JP2013508378A - Hsp90阻害化合物を用いる併用がん療法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、2009年10月19日に出願された仮出願である米国出願第61/279,330号の優先権を主張する。本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、2010年1月11日に出願された仮出願である米国出願第61/335,778号の優先権を主張する。
がんは、米国および世界中において依然として主要な死因である。そのため、がんに対する療法の継続的な必要性がある。
別段の定めがない限り、本明細書において使用される下記の用語は以下のように定義される:本明細書において使用される場合、用語「アルキル」は、1〜10個の炭素原子を有する飽和、直鎖または分枝鎖、非環式炭化水素を意味する。代表的な直鎖アルキルとしては、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニルおよびn-デシルが挙げられ;一方、代表的な分枝鎖アルキルとしては、イソプロピル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、イソペンチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、2-メチルヘキシル、3-メチルヘキシル、4-メチルヘキシル、5-メチルヘキシル、2,3-ジメチルブチル、2,3-ジメチルペンチル、2,4-ジメチルペンチル、2,3-ジメチルヘキシル、2,4-ジメチルヘキシル、2,5-ジメチルヘキシル、2,2-ジメチルペンチル、2,2-ジメチルヘキシル、3,3-ジメチルペンチル、3,3-ジメチルヘキシル、4,4-ジメチルヘキシル、2-エチルペンチル、3-エチルペンチル、2-エチルヘキシル、3-エチルヘキシル、4-エチルヘキシル、2-メチル-2-エチルペンチル、2-メチル-3-エチルペンチル、2-メチル-4-エチルペンチル、2-メチル-2-エチルヘキシル、2-メチル-3-エチルヘキシル、2-メチル-4-エチルヘキシル、2,2-ジエチルペンチル、3,3-ジエチルヘキシル、2,2-ジエチルヘキシル、3,3-ジエチルヘキシルなどが挙げられる。用語「(C1-C6)アルキル」は、1〜6個の炭素原子を有する飽和、直鎖または分枝鎖、非環式炭化水素を意味する。本発明の化合物に含まれるアルキル基は、1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
二重結合は、構造式Aによって示されるタキサン骨格中のシクロヘキサン環から省略されている。基本タキサン骨格は、下記のパクリタキセルアナログならびに構造式BおよびCに示されるように、一方または両方のシクロヘキサン環中に0または1つの二重結合を含み得ることが理解される。パクリタキセルアナログ内で構造変化が一般的に起こる部位を示すために、多数の原子がまた構造式Aから省略されている。
R10は、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいフェニル基、-SR19、-NHR19または-OR19である。
R11は、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいアリール基である。
R12は、-H、-OH、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ、-O-C(O)-(低級アルキル)、-O-C(O)-(置換低級アルキル)、-O-CH2-O-(低級アルキル) -S-CH2-O-(低級アルキル)である。
R13は、-H、-CH3であるか、または、R14と一緒になって、-CH2-である。
R14は、-H、-OH、低級アルコキシ、-O-C(O)-(低級アルキル)、置換低級アルコキシ、-O-C(O)-(置換低級アルキル)、-O-CH2-O-P(O)(OH)2、-O-CH2-O-(低級アルキル)、-O-CH2-S-(低級アルキル)であるか、または、R20と一緒になって、二重結合である。
R15は、-H、低級アシル、低級アルキル、置換低級アルキル、アルコキシメチル、アルキルチオメチル、-C(O)-O(低級アルキル)、-C(O)-O(置換低級アルキル)、-C(O)-NH(低級アルキル)または-C(O)-NH(置換低級アルキル)である。
R16は、フェニルまたは置換フェニルである。
R17は、-H、低級アシル、置換低級アシル、低級アルキル、置換低級アルキル、(低級アルコキシ)メチルまたは(低級アルキル)チオメチルである。
R18は、-H、-CH3であるか、または、R17とR17およびR18が結合している炭素原子と一緒になって、5または6員の非芳香族ヘテロ環式環である。
R19は、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいフェニル基である。
R20は、-Hまたはハロゲンである。
R21は、-H、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アシルまたは置換低級アシルである。
R14は、-H、-CH2SCH3または-CH2-O-P(O)(OH)2であり;
R15は、CH3CO-であり;
R16はフェニルであり;R17は-Hであるか、または、R17およびR18は、一緒になって、-O-CO-O-であり;
R18は-Hであり;R20は-Hまたは-Fであり;かつR21は、-H、-C(O)-CHBr-(CH2)13-CH3または-C(O)-(CH2)14-CH3;-C(O)-CH2-CH(OH)-COOH、-C(O)-CH2-O-C(O)-CH2CH(NH2)-CONH2、-C(O)-CH2-O--CH2CH2OCH3または-C(O)-O-C(O)-CH2CH3である。
式中、
X41は、O、S、またはNR42であり;
X42は、CR44またはNであり;
Y40は、NまたはCR43であり;
Y41は、NまたはCR45であり;
Y42は、それぞれの場合で、独立してN、CまたはCR46であり;
Zは、OH、SH、またはNHR7であり;
