CN103709052A - 一种大黄酸胺基醇酯类化合物、其制备方法及医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及一种大黄酸胺基醇酯类化合物及其制备方法和在制药中的应用。该类化合物具有抗肿瘤作用，可用于制备抗肿瘤药物。本发明还涉及这类化合物的制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及一种大黄酸胺基醇酯类化合物及其制备方法和在制药中的应用。该类化合物具有抗肿瘤作用，可用于制备抗肿瘤药物。本发明还涉及这类化合物的制备方法。
背景技术
肿瘤是严重威胁人类生命的一类疾病，近年来其发病率呈上升趋势，死亡人数逐年增加。尽管现有治疗手段取得了一定疗效，但多数肿瘤患者生存时间有限，缺乏有效的可以治愈的药物，亟需开发新的药物来满足肿瘤患者需要。
从天然产物中发现药物先导化合物依然是现代药物研发的重要途径之一，据统计，超过50%的现有药物来自于对天然产物先导化合物的结构改造。天然产物在抗癌领域的研究取得了显著的成就，目前临床使用的抗癌药物中超过60%来源于天然产物，已成为抗肿瘤药物研究和开发的重要途径之一。大黄酸(Rhein，4,5-dihydroxyanthraquinone，RH)是传统中药大黄的有效活性成分之一，具有抗炎、抗肿瘤、抗菌、抗病毒、抗氧化、降糖调脂、保肝抗纤维化等多种药理活性。近年来的研究表明，大黄酸具有广谱的抗肿瘤作用，如对小鼠黑色素瘤、艾氏腹水癌、肝癌、乳腺癌、P388白血病细胞均有一定的抑制作用。且作用机制多样，可抑制肿瘤细胞的增殖、诱导肿瘤细胞的凋亡、抑制肿瘤血管生成、遏制肿瘤细胞转移及逆转肿瘤细胞的多药耐药性。大黄酸毒性低，安全性高，又具有抗肿瘤作用和骨趋向性，为研发高效、低毒、具有靶向性的大黄酸类抗肿瘤药物提供了良好的前景。但由于大黄酸抗肿瘤活性不够高，水溶性差，生物利用度低，很难应用于临床。因此，对其进行结构修饰和筛选，得到活性更高而不良反应少和生物利用度高的抗癌药物，是开发新型抗癌药物的方向所在。
近年来，药学工作者为了提高大黄酸的水溶性及抗肿瘤活性开展了相关研究。甄永占等（基础医学与临床，2012,32（4）；吉林大学学报（医学版），2013，39（3））对大黄酸进行结构改造获得了水溶性较高的赖氨大黄酸（RHL)，研究结果显示：RHL不仅自身能有效抑制宫颈癌CaSki细胞、肺癌Ｈ460细胞的增殖，而且还可以增强紫杉醇对肺癌Ｈ460的杀伤作用和凋亡诱导作用，减少毒副作用；居晓伟等（武警医学院学报，2008,17（5））以大黄酸为起始原料，将其与替加氟连接，得到大黄酸-N-β-羟乙基替加氟酯，预期通过两种药物的协同作用达到提高疗效，降低毒性及靶向给药的目的；万宗明等（中草药，2009,39（1））将大黄酸与鬼臼毒素偶联得到大黄酸鬼臼毒素酯，具有良好的骨亲和性，能明显抑制人骨肉瘤 (HOS)细胞的生长。
研究表明，在药物分子中引入胺类结构通常可以提高其水溶性，并利于化合物通过氢键与生物靶标结合。笔者前期已成功设计、合成了水溶性藤黄酸胺基醇酯衍生物，研究表明，目标物可提高其水溶性，增强其抗肝肿瘤的作用，而对正常肝细胞毒性较小（Bioorg.Med.Chem.Lett，2012，22(1)）。基于此，本发明通过在大黄酸C-3位羧基引入不同的胺基醇结构，设计、合成了一种大黄酸胺基醇酯类化合物。
发明内容
本发明首次公开了一类具有抗肿瘤活性的大黄酸胺基醇酯类化合物及其药学上可接受的盐、其制备方法及其医药用途。实验证明，该类化合物水溶性比大黄酸好，且具有良好的抗肿瘤活性，因此，它们可用于治疗肿瘤。
