CN101296916A - 二羟基蒽醌类及其用途 - Google Patents

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Abstract

式(1)化合物或其盐具有治疗用途，其中X是H或－OCR1，Y是H或－OCR2，前提是X和Y不都是H；R是CH2OR9、CONR11R12、CN、四唑或COOR17。

Description

二羟基蒽醌类及其用途
技术领域
本发明涉及二羟基蒽醌衍生物及其在治疗疾病中的用途。
背景技术
已知T淋巴细胞在很多炎性疾病和自身免疫病的发病机理中发挥着核心作用。抗原呈递细胞对T细胞的活化是启动所述炎性过程的最初事件，其随后导致其它炎性细胞的活化并进而释放促炎症细胞因子、趋化剂和基质降解酶。还已知这些细胞类型对于通过分泌VEGF来启动和维持血管生成是必需的。血管生成驱动的疾病包括但不限于癌症、年龄相关的黄斑变性和糖尿病性视网膜病。
多发性硬化是中枢神经系统的慢性脱髓鞘炎性疾病。T细胞增殖导致促炎性细胞因子(主要是IL-2和IFN-γ)的释放以及白细胞(包括巨噬细胞)的聚集，所述白细胞配合所述炎症反应。
在慢性阻塞性肺病(COPD)中，增殖性CD8+T细胞对中性粒细胞和巨噬细胞的活化导致促炎性细胞因子和弹性蛋白降解酶(比如中性粒细胞弹性蛋白酶(HNE)和金属弹性蛋白酶(MMP-12))的释放，这导致肺组织的慢性和进行性降解并最终降低呼吸功能。
克罗恩病和溃疡性结肠炎是肠的慢性炎性疾病，其统称为炎性肠病(IBD)。可能这两种疾病实际上是具有不同病因而具有相似的持续刺激和共同的组织损伤途径的异质群。T细胞对于此类疾病的进展同样也是起核心作用的，其导致免疫细胞、间充质细胞和上皮细胞的活化、循环中效应细胞的聚集以及最终导致胃肠道组织损伤。
在银屑病中，郎格罕氏细胞将抗原呈递给CD4+T细胞，导致刺激角质形成细胞增殖的细胞因子的合成并导致内皮细胞和角质形成细胞表达粘附分子。角质形成细胞进而被刺激以产生其自身的细胞因子，所述细胞因子可以以自分泌和/或旁分泌的方式作用而维持银屑病过程。
对于在很多其它炎性疾病中存在T细胞核心参与也有同样有力的解释，所述炎性疾病包括系统性红斑狼疮(SLE)、狼疮肾炎、肾小球肾炎、IgA肾病、牙周病、特应性皮炎、硬皮病、移植物抗宿主病、秃症(allopeicia)、干燥综合征(Sjogren’s syndrome)、多肌炎、天疱疮(pempligus)、葡萄膜炎(uveititis)和阿狄森病。因此，非常需要T细胞增殖抑制剂，并且其可用于治疗以上详细描述的炎性疾病和自身免疫病的范围。
大黄酸(1，8-二羟基蒽醌-3-羧酸)是已充分研究的抗炎剂，其在一系列炎性疾病中具有公认的用途。虽然还未证实该药剂抑制T细胞增殖，但已知其抑制人骨关节炎滑膜和软骨细胞中促炎性细胞因子(IL-1β和TNFα)的产生(Martel-Pelletier et al，Journal of Rheumatology，1998，25(4)，753-762)，并在狼疮肾炎模型中抑制细胞因子基因表达(Lemay et al，KidneyInternational，1996，50(1)，85-93)。与四环素类一样，大黄酸及其前药双醋瑞因已显示出下调基质金属蛋白酶原(pro-matrix metalloproteinase，pro-MMP)(pro-MMP-1、-3、-9和-13)的产生而上调由兔关节软骨细胞产生金属蛋白酶组织抑制剂(TIMP-1)(Tamura et al，Osteoarthritis andCartilage，2001，9(3)，257-263)。
US4346103公开了大黄酸在关节炎和多发性硬化中的用途。其在糖尿病性肾病中的用途公开于EP0990441中。在这些疾病中，特别涉及了IL-1β的过度产生。大黄酸的更多广泛用途在某种程度上已经被其相当差的物理化学性质所限制。充分研究的前药双醋瑞因仍未完全解决此问题，其在临床环境下的用途再次受到差的物理化学性质的限制(P.Nicolas et al，Clin.Pharmacokinet.，1998，35(5)，347-359)。
发明内容
本发明涉及大黄酸简单衍生物能在大黄酸自身及其它简单衍生物不能产生响应的检测中抑制细胞因子产生和T细胞增殖的观察结果。由于这些药剂相对于其母体化合物有改善的物理性质，因而它们可能在上述炎性疾病和自身免疫病的广泛范围内具有临床用途。
根据本发明，新型化合物是式(1)化合物或其盐，
Figure A20068003305800061
其中X是H或-OCR1，Y是H或-OCR2，前提是X和Y不都是H；和
R是CH2OR9、CONR11R12、CN、四唑或COOR17；其中
R1和R2独立地选自被R3取代的C1-4烷基、和4至7元环状基团，所述环状基团任选地被选自CF3、OR4、NR5R6、S(O)0-2R7、任选地被R3取代的C1-4烷基、以及卤素的基团所取代，所述环状基团还任选地包含选自O、S(O)0-2和NR9的一个或更多个杂原子；
R3是CF3、OR4、NR5R6或S(O)0-2R7；或者