R41は、-H、-OH、-SH、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、グアニジノ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシまたはシクロアルコキシ、ハロアルコキシ、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(S)R7、-C(O)SR7、-C(S)SR7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-OC(S)OR7、-OC(NR8)OR7、-SC(O)R7、-SC(O)OR7、-SC(NR8)OR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-SC(S)OR7、-OC(O)NR10R11、-OC(S)NR10R11、-OC(NR8)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-NR7C(S)R7、-NR7C(S)OR7、-NR7C(NR8)R7、-NR7C(O)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-NR7C(O)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-OS(O)pOR7、-OS(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、-NR7S(O)pNR10R11、-NR7S(O)pOR7、-S(O)pNR10R11、-SS(O)pR7、-SS(O)pOR7、-SS(O)pNR10R11、-OP(O)(OR7)2、または-SP(O)(OR7)2であり;
R42は、-H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、-C(O)R7、-(CH2)mC(O)OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-S(O)pR7、-S(O)pOR7、または-S(O)pNR10R11であり;
R43およびR44は、独立して、-H、-OH、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、グアニジノ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、-S(O)pNR10R11であるか、またはR43およびR44は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよいヘテロアリールを形成し;
R45は、-H、-OH、-SH、-NR7H、-OR26、-SR26、-NHR26、-O(CH2)mOH、-O(CH2)mSH、-O(CH2)mNR7H、-S(CH2)mOH、-S(CH2)mSH、-S(CH2)mNR7H、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)pR7、-SS(O)pR7、-NR7S(O)pR7、-OS(O)pNR10R11、-SS(O)pNR10R11、-NR7S(O)pNR10R11、-OS(O)pOR7、-SS(O)pOR7、-NR7S(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、または-NR7C(NR8)NR10R11であり;
R46は、それぞれの場合で、独立して、H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、グアニジノ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、または-S(O)pNR10R11からなる群より選択され;
R7およびR8は、それぞれの場合で、独立して、-H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、または置換されていてもよいヘテロアラルキルであり;
R10およびR11は、それぞれの場合で、独立して、-H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、または置換されていてもよいヘテロアラルキルであるか;またはR10およびR11は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよいヘテロシクリルまたは置換されていてもよいヘテロアリールを形成し;
R26は、低級アルキルであり;
pは、それぞれの場合で、独立して、1または2であり;かつ
mは、それぞれの場合で、独立して、1、2、3、または4である。
3-(2,4-ジヒドロキシ-5-エチル-フェニル)-4-(2-メチル-7-メトキシ-ベンゾフラン-4-イル)-5-メルカプト-[1,2,4]トリアゾール、
3-(2,4-ジヒドロキシ-5-エチル-フェニル)-4-(ベンゾフラン-5-イル)-5-メルカプト-[1,2,4]トリアゾール、
3-(2,4-ジヒドロキシ-5-エチル-フェニル)-4-(2-メチル-1,3-ベンゾオキサジ-5-イル)-5-メルカプト-[1,2,4]トリアゾール、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
3-(2,4-ジヒドロキシ-5-エチル-フェニル)-4-(1,3-ジメチル-インドール-5-イル)-5-ヒドロキシ-[1,2,4]トリアゾール、
3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(1,3-ジメチル-インドール-5-イル)-5-ヒドロキシ-[1,2,4]トリアゾール、
3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(1-メチル-インドール-5-イル)-5-ヒドロキシ-[1,2,4]トリアゾール、
3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(1-イソプロピル-インドール-4-イル)-5-ヒドロキシ-[1,2,4]トリアゾール、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(1-メチル-インダゾール-5-イル)-5-メルカプト-[1,2,4]トリアゾール、
3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(1-メチル-インダゾール-6-イル)-5-メルカプト-[1,2,4]トリアゾール、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
式中、
Z1は、-OHまたは-SHであり;かつ
