。利用更低剂量的一种或多种治疗剂和/或更低频率地给予所述治疗剂的能力降低了与将所述药剂给予受试者有关的毒性而不降低所述疗法在防止、控制或治疗疾病或障碍的功效。此外，协同效应可导致药剂在防止、控制或治疗疾病或障碍(例如，肺癌(例如，非小细胞肺癌)、结肠癌或红白血病)方面的功效的改进。最后，联合疗法的协同效应可避免或降低与单独使用任一治疗剂有关的不良的或不希望的副作用。
如在此所使用，术语“联合”是指使用一种以上的治疗剂。术语“联合”的使用不限制将所述的治疗剂给予患有肺癌(例如，非小细胞肺癌)、结肠癌或红白血病的的受试者的顺序。可将第一治疗剂(例如，本发明的化合物)在施用第二治疗剂(例如，抗癌剂)之前(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周之前)、同时地或之后(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周之后)施予患有疾病或障碍，例如，肺癌(例如，非小细胞肺癌)、结肠癌或红白血病的受试者。
如在此所使用，术语“多种疗法”以及“疗法”可以指可以用于防止、治疗、控制或改善肺癌(例如，非小细胞肺癌)、结肠癌或红白血病的任何方案、方法和/或药剂。
如在此所使用，“方案”包括给药时间表(dosing schedule)以及给药方案(dosing regimen)。此处的这些方案是所使用的方法并且包括治疗性方案。
如在此所使用，“实质上”包含一种化合物的组合物是指该组合物包含按重量计多于大约80％、更优选按重量计多于大约90％、甚至更优选按重量计多于大约95％、并且最优选按重量计多于大约97％的该化合物。
本发明的化合物在此通过其化学结构和/或化学名称而进行定义。当通过化学结构以及化学名称提及一种化合物，而该化学结构与该化学名称相冲突时，化学结构优先于化合物的身份。
仅考虑导致稳定结构的取代基的那些选择以及组合。此类选择以及组合对于本领域的普通技术人员而言将是明显的并且可进行确定而无需过度的实验。
通过以下详细说明的参考文献以及阐述性实施例(它们旨在对本发明的这些非限制性实施方式进行举例说明)可更加充分地理解本发明。
紫杉烷可以是本文定义的任何紫杉烷。在特定的实施方式中，紫杉烷是紫杉醇，以约94μmol/m2(80mg/m2)的周剂量通过静脉内施用。
在公开的发明中所采用的紫杉烷类包括紫杉醇(如Taxol
Figure BPA00001564661700151
)和紫杉醇类似物。紫杉醇是公知的抗癌药，其可以通过增强并稳定微管形成而发挥作用。因此，本文定义的术语“紫杉醇类似物”是指具有基本的紫杉醇骨架和稳定微管形成的化合物。许多紫杉醇类似物是已知的，包括多西紫杉醇，也被称为“Taxotere”。紫杉醇和多西紫杉醇有相应的结构式：
Figure BPA00001564661700153
在公开的发明中所采用的紫杉烷类具有如在下面的结构式A中所显示的一般结构特征的基本紫杉烷骨架：
Figure BPA00001564661700161
结构式A所表示的紫杉烷骨架中的环己烷环中的双键被省略。应该理解，基本的紫杉烷骨架可以在一个或两个环己烷环中包含零个或一个双键，如在紫杉醇类似物和下面的结构式B和C中所示的。多个原子也从结构式中被省略，其指示在紫杉醇类似物间通常发生结构变化的位点。
可以对紫杉烷骨架进行各种各样取代基的修饰而对生物活性无不良影响。此外，紫杉醇类似物的零个、一个或两个环己烷环可以在指定的位置具有双键。例如，简单地具有氧原子的紫杉烷骨架上的取代表示通常在该位点发现羟基、酰基、烷氧基或其它的含氧取代基。应该理解，可以在紫杉烷骨架上进行这些和其它的取代而不失去其增强和稳定微管形成的能力。因此，本文定义的术语“紫杉醇类似物”是指具有基本的紫杉醇骨架且稳定微管形成的化合物。本文定义的术语紫杉烷包括如本文所述的紫杉醇和紫杉醇类似物或者其药学上可接受的盐或其溶剂化物的化合物。
通常，在公开的发明中所采用的紫杉烷由结构式B或C表示：
Figure BPA00001564661700171
R10是任选地取代的低级烷基基团、任选地取代的苯基基团、-SR19、-NHR19或-OR19。
R11是任选地取代的低级烷基基团、任选地取代的芳基基团。
R12是-H、-OH、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、取代的低级烷氧基、-O-C(O)-(低级烷基)、-O-C(O)-(取代的低级烷基)、-O-CH2-O-(低级烷基)-S-CH2-O-(低级烷基)。
R13是-H、-CH3或与R14一起，是-CH2-。
R14是-H、-OH、低级烷氧基、-O-C(O)-(低级烷基)、取代的低级烷氧基、-O-C(O)-(取代的低级烷基)、-O-CH2-O-P(O)(OH)2、-O-CH2-O-(低级烷基)、-O-CH2-S-(低级烷基)或与R20一起，是双键。
R15是-H、低级酰基、低级烷基、取代的低级烷基、烷氧基甲基、烷硫基甲基(alkthiomethyl)、-C(O)-O(低级烷基)、-C(O)-O(取代的低级烷基)、-C(O)-NH(低级烷基)或-C(O)-NH(取代的低级烷基)。
R16是苯基或取代的苯基。
R17是-H、低级酰基、取代的低级酰基、低级烷基、取代的低级烷基、(低级烷氧基)甲基或(低级烷基)硫甲基(thiomethyl)。
R18是-H、-CH3或与R17以及R17和R18所连接的碳原子一起，是五或六元的非芳香杂环。
R19是任选地取代的低级烷基基团、任选地取代的苯基基团。
R20是-H或卤素。
R21是-H、低级烷基、取代的低级烷基、低级酰基或取代的低级酰基。
优选地，在结构式B和C中的变量定义如下：
R10是苯基、叔丁氧基、-S-CH2-CH-(CH3)2、-S-CH(CH3)3、-S-(CH2)3CH3、-O-CH(CH3)3、-NH-CH(CH3)3、-CH＝C(CH3)2或对-氯苯基；R11是苯基、(CH3)2CHCH2-、-2-呋喃基、环丙基或对-甲苯甲酰基；R12是-H、-OH、CH3CO-或-(CH2)2-N-吗啉基；R13是甲基或R13和R14在一起是-CH2-；
R14是-H、-CH2SCH3或-CH2-O-P(O)(OH)2；
R15是CH3CO-；
R16是苯基；R17是-H或R17和R18在一起，是-O-CO-O-；
R18是-H；R20是-H或F；和R21是-H、-C(O)-CHBr-(CH2)13-CH3或-C(O)-(CH2)14-CH3、-C(O)-CH2-CH(OH)-COOH、-C(O)-CH2-O-C(O)-CH2CH(NH2)-CONH2、-C(O)-CH2-O-CH2CH2OCH3或-C(O)-O-C(O)-CH2CH3。
紫杉醇类似物的具体例子包括以下化合物：
Figure BPA00001564661700201
Figure BPA00001564661700211
Figure BPA00001564661700221
Figure BPA00001564661700231
Figure BPA00001564661700241
Figure BPA00001564661700251
紫杉醇类似物也可以被结合与或侧接于药学上可接受的聚合物上，如聚丙烯酰胺。这种类型的聚合物的一个实例是下面的紫杉醇类似物22，其具有包含侧接于聚合物骨架的紫杉酚类似物基团的聚合物结构。该聚合物是所示的三个单体单元的三元聚合物。如本文所使用的术语“紫杉醇类似物”包括这类聚合物。
Figure BPA00001564661700261
本发明包括具有式(I)-(III)或(Ia)-(IIIa)中的任何一个的的化合物以及在表1和2中所示的化合物及其互变异构体或药学上可接受的盐。
本发明还利用式(I)或(Ia)所表示的化合物：
Figure BPA00001564661700262
Figure BPA00001564661700271
或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中：
X41是O、S或NR42；
X42是CR44或N；
Y40是N或CR43；
Y41是N或CR45；
Y42，每次出现时，独立地是N、C或CR46；
Z是OH、SH或NHR7；
R41是-H、-OH、-SH、任选地取代的烷基、任选地取代的链烯基、任选地取代的炔基、任选地取代的环烷基、任选地取代的环烯基、任选地取代的杂环基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的芳烷基、任选地取代的杂芳烷基、卤素、氰基、硝基、胍基、卤烷基、杂烷基、烷氧基或环烷氧基、卤代烷氧基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(S)R7、-C(O)SR7、-C(S)SR7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-OC(S)OR7、-OC(NR8)OR7、-SC(O)R7、-SC(O)OR7、-SC(NR8)OR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-SC(S)OR7、-OC(O)NR10R11、-OC(S)NR10R11、-OC(NR8)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-NR7C(S)R7、-NR7C(S)OR7、-NR7C(NR8)R7、-NR7C(O)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-NR7C(O)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-OS(O)pOR7、-OS(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、-NR7S(O)pNR10R11、-NR7S(O)pOR7、-S(O)pNR10R11、-SS(O)pR7、-SS(O)pOR7、-SS(O)pNR10R11、-OP(O)(OR7)2或-SP(O)(OR7)2；
R42是-H、任选地取代的烷基、任选地取代的链烯基、任选地取代的炔基、任选地取代的环烷基、任选地取代的环烯基、任选地取代的杂环基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的芳烷基、任选地取代的杂芳烷基、羟烷基、烷氧基烷基、卤烷基、杂烷基、-C(O)R7、-(CH2)mC(O)OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-S(O)pR7、-S(O)pOR7或-S(O)pNR10R11；
R43以及R44独立地是-H、-OH、任选地取代的烷基、任选地取代的链烯基、任选地取代的炔基、任选地取代的环烷基、任选地取代的环烯基、任选地取代的杂环基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的芳烷基、任选地取代的杂芳烷基、羟烷基、烷氧基烷基、卤素、氰基、硝基、胍基、卤烷基、杂烷基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、-S(O)pNR10R11，或者R43和R44与它们所连接的碳原子一起形成任选地取代的环烯基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂环基或任选地取代的杂芳基；
R45是-H、-OH、-SH、-NR7H、-OR26、-SR26、-NHR26、-O(CH2)mOH、-O(CH2)mSH、-O(CH2)mNR7H、-S(CH2)mOH、-S(CH2)mSH、-S(CH2)mNR7H、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)pR7、-SS(O)pR7、-NR7S(O)pR7、-OS(O)pNR10R11、-SS(O)pNR10R11、-NR7S(O)pNR10R11、-OS(O)pOR7、-SS(O)pOR7、-NR7S(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11或-NR7C(NR8)NR10R11；
R46，每次出现时，独立地选自H、任选地取代的烷基、任选地取代的链烯基、任选地取代的炔基、任选地取代的环烷基、任选地取代的环烯基、任选地取代的杂环基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的芳烷基、任选地取代的杂芳烷基、卤素、氰基、硝基、胍基、卤烷基、杂烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7或-S(O)pNR10R11；
R7以及R8，每次出现时，独立地是-H、任选地取代的烷基、任选地取代的链烯基、任选地取代的炔基、任选地取代的环烷基、任选地取代的环烯基、任选地取代的杂环基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的芳烷基或任选地取代的杂芳烷基；