R4、R5和R6独立地是任选地被R3取代的C1-4烷基，或者NR5R6是包含选自O、NR9和S(O)0-2的一个或更多个另外杂原子的C4-6杂环烷基环；
R7是C1-4烷基；
R9是H或C1-4烷基；
R11和R12独立地选自H、OH、任选地被R13取代的C1-4烷基、任选地被R14取代的C3-6环烷基、以及任选地被R14取代的C4-6杂环烷基；或者NR11R12是任选地被R14取代的以及任选地包含选自O、S(O)0-2和NR15的一个或更多个杂原子的4至7元环状基团；
R13是任选地被R14取代的芳基、任选地被R14取代的杂芳基、任选地被R14取代的C3-6环烷基、或任选地被R14取代的C4-6杂环烷基；
R14是OR9、CO2R9或N(R9)2，其中各个R9如上所定义，或者N(R9)2是任选地包含选自O、S(O)0-2和NR15的一个或更多个另外杂原子的4至7元环状基团；或者N(R9)2是5或6元环状基团，如下式的内酰胺、琥珀酰亚胺或乙内酰脲：
Figure A20068003305800071
R15是R9或COR16；
R16是C1-4烷基、芳基或杂芳基；和
R17是任选地被R13取代的C1-4烷基、任选地被R14取代的C3-6环烷基、或任选地被R14取代的C4-6杂环烷基。
根据本发明的另一个方面，式(1)化合物用于制备用于治疗与T细胞增殖有关的病症或由促炎性细胞因子(特别是IL-1β或IL-18)介导的病症的药物。
因此，有效量的式(1)化合物可用于有此需要的患者中治疗这些病症的方法中。
优选实施方案的说明
应当理解，本发明的化合物可包含一个或更多个不对称的取代碳原子。在式(1)化合物中存在一个或更多个这些不对称中心会产生立体异构体，并且在每种情况下，本发明都应理解为扩展至所有这些立体异构体，包括对映体和非对映体，以及混合物包括其外消旋混合物。
术语“C1-4烷基”指具有1至4个碳原子的直链或支链烷基结构，包括例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基等。
术语“C4-6杂环烷基”指具有3至6个碳原子和一个或更多个选自N、O和S的杂原子的饱和杂环结构，并且包括例如氮杂环丁基、氧杂环丁基(oxetidinyl)、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基等。
术语“4至7元环状基团”指具有4至7个环原子的饱和或不饱和碳环或杂环结构，其可包含一个或更多个杂原子(如上定义的)。
“芳基”和“杂芳基”应作相似的解释。每个可具有一个或两个稠合的环，并可包含多达10个环原子。实例包括苯基、萘基、呋喃基、吡啶基和噻吩基(thiophenyl)。
术语“卤素”意为氟、氯、溴或碘。
可以以容易切除的酯形式将羧基保护，比如甲酯、乙酯、苄酯或叔丁酯。
本发明化合物可处于水合物或溶剂化物的形式。
式(1)化合物的盐包括药学可接受盐，例如源自无机酸或有机酸的酸加成盐，比如盐酸盐、氢溴酸盐、对甲苯磺酸盐、磷酸盐、硫酸盐、高氯酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、草酸盐、酒石酸盐和苯甲酸盐。
也可与碱形成盐。这样的盐包括源自无机碱或有机碱的盐，例如碱金属盐比如镁盐或钙盐，和有机胺盐比如吗啉、哌啶、二甲胺或二乙胺的盐。
可通过本领域已知的任何合适方法和/或以下所述的方法制备式(1)化合物。应当理解，在需要式(1)化合物的特定立体异构体的情况下，可以与合适的纯手性起始原料一起使用本文所述的合成方法和/或可使用常规分离技术(例如HPLC)从混合物中拆分异构体。
还应当理解，存在于以下描述的各化合物中并且期望保留的官能团(比如氨基、羟基或羧基)在开始任何反应之前可能需要处于保护形式。在这些情况下，除去所述保护基可能是特定反应中的最后步骤。这些官能团的合适保护基对于本领域技术人员而言将是显而易见的。具体详情请参见“Protective Groups in Organic Synthesis”，Wiley Interscience，T WGreene，PGM Wuts。
制备通式(1)化合物(其中X是-OCR1，Y是-OCR2)的方法包括在碱存在下转化所述活化酯(比如将双醋瑞因转化为大黄酸)，然后与所需的活化酸比如酰氯或酸酐反应。所述羧酸可被还原以得到醇，所述羟基可进一步被取代，或者可通过使所述羧酸或酰氯与合适的胺或醇或烷基卤化物分别反应而形成期望的酰胺和酯。双醋瑞因和相应的活化酸可商业购得或由合成有机化学领域的技术人员从商业可购得的原料容易地得到。
为制备式(1)化合物(其中X或Y是H)，所述方法将与上述方法相似，但必需有在与所述活化酸反应之前选择性保护一个羟基的额外步骤，并且其后将不得不进行去保护步骤以得到目标化合物。
可以基于所述组分的物理化学差异，通过已知方式，将所得到的终产物或中间体的任意混合物分离成纯的终产物或中间体，例如通过色谱法、蒸馏、分步结晶、或如果合适或者可能则在所述条件下形成盐。
本发明的式(1)化合物显示了对T细胞增殖的体外抑制活性。本发明化合物还显示了对促炎性细胞因子释放的体外抑制作用。可通过使用合适的细胞分析(例如如以下所描述的)测定所述化合物的活性。