X42、R41、R42、R43、およびR45は、上記のように定義される。
3-(2,4-ジヒドロキシフェニル)-4-(1-エチル-インドール-4-イル)-5-メルカプト-[1,2,4]トリアゾール、
3-(2,4-ジヒドロキシフェニル)-4-(1-イソプロピル-インドール-4-イル)-5-メルカプト-[1,2,4]トリアゾール、
3-(2,4-ジヒドロキシフェニル)-4-(インドール-4-イル)-5-メルカプト-[1,2,4]トリアゾール、
3-(2,4-ジヒドロキシフェニル)-4-(1-メトキシエチル-インドール-4-イル)-5-メルカプト-[1,2,4]トリアゾール、
3-(2,4-ジヒドロキシ-5-エチル-フェニル)-4-(1-イソプロピル-インドール-4-イル)-5-メルカプト-[1,2,4]トリアゾール、
3-(2,4-ジヒドロキシフェニル)-4-(1-ジメチルカルバモイル-インドール-4-イル)-5-メルカプト-[1,2,4]トリアゾール、
3-(2,4-ジヒドロキシ-5-エチル-フェニル)-4-1-プロピル-インドール-4-イル)-5-メルカプト-[1,2,4]トリアゾール、
3-(2,4-ジヒドロキシ-5-エチル-フェニル)-4-(1,2,3-トリメチル-インドール-5-イル)-5-メルカプト-[1,2,4]トリアゾール、
3-(2,4-ジヒドロキシ-5-エチル-フェニル)-4-(2,3-ジメチル-インドール-5-イル)-5-メルカプト-[1,2,4]トリアゾール、
3-(2,4-ジヒドロキシ-5-エチル-フェニル)-4-(1-アセチル-2,3-ジメチル-インドール-5-イル)-5-メルカプト-[1,2,4]トリアゾール、
3-(2,4-ジヒドロキシ-5-エチル-フェニル)-4-(1-イソプロピル-7-メトキシ-インドール-4-イル)-5-メルカプト-[1,2,4]トリアゾール、
3-(2,4-ジヒドロキシ-5-エチル-フェニル)-4-(1-プロピル-2,3-ジメチル-インドール-5-イル)-5-メルカプト-[1,2,4]トリアゾール、
3-(2,4-ジヒドロキシ-5-エチル-フェニル)-4-(N-メチル-テトラヒドロカルボゾール(carbozol)-7-イル)-5-メルカプト-[1,2,4]トリアゾール、
3-(2,4-ジヒドロキシ-5-エチル-フェニル)-4-(N-メチル-シクロノナン[a]インドール-5-イル)-5-メルカプト-[1,2,4]トリアゾール、
3-(2,4-ジヒドロキシ-5-エチル-フェニル)-4-(1-n-ブチル-インドール-4-イル)-5-メルカプト-[1,2,4]トリアゾール、
3-(2,4-ジヒドロキシ-5-エチル-フェニル)-4-(1-n-ペンチル-インドール-4-イル)-5-メルカプト-[1,2,4]トリアゾール、
3-(2,4-ジヒドロキシ-5-エチル-フェニル)-4-(1-n-ヘキシル-インドール-4-イル)-5-メルカプト-[1,2,4]トリアゾール、
3-(2,4-ジヒドロキシ-5-シクロプロピル-フェニル)-4-(1-(1-メチルシクロプロピル)-インドール-4-イル)-5-メルカプト-[1,2,4]トリアゾール、
3-(2,4-ジヒドロキシ-5-シクロプロピル-フェニル)-4-(1-イソプロピル-7-メトキシ-インドール-4-イル)-5-メルカプト-[1,2,4]トリアゾール、
3-(2,4-ジヒドロキシ-5-シクロプロピル-フェニル)-4-(1,2,3-トリメチル-インドール-5-イル)-5-メルカプト-[1,2,4]トリアゾール、
3-(2,4-ジヒドロキシ-5-エチル-フェニル)-4-(1-イソプロピル-7-メトキシ-インドール-4-イル)-5-メルカプト-[1,2,4]トリアゾール二ナトリウム塩、
3-(2,4-ジヒドロキシ-5-tert-ブチル-フェニル)-4-(1-イソプロピル-7-メトキシ-インドール-4-イル)-5-メルカプト-[1,2,4]トリアゾール、
3-(2,4-ジヒドロキシ-5-シクロプロピル-フェニル)-4-(1-プロピル-7-メトキシ-インドール-4-イル)-5-メルカプト-[1,2,4]トリアゾール、
3-(2,4-ジヒドロキシ-5-エチル-フェニル)-4-(1-メチル-3-エチル-インドール-5-イル)-5-メルカプト-[1,2,4]トリアゾール、
3-(2,4-ジヒドロキシ-5-エチル-フェニル)-4-(1,3-ジメチル-インドール-5-イル)-5-メルカプト-[1,2,4]トリアゾール、
3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(1-イソプロピル-7-メトキシ-インドール-4-イル)-5-メルカプト-[1,2,4]トリアゾール、
3-(2,4-ジヒドロキシ-5-エチル-フェニル)-4-(1-メチル-3-イソプロピル-インドール-5-イル)-5-メルカプト-[1,2,4]トリアゾール、
3-(2,4-ジヒドロキシ-5-エチル-フェニル)-4-(N-エチル-カルボゾール-7-イル)-5-メルカプト-[1,2,4]トリアゾール、
3-(2,4-ジヒドロキシ-5-エチル-フェニル)-4-(1-イソプロピル-7-ヒドロキシ-インドール-4-イル)-5-メルカプト-[1,2,4]トリアゾール、
3-(2,4-ジヒドロキシ-5-エチル-フェニル)-4-(1-イソプロピル-7-エトキシ-インドール-4-イル)-5-メルカプト-[1,2,4]トリアゾール、
3-(2,4-ジヒドロキシ-5-エチル-フェニル)-4-(1,2-ジメチル-インドール-5-イル)-5-メルカプト-[1,2,4]トリアゾール、
3-(2,4-ジヒドロキシ-5-エチル-フェニル)-4-(N-メチル-インドール-5-イル)-5-メルカプト-[1,2,4]トリアゾール、
3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(1,3-ジメチル-インドール-5-イル)-5-メルカプト-[1,2,4]トリアゾール、
3-(2,4-ジヒドロキシ-5-シクロプロピル-フェニル)-4-(1,3-ジメチル-インドール-5-イル)-5-メルカプト-[1,2,4]トリアゾール、
3-(2,4-ジヒドロキシ-5-シクロプロピル-フェニル)-4-(1-メチル-インドール-5-イル)-5-メルカプト-[1,2,4]トリアゾール、
3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(1H-インドール-5-イル)-5-メルカプト-[1,2,4]トリアゾール、
3-(2,4-ジヒドロキシ-5-エチル-フェニル)-4-(1,2-ジメチル-インドール-5-イル)-5-メルカプト-[1,2,4]トリアゾール、