R10以及R11，每次出现时，独立地是-H、任选地取代的烷基、任选地取代的链烯基、任选地取代的炔基、任选地取代的环烷基、任选地取代的环烯基、任选地取代的杂环基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的芳烷基或任选地取代的杂芳烷基；或者R10以及R11与它们所连接的氮一起形成任选地取代的杂环基或任选地取代的杂芳基；
R26是低级烷基；
p，每次出现时，独立地是1或2；和
m，每次出现时，独立地是1、2、3或4。
在一个实施方式中，在式(I)或(Ia)中，X41是NR42并且X42是CR44。
在另一个实施方式中，在式(I)或(Ia)中，X41是NR42并且X42是N。
在另一个实施方式中，在式(I)或(Ia)中，R41选自于-H、低级烷基、低级烷氧基、低级环烷基和低级环烷氧基。
在另一个实施方式中，在式(I)或(Ia)中，R41选自于-H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基和环丙氧基。
在另一个实施方式中，在式(I)或(Ia)中，X41是NR42，并且R42选自于-H、低级烷基、低级环烷基、-C(O)N(R27)2和-C(O)OH，其中R27是-H或低级烷基。
在另一个实施方式中，在式(I)或(Ia)中，X41是NR42，并且R42选自于-H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、-C(O)OH、-(CH2)mC(O)OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3和-C(O)N(CH3)2。
在一个实施方式中，Y40是CR43。优选地，Y40是CR43并且R43是H或低级烷基。
在另一个实施方式中，在式(I)或(Ia)中，R43以及R44独立地选自于-H、甲基、乙基、丙基、异丙基或环丙基。
在另一个实施方式中，在式(I)或(Ia)中，X42是CR44；Y是CR43；并且R43以及R44与它们所连接的碳原子一起形成环烯基、芳基、杂环基或杂芳基环。在此实施方式的一个方面，R43以及R44与它们所连接的碳原子一起形成C5-C8环烯基或C5-C8芳基。
在另一个实施方式中，在式(I)或(Ia)中，R45选自于-H、-OH、-SH、-NH2、低级烷氧基和低级烷基氨基。
在另一个实施方式中，在式(I)或(Ia)中，R45选自于-H、-OH、甲氧基以及乙氧基。
在另一个实施方式中，在式(I)或(Ia)中，X41是O。
在另一个实施方式中，该化合物选自于：
3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(2-甲基-7-甲氧基-苯并呋喃-4-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、
3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(苯并呋喃-5-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、
3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(2-甲基-1，3-苯并噁唑-5-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑或其互变异构体或药学上可接受的盐。
在另一个实施方式中，在式(I)或(Ia)中，Z是-OH。
在另一个实施方式中，该化合物选自于：
3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(1，3-二甲基-吲哚-5-基)-5-羟基-[1，2，4]三唑、
3-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(1，3-二甲基-吲哚-5-基)-5-羟基-[1，2，4]三唑、
3-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(1-甲基-吲哚-5-基)-5-羟基-[1，2，4]三唑、
3-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(1-异丙基-吲哚-4-基)-5-羟基-[1，2，4]三唑或其互变异构体或药学上可接受的盐。
在另一个实施方式中，Z是-SH。
在另一个实施方式中，该化合物选自于：
3-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(1-甲基-吲唑-5-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑，
3-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(1-甲基-吲唑-6-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑或其互变异构体或药学上可接受的盐。
本发明还利用了分子式(II)或(IIa)所表示的化合物：：
Figure BPA00001564661700311
Figure BPA00001564661700321
或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中：
Z1是-OH或-SH；以及
X42、R41、R42、R43和R45定义如上。
在一个实施方式中，在式(II)或(IIa)中，Z1是-OH。
在另一个实施方式中，在式(II)或(IIa)中，Z1是-SH。
在另一个实施方式中，在式(II)或(IIa)中，R41选自于-H、低级烷基、低级烷氧基、低级环烷基和低级环烷氧基。
在另一个实施方式中，在式(II)或(IIa)中，R41选自于-H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基和环丙氧基。
在另一个实施方式中，在式(II)或(IIa)中，R42选自于低级烷基、低级环烷基、-C(O)N(R27)2或-C(O)OH，其中R27是-H或低级烷基。
在另一个实施方式中，在式(II)或(IIa)中，R42选自于-H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、-C(O)OH、-(CH2)mC(O)OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3和-C(O)N(CH3)2。
在另一个实施方式中，R43是H或低级烷基。
在另一个实施方式中，在式(II)或(IIa)中，X42是CR44，且R43以及R44独立地选自于-H、甲基、乙基、丙基、异丙基和环丙基。
在另一个实施方式中，在式(II)或(IIa)中，X42是CR44，且R43以及R44与它们所连接的碳原子一起形成环烯基、芳基、杂环基或杂芳基环。优选地，在此实施方式中，R43以及R44与它们所连接的碳原子一起形成C5-C8环烯基或C5-C8芳基。
在另一个实施方式中，在式(II)或(IIa)中，R45选自于-H、-OH、-SH、-NH2、低级烷氧基和低级烷基氨基。
在另一个实施方式中，在式(II)或(IIa)中，R45选自于-H、-OH、甲氧基以及乙氧基。
在另一个实施方式中，在式(II)或(IIa)中，X43是CR44。
在另一个实施方式中，该化合物选自于：
3-(2，4-二羟基苯基)-4-(1-乙基-吲哚-4-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、
3-(2，4-二羟基苯基)-4-(1-异丙基-吲哚-4-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、
3-(2，4-二羟基苯基)-4-(吲哚-4-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、
3-(2，4-二羟基苯基)-4-(1-甲氧基乙基-吲哚-4-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、
3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(1-异丙基-吲哚-4-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、
3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(1-二甲基氨基甲酰基-吲哚-4-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、
3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(1-丙基-吲哚-4-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、
3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(1，2，3-三甲基-吲哚-5-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、
3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(2，3-二甲基-吲哚-5-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、
3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(1-乙酰基-2，3-二甲基-吲哚-5-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、
3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(1-异丙基-7-甲氧基-吲哚-4-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、
3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(1-丙基-2，3-二甲基-吲哚-5-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、
3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(N-甲基-四氢咔唑-7-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、
3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(N-甲基-环壬烷[a]吲哚-5-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、
3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(1-正丁基-吲哚-4-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、
3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(1-正戊基-吲哚-4-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、
3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(1-正己基-吲哚-4-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、
3-(2，4-二羟基-5-环丙基-苯基)-4-(1-(1-甲基环丙基)-吲哚-4-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、
3-(2，4-二羟基-5-环丙基-苯基)-4-(1-异丙基-7-甲氧基-吲哚-4-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、
3-(2，4-二羟基-5-环丙基-苯基)-4-(1，2，3-三甲基-吲哚-5-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、
3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(1-异丙基-7-甲氧基-吲哚-4-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑二钠盐、
3-(2，4-二羟基-5-叔丁基-苯基)-4-(1-异丙基-7-甲氧基-吲哚-4-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、