本发明还涉及如前所述治疗患有由T细胞增殖引起的病症或疾病的患者(包括人和/或乳品、肉或皮毛工业或作为宠物饲养的的哺乳动物)的方法，更特别地，涉及施用式(1)的T细胞增殖抑制剂作为活性成分的治疗方法。
因此，式(1)化合物还可用于治疗骨关节炎和类风湿性关节炎、银屑病、系统红斑狼疮(SLE)、多发性硬化、慢性阻塞性肺病(COPD)和炎性肠病(包括溃疡性结肠炎、克罗恩病)、癌症、糖尿病性肾病以及与年龄相关的黄斑变性。
如上所述，由于式(1)化合物是有活性的T细胞增殖抑制剂，因此其可用于人用药或兽药。相应地在另一方面，本发明涉及哺乳动物尤其是人中由T细胞介导的疾病或病症的处理方法(其意为治疗或预防)，所述方法包括给所述哺乳动物施用有效量的上述式(1)化合物或其药学可接受盐；用于人用药或兽药的式(1)化合物，尤其是用于处理(其意为治疗或预防)由T细胞介导的疾病或病症；以及式(1)化合物在制备用于处理(其意为治疗或预防)由T细胞介导的疾病或病症的药剂中的用途。
上述疾病或病症包括炎性疾病和自身免疫病比如类风湿性关节炎、骨关节炎、骨质疏松症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、多发性硬化、牙周炎、龈炎、移植物抗宿主反应、银屑病、硬皮病、秃症、干燥综合征、多肌炎、天疱疮(pempligus)、葡萄膜炎、阿狄森病、特应性皮炎、哮喘、系统性红斑狼疮(SLE)、肾病和慢性阻塞性肺病(COPD)、癌症、糖尿病性视网膜病以及与年龄相关的黄斑变性。
对于治疗类风湿性关节炎、多发性硬化和由T细胞过度活性所导致的其它疾病和适应症(比如上述强调的那些)而言，可以通过口服、局部、胃肠外、通过吸入或鼻喷雾或直肠以含有无毒的药物可接受载体、佐剂和赋形剂的剂量单位制剂来施用式(1)化合物。本文中使用的术语胃肠外包括皮下注射、静脉内、肌肉内、胸骨内(intrasternal)注射或输注技术。除了治疗温血动物比如小鼠、大鼠、马、牛、绵羊、狗、猫等以外，本发明化合物在人的治疗中也是有效的。
包含所述活性成分的药物组合物可处于适于口服施用的形式，例如作为片剂、锭剂、糖锭、含水混悬液或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液剂、硬胶囊或软胶囊、或糖浆或酏剂。可按照药物组合物制备领域已知的任何方法制备旨在用于口服施用的组合物，并且这些组合物可包含选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的一种或多种试剂，以便提供药学上更好且可口的制剂。片剂含有与无毒的适于制备片剂的药学可接受赋形剂相混合的活性成分。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂，比如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉、或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶，以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。所述片剂可以是未包衣的或者可通过已知技术将其包衣以延缓崩解和在胃肠道内的吸收并因此提供长时间的持续作用。例如，可使用时间延迟材料比如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。也可通过描述于US4256108、US4166452和US4265874中的技术将其包衣，以形成用于控制释放的渗透性治疗片。
用于口服施用的制剂也可作为硬明胶胶囊而提供，其中所述活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，或作为软明胶胶囊而提供，其中所述活性成分与水或油介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
含水混悬液包含与适于制备含水混悬液的赋形剂相混合的活性物质。这些赋形剂是助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂比如天然磷脂，例如卵磷脂，或环氧烷烃与脂肪酸的缩合产物，例如硬脂酸聚氧乙烯酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七亚乙氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或环氧乙烷与源于脂肪酸和己糖醇的偏酯(partial ester)的缩合产物，比如聚氧乙烯与源于脂肪酸和失水己糖醇的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯。所述含水混悬液还可包含一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种调味剂，以及一种或多种甜味剂，比如蔗糖或糖精。