本发明公开的化合物是通式I所示的大黄酸胺基醇酯类化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
n为1～6的整数；
R代表NR1R2；
R1和R2可相同或不同，并且彼此独立地代表氢原子、C1-C6烷基、(CH2)n-NR3R4,其中n=1-6、或R1和R2与其所连接的氮原子一起形成五至七元脂肪杂环或芳杂环，该环基可任意地由下述相同或不同的取代基单取代至五取代，所述取代基包括：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基或羟基-(C1-C6)烷基；
R3和R4可相同或不同，并且彼此独立地代表氢原子或C1-C6烷基。
进一步地，通式I所述化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
n为1～6的整数；
R代表氨基、2-氨基乙胺基、2-乙胺基乙胺基、二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二正丁胺基、吡咯基、哌啶基、吗啡啉基、咪唑基、哌嗪基、4-甲基哌啶基、N-甲基哌嗪基或4-羟乙基哌嗪基。
更进一步地，通式I所述化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
n为2～6的整数；
R代表2-氨基乙胺基、二甲胺基、二乙胺基、吡咯基、哌啶基、吗啡啉基、咪唑基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基或4-羟乙基哌嗪基。
具体来说，通式I所述化合物优选自下列化合物：
大黄酸-2-[(2-氨基乙基)胺基]乙基酯；
大黄酸-2-二甲胺基乙基酯；
大黄酸-2-二乙胺基乙基酯；
大黄酸-2-(1-吡咯基)乙基酯；
大黄酸-2-(1-哌啶基)乙基酯；
大黄酸-2-(1-吗啡啉基)乙基酯；
大黄酸-2-(1-哌嗪基)乙基酯；
大黄酸-2-[1-(4-甲基哌嗪基)]乙基酯；
大黄酸-2-[(4-羟乙基)-1-哌嗪基]乙基酯；
大黄酸-3-[(2-氨基乙基)胺基]丙基酯；
大黄酸-3-二甲胺基丙基酯；
大黄酸-3-二乙胺基丙基酯；
大黄酸-3-(1-吡咯基)丙基酯；
大黄酸-3-(1-哌啶基)丙基酯；
大黄酸-3-(1-吗啡啉基)丙基酯；
大黄酸-3-(1-哌嗪基)丙基酯；
大黄酸-3-[1-(4-甲基哌嗪基)]丙基酯；
大黄酸-3-[(4-羟乙基)-1-哌嗪基]丙基酯；
大黄酸-4-[(2-氨基乙基)胺基]丁基酯；
大黄酸-4-二甲胺基丁基酯；
大黄酸-4-二乙胺基丁基酯；
大黄酸-4-(1-吡咯基)丁基酯；
大黄酸-4-(1-哌啶基)丁基酯；
大黄酸-4-(1-吗啡啉基)丁基酯；
大黄酸-4-(1-哌嗪基)丁基酯；
大黄酸-4-[1-(4-甲基哌嗪基)]丁基酯；
大黄酸-4-[(4-羟乙基)-1-哌嗪基]丁基酯；
大黄酸-5-[(2-氨基乙基)胺基]戊基酯；
大黄酸-5-二甲胺基戊基酯；
大黄酸-5-二乙胺基戊基酯；
大黄酸-5-(1-吡咯基)戊基酯；
大黄酸-5-(1-哌啶基)戊基酯；
大黄酸-5-(1-吗啡啉基)戊基酯；
大黄酸-5-(1-哌嗪基)戊基酯；
大黄酸-5-[1-(4-甲基哌嗪基)]戊基酯；
大黄酸-5-[[(4-羟乙基)-1-哌嗪基]戊基酯；
大黄酸-6-[(2-氨基乙基)胺基]己基酯；
大黄酸-6-二甲胺基己基酯；
大黄酸-6-二乙胺基己基酯；
大黄酸-6-(1-吡咯基)己基酯；
大黄酸-6-(1-哌啶基)己基酯；
大黄酰-6-(1-吗啡啉基)己基酯；