3-(2，4-二羟基-5-环丙基-苯基)-4-(1-丙基-7-甲氧基-吲哚-4-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、
3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(1-甲基-3-乙基-吲哚-5-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、
3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(1，3-二甲基-吲哚-5-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、
3-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(1-异丙基-7-甲氧基-吲哚-4-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、
3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(1-甲基-3-异丙基-吲哚5-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、
3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(N-乙基-咔唑-7-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、
3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(1-异丙基-7-羟基-吲哚-4-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、
3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(1-异丙基-7-乙氧基-吲哚-4-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、
3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(1，2-二甲基-吲哚-5-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、
3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(N-甲基-吲哚-5-基)-5-巯基[1，2，4]三唑、
3-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(1，3-二甲基-吲哚-5-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、
3-(2，4-二羟基-5-环丙基-苯基)-4-(1，3-二甲基-吲哚-5-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、
3-(2，4-二羟基-5-环丙基-苯基)-4-(1-甲基-吲哚-5-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、
3-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(1H-吲哚-5-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、
3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(1，2-二甲基-吲哚-5-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、
3-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(1-乙基-吲哚-5-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、
3-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(1-丙基-吲哚-5-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑或其互变异构体或药学上可接受的盐。
在另一个实施方式中，在式(II)或(IIa)中，X42是N。
在另一个实施方式中，该化合物选自于：
3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(1-乙基-苯并咪唑-4-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、
3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(1-乙基-苯并咪唑-4-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑盐酸盐、
3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(2-甲基-3-乙基-苯并咪唑-5-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、
3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(1-乙基-2-甲基-苯并咪唑-5-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、
3-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(1-甲基-2-三氟甲基-苯并咪唑-5-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑或其互变异构体或药学上可接受的盐。
本发明还利用了具有式(III)或(IIIa)的化合物：
Figure BPA00001564661700361
或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中：
X45是CR54或N；
Z1是-OH或-SH；
R52选自于-H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基、正己基、-(CH2)2OCH3、-CH2C(O)OH和-C(O)N(CH3)2；
R53以及R54各自独立地是-H、甲基、乙基或异丙基；或者R53以及R54与它们所连接的碳原子一起形成苯基、环己烯基或环辛烯基环；
R55选自于-H、-OH、-OCH3和-OCH2CH3；和
R56选自于-H、甲基、乙基、异丙基和环丙基。
在一个实施方式中，在式(III)或(IIIa)中，Z1是-OH。
在另一个实施方式中，在式(III)或(IIIa)中，Z1是-SH。
在另一个实施方式中，在式(III)或(IIIa)中，R53是H或低级烷基。
在另一个实施方式中，在式(III)或(IIIa)中，X45是CR54。优选地，R54是H或低级烷基。
在另一个实施方式中，X45是N。
在另一个实施方式中，该化合物是3-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(N-甲基-吲哚-5-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑或其互变异构体或药学上可接受的盐。
i)本发明的示例化合物
在下面的表1中描述了本发明的示例化合物，包括互换异构体或药学上可接受的盐。
表1
Figure BPA00001564661700371
Figure BPA00001564661700381
Figure BPA00001564661700391
Figure BPA00001564661700401
Figure BPA00001564661700411
Figure BPA00001564661700431
Figure BPA00001564661700441
Figure BPA00001564661700451
Figure BPA00001564661700461
表2：根据式(Ia)的化合物
Figure BPA00001564661700491
公开的方法中所使用的化合物可根据在美国申请号2006-0167070和WO2009/023211中所公开的方法制备，其中的全部教导通过引用而引入本文。
本发明的化合物通常可以如下所示的并且如以表1和表2中所示的互变异构体结构例示的形成互变异构的结构：
Figure BPA00001564661700492
R200＝R2、R5或R18
X14＝O、S或NR7
本发明还提供了治疗、控制或改善肺癌(例如，NSCLC)、结肠癌或红白血病或其一种或多种症状的方法，所述的方法包括向需要的受试者施用本发明的一种或多种化合物和一种或多种其它疗法(例如，一种或多种目前正在使用、已被使用、已知被用于或开发用于治疗或改善肺癌(例如，NSCLC)、结肠癌或红白血病或者与肺癌(例如，NSCLC)、结肠癌或红白血病相关的一种或多种症状的治疗剂)。
可以顺序地或同时施用本发明的联合疗法的治疗剂。在特别的实施方式中，本发明的联合疗法包括一种或多种化合物和至少一种与所述的化合物具有相同的作用机制的其它疗法。在另一个特别的实施方式中，本发明的联合疗法包括一种或多种本发明的化合物和至少一种与所述的化合物具有不同的作用机制的其它疗法。在某些实施方式中，本发明的联合疗法通过与有加和或协同效应的化合物一起发挥作用而提高本发明的一种或多种化合物的治疗效果。在某些实施方式中，本发明的联合疗法减少与治疗相关的副作用。在某些实施方式中，本发明的联合疗法减少一种或多种疗法的有效剂量。
联合疗法的治疗剂可以在相同的药物组合物中向受试者，优选地人类受试者施用。在替代的实施方式中，联合疗法的治疗剂可以在单独的药物组合物中同时向受试者施用。该治疗剂可以通过相同或不同的施用途径向受试者施用。
在特别的实施方式中，药物组合物包括向受试者，优选人类，施用一种或多种本发明的化合物以预防、治疗、控制或改善增生性疾病，如癌症，或其一种或多种症状。根据本发明，本发明的药物组合物还可以包括一种或多种其它的正在使用的、已经使用的或者已知可用于治疗或改善肺癌(例如，NSCLC)、结肠癌或红白血病或其症状的药剂。
本发明提供了在现有的肺癌(例如，NSCLC)、结肠癌或红白血病的药物疗法难以(完全或部分)治疗的受试者中控制、治疗或改善肺癌(例如，NSCLC)、结肠癌或红白血病或其一种或多种症状的方法，所述方法包括向所述的受试者施用一剂有效量的一种或多种本发明化合物和一剂有效量的一种或多种疗法。本发明还提供了通过向已证明其它的疗法难以治疗的但不再进行这些疗法的病人施用与任何其它疗法相结合的一种或多种本发明的化合物治疗、控制或改善肺癌(例如，NSCLC)、结肠癌或红白血病或其症状的方法。
可以通过本领域的技术人员已知的任何途径向受试者施用本发明的化合物和/或其它疗法。施用途径的例子包括，但不仅限于，胃肠外如静脉内、皮内、皮下、口腔(例如吸入)、鼻内、经皮(局部)、经粘膜以及直肠施用。
本发明提供了用于治疗和改善肺癌(如，NSCLC)、结肠癌或红白血病的组合物。在特别的实施方式中，组合物包含一种或多种本发明的化合物或其药学上可接受的盐。在另一个实施方式中，本发明的组合物包含本发明的化合物或药学上可接受的盐以外的一种或多种治疗剂。在另一个实施方式中，本发明的组合物包含一种或多种本发明化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种其它的治疗剂。在另一个实施方式中，该组合物包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
在优选的实施方式中，本发明的组合物是药物组合物或单一的单元剂型。本发明的药物组合物和剂型包含一种或多种以相对量存在并且配制成使得给出的药物组合物或剂型可用来治疗肺癌(例如，NSCLC)、结肠癌或红白血病的活性成分。优选的药物组合物和剂型包含具有式(I)-(III)或(Ia)-(IIIa)的任何一种的化合物或表1或2中的化合物或其药学上可接受的，任选地与一种或多种另外的活性药剂结合。
本发明的药物组合物以配制以与其预期的给药途径相容。给药途径的实例包括但不限于胃肠外如静脉内、皮内、皮下、口腔(例如吸入)、鼻内、经皮(局部)、经粘膜以及直肠给药。在特别的实施方式中，根据常规程序将组合物配制成适于对人类进行静脉内、皮下、肌肉内、口服、鼻内或局部给药的药物组合物。在优选的实施方式中，药物组合物根据用于对人类进行皮下给药的常规程序配制。