可通过将所述活性成分悬于植物油中，所述植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或悬于矿物油比如液体石蜡中而配制油混悬液。所述油混悬液可包含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可添加甜味剂(比如以上所提出的那些)和调味剂以提供适口的口服制剂。可通过添加抗氧化剂比如抗坏血酸保存这些组合物。
适于通过添加水而制备含水混悬液的可分散粉末和颗粒提供了与分散剂或润湿剂、助悬剂和一种或多种防腐剂相混合的活性成分。举例说明了合适的分散剂或润湿剂和助悬剂，例如也可存在甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物也可处于水包油乳液剂的形式。所述油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油，或矿物油，例如液体石蜡或这些油的混合物。合适的乳化剂可以是天然胶，例如阿拉伯胶或黄蓍胶、天然磷脂，例如大豆卵磷脂、和源于脂肪酸和己糖醇酸酐的酯或偏酯，例如单油酸失水山梨醇酯，以及所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯。所述乳液剂也可包含甜味剂和调味剂。
糖浆和酏剂可用甜味剂配制，所述甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖。这些制剂也可包含缓和剂、防腐剂和调味剂和着色剂。所述药物组合物可处于无菌可注射水混悬液或油混悬液的形式。可按照已知技术使用那些前面已提及的合适的分散剂或润湿剂和助悬剂配制此混悬液。所述无菌可注射制剂也可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液，例如作为在1，3-丁二醇中的溶液。可使用的可接受的载体和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，常规使用无菌不挥发油作为溶剂或混悬介质。为此目的，可使用包括合成的单甘油酯或二甘油酯的任何温和的不挥发油。此外，脂肪酸比如油酸用也可于可注射制剂中。
式(1)化合物还可以以用于直肠施用药物的栓剂形式施用。可通过将药物与合适的非刺激性赋形剂混合而制备这些组合物，所述赋形剂在常温下是固体而在直肠温度下是液体并因此在直肠中熔化而释放出所述药物。这样的材料比如是可可脂和聚乙二醇。
对于局部使用而言，可使用含有式(1)化合物的乳膏、软膏、凝胶剂、溶液或混悬液。为此应用目的，局部应用包括漱口剂和含漱剂。
约0.05mg到约140mg每千克体重每天级别的剂量水平可用于治疗以上适应病症(约2.5mg到约7g每患者每天)。例如，通过施用每千克体重每天约0.01到50mg的所述化合物(约0.5mg到约3.5g每患者每天)可有效治疗炎症。
可与载体物质组合以产生单个剂型的活性成分的量可以根据治疗宿主和特定施用方式而变化。例如，旨在用于人口服施用的制剂可占所述总组合物的约5％至约95％。剂量单位形式通常含有约1mg到约500mg的活性成分。
然而，应当理解，对于任何特定患者的具体剂量水平将取决于多种因素，其包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、施用途径、代谢速率、药物联用以及所治疗特定疾病的严重程度。
以下实施例举例说明本发明。实施例1、2和4的起始原料(4，5-二四氢吡喃基酰氧基-9，10-二氧代-9，10-二氢蒽-2-羧酸)按照WO2005/085170中所描述的进行制备。
实施例1
1，8-双(四氢吡喃-4-羰基氧基)-3-(吗啉-4-羰基)-9，10-二氧代-9，10-二氢蒽
Figure A20068003305800131
在配有磁力搅拌器的100ml烧瓶中，将4，5-二四氢吡喃基酰氧基-9，10-二氧代-9，10-二氢蒽-2-羧酸(2.00g，3.9×10-3mol)在DCM(50mL)中于氮气下搅拌。加入EDCI(0.90g，4.7×10-3mol)和HOBt(0.65g，4.7×10-3mol)并搅拌溶液15分钟。将固体悬液溶于DCM溶剂中。然后加入吗啉(0.54mL，5.9×10-3mol)并搅拌溶液30分钟。
将反应混合物稀释于300mL DCM中。以200mL饱和NaHCO3溶液、和200mL饱和NaCl溶液洗涤有机层。分离有机层并在减压下蒸发至干。然后将所得残留物在水中研磨，过滤，并于高真空下干燥，得到期望的黄色固体的产物(1.95g，87％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ＝8.1(d，1H，Ar)，8.0(s，1H，Ar)，7.9(t，1H，Ar)，7.7(s，1H，Ar)，7.6(d，1H，Ar)，3.9(d，4H，THP基)，3.6(宽峰，4H，吗啉)，3.5(宽峰，2H，吗啉)，3.4(t，4H，THP基)，3.0(m，2H，吗啉)，2.5(s，2H，THP基)，2.O(d，4H，THP基)，1.8(q，4H，THP基).