3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(1-エチル-インドール-5-イル)-5-メルカプト-[1,2,4]トリアゾール、
3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(1-プロピル-インドール-5-イル)-5-メルカプト-[1,2,4]トリアゾール、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
3-(2,4-ジヒドロキシ-5-エチル-フェニル)-4-(1-エチル-ベンゾイミダゾール-4-イル)-5-メルカプト-[1,2,4]トリアゾール、
3-(2,4-ジヒドロキシ-5-エチル-フェニル)-4-(1-エチル-ベンゾイミダゾール-4-イル)-5-メルカプト-[1,2,4]トリアゾールHCL塩、
3-(2,4-ジヒドロキシ-5-エチル-フェニル)-4-(2-メチル-3-エチル-ベンゾイミダゾール-5-イル)-5-メルカプト-[1,2,4]トリアゾール、
3-(2,4-ジヒドロキシ-5-エチル-フェニル)-4-(1-エチル-2-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル)-5-メルカプト-[1,2,4]トリアゾール、
3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(1-メチル-2-トリフルオロメチル-ベンゾイミダゾール-5-イル)-5-メルカプト-[1,2,4]トリアゾール、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
式中、
X45は、CR54またはNであり;
Z1は、-OHまたは-SHであり;
R52は、-H、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、-(CH2)2OCH3、-CH2C(O)OH、および-C(O)N(CH3)2からなる群より選択され;
R53およびR54は、各々、独立して、-H、メチル、エチル、またはイソプロピルであるか;またはR53およびR54は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、フェニル、シクロヘキセニル、またはシクロオクテニル環を形成し;
R55は、-H、-OH、-OCH3、および-OCH2CH3からなる群より選択され;
R56は、-H、メチル、エチル、イソプロピル、およびシクロプロピルからなる群より選択される。
互変異性体または薬学的に許容される塩を含む、例示的な本発明の化合物を下記の表1に示す。
ヒト非小細胞肺癌(NSCLC)細胞株である、NCI-H1975(ATCC #CRL-5908)を、American Type Culture Collection (ATCC; Manassas, Virginia, USA)から得た。50%ダルベッコの改変イーグル培地(高グルコース)、50% RPMI培地1640(4.5 g/Lグルコース)、10%ウシ胎仔血清(FBS)、10 mM HEPES、1% 100Xペニシリン-ストレプトマイシン、1% 100Xピルビン酸ナトリウムおよび1% 100X MEM非必須アミノ酸から作製した増殖培地において、細胞株を培養した。FBSをATCCから得、全ての他の試薬をInvitrogen Corp. (Carlsbad, California, USA)から得た。液体窒素中に凍結保存されていた細胞を37℃で急速に解凍し、増殖培地を含有する組織培養フラスコへ移し、次いで、5%CO2インキュベータ中において37℃でインキュベートした。NCI-H1975細胞株を増やすために、培養物を3日毎に1:5に分割し、このとき175 cm2フラスコは85%コンフルエントであった。室温のリン酸緩衝食塩水(PBS)10 mLで洗浄し、次いで、1×トリプシン-EDTA 5 mLを添加し、細胞がフラスコの表面から離れるまで37℃でインキュベートすることにより、細胞を分離することによって、培養物を継代した。トリプシンを不活性化するために、増殖培地5 mLを添加し、次いでフラスコの内容物を遠心分離し、細胞をペレット化した。上澄みを吸引し、細胞ペレットを増殖培地10 mLに再懸濁し、血球計を使用して細胞数を測定した。細胞を、増殖培地50 mLを含有する175 cm2フラスコへ接種し、5%CO2インキュベータ中において37℃でインキュベートした。フラスコが85%コンフルエンスに達したら、マウスへの移植について十分な細胞が得られるまで、上記の継代プロセスを繰り返した。
(i)ΔΤ>0である場合:%T/C=(ΔT/ΔC)×100
(ii)ΔT<0である場合:%T/C=(ΔT/T0)×100
(iii)ΔT=投薬の開始と研究の終了との間での平均腫瘍体積の変化
(iv)ΔC=投薬の開始と研究の終了との間での平均腫瘍体積の変化
(v)T0=投薬の開始時の平均腫瘍体積。
A.細胞および細胞培養
American Type Culture Collectionからのヒト非小細胞肺癌細胞(H1975)を、4 mM L-グルタミン、抗生物質(100 IU/mlペニシリンおよび100μg/mlストレプトマイシン)およびSigma Aldrich製の10%ウシ胎仔血清を含むダルベッコの改変イーグル培地中において増殖させた。1週当たり2〜3回、1:3〜1:6の比で、細胞を継代培養した。増殖曲線をブラックウォールクリアボトム96ウェルプレート中の細胞に対して行い、下記に記載の4日間アッセイにわたって対数増殖を確実にした。そうするために、細胞を第0日にいくつかの異なる密度で接種し、alamarBlueによって測定されるような第0日に対しての第4日での総増殖を比較することによって、総正味増殖を計算した。結果から、2000細胞/ウェルが4日間研究について最適であると決定した。
パクリタキセルおよび化合物1についての半数阻害濃度(IC50)を、1μΜの最高濃度で開始して化合物の3倍連続希釈を使用して決定した。いずれかの薬剤へ72時間曝露した後、生存率をalamarBlueによって測定し、このデータを使用し、XLFitソフトウェア(ID Business Solutions)を使用してIC50値を計算した。H1975における化合物1についての単一薬剤IC50値は15 nMと計算され;パクリタキセルについては、IC50は7 nMであった(図5)。
A.材料および方法
細胞株