本发明的单一单元剂型适宜对患者进行口腔、粘膜(例如经鼻、舌下、经阴道、口腔或经直肠)、胃肠外(例如，皮下、静脉内、快速浓注、肌肉内或动脉内)或经皮给药。剂型的实例包括但不限于：片剂；囊片；胶囊，如软弹性明胶胶囊；扁囊剂；锭剂；糖锭；分散剂；栓剂；软膏；泥罨剂(泥敷剂)；糊剂；粉末；敷料；乳剂；硬膏；溶液；贴剂；气溶胶(例如，鼻用喷雾剂或吸入剂)；凝胶剂；适宜对患者进行口腔或粘膜给药的液体剂型，包括混悬剂(例如，水性或非水性的液体混悬剂、水包油型乳剂或油包水型液体乳剂)、溶液和酏剂；适宜对患者进行胃肠外给药的液体剂型；以及可复原以提供适宜对患者进行胃肠外给药的液体剂型的无菌固体(例如结晶或无定形的固体)。
本发明剂型的组成、形状和类型一般地根据它们的用途而变化。例如，适宜于粘膜给药的剂型可包含相比于用来治疗相同适应症的口服剂型更少量的活性成分。本发明的这一方面对于本领域的那些普通技术人员而言将是十分明显的。参见例如Remington′s Pharmaceutical Sciences(1990)18th ed.，Mack Publishing，Easton PA。
典型的药物组合物和剂型包含一种或多种赋形剂。适宜的赋形剂对于药学领域的那些普通技术人员而言是熟知的并且在此提供了合适的赋形剂的非限制性实例。具体的赋形剂是否适宜加入药物组合物或剂型中取决于本领域公知的多种因素，包括但不限于剂型将被给予患者的方式。例如，口服剂型如片剂可包含不适宜在胃肠外剂型中使用的赋形剂。
具体的赋形剂的适宜性还可取决于剂型中的特定活性成分。例如，一些活性成分的分解可被一些赋形剂如乳糖或当暴露于水时加速。包含伯胺或仲胺的活性成分(例如，N-去甲基文法拉辛和N，N-双去甲基文法拉辛)特别易于发生此类加速分解。因此，本发明涵盖了包含少量(如果存在的话)乳糖的组合物和剂型。如在此所使用，术语“不含乳糖”是指乳糖存在的量(如果存在的话)不足以实质上增加活性成分的降解率。本发明的不含乳糖的组合物可包含本领域内熟知的并列举于例如U.S.Pharmocopia(USP)SP(XXI)/NF(XVI)中的赋形剂。一般地，不含乳糖的组合物以药学上相容的和药学上可接受的量包含活性成分、粘合剂/填充剂以及润滑剂。优选的不含乳糖的剂型包含活性成分、微晶纤维素、预胶凝淀粉以及硬脂酸镁。
本发明进一步涵盖包含活性成分的无水药物组合物和剂型，因为水能促进一些化合物的降解。例如，水的添加(例如，5％)在药物领域中被广泛地接受为模拟长期储存的手段，以确定如制剂的保质期或随时间的稳定性的特征。参见例如，Jens T.Carstensen(1995)Drug Stability：Principles & Practice，2d.Ed.，Marcel Dekker，NY，NY，379-80。实际上，水和热加速了一些化合物的分解。因此，水对制剂的作用可能是非常重要的，因为水分和/或湿汽在制剂的生产、处理、包装、储存、装运和使用中是经常遇到的。
本发明的无水药物组合物和剂型可使用无水的或含低水分的成分以及低水分或低湿度条件而进行制备。如果预期在生产、包装和/或储存过程中实质性地与水分和/湿气相接触，则包含乳糖和至少一种活性成分(包含伯胺或仲胺)的药物组合物和剂型优选是无水的。
无水的药物组合物的制备和储存应使得无水的性质得以维持。因此，无水组合物优选使用已知为防止暴露于水的材料进行包装，这样它们可包括在适宜的配方试制盒中。适宜的包装的实例包括但不限于：气密的密封箔片、塑料、单位剂量容器(例如，小瓶)、泡罩包装和窄条包装。
本发明进一步涵盖包含一种或多种降低活性成分分解的速率的化合物的药物组合物和剂型。此类化合物(它们在此称为“稳定剂”)包括但不限于抗氧化剂如抗坏血酸、pH缓冲剂或盐缓冲剂。
适宜进行口服给药的本发明药物组合物可作为不连续的剂型存在，例如但不限于片剂(例如，可咀嚼的片剂)、囊片、胶囊以及液体(例如，调味糖浆剂)。此类剂型包含预定量的活性成分，并可通过本领域的那些普通技术人员熟知的药学方法进行制备。一般地参见Remington′sPharmaceutical Sciences(1990)18th ed.，Mack Publishing，Easton PA。
本发明的典型的口服剂型是根据常规的药物混合技术通过将活性成分在混合物中与至少一种赋形剂相结合而进行制备的。赋形剂根据所希望用于给药的制剂形式可以采用多种形式。例如，适宜在口服液体或气溶胶剂型中使用的赋形剂包括但不限于水、二醇类、油类、醇类、调味剂、防腐剂以及着色剂。适宜在固体口服剂型(例如，粉末、片剂、胶囊以及囊片)中使用的赋形剂的实例包括但不限于淀粉、糖类、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂以及崩解剂。
因为片剂以及胶囊容易给药，所以它们代表了最具优势的口服单元剂型，在这种情况下采用固体赋形剂。如果希望的话，可通过标准的水性或非水性技术对片剂进行包衣。此类剂型可通过任何药学方法进行制备。总体而言，药物组合物和剂型通过均匀而充分地将活性成分与液态载体、细分的固态载体或二者进行混合，并且然后必要时将产物成形为所希望的外观而进行制备。
例如，片剂可通过压制或模制而进行制备。压制的片剂可通过在适宜的机器中压制自由流动的形式(如粉末或颗粒)的活性成分(任选地与赋形剂相混合)而制备。模制的片剂可通过在适宜的机器中将用惰性液体稀释剂湿润的粉末状化合物与的混合物进行模制而制备。
可在本发明的口服剂型中使用的赋形剂的实例包括但不限于粘合剂、填充剂、崩解剂以及润滑剂。适宜在药物组合物以及剂型中使用的粘合剂包括但不限于玉米淀粉、马铃薯淀粉或其他淀粉、明胶、天然的以及合成的树胶如阿拉伯胶、藻酸钠、藻酸、其他藻酸盐、粉末化的黄蓍胶、瓜耳胶、纤维素及其衍生物(例如，乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预胶凝的淀粉、羟丙基甲基纤维素(例如，No.2208，2906，2910)、微晶纤维素以及它们的混合物。
微晶纤维素的适宜形式包括但不限于作为AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105出售的多种材料(可从FMC Corporation，American Viscose Division，Avicel Sales，MarcusHook，PA获得)以及它们的混合物。一种特殊的粘合剂是作为AVICELRC-581出售的微晶纤维素与羧甲基纤维素钠的混合物。适宜的无水或低湿的赋形剂或添加剂包括AVICEL-PH-103J以及Starch 1500 LM。
适用于在此处披露的药物组合物和剂型中的填充剂的实例包括但不限于滑石、碳酸钙(例如，颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉末状纤维素、葡萄糖结合剂、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预胶凝淀粉以及它们的混合物。本发明的药物组合物中的粘合剂或填充物典型地以药物组合物或剂型的大约50至大约99重量百分比而存在。
崩解剂被用于本发明的组合物中以提供当暴露于水性环境时发生崩解的片剂。包含过多崩解剂的片剂可能在储存中崩解，而包含过少崩解剂的片剂不能以所希望的速率或在所希望的条件下崩解。因此，应该使用既不过多亦不过少而不利地改变活性成分释放的足量崩解剂来形成本发明的固体口服剂型。所使用的崩解剂的量基于制剂的类型而变化，并且对本领域的那些普通技术人员而言是很容易理解的。典型的药物组合物包含大约0.5至15重量百分比的崩解剂，优选是大约1至大约5重量百分比的崩解剂。
可在本发明的药物组合物和剂型中使用的崩解剂包括但不限于琼脂、藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮(crospovidone)、波拉克林钾、淀粉乙醇酸钠、马铃薯或木薯淀粉、其他淀粉、预胶凝淀粉、其他淀粉、粘土、其他褐藻胶、其他纤维素、树胶以及它们的混合物。
可在本发明的药物组合物和剂型中使用的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其他二醇、硬脂酸、月桂基硫酸钠、滑石、氢化植物油(例如，花生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、橄榄油、玉米油以及大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂以及它们的混合物。额外的润滑剂包括例如syloid硅胶(AEROSIL 200，由Baltimore，MD的W.R.Grace Co.生产)、合成二氧化硅的凝聚气溶胶(由Plano，TX的Degussa Co.销售)、CAB-O-SIL(由Boston，MA的Cabot Co.销售的火成二氧化硅产品)以及它们的混合物。如果完全使用，润滑剂典型地以少于其所加入的药物组合物或剂型的约1重量百分比的量使用。
本发明的活性成分可通过受控释放的手段或通过本领域的那些普通技术人员熟知的递送装置进行给药。其实例包括但不限于那些在美国专利号3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123以及4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556和5,733,566(它们中的每一个均通过引用结合在此)中描述的。此类剂型可使用例如，羟丙基甲基纤维素、其他聚合物基质、凝胶、透过性膜、渗透系统、多层包衣、微粒、脂质体、微球或它们的组合提供变化比例的所希望的释放分布以提供一种或多种活性成分的缓慢或受控释放。对本领域的那些普通技术人员而言已知的适宜的受控释放制剂(包括在此描述的那些)可以容易地选择用于发明的活性成分。因此本发明涵盖了适宜于口服给药的单一的单元剂型，例如但不限于适于受控释放的片剂、胶囊、凝胶胶囊(gelcap)以及囊片。
所有受控释放的药物产品都具有改进药物疗法而达到超过它们的非受控的对应物所达到的疗效的共同目标。理想的是，在医学治疗中最佳设计的受控释放制剂的使用其特征在于采用最小量的药物物质在最少的时间内治愈或控制病症。受控释放的制剂的优点包括延长药物活性、降低给药频率以及提高患者顺应性。
大多数受控释放制剂被设计成最初释放迅速产生所希望的治疗效应的药物(活性成分)量，并且逐渐并继续释放药物的其他量以经过延长的时间段来维持这种治疗或预防效应水平。为了在体内维持这一恒定的药物水平，药物必须以补充药物代谢并从体内排出的量的速率从剂型中释放出来。活性成分的受控释放可通过各种不同的条件刺激，这些条件包括但不限于pH、温度、酶、水或其他生理条件或化合物。
本发明的特别的延长释放的制剂包含类球体中的治疗或预防有效量的式(I)-(III)或(Ia)-(IIIa)的任何一个的化合物或者表1或2中的化合物，或一种药学上可接受的盐，其进一步包含微晶纤维素以及任选地羟丙基甲基纤维素，包被有乙基纤维素与羟丙基甲基纤维素的混合物。此类延长释放的制剂可根据美国专利号6,274,171(其全文通过引用结合在此)进行制备。
本发明的特定的受控释放的制剂包含按重量计大约6％至大约40％的式(I)-(III)或(Ia)-(IIIa)的任何一个的化合物或者表1或2中的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、笼形物或前药，按重量计大约50％至大约94％的微晶纤维素，NF以及任选地按重量计大约0.25％至大约1％的羟丙基甲基纤维素，USP，其中这些类球体包被有由乙基纤维素以及羟丙基甲基纤维素组成的薄膜包衣组合物。
可通过各种不同的途径将胃肠外的剂型给予患者，包括但不限于皮下、静脉内(包括快速浓注)、肌肉内以及动脉内。因为其施用通常绕过了患者对抗污染物的天然防御，胃肠外剂型优选是无菌的或能够在给予患者前进行灭菌。胃肠外剂型的实例包括但不限于：准备好用于注射的溶液、准备好溶解或悬浮于药学上可接受的载体中用于注射的干燥产物、准备用于注射的混悬液以及乳液。
可以用来提供本发明的胃肠外剂型的适宜的载体对于本领域的那些普通技术人员而言是熟知的。其实例包括但不限于：注射用水(USP)；水性载体，例如但不限于：氯化钠注射液、林格氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠的注射液以及乳酸林格氏注射液；水混溶性载体，例如但不限于：乙醇、聚乙二醇以及聚丙二醇；以及非水性载体，例如但不限于：玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯以及苯甲酸苄酯。
增加在此披露的一种或多种活性成分的溶解度的化合物也可以加入本发明的胃肠外剂型中。
本发明的经皮的、局部的以及粘膜的剂型包括但不限于：眼用溶液、喷雾剂、气雾剂、霜剂、洗剂、软膏、凝胶、溶液、乳液、混悬液或本领域的普通技术人员已知的其他形式。参见例如，Remington′sPharmaceutical Sciences(1980 & 1990)16th和18th eds.，Mack Publishing，Easton PA and Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms(1985)4th ed.，Lea&Febiger，Philadelphia。适宜在口腔中治疗粘膜组织的剂型可被配制成漱口剂或口用凝胶。而且，经皮的剂型包括“储库型”或“基质型”贴剂，其可施用至皮肤并携带特定的时间段以允许所希望量的活性成分渗透。