实施例2
1，8-双(四氢吡喃-4-羰基氧基)-3-乙基氨甲酰基-9，10-二氧代-9，10-二氢蒽
在配有磁力搅拌器的100ml烧瓶中，将4，5-二四氢吡喃基酰氧基-9，10-二氧代-9，10-二氢蒽-2-羧酸(2.00g，3.9×10-3摩尔)在DCM(50mL)中于氮气下搅拌。加入EDCI(0.90g，4.7×10-3mol)和HOBt(0.65g，4.7×10-3mol)并搅拌溶液15分钟。将固体悬液溶于DCM溶剂中。然后加入乙胺(3.00mL，5.9×10-3mol)并搅拌溶液15分钟。
然后将反应混合物稀释于300mL DCM中。以200mL饱和NaHCO3溶液、和200mL饱和NaCl溶液洗涤有机层。分离有机层并在减压下蒸发至干。然后将所得残留物在水中研磨，过滤，并于高真空下干燥，得到期望的黄色固体的产物(1.56g，75％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)与结构一致。
δ＝9.0(s，1H，N-H)，8.5(t，1H，Ar)，8.1(d，1H，Ar)，8.0(s，1H，Ar)，7.9(t，1H，Ar)，7.6(d，1H，Ar)，3.9(d，4H，THP基)，3.4(t，4H，THP基)，2.9(q，2H，CH2)，2.5(s，2H，THP基)，2.0(d，4H，THP基)，1.8(q，4H，THP基)，1.2(t，3H，CH3).
实施例3
4，5-双(四氢吡喃-4-羰基氧基)-9，10-二氧代-9，10-二氢蒽-2-羧酸2-甲氧基乙基酯
Figure A20068003305800151
在氮气下，向配有磁力搅拌器、Dean-Stark设备的250mL烧瓶中加入2-甲氧基乙醇(300mL)和4，5-二羟基-9，10-二氧代蒽-2-羧酸(3.00g，10.6×10-3mol)以及0.1mL硫酸。将混合物回流24小时(外部油浴温度145℃)。然后使所述反应混合物冷却至室温。
将所得固体过滤并以10mL冰冷乙醚洗涤。分离出黄色固体的4，5-二羟基-9，10-二氧代蒽-2-羧酸2-甲氧基乙基酯(2.9g，81％)。
1H NMR分析与所期望产物一致，(500MHz，DMSO)
δ＝8.1(s，1H，Ar)，7.8(t，1H，Ar)，7.7(s，1H，Ar)，7.7(d，1H，Ar)，7.4(d，1H，Ar)，4.4(t，2H，COOCH2)，3.7(t，2H，CH2OCH3)，3.3(s，3H，CH2OCH3).