大黄酸-6-(1-哌嗪基)己基酯；
大黄酸-6-[1-(4-甲基哌嗪基)]己基酯；
大黄酸-6-[(4-羟乙基)-1-哌嗪基]己基酯。
更具体来讲，通式I所述化合物进一步优选自下列化合物：
大黄酸-2-[(2-氨基乙基)胺基]乙基酯（化合物编号：I1，下同）；
大黄酸-2-二乙胺基乙基酯（I2）；
大黄酸-2-(1-哌啶基)乙基酯（I3）；
大黄酸-2-(1-吗啡啉基)乙基酯（I4）；
大黄酸-2-[1-(4-甲基哌嗪基)]乙基酯（I5）；
大黄酸-2-[(4-羟乙基)-1-哌嗪基]乙基酯（I6）；
大黄酸-3-[(2-氨基乙基)胺基]丙基酯（I7）；
大黄酸-3-二乙胺基丙基酯（I8）；
大黄酸-3-(1-哌啶基)丙基酯（I9）；
大黄酸-3-(1-吗啡啉基)丙基酯（I10）；
大黄酸-3-[1-(4-甲基哌嗪基)]丙基酯（I11）；
大黄酸-3-[(4-羟乙基)-1-哌嗪基]丙基酯（I12）；
大黄酸-4-[(2-氨基乙基)胺基]丁基酯（I13）；
大黄酸-4-二乙胺基丁基酯（I14）；
大黄酸-4-(1-哌啶基)丁基酯（I15）；
大黄酸-4-(1-吗啡啉基)丁基酯（I16）；
大黄酸-4-[1-(4-甲基哌嗪基)]丁基酯（I17）；
大黄酸-4-[(4-羟乙基)-1-哌嗪基]丁基酯（I18）；
大黄酸-6-[(2-氨基乙基)胺基]己基酯（I19）；
大黄酸-6-二乙胺基己基酯（I20）；
大黄酸-6-(1-哌啶基)己基酯（I21）；
大黄酸-6-(1-吗啡啉基)己基酯（I22）；
大黄酸-6-[1-(4-甲基哌嗪基)]己基酯（I23）；
大黄酸-6-[[(4-羟乙基)-1-哌嗪基]己基酯（I24）。
下面药理实验中涉及的化合物代号等同于此处代号所对应的化合物。
本发明优选化合物及其与可药用酸的加合盐构成了本发明的完整部分；在可药用酸中有盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，乙酸，三氟乙酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，琥珀酸，戊二酸，富马酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，抗坏血酸，甲磺酸，樟脑酸，草酸等。
本发明的另一目的在于提供本发明通式I所述化合物的制备方法，其特征为在于，包括如下步骤：
以大黄酸（II）为原料，在四正丁基溴化铵条件下与二溴烷烃[Br-(CH2)n-Br]反应，得到中间体大黄酸单溴代醇酯（III），再与相应的胺类化合物（HNR1R2）反应，制得通式I化合物；其合成路线如下：
其中：
Br-(CH2)n-Br和通式III中，n=1-6；
HNR1R2中，R1和R2的定义如权利要求1所述；
制备通式I化合物的特征在于，碱为无水碳酸钾，溶剂为乙腈，反应温度为40～50℃，反应时间为8～10h。
这些中间体或目标化合物均可按照常规分离技术加以纯化，并且根据需要将其转化为与可药用酸成盐。
本发明的进一步目的在于提供一种含有效量的本发明通式I化合物和药学上可接受的载体或辅料的药物组合物。
本发明的再一目的是提供通式I化合物在制备治疗肿瘤药物中的应用，尤其是治疗肝癌、乳腺癌、胃癌、宫颈癌、肺癌、结肠癌和白血病药物中的应用。
本发明化合物的水溶性和抗肿瘤药理实验方法与结果如下：
本发明部分化合物代号对应的结构见表1。
表1本发明部分化合物代号及其对应的结构
（1）溶解度实验
实验方法：取适量过量的通式I化合物加入一定量介质中，37℃恒温摇床72h，离心取 上清液，紫外分光光度法检测其含量，计算出溶解度。