本发明所涵盖的可以用来提供经皮、局部以及粘膜剂型的适宜的赋形剂(例如，载体以及稀释剂)和其他材料对于制药领域的那些普通技术人员而言是熟知的，并取决于给定的药物组合物或剂型所施用的特定组织。考虑到这一事实，典型的赋形剂包括但不限于：水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁-1，3-二醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油以及它们的混合物，以形成洗剂、酊剂、霜剂、乳液、凝胶剂或软膏，它们是无毒的并且是药学上可接受的。如果希望的话，还可将湿润剂或保湿剂加入药物组合物以及剂型中。此类附加成分的实例在本领域内是熟知的。参见例如Remington′s Pharmaceutical Sciences(1980 & 1990)16th和18th eds.，Mack Publishing，Easton PA。
取决于有待治疗的特定组织，附加成分可在用本发明的活性成分进行治疗之前、与之关联地或之后加以使用。例如，可使用渗透促进剂以帮助将活性成分递送至组织。适宜的渗透促进剂的实例包括但不限于：丙酮；各种醇类，如乙醇、油醇和四氢糠醇；烷基亚砜类如二甲亚砜；二甲基乙酰胺；二甲基甲酰胺；聚乙二醇；吡咯烷酮类如聚乙烯吡咯酮；Kollidon级(聚乙烯吡咯酮、聚维酮)；尿素；以及各种不同的水溶性或不溶性的糖酯类，如Tween 80(聚山梨酯80)以及Span 60(脱水山梨聚糖单硬脂酸酯)。
还可对药物组合物或剂型的pH或施用药物组合物或剂型的组织的pH进行调整以改进一种或多种活性成分的递送。类似地，可对溶剂载体的极性、它的离子强度或张力进行调整以改进递送。可将诸如硬脂酸酯的化合物加至药物组合物或剂型中以有利地改变一种或多种活性成分的亲水性或亲油性以便改进递送。有鉴于此，硬脂酸酯可作为制剂的脂质载体、作为乳化剂或表面活性剂以及作为递送增强剂或渗透增强剂发挥作用。可使用不同的盐、水合物或溶剂合物以进一步调整所得到的组合物的特性。
有效地预防、治疗、控制或改善疾病或病症，例如增生性病症(如癌症)或它的一种或多种症状的本发明的化合物或组合物的量将随着疾病或病症的性质和严重程度以及给予该活性成分的途径而变化。频率以及剂量也将根据所给予的特定疗法(例如，治疗或预防剂)、病症、疾病或病况的严重程度、给药途径以及患者的年龄、体重、反应以及既往病史针对各患者特定的因素而变化。可从源自体外或动物模型测试系统的剂量效应曲线外推出有效剂量。适宜的方案可以由本领域的普通技术人员通过考虑到此类因素并且按照例如文献中所报道的以及在Physician’sDesk Reference(57th ed.，2003)中所推荐的剂量进行选择。
小分子的示例性剂量包括每千克受试者或样品重量的毫克或微克的量的小分子(例如，大约1微克/千克至大约500mg/kg、大约100微克/千克至大约5mg/kg或大约1微克/千克至大约50微克/千克)。
一般地，用于在此描述的这些病症的本发明化合物的推荐日剂量范围是在从每天大约0.01mg至大约1000mg的范围内，作为一天一次的单一剂量给予，优选作为在一整天中的多个分割剂量给予。在一个实施方式中，将每日剂量以平均分配的剂量每日两次进行给药。特别地，每日剂量的范围应为每天大约5mg至大约500mg，更特别地每天大约10mg与大约200mg之间。在患者管理方面，疗法应该以较低的剂量开始，可能是大约1mg或大约25mg，并且如果需要的话增加至高达每天大约200mg至大约1000mg，作为单一剂量或分割剂量，这取决于患者的整体反应。如对本领域的那些普通技术人员而言明显的，在一些情况下有可能必需使用超出在此处披露的范围的活性成分剂量。而且，应注意临床或治疗医生将结合单个患者的反应知道如何以及何时中断、调整或终止治疗。
如对于本领域的普通技术人员而言容易知道的是，不同的治疗有效量可能可适用于不同的增生性病症。类似地，足以预防、控制、治疗或改善这种增生性病症，但不足以引起或足以降低与本发明的化合物有关的不良反应的量也包括于以上所描述的剂量的量和给药频率时间表中。而且，当给予患者多个剂量的本发明化合物时，不是所有的剂量都需要是相同的。例如，可增加给予患者的剂量以改进该化合物的预防的或治疗效果，或可将其减少以降低特定患者所发生的一种或多种副作用。
在特别的实施方式中，为了在患者中预防、治疗、控制或改善病症(如癌症)或它的一种或多种症状而给予的本发明的组合物或本发明的化合物的剂量是患者体重的150μg/kg、优选250μg/kg、500μg/kg、1mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、25mg/kg、50mg/kg、75mg/kg、100mg/kg、125mg/kg、150mg/kg或200mg/kg或更高。在另一个实施方式中，为了在患者中预防、治疗、控制或改善增生性病症(如癌症)或它的一种或多种症状而给予的本发明的组合物或本发明的化合物的剂量是以下的单位剂量：0.1mg至20mg、0.1mg至15mg、0.1mg至12mg、0.1mg至10mg、0.1mg至8mg、0.1mg至7mg、0.1mg至5mg、0.1至2.5mg、0.25mg至20mg、0.25至15mg、0.25至12mg、0.25至10mg、0.25至8mg、0.25mg至7mg、0.25mg至5mg、0.5mg至2.5mg、1mg至20mg、1mg至15mg、1mg至12mg、1mg至10mg、1mg至8mg、1mg至7mg、1mg至5mg或1mg至2.5mg。单位剂量可以每天施用1、2、3、4次或更多次，或者每2、3、4、5、6或7天一次，或每周一次、每两周一次、每三周一次或每月一次。
在一个实施方式中，紫杉烷(例如，紫杉醇或多西紫杉醇)以每3周一次的时间表施用，且HSP抑制剂(如化合物1)在再次开始前的第1和2周(之后具有停息周)施用。或者，使用每3周一次的方案，紫杉醇或多西紫杉醇的起始剂量为60mg/m2，逐步增加为75mg/m2。在另一种替代方案中，使用3周给药/1周停的方案，紫杉醇或多西紫杉醇的起始剂量为30mg/m2，逐步增加为35mg/m2。如上所述，HSP 90抑制剂的量根据耐受性和疗效调整。
在另一种替代方案中，紫杉醇或者每周给药一次(典型剂量90mg/m2，范围70-100)。或者，每三周给药一次。当每三周给药一次时，剂量范围从175到225mg/m2。HSP 90抑制剂的剂量通常是完全单药剂的剂量(例如，200mg/m2或更少)，如上所述，取决于耐受性。
在另一种替代方案中，多西紫杉醇每3周给药一次(剂量水平为75mg/m2，范围60-100mg/m2)。也可以每周给药，范围30-40mg/m2。HSP 90抑制剂的剂量通常是完全单药剂的剂量(例如，200mg/m2或更少)，如上所述，取决于耐受性。
或者，治疗周期包括持续2周的每周治疗，随后是1周的停息期。治疗周期每3周重复一次。每个周期在第1和8天施用HSP90抑制剂(150mg/m2或200mg/m2)，以及每个周期的第1天施用多西紫杉醇(60mg/m2或75mg/m2)。每三周重复治疗。
在另一种替代方案中，向受试者施用200mg/m2的HSP90抑制剂，随后连续三周施用25mg/m2、30mg/m2或35mg/m2的多西紫杉醇，随后是1周的无药间隙期。然后重复治疗。
已经用于或目前正被用于预防、治疗、控制或改善增生性疾病如癌症或其一种或多种症状的除本发明化合物之外的预防性或治疗性药剂的剂量可在本发明的联合疗法中使用。优选地，低于那些已经用于或目前正被用于预防、治疗、控制或改善增生性疾病或其一种或多种症状的剂量的剂量可在本发明的联合疗法中使用。目前用于预防、治疗、控制或改善增生性疾病如癌症或其一种或多种症状的药剂的推荐剂量可从本领域的任何参考文献中获得，包括但不限于Hardman等人编辑，1996，Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis Of Basis Of Therapeutics9th Ed，Mc-Graw-Hill，New York；Physician’s Desk Reference(PDR)57thEd.，2003，Medical Economics Co.，Inc.，Montvale，NJ，其全文通过引用结合在此。
在某些实施方式中，当本发明的这些化合物与另一种疗法联合给予时，这些疗法(例如，预防或治疗剂)按照间隔小于5分钟、间隔小于30分钟、间隔1小时、间隔大约1小时、间隔大约1至大约2小时、间隔大约2小时至大约3小时、间隔大约3小时至大约4小时、间隔大约4小时至大约5小时、间隔大约5小时至大约6小时、间隔大约6小时至大约7小时、间隔大约7小时至大约8小时、间隔大约8小时至大约9小时、间隔大约9小时至大约10小时、间隔大约10小时至大约11小时、间隔大约11小时至大约12小时、间隔大约12小时至18小时、间隔18小时至24小时、间隔24小时至36小时、间隔36小时至48小时、间隔48小时至52小时、间隔52小时至60小时、间隔60小时至72小时、间隔72小时至84小时、间隔84小时至96小时或间隔96小时至120小时的间隔施用。在一个实施方式中，在同一次患者就诊(patent visit)中给予两种或多种疗法(例如，预防或治疗剂)。
在某些实施方式中，循环地给予本发明的一种或多种化合物和一种或多种其他的疗法(例如，治疗剂)。循环疗法包括施用第一疗法(例如，第一预防或治疗剂)一段时间，随后施用第二疗法(例如，第二预防或治疗剂)一段时间，随后施用第三疗法(例如，第三预防或治疗剂)一段时间等等，并且重复这种顺序施用，即为了降低针对这些药剂之一的抗性的发生、避免或降低这些药剂之一的副作用和/或改进治疗的效力而循环。
在某些实施方式中，可重复给予相同的本发明化合物，并且给药可间隔至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2个月、75天、3个月或6个月。在其他的实施方式中，可重复给予相同的预防或治疗剂，并且给药可间隔至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2个月、75天、3个月或6个月。
在特定的实施方式中，本发明提供了一种预防、治疗、控制或改善增生性病症如癌症或其一种或多种症状的方法，所述方法包括给予需要的受试者至少150μg/kg，优选至少250μg/kg、至少500μg/kg、至少1mg/kg、至少5mg/kg、至少10mg/kg、至少25mg/kg、至少50mg/kg、至少75mg/kg、至少100mg/kg、至少125mg/kg、至少150mg/kg或至少200mg/kg或更高剂量的一种或多种本发明的化合物，每天一次，优选每2天一次、每3天一次、每4天一次、每5天一次、每6天一次、每7天一次、每8天一次、每10天一次、每两周一次、每三周一次或每月一次。或者，可以将该剂量分为多份(通常是等份)，每天施用二次、三次、四次或更多次。
本发明通过下面的实施例进行说明，该实施例不意图以任何方式限制本发明。
实施例1：在利用NCI-H1975 NSCLC细胞的SCID小鼠异种移植物模型中，化合物1和紫杉醇的组合显示出对人类肿瘤细胞的增强的抗肿瘤活性。
从美国典型培养物保藏中心(ATCC；Manassas，Virginia，USA)获得人类非小细胞肺癌(NSCLC)细胞系NCI-H1975(ATCC #CRL-5908)。将该细胞系培养在由50％Dulbecco’s Modified Eagle培养基(高葡萄糖)、50％的RPMI培养基1640(4.5g/L葡萄糖)、10％胎牛血清(FBS)、10mM的HEPES、1％的100X的青霉素-链霉素、1％的100X丙酮酸钠和1％的100X MEM非必需氨基酸制备的生长培养基中。FBS从ATCC获得和所有其它试剂从Invitrogen公司(Carlsbad，Califomia，USA)获得。在37℃迅速解冻在液氮中冻存的细胞，并将其转移到含生长培养基的组织培养瓶中，然后在37℃下在5％的CO2培养箱中孵育。为了扩增NCI-H1975细胞系，当175cm2的培养瓶变成85％汇合时，每3天以1∶5将培养物分开。通过用10ml室温的磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤使培养物传代，和然后通过加入5ml 1X胰蛋白酶-EDTA使细胞分离并在37℃下孵育直到细胞从培养瓶的表面脱离。为了使胰蛋白酶失活，加入5ml的生长培养基，并接着将培养瓶的内容物离心以使细胞成团。吸取上清液并且将细胞团重新悬浮于10ml生长培养基中，并且使用血细胞计数器来测定细胞数目。将细胞接种于含有50ml生长培养基的175cm2培养瓶中，并在37℃下在5％CO2的培养箱中孵育。当培养瓶达到85％汇合时，重复以上的传代过程直到获得足够的用于移植到小鼠中的细胞。