在氮气下，向配有磁力搅拌器、回流冷凝器、压力均衡滴液漏斗的250mL烧瓶中加入4，5-二羟基-9，10-二氧代蒽-2-羧酸2-甲氧基乙基酯(2.70g，7.88×10-3摩尔)，然后加入吡啶(85mL)。当所有起始原料都已溶解时，滴加四氢吡喃-4-甲酰氯(4.53g，31.52×10-3摩尔)并在室温下搅拌溶液48小时。TLC分析(80∶20(DCM∶MeOH))表明没有起始原料存在。
加入水(250mL)并以乙酸乙酯(4×400mL)萃取。合并有机层，以水(2×300mL)和饱和NaCl溶液(2×300mL)洗涤。以无水MgSO4干燥有机层，过滤，并在减压下蒸发至干。然后将所得固体在Et2O中研磨，过滤，并在减压下干燥以得到黄色固体的4，5-双(四氢吡喃-4-羰基氧基)-9，10-二氧代-9，10-二氢蒽-2-羧酸2-甲氧基乙基酯(3.17g，71％)。1H NMR分析与结构一致，(500MHz，DMSO)
δ＝8.8(s，1H，Ar)，8.2(d，1H，Ar)，8.0(s，1H，Ar)，7.7(t，1H，Ar)，7.3(d，1H，Ar)，4.5(t，2H，COOCH2)，4.0(t，4H，THP基)，3.7(t，2H，CH2OCH3)，3.5(m，4H，THP基)，3.4(s，3H，CH2OCH3)，2.9(m，2H，THP基)，2.1(m，4H，THP基)，2.O(m，4H，THP基).
实施例4
4，5-双(四氢吡喃-4-羰基氧基)-9，10-二氧代-9，10-二氢蒽-2-羧酸乙酯
Figure A20068003305800161
将4，5-二四氢吡喃基羰基氧基-9，10-二氧代-9，10-二氢蒽-2-羧酸(5g，9.8mmol)溶于DMF(200ml)中并在室温下加入氢化钠(432mg，10.8mmol)。在室温下将所得黄色沉淀搅拌30分钟，然后加入碘乙烷(0.94mL，11.8mmol)。将混合物在50℃搅拌48小时并倾倒于水(300ml)中。以乙酸乙酯(3×200ml)萃取水相，将有机层干燥(MgSO4)并蒸发至干以得到棕色固体。将其用乙醚(40ml)研磨以得到橙色固体(2.4g，45％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)：1.38(3H，t J＝7.2Hz)，1.76-1.89(4H，m)，2.00-2.04(4H，m)，2.95-2.99(2H，m)，3.45(4H，t J＝11.2Hz)，3.94-3.96(4H，m)，4.42(2H，q J＝7.2Hz)，7.65(1H，dd J＝8.4，1.2Hz)，7.96(1H，t J＝8.4Hz)，8.08(1H，d J＝2Hz)，8.15(1H，dd J＝8.4，1.2Hz)，8.54(1H，d J＝2Hz).13C NMR(100MHz，DMSO)：14.62，28.75，28.82，62.58，66.71，125.38，125.70，126.02，128.91，130.73，131.35，134.66，135.22，135.72，136.06，150.11，150.39，164.11，172.69，172.75，180.71，181.29；LC-MS：537(M+H+).
以下化合物通过类似方式得到。
实施例5
4a，9，9a，10-四氢-4，5-双(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-氧代乙基)-9，10-二氧代蒽-2-腈
实施例6
4a，9，9a，10-四氢-4，5-双(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-氧代乙基)-9，10-二氧代蒽-2-(1H-四唑-5-基)
LPS小鼠试验
给7周龄的Balb C ByJ小鼠(24-28g)通过口服(10ml/kg)施用载体或测试物。30分钟后，以腹膜内注射1mg/kg LPS激发这些动物。在LPS激发后2小时，在轻度异氟烷麻醉下通过眼眶后穿刺(retro-orbital puncture)将血样采集到标准试管中。使样品在室温下凝结，然后在4℃下于6000g离心3分钟。将血清储存于-20℃直到使用。通过ELISA技术一式两份分析血清TNFα和IL-10水平。
30mg/kg的实施例1化合物对LPS诱导的小鼠中TNFα分泌产生了作用，而3、10和30mg/kg则降低了同样LPS刺激下的IL-1β水平。这证实了对天然激发免疫系统的多细胞因子作用，其主要通过对IL-1β的作用。
10mg/kg的实施例2化合物抑制LPS诱导的TNFα分泌。这证实了对天然激发免疫系统的TNFα作用。
30mg/kg剂量的实施例3化合物对LPS诱导的TNFα分泌产生了作用。这证实了对天然激发免疫系统的TNFα效应分子。
角叉菜胶足爪试验
将禁食(18小时)的雄性Wistar大鼠(105-130g)称重，通过将右后爪浸没于汞中到胫跗关节，读取该爪在汞器官充满度测量器(plethysmometer)上的基础性读数。随后，通过经口强饲法(10ml/kg)施用载体、参比物和测试物。处理后30分钟，将在0.9％盐水中的0.1ml的2％角叉菜胶注射进所述右后爪的足跖下区域。在施用角叉菜胶后1、2、3、4和5小时，再次使用所述器官充满度测量器测量所述右爪。