测试结果：表2中列出了本发明部分化合物盐酸盐在水中的溶解度，对照物为大黄酸。
表2本发明部分化合物盐酸盐在水中的溶解度（mg/mL）
表2实验数据显示，本发明涉及的大黄酸胺基醇酯类化合物盐酸盐的水溶性与大黄酸相比具有明显增加。
（2）体外抗肿瘤活性测试
采用四甲基氮唑蓝比色法（MTT）评价本发明的化合物对7种人癌细胞株的抗增殖活性。MTT法已广泛用于大规模的抗肿瘤药物筛选、细胞毒性试验以及肿瘤放射敏感测定等。阳性对照药为大黄酸。
细胞株：肝癌细胞HepG-2、乳腺癌细胞MCF-7、白血病细胞HL-60、宫颈癌细胞Hela、胃癌细胞SGC-7901、肺癌A549、结肠癌HCT-116。
实验方法：将化合物用DMSO溶解，用PBS稀释至所需浓度。取处于指数生长期、生长状态良好的细胞一瓶，加入0.25%胰蛋白酶消化，使贴壁细胞脱落，制成每毫升含2×104-4×104个细胞的悬液。取细胞悬液接种于96孔板上，每孔180μL，置恒温CO2培养箱中培养24小时。换液，加入受试液，每孔20μL，培养48小时。将四甲基氮唑蓝加入96孔板中，每孔20μL，培养箱中反应4小时。吸去上清液，加入DMSO，每孔150μL，平板摇床上振摇5分钟。用酶联免疫检测仪在波长为490nm处测定每孔的吸收度，计算细胞抑制率。
应用SPSS(StaffsticalPackagefortheSocialScience)17.0通过机率单位加权回归法(Bliss法)计算IC50。部分实验结果如表3所示。
表3本发明部分化合物盐酸盐对肿瘤细胞增殖的抑制活性(IC50,μmol/L)
以上药理学数据显示，本发明涉及的大黄酸胺基醇酯类化合物能够较高地抑制肿瘤细胞的增殖且远强于阳性对照药大黄酸。
具体实施方式：
下面通过实施例具体说明本发明的内容。在本发明中，以下所述的实例是为了更好的阐述本发明，并不是用来限制本发明的范围。
实施例1
大黄酸-3-溴丙基酯的合成
将大黄酸（284mg，1mmoL）加入50mL圆底烧瓶中，以THF为溶剂，室温搅拌5分钟后将1,3-二溴丙烷（4mmoL），三乙胺（4mmoL），四正丁基溴化铵（40.3mg，0.25mmoL）加入圆底烧瓶中，继续室温搅拌，TLC检测反应进程，18h后反应完全。减压浓缩，硅胶柱色谱分离。减压浓缩，烘干，得橘黄色固体大黄酸-3-溴丙基酯354.4mg，收率87.5%。 大黄酸-3-二乙胺基丙基酯（I8）的合成
将大黄酸-3-溴丙基酯（101mg，0.25mmoL)，K2CO3（69mg，0.5mmoL），二乙胺（0.5mmoL），KI（83mg，0.5mmoL），乙腈11mL至50mL圆底烧瓶中，40～50℃加热搅拌8.3h后，TLC检测，原料反应完全。加冰水，用稀盐酸调节pH值至7，EtOAc（4×35mL）萃取，合并有机层，干燥。减压浓缩，柱层析，得红褐粉末大黄酸-3-二乙胺基丙基酯，收率69.6%，m.p.227.6～228.4℃。
IR(KBr,cm–1):1455,1457,1473,1559,1634,1730,2850,2930,3414.ESI-MSm/z:398[M+H]+; 1H-NMR(CDCl3,400MHz,δ):8.33(s,ArH,1H),7.86(s,ArH,1H),7.81(d,J=7.5Hz,ArH,1H),7.67(t,J=7.9Hz,ArH,1H),7.28(d,J=8.4Hz,ArH,1H),4.40(t,J=6.1Hz,OCH2,2H),2.82–2.67(m,NCH2,6H),2.07(m,CH2,2H),1.13(t,J=7.0Hz,CH3,6H).