六至七周龄的雌性CB17/Icr-Prkdcscid/Crl(SCID)小鼠获自CharlesRiver Laboratories(Wilmington，Massachusetts，USA)。动物以4至5只/笼饲养于具有12小时/12小时的亮/暗循环的微型隔离器中，在使用之前适应至少1周，并随意地喂正常的实验室饲料。移植时动物在7至8周龄之间。为了将NCI-H1975肿瘤细胞移植到SCID小鼠中，如上所述收集细胞，在PBS中洗涤，并以5x10(7)个细胞/ml的浓度重悬于50％非补充培养基和50％Matrigel基底膜基质(Matrigel BasementMembrane Matrix，#354234；BD Biosciences；Bedford，Massachusetts，USA)中。使用27号注射针以及1cc注射器，将0.1ml细胞悬浮液中的5×10(6)NCI-H1975细胞皮下注射入SCID小鼠的侧腹中。
然后使肿瘤在体内发展直到大多数达到95-195mm3的肿瘤体积，这对于NCI-H1975模型在移植后需要大约1周半。去除带有椭圆形的、非常小或大的肿瘤的动物，并仅选择携带显示出一致的生长速率的肿瘤的动物用于研究。通过测径器测量肿瘤的宽度(W)、长度(L)和厚度(T)，利用下列公式计算肿瘤体积(V)：V＝0.5236×(L×W×T)。将这些动物随机分入处理组，以使得各组的平均肿瘤体积在开始给药时是相似的。作为效力的量度，％T/C值确定如下：
(i)如果δT＞0：％T/C＝(δT/ΔC)×100
(ii)如果ΔT＜0：％T/C＝(ΔT/T0)×100
(iii)ΔT＝开始给药和研究结束之间的平均肿瘤体积的变化。
(iv)ΔC＝开始给药和研究结束之间的平均肿瘤体积的变化。
(v)T0＝开始给药时的平均肿瘤体积。
为了在DRD中配制化合物1、紫杉醇或两者的组合，通过在超声波水浴中声波处理将适量的化合物溶解在二甲亚砜(DMSO)中制备测试物的原液。每周制备原液，储存在-20℃下并且每天制备新鲜的稀释液用于给药。还通过以下步骤制备20％的Cremophore RH40(聚氧乙烯40氢化蓖麻油；BASF Corp.，Aktiengesellschaft，Ludwigshafen，Germany)在5％的葡萄糖水溶液(Abbott Laboratories，North Chicago，Illinois，USA)中的溶液：首先将100％的Cremophore RH40在50℃-60℃下加热直到液化并澄清，用100％的D5W以1∶5进行稀释，再次重新加热直到澄清，并接着进行充分混合。这一溶液可以在使用之前在室温下储存长达3个月。为了制备用于每日给药的DRD制剂，用20％的Cremophore RH40以1∶10将DMSO原液稀释。用于给药的最终DRD制剂含有10％的DMSO、18％的Cremophore RH40、3.6％的葡萄糖、68.4％的水以及适量的测试物。每周一天用这一制剂以10ml/kg体重对这些动物进行静脉(i.v.)注射。
用50mg/kg体重的剂量的化合物1进行治疗适度抑制了SCID小鼠中NCI-H1975肿瘤的生长，具有55的％T/C值。类似地，用7.5mg/kg体重的剂量的紫杉醇治疗适度抑制了SCID小鼠中NCI-H1975肿瘤的生长，具有38的％T/C值。与此相比，用50mg/kg体重的化合物1加7.5mg/kg体重的紫杉醇的组合同时治疗显著抑制NCI-H1975肿瘤在SCID小鼠中的生长，具有7的％T/C值。观察到的联合治疗组的疗效明显比任一单独单药剂组观察到的疗效高(P＜0.05；单因素ANOVA)。结果如图1所示。这种效应不伴有过度毒性，因为化合物1加紫杉醇联合治疗组在第29天时(最后一天测量的)具有+3.1％(+/-1.2SEM)的相对于研究开始的平均体重变化，与溶媒治疗组的+5.1％(+/-1.4SEM)形成对比。结果如图2所示。
为了检验化合物1和紫杉醇之间的药物-药物相互作用的潜力，进行了体内药代动力学研究。7至8周龄的雌性Crl：CD-1-nuBR(nude)小鼠获自Charles River Laboratories(Wilmington，Massachusetts，USA)。动物以4至5只/笼饲养于具有12小时/12小时的亮/暗循环的微型隔离器中，在使用之前适应至少1周，并随意地饲喂正常的实验室饲料。分别向动物(3只/时间点)静脉施用单次50mg/kg体重的仅化合物1、10mg/kg体重的仅紫杉醇或50mg/kg体重的化合物1加10mg/kg体重的紫杉醇的组合。在多个时间点(0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8、24小时)抽取血液样本，制备血浆，并通过HPLC测定化合物1和紫杉醇的浓度。如表3所示，化合物1对紫杉醇的血浆半衰期(t1/2)、血浆峰浓度(Cmax)或血浆总暴露量(AUCinf)无显著影响。结果如图3所示。类似地，紫杉醇对化合物1的血浆半衰期(t1/2)、血浆峰浓度(Cmax)或总血浆暴露量(AUCinf)没有显著的影响。结果如图4所示。
表3
Figure BPA00001564661700651
实施例2：化合物1和紫杉醇的体外组合分析
A.细胞和细胞培养
从美国典型培养物保藏中心获得的人非小细胞肺癌肿瘤细胞(H1975)生长在含有4mM L-谷氨酰胺、抗生素(100IU/ml的青霉素和100μg/ml的链霉素)和获得自Sigma Aldrich的10％胎牛血清的Dulbecco′s modified Eagle′s培养基中。每周两到三次以1∶3至1∶6的比例分培养。对黑壁、透明底的96孔板中的细胞作生长曲线以确保下面描述的整个4天分析期间的对数生长。为此，在第0天将细胞以几个不同的密度接种，且通过比较由alamarBlue测定的第4天相对第0天的总生长来计算总的净生长。从结果来看，2000细胞/孔被确定为对于4天的研究是最佳的。
B.紫杉醇和化合物1的组合研究
使用以最高浓度1μM开始的三倍连续的化合物稀释液测定紫杉醇和化合物1的半数最大抑制浓度(IC50)。暴露于任一药物72小时后，由alamarBlue测定存活力，从其中获得的数据被用来利用XLFit软件(ID Business Solutions)计算IC50值。在15nM计算得到H1975中的化合物1的单药剂IC50值；紫杉醇的IC50为7nM(图5)。
然后同时进行紫杉醇和化合物1之间的组合，且通过中效分析进行分析。药物基于各药剂的IC50摩尔浓度以其等效比组合或者以非等比组合。细胞与药物组合一起孵育3天。使用alamarBlue细胞存活力分析测定细胞相对对照的存活分数。使用中效分析软件CalcuSyn 2.0(CalcuSyn公司)确定其中20-70％的细胞受到影响(即死亡)的组合浓度的联合指数(CI)。联合指数大于1、等于1或小于1分别表示拮抗作用、加和作用和协同作用。
图6和表4中显示，当两种化合物的浓度小于IC50但大于IC20时，化合物1和紫杉醇的组合被发现是协同的。
表4.紫杉醇和化合物1同时治疗的联合指数值
  化合物1(nM)   紫杉醇(nM)   CI
  3   0.8   1.085   轻微拮抗作用
  3   1.5   0.772   中度协同作用
  3   3   0.713   中度协同作用
  3   6   0.576   协同作用
  6   0.8   0.745   中度协同作用
  6   1.5   0.819   中度协同作用
  6   3   0.701   中度协同作用
  6   6   0.541   协同作用
如紫杉醇以及其它紫杉烷类的化疗药物在有丝分裂过程中具有其细胞毒作用且需要细胞进展到细胞周期的这一部分以发挥其效应。从有关化合物1的未发表的工作以及关于其它HSP90抑制剂的以前发表的研究(Hexner，E.O.等人，Blood 111(12)，5663(2008))来看，这些数据表明，HSP90功能的抑制导致细胞周期抑止。因此，进行测试以观察顺序处理细胞(首先是紫杉醇，随后接着化合物1)与同时施用相比是否会影响组合的效力。
在37℃下用5nM紫杉醇处理H1975细胞24小时，洗涤细胞以除去药物，并用不同量的化合物1处理24小时。再次用培养基洗涤细胞，孵育另外24小时，且然后用alamarBlue进行存活力分析。如图7和表5中所示，在化合物1之前用紫杉醇处理再次导致协同效益。
表5.紫杉醇和化合物1顺序组合的联合指数值
 化合物1(nM)   紫杉醇(nM)   CI
 15   5   0.698   协同作用
 15   5   0.819   中度协同作用
 15   5   0.826   中度协同作用
 10   5   0.677   协同作用
 10   5   0.715   中度协同作用
 10   5   0.666   协同作用
 7.5   5   0.53   协同作用
 7.5   5   0.732   中度协同作用
 7.5   5   0.624   协同作用
 5   5   0.689   协同作用
 5   5   0.682   协同作用
 5   5   0.628   协同作用
实施例3.化合物1和紫杉烷类的体外组合分析
A.材料和方法
细胞系
人类H1975非小细胞肺癌细胞(美国典型培养物保藏中心)在含4mM的L-谷氨酰胺、抗生素(100IU/ml的青霉素和100μg/ml的链霉素)和10％胎牛血清(Sigma Aldrich)的Dulbecco′s modified Eagle′s培养基中生长。人类HEL92.1.7红白血病细胞(ATCC)生长在含有2mM L-谷氨酰胺、抗生素(100IU/ml的青霉素和100μg/ml的链霉素)和10％胎牛血清的RPMI中。人类HT29结肠癌细胞(ATCC)生长在含有10％胎牛血清和抗生素(100IU/ml的青霉素和100μg/ml的链霉素)的McCoy′s 5a改良培养基中。所有的细胞保持在37℃、5％CO2的气氛中，并且每周两到三次以1∶3至1∶6的比例传代。
细胞存活力分析
使用alamarBlue法测定细胞存活力。简单地说，将细胞一式三份地接种在96孔板中，每孔2000个细胞(H1975)或每孔5000个细胞(HEL92.1.7)，并在向培养基中添加药物或溶媒(0.3％的DMSO)前，在37℃、5％CO2的气氛中孵育24小时。72小时后，向孔中添加10μl/孔的alamarBlue并且在37℃、5％CO2的气氛中孵育另外3小时。用SpectraMax微板阅读仪(Molecular Devices)测量荧光(560EX/590EM nM)并用获得的数据来计算细胞存活力，相对于溶媒对照标准化。
B.紫杉醇和化合物1的组合研究
利用以1μM的最高浓度开始的化合物三倍连续稀释液测定紫杉烷类(多西紫杉醇或紫杉醇)或化合物1的半数最大抑制浓度(IC50)。药物暴露72小时后，测量细胞存活力。数据利用XLFit软件(ID BusinessSolutions)用来计算IC50值，并报告在表6中。
表6.化合物1和紫杉烷的单药剂IC50值(nM)(N/D＝没有测定)
Figure BPA00001564661700681
然后在各药剂的IC50的基础上，同时进行紫杉烷类和化合物1的组合。具体地，从紫杉醇或多西紫杉醇的IC50开始的连续的1.2倍稀释液与从化合物1的IC50开始的类似倍数的稀释液混合。合并的药物以及各单独的药物与细胞一起孵育3天，并使用alamarBlue法测定细胞相对于对照的存活分数。使用中效分析软件CalcuSyn 2.0(CalcuSyn公司)确定联合指数(CI)。大于1、等于1或小于1的联合指数分别表示拮抗作用、加和作用和协同作用(表7)。
表7.结合指数值的描述
  CI范围   描述
  ＜0.1   非常强协同作用
  0.1-0.3   强协同作用
  0.3-0.7   协同作用
  0.7-0.85   中度协同作用
  0.85-0.9   轻微协同作用
  0.9-1.0   接近加和作用
  1.1-1.2   轻微拮抗作用
  1.2-1.45   中度拮抗作用
  1.45-3.3   拮抗作用
  3.3-10   强作用
  ＞10   非常强拮抗作用
图8显示了组合实验的典型数据集。在这种情况下，该结果表明在H1975细胞中被化合物1、紫杉醇或该二者的组合影响的细胞的百分比。然后通过CalcuSyn将数据进行线性曲线拟合以产生联合指数。
在图9a和9b中显示，化合物1与多西紫杉醇或紫杉醇的组合在H1975NSCLC细胞中产生比从他们相应剂量的加和效应所预计的更多的细胞死亡(联合指数值＜1)。因此，这些组合是协同的。当在HEL92.1.7红白血病细胞中任一紫杉烷类与化合物1同时组合时，发现强到非常强的协同作用(图10)。当在HT29结肠癌细胞中多西紫杉醇与化合物1一起施用时也发现是协同的(图11)。结合起来看，数据表明化合物1和紫杉烷类协同地起到杀死癌细胞的作用。
实施例4.化合物1和多西紫杉醇的组合在HCC827NSCLC细胞的SCID小鼠异种移植物模型中显示出对抗人类肿瘤细胞的增强的抗肿瘤活性
完全如在实施例1中所描述的将HCC827(EGFRDelE726-A750)人类非小细胞肺癌(NSCLC)细胞植入SCID小鼠。使肿瘤在体内生长直到多数达到95-195mm3，且然后每周一次用仅溶媒、10ml每公斤体重的75mg/kg化合物1、4mg/kg的多西紫杉醇(类似于紫杉醇配制)或两者的组合同时处理。如在图12中所示，75mg/kg的化合物1加4mg/kg的多西紫杉醇与任一单独药剂相比显示出增强的效力，其％T/C值是0，相对于单独的多西紫杉醇和化合物1分别为46和26的％T/C值。这种效应不伴随过度的毒性，并在药代动力学研究(数据未显示)中在化合物1和多西紫杉醇之间未观察到药物-药物相互作用。