4 mM L-グルタミン、抗生物質(100 IU/mlペニシリンおよび100μg/mlストレプトマイシン)および10%ウシ胎仔血清(Sigma Aldrich)を含むダルベッコの改変イーグル培地中において、ヒトNCI-H1975非小細胞肺癌細胞(American Type Culture Collection)を増殖させた。2 mM L-グルタミン、抗生物質(100 IU/mlペニシリンおよび100μg/mlストレプトマイシン)および10%ウシ胎仔血清を含むRPMI中において、ヒトHEL92.1.7赤白血病細胞(ATCC)を増殖させた。10%ウシ胎仔血清および抗生物質(100 IU/mlペニシリンおよび100μg/mlストレプトマイシン)を含むMcCoy's 5a改変培地中において、ヒトHT29結腸癌細胞(ATCC)を増殖させた。全ての細胞を37℃、5%CO2雰囲気で維持し、1週当たり2〜3回、1:3〜1:6の比で継代した。
alamarBlueアッセイを使用して、細胞生存率を測定した。簡単に説明すると、細胞を2000細胞/ウェル(H1975)または5000細胞/ウェル(HEL92.1.7)にて三重で96-ウェルプレートに平板培養し、37℃、5%CO2雰囲気で24時間インキュベートし、その後培養培地へ薬物またはビヒクル(0.3% DMSO)を添加した。72時間後、10μl/ウェルalamarBlueをウェルへ添加し、さらに3時間、37℃、5%CO2雰囲気でインキュベートした。蛍光(560EX/590EM nM)をSpectraMaxマイクロプレートリーダー(Molecular Devices)で測定し、得られたデータを使用して、ビヒクルコントロールに対して標準化された細胞生存率を計算した。
タキサン(ドセタキセルまたはパクリタキセル)または化合物1についての半数阻害濃度(IC50)を、1μΜの最高濃度で開始して化合物の3倍連続希釈シリーズを使用して決定した。薬物へ72時間曝露した後、細胞生存率を測定した。データを使用し、XLFitソフトウェア(ID Business Solutions)を使用してIC50値を計算し、表6に報告する。
実施例1に記載されるように正確に、SCIDマウスにHCC827(EGFRDelE726-A750)ヒト非小細胞肺癌(NSCLC)細胞を移植した。大多数が95〜195 mm3に達するまで、腫瘍をインビボで成長させ、次いで、ビヒクルのみ、1 kg体重当たり10 mlでの75mg/kgの化合物1、4 mg/kgのドセタキセル(パクリタキセルと同様に処方)、または同時に2つの組み合わせで、1週当たり1回処置した。図12に示されるように、75 mg/kg化合物1+4 mg/kgドセタキセルは、いずれかの単一薬剤のみと比較して増強された効能を示し、%T/C値は、ドセタキセルおよび化合物1単独それぞれについての46および26に対して0であった。この効果は過度の毒性を伴わず、薬物動態研究において化合物1とドセタキセルとの間で薬物間相互作用は観察されなかった(データを示さず)。
Claims (31)
- 肺癌、結腸癌、および赤白血病より選択されるがんを有する対象を治療するための方法であって、パクリタキセルまたはパクリタキセルアナログの有効量と、以下より選択される構造式によって示される化合物またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩の有効量とを対象へ投与する工程を含む、前記方法:
式中、
X41は、O、S、またはNR42であり;
X42は、CR44またはNであり;
Y40は、NまたはCR43であり;
Y41は、NまたはCR45であり;
Y42は、それぞれの場合で、独立してN、CまたはCR46であり;
Zは、OH、SH、またはNHR7であり;
R41は、-H、-OH、-SH、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、グアナジノ(guanadino)、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシまたはシクロアルコキシ、ハロアルコキシ、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(S)R7、-C(O)SR7、-C(S)SR7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-OC(S)OR7、-OC(NR8)OR7、-SC(O)R7、-SC(O)OR7、-SC(NR8)OR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-SC(S)OR7、-OC(O)NR10R11、-OC(S)NR10R11、-OC(NR8)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-NR7C(S)R7、-NR7C(S)OR7、-NR7C(NR8)R7、-NR7C(O)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-NR7C(O)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-OS(O)pOR7、-OS(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、-NR7S(O)pNR10R11、-NR7S(O)pOR7、-S(O)pNR10R11、-SS(O)pR7、-SS(O)pOR7、-SS(O)pNR10R11、-OP(O)(OR7)2、または-SP(O)(OR7)2であり;
R42は、-H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、-C(O)R7、-(CH2)mC(O)OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-S(O)pR7、-S(O)pOR7、または-S(O)pNR10R11であり;
R43およびR44は、独立して、-H、-OH、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、-S(O)pNR10R11であるか、またはR43およびR44は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよいヘテロアリールを形成し;