实施例2
大黄酸-3-(1-哌啶基)丙基酯（I9）的合成
将大黄酸-3-溴丙基酯（101mg，0.25mmoL)，K2CO3（69mg，0.5mmoL），哌啶（0.5mmoL），KI（83mg，0.5mmoL），乙腈11mL至50mL圆底烧瓶中，40～50℃加热搅拌8.5h后，TLC检测，原料反应完全。加冰水，用稀盐酸调节pH值至7，EtOAc（4×35mL）萃取，合并有机层，干燥。减压浓缩，柱层析，得红褐粉末大黄酸-3-(1-哌啶基)丙基酯，收率61.2%，m.p.238.5～239.6℃。
IR(KBr,cm–1):1450,1447,1573,1559,1630,1735,2860,2950,3414.ESI-MSm/z:410[M+H]+; 1H-NMR(CDCl3,400MHz,δ):8.33(s,ArH,1H),7.86(s,ArH,1H),7.81(d,J=7.5Hz,ArH,1H),7.67(t,J=7.9Hz,ArH,1H),7.28(d,J=8.4Hz,ArH,1H),4.40(t,J=6.1Hz,OCH2,2H),2.82–2.67(m,NCH2,6H),2.07(m,CH2,2H),1.59(m,CH2,2H),1.53(t,J=7.0Hz,CH3,4H).
实施例3
大黄酸-3-(1-吗啡啉基)丙基酯（I10）的合成
将大黄酸-3-溴丙基酯（101mg，0.25mmoL)，K2CO3（69mg，0.5mmoL），吗啉（0.5mmoL），KI（83mg，0.5mmoL），乙腈11mL至50mL圆底烧瓶中，40～50℃加热搅拌8.4h后，TLC检测，原料反应完全。加冰水，用稀盐酸调节pH值至7，EtOAc（4×35mL）萃取，合并有机层，干燥。减压浓缩，柱层析，得红褐色粉末大黄酸-3-(1-吗啡啉基)丙基酯，收率为59.2%，m.p.240.2～241.6℃。
IR(KBr,cm–1):1457,1459,1473,1559,1634,1730,2870,2970,3414.ESI-MSm/z:412[M+H]+; 1H-NMR(CDCl3,400MHz,δ):8.33(s,ArH,1H),7.86(s,ArH,1H),7.81(d,J=7.5Hz,ArH,1H),7.67(t,J=7.9Hz,ArH,1H),7.28(d,J=8.4Hz,ArH,1H),4.40(t,J=6.1Hz,OCH2,2H),2.46(t,NCH2,2H),3.65(t,OCH2,4H),2.35(t,NCH2,4H),1.86(m,CH2,2H).
实施例4
大黄酸-3-[1-(4-甲基哌嗪基)]丙基酯（I11）的合成
将大黄酸-3-溴丙基酯（101mg，0.25mmoL)，K2CO3（69mg，0.5mmoL），N-甲基哌嗪（0.5mmoL），KI（83mg，0.5mmoL），乙腈11mL至50mL圆底烧瓶中，40～50℃加热搅拌8.5h后，TLC检测，原料反应完全。加冰水，用稀盐酸调节pH值至7，EtOAc（4×35mL）萃取，合并有机层，干燥。减压浓缩，柱层析，得红褐粉末大黄酸-3-[1-(4-甲基哌嗪基)]丙基酯，收率为60.1%，m.p.243.1～244.2℃。
IR(KBr,cm–1):1451,1453,1463,1559,1634,1730,2855,2960,3416.ESI-MSm/z:425[M+H]+; 1H-NMR(CDCl3,400MHz,δ):8.33(s,ArH,1H),7.85(s,ArH,1H),7.88(d,J=7.5Hz,ArH,1H),7.87(t,J=7.9Hz,ArH,1H),7.28(d,J=8.4Hz,ArH,1H),4.30(t,J=6.1Hz,OCH2,2H),2.82–2.35(m,NCH2,10H),2.07(m,CH2,2H),1.13(t,J=7.0Hz,CH3,3H).