Claims (31)

1.一种用于治疗患有选自于肺癌、结肠癌和红白血病的癌症的受试者的方法，包括向该受试者施用有效量的紫杉醇或紫杉醇类似物和有效量的由以下结构式表示的化合物：
Figure FPA00001564661600011
或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中：
X41是O、S或NR42；
X42是CR44或N；
Y40是N或CR43；
Y41是N或CR45；
Y42，每次出现时，独立地是N、C或CR46；
Z是OH、SH或NHR7；
R41是-H、-OH、-SH、任选地取代的烷基、任选地取代的链烯基、任选地取代的炔基、任选地取代的环烷基、任选地取代的环烯基、任选地取代的杂环基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的芳烷基、任选地取代的杂芳烷基、卤素、氰基、硝基、胍基、卤烷基、杂烷基、烷氧基或环烷氧基、卤代烷氧基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(S)R7、-C(O)SR7、-C(S)SR7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-OC(S)OR7、-OC(NR8)OR7、-SC(O)R7、-SC(O)OR7、-SC(NR8)OR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-SC(S)OR7、-OC(O)NR10R11、-OC(S)NR10R11、-OC(NR8)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-NR7C(S)R7、-NR7C(S)OR7、-NR7C(NR8)R7、-NR7C(O)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-NR7C(O)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-OS(O)pOR7、-OS(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、-NR7S(O)pNR10R11、-NR7S(O)pOR7、-S(O)pNR10R11、-SS(O)pR7、-SS(O)pOR7、-SS(O)pNR10R11、-OP(O)(OR7)2或-SP(O)(OR7)2；
R42是-H、任选地取代的烷基、任选地取代的链烯基、任选地取代的炔基、任选地取代的环烷基、任选地取代的环烯基、任选地取代的杂环基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的芳烷基、任选地取代的杂芳烷基、羟烷基、烷氧基烷基、卤烷基、杂烷基、-C(O)R7、-(CH2)mC(O)OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-S(O)pR7、-S(O)pOR7或-S(O)pNR10R11；
R43和R44独立地是-H、-OH、任选地取代的烷基、任选地取代的链烯基、任选地取代的炔基、任选地取代的环烷基、任选地取代的环烯基、任选地取代的杂环基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的芳烷基、任选地取代的杂芳烷基、羟烷基、烷氧基烷基、卤素、氰基、硝基、胍基、卤烷基、杂烷基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、-S(O)pNR10R11，或者R43和R44与它们所连接的碳原子一起形成任选地取代的环烯基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂环基或任选地取代的杂芳基；
R45是-H、-OH、-SH、-NR7H、-OR26、-SR26、-NHR26、-O(CH2)mOH、-O(CH2)mSH、-O(CH2)mNR7H、-S(CH2)mOH、-S(CH2)mSH、-S(CH2)mNR7H、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)pR7、-SS(O)pR7、-NR7S(O)pR7、-OS(O)pNR10R11、-SS(O)pNR10R11、-NR7S(O)pNR10R11、-OS(O)pOR7、-SS(O)pOR7、-NR7S(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11或-NR7C(NR8)NR10R11；
R46，每次出现时，独立地选自H、任选地取代的烷基、任选地取代的链烯基、任选地取代的炔基、任选地取代的环烷基、任选地取代的环烯基、任选地取代的杂环基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的芳烷基、任选地取代的杂芳烷基、卤素、氰基、硝基、胍基、卤烷基、杂烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7和-S(O)pNR10R11；
R7以及R8，每次出现时，独立地是-H、任选地取代的烷基、任选地取代的链烯基、任选地取代的炔基、任选地取代的环烷基、任选地取代的环烯基、任选地取代的杂环基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的芳烷基或任选地取代的杂芳烷基；
R10和R11，每次出现时，独立地是-H、任选地取代的烷基、任选地取代的链烯基、任选地取代的炔基、任选地取代的环烷基、任选地取代的环烯基、任选地取代的杂环基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的芳烷基或任选地取代的杂芳烷基；或者R10和R11与它们所连接的氮一起形成任选地取代的杂环基或任选地取代的杂芳基；
R26，每次出现时，独立地是低级烷基；
P，每次出现时，独立地是1或2；和
m，每次出现时，独立地是1、2、3或4。
2.权利要求1的方法，其中X41是NR42并且X42是CR44。
3.权利要求1的方法，其中X41是NR42并且X42是N。
4.权利要求1的方法，其中R41选自于-H、低级烷基、低级烷氧基、低级环烷基和低级环烷氧基。
5.权利要求1的方法，其中R41选自于-H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基和环丙氧基。
6.权利要求1的方法，其中X41是NR42，并且R42选自于-H、低级烷基、低级环烷基、-C(O)N(R27)2和-C(O)OH，其中各R27独立地是-H或低级烷基。
7.权利要求1的方法，其中X41是NR42，并且R42选自于-H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、-C(O)OH、-(CH2)mC(O)OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3和-C(O)N(CH3)2。
8.权利要求1的方法，其中R43和R44独立地选自于-H、甲基、乙基、丙基、异丙基和环丙基。
9.权利要求1的方法，其中X42是CR44；Y40是CR43；并且R43和R44与它们所连接的碳原子一起形成环烯基、芳基、杂环基或杂芳基环。
10.权利要求9的方法，其中R43和R44与它们所连接的碳原子一起形成C5-C8环烯基或C5-C8芳基。
11.权利要求9的方法，其中R45选自于-H、-OH、-SH、-NH2、低级烷氧基和低级烷基氨基。
12.权利要求11的方法，其中R45选自于-H、-OH、甲氧基和乙氧基。
13.权利要求9的方法，其中X41是O。
14.权利要求13的方法，其中所述的化合物选自于：
3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(2-甲基-7-甲氧基-苯并呋喃-4-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑，
3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(苯并呋喃-5-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑，和
3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(2-甲基-1，3-苯并噁唑-5-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑，
或其互变异构体或药学上可接受的盐。
15.权利要求1的方法，其中Z是-OH或-SH。
16.权利要求1的方法，其中所述化合物由选自以下的结构式表示：
或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中Z1是-OH或-SH。
17.权利要求16的方法，其中X42是CR44，并且R43和R44独立地选自于-H、甲基、乙基、丙基、异丙基和环丙基。
18.权利要求16的方法，其中X42是CR44，并且R43和R44与它们所连接的碳原子一起形成环烯基、芳基、杂环基或杂芳基环。
19.权利要求18的方法，其中R43和R44与它们所连接的碳原子一起形成C5-C8环烯基或C5-C8芳基。
20.权利要求16的方法，其中X42是CR44。
21.权利要求16的方法，其中X42是N。
22.权利要求1的方法，其中所述化合物由选自以下的结构式表示：
Figure FPA00001564661600061
或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中：
X45是CR54或N；
Z1是-OH或-SH；
R56选自于-H、甲基、乙基、异丙基和环丙基；
R52选自于-H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基、正己基、-(CH2)2OCH3、-CH2C(O)OH和-C(O)N(CH3)2；
R53和R54各自独立地是-H、甲基、乙基或异丙基；或者R53和R54与它们所连接的碳原子一起形成苯基、环己烯基或环辛烯基环；和
R55选自于-H、-OH、-OCH3和OCH2CH3。
23.权利要求1的方法，其中所述的化合物选自于：
3-(2，4-二羟基苯基)-4-(1-乙基-吲哚-4-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑，
3-(2，4-二羟基苯基)-4-(1-异丙基-吲哚-4-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑，
3-(2，4-二羟基苯基)-4-(吲哚-4-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑，
3-(2，4-二羟基苯基)-4-(1-甲氧基乙基-吲哚-4-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑，
3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(1-异丙基-吲哚-4-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑，
3-(2，4-二羟基苯基)-4-(1-二甲基氨基甲酰基-吲哚-4-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑，
3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(1-丙基-吲哚-4-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑，
3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(1，2，3-三甲基-吲哚-5-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑，
3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(2，3-二甲基-吲哚-5-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑，
3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(1-乙酰基-2，3-二甲基-吲哚-5-基)-5-巯基[1，2，4]三唑，