R45は、-H、-OH、-SH、-NR7H、-OR26、-SR26、-NHR26、-O(CH2)mOH、-O(CH2)mSH、-O(CH2)mNR7H、-S(CH2)mOH、-S(CH2)mSH、-S(CH2)mNR7H、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)pR7、-SS(O)pR7、-NR7S(O)pR7、-OS(O)pNR10R11、-SS(O)pNR10R11、-NR7S(O)pNR10R11、-OS(O)pOR7、-SS(O)pOR7、-NR7S(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、または-NR7C(NR8)NR10R11であり;
R46は、それぞれの場合で、独立して、H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、および-S(O)pNR10R11からなる群より選択され;
R7およびR8は、それぞれの場合で、独立して、-H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、または置換されていてもよいヘテロアラルキルであり;
R10およびR11は、それぞれの場合で、独立して、-H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、または置換されていてもよいヘテロアラルキルであるか;またはR10およびR11は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよいヘテロシクリルまたは置換されていてもよいヘテロアリールを形成し;
R26は、それぞれの場合で、独立して、低級アルキルであり;
pは、それぞれの場合で、独立して、1または2であり;かつ
mは、それぞれの場合で、独立して、1、2、3、または4である。 - X41がNR42であり、X42がCR44である、請求項1記載の方法。
- X41がNR42であり、X42がNである、請求項1記載の方法。
- R41が、-H、低級アルキル、低級アルコキシ、低級シクロアルキル、および低級シクロアルコキシからなる群より選択される、請求項1記載の方法。
- R41が、-H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、およびシクロプロポキシからなる群より選択される、請求項1記載の方法。
- X41がNR42であり、R42が、-H、低級アルキル、低級シクロアルキル、-C(O)N(R27)2、および-C(O)OHからなる群より選択され、各R27が独立して-Hまたは低級アルキルである、請求項1記載の方法。
- X41がNR42であり、R42が、-H、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、-C(O)OH、-(CH2)mC(O)OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、および-C(O)N(CH3)2からなる群より選択される、請求項1記載の方法。
- R43およびR44が、独立して、-H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびシクロプロピルからなる群より選択される、請求項1記載の方法。
- X42がCR44であり;Y40がCR43であり;R43およびR44が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール環を形成する、請求項1記載の方法。
- R43およびR44が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C5-C8シクロアルケニルまたはC5-C8アリールを形成する、請求項9記載の方法。
- R45が、-H、-OH、-SH、-NH2、低級アルコキシ、および低級アルキルアミノからなる群より選択される、請求項9記載の方法。
- R45が、-H、-OH、メトキシおよびエトキシからなる群より選択される、請求項11記載の方法。
- X41がOである、請求項9記載の方法。
- 化合物が、
3-(2,4-ジヒドロキシ-5-エチル-フェニル)-4-(2-メチル-7-メトキシ-ベンゾフラン-4-イル)-5-メルカプト-[1,2,4]トリアゾール、
3-(2,4-ジヒドロキシ-5-エチル-フェニル)-4-(ベンゾフラン-5-イル)-5-メルカプト-[1,2,4]トリアゾール、および
3-(2,4-ジヒドロキシ-5-エチル-フェニル)-4-(2-メチル-1,3-ベンゾオキサジ-5-イル)-5-メルカプト-[1,2,4]トリアゾール、
またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩
からなる群より選択される、請求項13記載の方法。 - Zが-OHまたは-SHである、請求項1記載の方法。
- X42がCR44であり、R43およびR44が、独立して、-H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびシクロプロピルからなる群より選択される、請求項16記載の方法。
- X42がCR44であり、R43およびR44が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール環を形成する、請求項16記載の方法。
- R43およびR44が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C5-C8シクロアルケニルまたはC5-C8アリールを形成する、請求項18記載の方法。
- X42がCR44である、請求項16記載の方法。
- X42がNである、請求項16記載の方法。
- 化合物が、
より選択される構造式またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩によって示され、式中、
X45が、CR54またはNであり;
Z1が、-OHまたは-SHであり;
R56が、-H、メチル、エチル、イソプロピル、およびシクロプロピルからなる群より選択され;
R52が、-H、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、-(CH2)2OCH3、-CH2C(O)OH、および-C(O)N(CH3)2からなる群より選択され;
R53およびR54が、各々、独立して、-H、メチル、エチル、またはイソプロピルであるか;またはR53およびR54が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、フェニル、シクロヘキセニル、またはシクロオクテニル環を形成し;