实施例5
大黄酸-3-[(4-羟乙基)-1-哌嗪基]丙基酯（I12）的合成
将大黄酸-3-溴丙基酯（101mg，0.25mmoL)，K2CO3（69mg，0.5mmoL），N-羟乙基哌嗪（0.5mmoL），KI（83mg，0.5mmoL），乙腈11mL至50mL圆底烧瓶中，40～50℃加热搅拌8.9h后，TLC检测，原料反应完全。加冰水，用稀盐酸调节pH值至7，EtOAc（4×35mL）萃取，合并有机层，干燥。减压浓缩，柱层析，得红褐粉末大黄酸-3-[(4-羟乙基)-1-哌嗪基]丙基酯，收率59.2%，m.p.245.9～246.7℃。
IR(KBr,cm–1):1377,1455,1463,1559,1634,1721,2860,2929,3414,3608.ESI-MSm/z:455[M+H]+;1H-NMR(CDCl3,400MHz,δ):8.33(s,ArH,1H),7.86(s,ArH,1H),7.81(d,J=7.5Hz,ArH,1H),7.67(t,J=7.9Hz,ArH,1H),7.28(d,J=8.4Hz,ArH,1H),4.40(t,J=6.1Hz,OCH2,2H),2.46(t,NCH2,2H),3.45(t,OCH2,2H),2.53(t,NCH2,2H),3.65(s,OH,1H),2.35(m,NCH2,6H),2.07(m,CH2,2H),1.86(m,CH2,2H).
实施例6
大黄酸-4-溴丁基酯的合成
将大黄酸（284mg，1mmoL）加入50mL圆底烧瓶中，以THF为溶剂，室温搅拌5分钟后将1,4-二溴丁烷（4mmoL），三乙胺（4mmoL），四正丁基溴化铵(40.3mg，0.25mmoL)加入圆底烧瓶中，继续室温搅拌，TLC检测反应进程，18h后反应完全。减压浓缩，硅胶柱色谱分离。减压浓缩，烘干，得橘黄色固体大黄酸-4-溴丁基酯373.7mg，收率89.2%。
大黄酸-4-(1-哌啶基)丁基酯（I15）的合成
将大黄酸-4-溴丁基酯（104.8mg，0.25mmoL)，K2CO3（69mg，0.5mmoL），哌啶（0.5mmoL），KI（83mg，0.5mmoL），乙腈11mL至50mL圆底烧瓶中，40～50℃加热搅拌9.1h后，TLC检测，原料反应完全。加冰水，用稀盐酸调节pH值至7，EtOAc（4×35mL）萃取，合并有机层，干燥。减压浓缩，柱层析，得红褐粉末大黄酸-4-(1-哌啶基)丁基酯，收率为60.3%，m.p.243.9～244.7℃。
IR(KBr,cm–1):1451,1444,1573,1555,1634,1730,2850,2930,3414.ESI-MSm/z:424[M+H]+; 1H-NMR(CDCl3,400MHz,δ):8.33(s,ArH,1H),7.86(s,ArH,1H),7.81(d,J=7.5Hz,ArH,1H),7.67(t,J=7.9Hz,ArH,1H),7.28(d,J=8.4Hz,ArH,1H),4.40(t,J=6.1Hz,OCH2,2H),2.45(m,NCH2,6H),2.07(m,CH2,2H),1.36(m,CH2,2H),1.59(m,CH2,2H),1.53(t,J=7.0Hz,CH3,4H).