3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(1-异丙基-7-甲氧基-吲哚-4-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑，
3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(1-丙基-2，3-二甲基-吲哚-5-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑，
3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(N-甲基-四氢咔唑-7-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑，
3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(N-甲基-环壬烷[a]吲哚-5-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑，
3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(1-正丁基-吲哚-4-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑，
3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(1-正戊基-吲哚-4-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑，
3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(1-正己基-吲哚-4-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑，
3-(2，4-二羟基-5-环丙基-苯基)-4-(1-(1-甲基环丙基)-吲哚-4-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑，
3-(2，4-二羟基-5-环丙基-苯基)-4-(1-异丙基-7-甲氧基-吲哚-4-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑，
3-(2，4-二羟基-5-环丙基-苯基)-4-(1，2，3-三甲基-吲哚-5-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑，
3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(1-异丙基-7-甲氧基-吲哚-4-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑二钠盐，
3-(2，4-二羟基-5-叔丁基-苯基)-4-(1-异丙基-7-甲氧基-吲哚-4-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑，
3-(2，4-二羟基-5-环丙基-苯基)-4-(1-丙基-7-甲氧基-吲哚-4-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑，
3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(1-甲基-3-乙基-吲哚-5-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑，
3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(1，3-二甲基-吲哚-5-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑，
3-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(1-异丙基-7-甲氧基-吲哚-4-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑，
3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(1-甲基-3-异丙基-吲哚-5-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑，
3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(N-乙基-咔唑-7-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑，
3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(1-异丙基-7-羟基-吲哚-4-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑，
3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(1-异丙基-7-乙氧基-吲哚-4-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑，
3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(1，2-二甲基-吲哚-5-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑，
3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(N-甲基-吲哚-5-基)-5-巯基[1，2，4]三唑，
3-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(1，3-二甲基-吲哚-5-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑，
3-(2，4-二羟基-5-环丙基-苯基)-4-(1，3-二甲基-吲哚-5-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑，
3-(2，4-二羟基-5-环丙基-苯基)-4-(1-甲基-吲哚-5-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑，
3-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(1H-吲哚-5-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑，
3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(1，2-二甲基-吲哚-5-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑，
3-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(1-乙基-吲哚-5-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑，和
3-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(1-丙基-吲哚-5-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑，
4-(4-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-5-羟基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-5-羟基-2-异丙基苯基磷酸二氢酯，
5-羟基-4-(5-羟基-4-(6-吗啉基吡啶-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-异丙基苯基磷酸二氢酯，
5-羟基-4-(5-羟基-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-异丙基苯基磷酸二氢酯，
5-羟基-4-(5-羟基-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-异丙基苯基磷酸钠，
2-(4-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-5-羟基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-5-羟基-4-异丙基苯基磷酸二氢酯，
4-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-5-(2，4-二羟基-5-异丙基苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基磷酸二氢酯，
4-(4-(1′，3′二氢螺[[1，3]二氧戊环-2，2′-茚]-5′-基)-5-巯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-5-羟基-2-异丙基苯基磷酸二氢酯，
2-(3，4-二甲氧基苯乙基-5-羟基-4-(5-羟基-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基磷酸二氢酯，
4-(4-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-5-(苯氨基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-5-羟基-2-异丙基苯基磷酸二氢酯，
5-羟基-2-异丙基-4-(5-巯基-4-(4-甲氧基苯甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-苯基磷酸二氢酯，
5-羟基-4-(5-羟基-4-(4-甲氧基苯甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-异丙基苯基磷酸二氢酯，
4-(4-((2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6-基)甲基)-5-羟基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-5-羟基-2-异丙基苯基磷酸二氢酯、
4-(4-(4-溴-2-甲基苯基)-5-羟基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-3-羟基苯基磷酸二氢酯，或
4-(4-(1，3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-5-羟基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-乙基-5-羟基苯基磷酸二氢酯；
或其互变异构体或药学上可接受的盐。
24.一种用于治疗患有肺癌的受试者的方法，包括向该受试者施用有效量的紫杉醇或紫杉醇类似物和有效量的3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(1，3-二甲基-吲哚-5-基)-5-羟基-[1，2，4]三唑或其互变异构体或药学上可接受的盐。
25.一种用于治疗患有肺癌的受试者的方法，其中包括向该受试者施用有效量的紫杉醇或紫杉醇类似物和有效量的3-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(1，3-二甲基-吲哚-5-基)-5-羟基-[1，2，4]三唑或其互变异构体或药学上可接受的盐。
26.一种用于治疗患有肺癌的受试者的方法，其中包括向该受试者施用有效量的紫杉醇或紫杉醇类似物和有效量的3-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(1-甲基-吲哚-5-基)-5-羟基-[1，2，4]三唑或其互变异构体或药学上可接受的盐。
27.一种用于治疗患有肺癌的受试者的方法，其中包括向该受试者施用有效量的紫杉醇或紫杉醇类似物和有效量的3-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(1-异丙基-吲哚-4-基)-5-羟基-[1，2，4]三唑或其互变异构体或药学上可接受的盐。
28.权利要求1-27中任一项的方法，其中所述紫杉醇类似物是多西紫杉醇。
29.权利要求1-28中任一项的方法，其中所述癌症是非小细胞肺癌。
30.权利要求1-28中任一项的方法，其中所述癌症是结肠癌。
31.权利要求1-28中任一项的方法，其中所述癌症是红白血病。
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