R55が、-H、-OH、-OCH3、および-OCH2CH3からなる群より選択される、
請求項1記載の方法。 - 化合物が、
3-(2,4-ジヒドロキシフェニル)-4-(1-エチル-インドール-4-イル)-5-メルカプト-[1,2,4]トリアゾール、
3-(2,4-ジヒドロキシフェニル)-4-(1-イソプロピル-インドール-4-イル)-5-メルカプト-[1,2,4]トリアゾール、
3-(2,4-ジヒドロキシフェニル)-4-(インドール-4-イル)-5-メルカプト-[1,2,4]トリアゾール、
3-(2,4-ジヒドロキシフェニル)-4-(1-メトキシエチル-インドール-4-イル)-5-メルカプト-[1,2,4]トリアゾール、
3-(2,4-ジヒドロキシ-5-エチル-フェニル)-4-(1-イソプロピル-インドール-4-イル)-5-メルカプト-[1,2,4]トリアゾール、
3-(2,4-ジヒドロキシフェニル)-4-(1-ジメチルカルバモイル-インドール-4-イル)-5-メルカプト-[1,2,4]トリアゾール、
3-(2,4-ジヒドロキシ-5-エチル-フェニル)-4-(1-プロピル-インドール-4-イル)-5-メルカプト-[1,2,4]トリアゾール、
3-(2,4-ジヒドロキシ-5-エチル-フェニル)-4-(1,2,3-トリメチル-インドール-5-イル)-5-メルカプト-[1,2,4]トリアゾール、
3-(2,4-ジヒドロキシ-5-エチル-フェニル)-4-(2,3-ジメチル-インドール-5-イル)-5-メルカプト-[1,2,4]トリアゾール、
3-(2,4-ジヒドロキシ-5-エチル-フェニル)-4-(1-アセチル-2,3-ジメチル-インドール-5-イル)-5-メルカプト-[1,2,4]トリアゾール、
3-(2,4-ジヒドロキシ-5-エチル-フェニル)-4-(1-イソプロピル-7-メトキシ-インドール-4-イル)-5-メルカプト-[1,2,4]トリアゾール、
3-(2,4-ジヒドロキシ-5-エチル-フェニル)-4-(1-プロピル-2,3-ジメチル-インドール-5-イル)-5-メルカプト-[1,2,4]トリアゾール、
3-(2,4-ジヒドロキシ-5-エチル-フェニル)-4-(N-メチル-テトラヒドロカルボゾール(carbozol)-7-イル)-5-メルカプト-[1,2,4]トリアゾール、
3-(2,4-ジヒドロキシ-5-エチル-フェニル)-4-(N-メチル-シクロノナン[a]インドール-5-イル)-5-メルカプト-[1,2,4]トリアゾール、
3-(2,4-ジヒドロキシ-5-エチル-フェニル)-4-(1-n-ブチル-インドール-4-イル)-5-メルカプト-[1,2,4]トリアゾール、
3-(2,4-ジヒドロキシ-5-エチル-フェニル)-4-(1-n-ペンチル-インドール-4-イル)-5-メルカプト-[1,2,4]トリアゾール、
3-(2,4-ジヒドロキシ-5-エチル-フェニル)-4-(1-n-ヘキシル-インドール-4-イル)-5-メルカプト-[1,2,4]トリアゾール、
3-(2,4-ジヒドロキシ-5-シクロプロピル-フェニル)-4-(1-(1-メチルシクロプロピル)-インドール-4-イル)-5-メルカプト-[1,2,4]トリアゾール、
3-(2,4-ジヒドロキシ-5-シクロプロピル-フェニル)-4-(1-イソプロピル-7-メトキシ-インドール-4-イル)-5-メルカプト-[1,2,4]トリアゾール、
3-(2,4-ジヒドロキシ-5-シクロプロピル-フェニル)-4-(1,2,3-トリメチル-インドール-5-イル)-5-メルカプト-[1,2,4]トリアゾール、
3-(2,4-ジヒドロキシ-5-エチル-フェニル)-4-(1-イソプロピル-7-メトキシ-インドール-4-イル)-5-メルカプト-[1,2,4]トリアゾール二ナトリウム塩、
3-(2,4-ジヒドロキシ-5-tert-ブチル-フェニル)-4-(1-イソプロピル-7-メトキシ-インドール-4-イル)-5-メルカプト-[1,2,4]トリアゾール、
3-(2,4-ジヒドロキシ-5-シクロプロピル-フェニル)-4-(1-プロピル-7-メトキシ-インドール-4-イル)-5-メルカプト-[1,2,4]トリアゾール、
3-(2,4-ジヒドロキシ-5-エチル-フェニル)-4-(1-メチル-3-エチル-インドール-5-イル)-5-メルカプト-[1,2,4]トリアゾール、
3-(2,4-ジヒドロキシ-5-エチル-フェニル)-4-(1,3-ジメチル-インドール-5-イル)-5-メルカプト-[1,2,4]トリアゾール、
3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(1-イソプロピル-7-メトキシ-インドール-4-イル)-5-メルカプト-[1,2,4]トリアゾール、
3-(2,4-ジヒドロキシ-5-エチル-フェニル)-4-(1-メチル-3-イソプロピル-インドール-5-イル)-5-メルカプト-[1,2,4]トリアゾール、
3-(2,4-ジヒドロキシ-5-エチル-フェニル)-4-(N-エチル-カルボゾール-7-イル)-5-メルカプト-[1,2,4]トリアゾール、
3-(2,4-ジヒドロキシ-5-エチル-フェニル)-4-(1-イソプロピル-7-ヒドロキシ-インドール-4-イル)-5-メルカプト-[1,2,4]トリアゾール、
3-(2,4-ジヒドロキシ-5-エチル-フェニル)-4-(1-イソプロピル-7-エトキシ-インドール-4-イル)-5-メルカプト-[1,2,4]トリアゾール、
3-(2,4-ジヒドロキシ-5-エチル-フェニル)-4-(1,2-ジメチル-インドール-5-イル)-5-メルカプト-[1,2,4]トリアゾール、
3-(2,4-ジヒドロキシ-5-エチル-フェニル)-4-(N-メチル-インドール-5-イル)-5-メルカプト-[1,2,4]トリアゾール、
3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(1,3-ジメチル-インドール-5-イル)-5-メルカプト-[1,2,4]トリアゾール、
3-(2,4-ジヒドロキシ-5-シクロプロピル-フェニル)-4-(1,3-ジメチル-インドール-5-イル)-5-メルカプト-[1,2,4]トリアゾール、
3-(2,4-ジヒドロキシ-5-シクロプロピル-フェニル)-4-(1-メチル-インドール-5-イル)-5-メルカプト-[1,2,4]トリアゾール、
3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(1H-インドール-5-イル)-5-メルカプト-[1,2,4]トリアゾール、