在足跖内角叉菜胶诱导的足爪水肿炎症模型中，实施例1和4的化合物(0.3至30mg/kg)产生了剂量依赖性效应。这证实了在LPS小鼠试验中观察到的细胞因子调节作用转化为功能性的抗炎活性。

Claims (21)

1.式(1)化合物或其盐
Figure A20068003305800021
其中X是H或-OCR1，Y是H或-OCR2，前提是X和Y不都是H；和
R是CH2OR9、CONR11R12、CN、四唑或COOR17；其中
R1和R2独立地选自被R3取代的C1-4烷基、和4至7元环状基团，所述环状基团任选地被选自CF3、OR4、NR5R6、S(O)0-2R7、任选地被R3取代的C1-4烷基、以及卤素的基团所取代，所述环状基团还任选地包含选自O、S(O)0-2和NR9的一个或更多个杂原子；
R3是CF3、OR4、NR5R6或S(O)0-2R7；或者
R4、R5和R6独立地是任选地被R3取代的C1-4烷基，或者NR5R6是包含选自O、NR9和S(O)0-2的一个或更多个另外杂原子的C4-6杂环烷基环；
R7是C1-4烷基；
R9是H或C1-4烷基；
R11和R12独立地选自H、OH、任选地被R13取代的C1-4烷基、任选地被R14取代的C3-6环烷基、以及任选地被R14取代的C4-6杂环烷基；或者NR11R12是任选地被R14取代的以及任选地包含选自O、S(O)0-2和NR15的一个或更多个杂原子的4至7元环状基团；
R13是任选地被R14取代的芳基、任选地被R14取代的杂芳基、任选地被R14取代的C3-6环烷基、或任选地被R14取代的C4-6杂环烷基；
R14是OR9、CO2R9或N(R9)2，其中各个R9如上所定义，或者N(R9)2是任选地包含选自O、S(O)0-2和NR15的一个或更多个另外杂原子的4至7元环状基团；或者N(R9)2是5或6元环状基团，如下式的内酰胺、琥珀酰亚胺或乙内酰脲：
Figure A20068003305800031
R15是R9或COR16；
R16是C1-4烷基、芳基或杂芳基；和
R17是任选地被R13取代的C1-4烷基、任选地被R14取代的C3-6环烷基、或任选地被R14取代的C4-6杂环烷基。
2.权利要求1的化合物，其中X是-OCR1，Y是-OCR2。
3.权利要求1的化合物，其中X是-OCR1，Y是H。
4.权利要求1的化合物，其中X是H，Y是-OCR2。
5.权利要求2的化合物，其中R1和R2各自是4-四氢吡喃基。
6.权利要求1的化合物，其为
1，8-双(四氢吡喃-4-羰基氧基)-3-(吗啉-4-羰基)-9，10-二氧代-9，10-二氢蒽，
1，8-双(四氢吡喃-4-羰基氧基)-3-乙基氨甲酰基-9，10-二氧代-9，10-二氢蒽，
4，5-双(四氢吡喃-4-羰基氧基)-9，10-二氧代-9，10-二氢蒽-2-羧酸2-甲氧基乙基酯，
4，5-双(四氢吡喃-4-羰基氧基)-9，10-二氧代-9，10-二氢蒽-2-羧酸乙酯，
4a，9，9a，10-四氢-4，5-双(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-氧代乙基)-9，10-二氧代蒽-2-腈，或
4a，9，9a，10-四氢-4，5-双(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-氧代乙基)-9，10-二氧代蒽-2-(1H-四唑-5-基)。
7.根据前述任一项权利要求的化合物，其用于治疗。
8.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至6中任一项的化合物和药学可接受的稀释剂或载体。
9.权利要求1至6中任一项的化合物在制备用于治疗与T细胞增殖有关的病症或由促炎性细胞因子特别是IL-1β或IL-18介导的病症的药物中的用途。
10.权利要求9的用途，其中所述病症是慢性退行性疾病比如类风湿性关节炎、骨关节炎或骨质疏松症。
11.权利要求9的用途，其中所述病症是慢性脱髓鞘疾病比如多发性硬化。
12.权利要求9的用途，其中所述病症是呼吸疾病比如哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD)。
13.权利要求9的用途，其中所述病症是炎性肠病(IBD)比如溃疡性结肠炎或克罗恩病。
14.权利要求9的用途，其中所述病症是皮肤病症比如银屑病、硬皮病或特应性皮炎。
15.权利要求9的用途，其中所述病症是牙病比如牙周病或龈炎。
16.权利要求9的用途，其中所述病症是糖尿病性肾病、狼疮肾炎、IgA肾病或肾小球肾炎。
17.权利要求9的用途，其中所述病症是系统性红斑狼疮(SLE)。
18.权利要求9的用途，其中所述病症是移植物抗宿主病。
19.权利要求9的用途，其中所述病症的特征在于血管生成。
20.权利要求9的用途，其中所述病症是癌症。
21.权利要求9的用途，其中所述病症是糖尿病性视网膜病或年龄相关的黄斑变性。
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Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103083341A (zh) * 2011-10-31 2013-05-08 张雅珍 蒽环类抗生素在制备治疗年龄相关性黄斑变性的药物中的用途
CN103641688A (zh) * 2013-12-25 2014-03-19 江苏省中国科学院植物研究所 脉络宁二氢蒽及其制备方法和用途