实施例7
大黄酸-6-溴己基酯的合成
将大黄酸（284mg，1mmoL）加入50mL圆底烧瓶中，以THF为溶剂，室温搅拌5分钟，后将1,6-二溴己烷（4mmoL），三乙胺（4mmoL），四正丁基溴化铵(40.3mg，0.25mmoL)加入圆底烧瓶中，继续室温搅拌，TLC检测反应进程，18h后反应完全。减压浓缩，硅胶柱色谱分离。减压浓缩，烘干，得橘黄色固体大黄酸-6-溴己基酯401.4mg，收率89.8%。
大黄酸-6-[1-(4-甲基哌嗪基)]己基酯（I23）的合成
将大黄酸-6-溴己基酯（111.8mg，0.25mmoL)，K2CO3（69mg，0.5mmoL），N-甲基哌嗪（0.5mmoL），KI（83mg，0.5mmoL），乙腈11mL至50mL圆底烧瓶中，40～50℃加热搅拌8.3h后，TLC检测，原料反应完全。加冰水，用稀盐酸调节pH值至7，EtOAc（4×35mL）萃取，合并有机层，干燥。减压浓缩，柱层析，得红褐粉末大黄酸-6-[1-(4-甲基哌嗪基)]己基酯，收率为60.3%，m.p.252.1～253.7℃。
IR(KBr,cm–1):1450,1457,1473,1550,1631,1726,2850,2930,3404.ESI-MSm/z:467[M+H]+; 1H-NMR(CDCl3,400MHz,δ):8.33(s,ArH,1H),7.86(s,ArH,1H),7.81(d,J=7.5Hz,ArH,1H),7.67(t,J=7.9Hz,ArH,1H),7.28(d,J=8.4Hz,ArH,1H),4.40(t,J=6.1Hz,OCH2,2H),3.01(t, NCH2,2H)2.35(m,NCH2,8H),2.26(s,CH3,3H),1.80(m,CH2,2H),1.43(m,CH2,2H),1.36(m,CH2,2H),1.29(m,CH2,2H).
Claims (10)
1.通式I所示的大黄酸胺基醇酯类化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
n为1～6的整数；
R代表NR1R2；
R1和R2可相同或不同，并且彼此独立地代表氢原子、C1-C6烷基、(CH2)n-NR3R4,其中n=1-6、或R1和R2与其所连接的氮原子一起形成五至七元脂肪杂环或芳杂环，该环基可任意地由下述相同或不同的取代基单取代至五取代，所述取代基包括：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基或羟基-(C1-C6)烷基；
R3和R4可相同或不同，并且彼此独立地代表氢原子或C1-C6烷基。
2.根据权利要求1所述的通式I化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
n为1～6的整数；
R代表氨基、2-氨基乙胺基、2-乙胺基乙胺基、二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二正丁胺基、吡咯基、哌啶基、吗啡啉基、咪唑基、哌嗪基、4-甲基哌啶基、N-甲基哌嗪基或4-羟乙基哌嗪基。
3.根据权利要求2所述的通式I化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
n为2～6的整数；
R代表2-氨基乙胺基、二甲胺基、二乙胺基、吡咯基、哌啶基、吗啡啉基、咪唑基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基或4-羟乙基哌嗪基。
4.根据权利要求1所述的大黄酸胺基醇酯类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自：
大黄酸-2-[(2-氨基乙基)胺基]乙基酯；
大黄酸-2-二甲胺基乙基酯；
大黄酸-2-二乙胺基乙基酯；
大黄酸-2-(1-吡咯基)乙基酯；
大黄酸-2-(1-哌啶基)乙基酯；
大黄酸-2-(1-吗啡啉基)乙基酯；
大黄酸-2-(1-哌嗪基)乙基酯；
大黄酸-2-[1-(4-甲基哌嗪基)]乙基酯；
大黄酸-2-[(4-羟乙基)-1-哌嗪基]乙基酯；