3-(2,4-ジヒドロキシ-5-エチル-フェニル)-4-(1,2-ジメチル-インドール-5-イル)-5-メルカプト-[1,2,4]トリアゾール、
3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(1-エチル-インドール-5-イル)-5-メルカプト-[1,2,4]トリアゾール、および
3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(1-プロピル-インドール-5-イル)-5-メルカプト-[1,2,4]トリアゾール、
4-(4-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5-ヒドロキシ-2-イソプロピルフェニル二水素ホスフェート;
5-ヒドロキシ-4-(5-ヒドロキシ-4-(6-モルホリノピリジン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-イソプロピルフェニル二水素ホスフェート;
5-ヒドロキシ-4-(5-ヒドロキシ-4-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-イソプロピルフェニル二水素ホスフェート;
ナトリウム5-ヒドロキシ-4-(5-ヒドロキシ-4-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-イソプロピルフェニルホスフェート;
2-(4-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5-ヒドロキシ-4-イソプロピルフェニル二水素ホスフェート;
4-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル二水素ホスフェート;
4-(4-1',3'-ジヒドロスピロ[[1,3]ジオキソラン-2,2'-インデン]-5'-イル)-5-メルカプト-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5-ヒドロキシ-2-イソプロピルフェニル二水素ホスフェート;
2-(3,4-ジメトキシフェネチル)-5-ヒドロキシ-4-(5-ヒドロキシ-4-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル二水素ホスフェート;
4-(4-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-(フェニルアミノ)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5-ヒドロキシ-2-イソプロピルフェニル二水素ホスフェート;
5-ヒドロキシ-2-イソプロピル-4-(5-メルカプト-4-(4-メトキシベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル二水素ホスフェート;
5-ヒドロキシ-4-(5-ヒドロキシ-4-(4-メトキシベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-イソプロピルフェニル二水素ホスフェート;
4-(4-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5-ヒドロキシ-2-イソプロピルフェニル二水素ホスフェート;
4-(4-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-ヒドロキシフェニル二水素ホスフェート;または
4-(4-(1,3-ジメチル-1H-インドール-5-イル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-エチル-5-ヒドロキシフェニル二水素ホスフェート;
またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩
からなる群より選択される、請求項1記載の方法。 - パクリタキセルまたはパクリタキセルアナログの有効量と、3-(2,4-ジヒドロキシ-5-エチル-フェニル)-4-(1,3-ジメチル-インドール-5-イル)-5-ヒドロキシ-[1,2,4]トリアゾール、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩の有効量とを対象へ投与する工程を含む、肺癌を有する対象を治療するための方法。
- パクリタキセルまたはパクリタキセルアナログの有効量と、3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(1,3-ジメチル-インドール-5-イル)-5-ヒドロキシ-[1,2,4]トリアゾール、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩の有効量とを対象へ投与する工程を含む、肺癌を有する対象を治療するための方法。
- パクリタキセルまたはパクリタキセルアナログの有効量と、3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(1-メチル-インドール-5-イル)-5-ヒドロキシ-[1,2,4]トリアゾール、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩の有効量とを対象へ投与する工程を含む、肺癌を有する対象を治療するための方法。
- パクリタキセルまたはパクリタキセルアナログの有効量と、3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(1-イソプロピル-インドール-4-イル)-5-ヒドロキシ-[1,2,4]トリアゾール、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩の有効量とを対象へ投与する工程を含む、肺癌を有する対象を治療するための方法。
- パクリタキセルアナログがドセタキセルである、請求項1〜27のいずれか一項記載の方法。
- がんが、非小細胞肺癌である、請求項1〜28のいずれか一項記載の方法。
- がんが、結腸癌である、請求項1〜28のいずれか一項記載の方法。
- がんが、赤白血病である、請求項1〜28のいずれか一項記載の方法。
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