CN103709052A (zh) * 2014-01-12 2014-04-09 何黎琴 一种大黄酸胺基醇酯类化合物、其制备方法及医药用途
CN104529782A (zh) * 2014-12-16 2015-04-22 广西医科大学附属肿瘤医院 一种大黄酸多元醇的酯衍生物及制备抗肿瘤药物的用途
CN104557603A (zh) * 2014-12-08 2015-04-29 石河子大学 一种大黄酸类化合物及制备方法和应用
CN104892453A (zh) * 2015-01-27 2015-09-09 邵阳学院 大黄类抗菌、抗肿瘤化合物及其应用
CN104945269A (zh) * 2015-06-23 2015-09-30 常州善美药物研究开发中心有限公司 一种大黄酸羧酸酯类衍生物及其应用
CN109627169A (zh) * 2017-12-05 2019-04-16 何黎琴 No供体型大黄酸衍生物、其制备方法及医药用途
US12016312B2 (en) 2018-11-14 2024-06-25 Smilebiotek Zhuhai Limited Animal models, screening methods, and treatment methods for intraocular diseases or disorders

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101486147B1 (ko) * 2013-07-09 2015-01-23 주식회사 엘지생활건강 Tslp 분비 저해능 및 이에 의한 알러지성 질환의 개선능을 가지는 조성물
US10420836B2 (en) * 2015-10-08 2019-09-24 Emory University Methods of immunizing a subject and compositions related thereto

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2398780A (en) * 2003-02-26 2004-09-01 Arakis Ltd 1,8-dihydroxyanthraquinone-6-carboxamide derivatives as inhibitors of T-cell proliferation for treatment of autoimmune or inflammatory conditions
GB2398779A (en) * 2003-02-26 2004-09-01 Arakis Ltd 1,8-dihydroxyanthraquinone-6-carboxamide derivatives as modulators of IL-10 production for treatment of autoimmune or inflammatory conditions

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103083341A (zh) * 2011-10-31 2013-05-08 张雅珍 蒽环类抗生素在制备治疗年龄相关性黄斑变性的药物中的用途
CN103083341B (zh) * 2011-10-31 2014-08-06 张雅珍 蒽环类抗生素在制备治疗年龄相关性黄斑变性的药物中的用途
CN103641688A (zh) * 2013-12-25 2014-03-19 江苏省中国科学院植物研究所 脉络宁二氢蒽及其制备方法和用途
CN103641688B (zh) * 2013-12-25 2015-03-25 江苏省中国科学院植物研究所 脉络宁二氢蒽及其制备方法和用途
CN103709052A (zh) * 2014-01-12 2014-04-09 何黎琴 一种大黄酸胺基醇酯类化合物、其制备方法及医药用途
CN104557603A (zh) * 2014-12-08 2015-04-29 石河子大学 一种大黄酸类化合物及制备方法和应用
CN104529782A (zh) * 2014-12-16 2015-04-22 广西医科大学附属肿瘤医院 一种大黄酸多元醇的酯衍生物及制备抗肿瘤药物的用途
CN104892453A (zh) * 2015-01-27 2015-09-09 邵阳学院 大黄类抗菌、抗肿瘤化合物及其应用
CN104945269A (zh) * 2015-06-23 2015-09-30 常州善美药物研究开发中心有限公司 一种大黄酸羧酸酯类衍生物及其应用
CN109627169A (zh) * 2017-12-05 2019-04-16 何黎琴 No供体型大黄酸衍生物、其制备方法及医药用途
US12016312B2 (en) 2018-11-14 2024-06-25 Smilebiotek Zhuhai Limited Animal models, screening methods, and treatment methods for intraocular diseases or disorders

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