大黄酸-3-[(2-氨基乙基)胺基]丙基酯；
大黄酸-3-二甲胺基丙基酯；
大黄酸-3-二乙胺基丙基酯；
大黄酸-3-(1-吡咯基)丙基酯；
大黄酸-3-(1-哌啶基)丙基酯；
大黄酸-3-(1-吗啡啉基)丙基酯；
大黄酸-3-(1-哌嗪基)丙基酯；
大黄酸-3-[1-(4-甲基哌嗪基)]丙基酯；
大黄酸-3-[(4-羟乙基)-1-哌嗪基]丙基酯；
大黄酸-4-[(2-氨基乙基)胺基]丁基酯；
大黄酸-4-二甲胺基丁基酯；
大黄酸-4-二乙胺基丁基酯；
大黄酸-4-(1-吡咯基)丁基酯；
大黄酸-4-(1-哌啶基)丁基酯；
大黄酸-4-(1-吗啡啉基)丁基酯；
大黄酸-4-(1-哌嗪基)丁基酯；
大黄酸-4-[1-(4-甲基哌嗪基)]丁基酯；
大黄酸-4-[(4-羟乙基)-1-哌嗪基]丁基酯；
大黄酸-5-[(2-氨基乙基)胺基]戊基酯；
大黄酸-5-二甲胺基戊基酯；
大黄酸-5-二乙胺基戊基酯；
大黄酸-5-(1-吡咯基)戊基酯；
大黄酸-5-(1-哌啶基)戊基酯；
大黄酸-5-(1-吗啡啉基)戊基酯；
大黄酸-5-(1-哌嗪基)戊基酯；
大黄酸-5-[1-(4-甲基哌嗪基)]戊基酯；
大黄酸-5-[[(4-羟乙基)-1-哌嗪基]戊基酯；
大黄酸-6-[(2-氨基乙基)胺基]己基酯；
大黄酸-6-二甲胺基己基酯；
大黄酸-6-二乙胺基己基酯；
大黄酸-6-(1-吡咯基)己基酯；
大黄酸-6-(1-哌啶基)己基酯；
大黄酰-6-(1-吗啡啉基)己基酯；
大黄酸-6-(1-哌嗪基)己基酯；
大黄酸-6-[1-(4-甲基哌嗪基)]己基酯；
大黄酸-6-[(4-羟乙基)-1-哌嗪基]己基酯。
5.根据权利要求1所述的通式I化合物，其特征在于，所述化合物进一步优选自：
大黄酸-2-[(2-氨基乙基)胺基]乙基酯；
大黄酸-2-二乙胺基乙基酯；
大黄酸-2-(1-哌啶基)乙基酯；
大黄酸-2-(1-吗啡啉基)乙基酯；
大黄酸-2-[1-(4-甲基哌嗪基)]乙基酯；
大黄酸-2-[(4-羟乙基)-1-哌嗪基]乙基酯；
大黄酸-3-[(2-氨基乙基)胺基]丙基酯；
大黄酸-3-二乙胺基丙基酯；
大黄酸-3-(1-哌啶基)丙基酯；
大黄酸-3-(1-吗啡啉基)丙基酯；
大黄酸-3-[1-(4-甲基哌嗪基)]丙基酯；
大黄酸-3-[(4-羟乙基)-1-哌嗪基]丙基酯；
大黄酸-4-[(2-氨基乙基)胺基]丁基酯；
大黄酸-4-二乙胺基丁基酯；
大黄酸-4-(1-哌啶基)丁基酯；
大黄酸-4-(1-吗啡啉基)丁基酯；
大黄酸-4-[1-(4-甲基哌嗪基)]丁基酯；
大黄酸-4-[(4-羟乙基)-1-哌嗪基]丁基酯；
大黄酸-6-[(2-氨基乙基)胺基]己基酯；
大黄酸-6-二乙胺基己基酯；
大黄酸-6-(1-哌啶基)己基酯；
大黄酸-6-(1-吗啡啉基)己基酯；
大黄酸-6-[1-(4-甲基哌嗪基)]己基酯；
大黄酸-6-[[(4-羟乙基)-1-哌嗪基]己基酯。
6.权利要求1所述的大黄酸胺基醇酯类化合物的制备方法，其特征在于：
以大黄酸（II）为原料，在四正丁基溴化铵条件下与二溴烷烃[Br-(CH2)n-Br]反应，得到中间体大黄酸单溴代醇酯（III），再与相应的胺类化合物（HNR1R2）反应，制得通式I化合物；其合成路线如下：
其中：
Br-(CH2)n-Br和通式III中，n=1-6；
HNR1R2中，R1和R2的定义如权利要求1所述；
通式I中，n和R的定义如权利要求1所述。
7.根据权利要求6述的方法，制备式I化合物的特征在于，碱为无水碳酸钾，溶剂为乙腈，反应温度为40～50℃，反应时间为8～10h。
8.一种药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1所述的通式I化合物或其药学上可接受的盐及载体。
9.权利要求1的通式I化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗肿瘤的药物中的用途。
10.权利要求9的用途，其中肿瘤疾病是肝癌、乳腺癌、胃癌、宫颈癌、白血病、肺癌、结肠癌。
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