BRPI0614597A2

BRPI0614597A2 - dihidroxiantraquinonas e seu uso

Info

Publication number: BRPI0614597A2
Application number: BRPI0614597-3A
Authority: BR
Inventors: Andrea Walmsley; Andrew Douglas Baxter
Original assignee: Sosei R & D Ltd
Priority date: 2005-08-10
Filing date: 2006-08-10
Publication date: 2011-04-05
Also published as: WO2007017695A2; MX2008001956A; GB0516469D0; CA2618069A1; KR20080043800A; NO20080710L; CN101296916A; WO2007017695A3; EP1912964A2; IL189252A0; JP2009504625A; AU2006277794A1; US20080234258A1

Abstract

DIHIDROXIM4TRAQUINONAS E SEU USO Um composto da fórmula (1), em que X é H ou -CC R~1~ e Y é H ou -COR~2~, com a condiçào de que X e Y não são ambos H; e R é CH~2~OR~9~, C0NR~11~R~12~, CN, tetrazol ou COOR~17~; ou um sal do mesmo com utilidade terapêutica.

Description

DIHIDROXIANTRAQUINONAS E SEU USO

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se a derivados dedihidroxiantraquinona e ao seu uso no tratamento de doença.

Antecedentes da Invenção

T-linfócitos são conhecidos como desempenhando umpapel central na patogênese de muitas doenças inflamatóriase auto-imunes. A ativação de células-T por células queapresentam antigeno é o principal evento na iniciação doprocesso inflamatório, que subseqüentemente leva à ativaçãode outras células inflamatórias e por sua vez a liberaçãode citocinas pró-inflamatórias, agentes quimiotáticos eenzimas de degradação de matriz. Também é sabido que essestipos de células são essenciais para a iniciação emanutenção de angiogênese através da secreção de VEGF.Doenças acionadas por angiogênese incluem porém não sãolimitadas a câncer, degeneração macular relacionada à idadee retinopatia diabética.

Esclerose múltipla é uma doença inflamatóriadesmielinizante crônica do sistema nervoso central. Aproliferação de células T leva à liberação das citocinaspró-inflamatórias (principalmente IL-2 e IFN-γ) e aorecrutamento de leucócitos (incluindo macrófagos) queorquestram a resposta inflamatória.

Em doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), aativação de neutrófilos e macrófagos por proliferação decélulas-T CD8+ leva à liberação de citocinas pró-inf lamatórias e enzimas de degradação de elastina comoelastase de neutrófilo (HNE) e metaloelastase (MMP-12), qüecausa uma degradação crônica e progressiva de tecidos depulmão e finalmente redução em função respiratória.A doença de Crohn e colite ulcerativa são doençasinflamatórias crônicas dos intestinos coletivamenteconhecidas como doença inflamatória do intestino (IBD). Éprovável que esses dois distúrbios sejam na realidadegrupos heterogêneos de doenças que têm causas diferentes,porém compartilham estímulos de perpetuação similares evias comuns de lesão do tecido. Novamente, células-T sãocentrais para a progressão dessa coleção de doenças,levando à ativação de células mesenquimatosa e epitelial,imunes, recrutamento de células efetoras em circulação efinalmente dano ao tecido gastrointestinal.

Em psoríase, a apresentação de antígeno porcélulas de Langerhan a células-T CD4+ leva à síntese decitocinas que estimulam proliferação de queratinócitos e aexpressão de moléculas de aderência por células endoteliaise queratinócitos. Queratinócitos, por sua vez, sãoestimulados a produzir suas próprias citocinas que podematuar em um modo autócrino e/ou parácrino para manter oprocesso psoriático.

Há um raciocínio similarmente forte para oenvolvimento central de células-T em muitas outras doençasinflamatórias, incluindo lúpus eritematoso sistêmico (SLE),nefrite de lúpus, glomerulonefrite, nefropatia de IgA,doença periodontal, dermatite atópica, escleroderma,alopecia doença hospedeira vs enxerto, síndrome de Sjogren,polimiositite, pênfigo, uveítite e doença de Addison. Dessemodo, inibidores de proliferação de células-T são muitoprocurados e podem ter utilidade no tratamento da gama dedoenças inflamatórias e auto-ímunes .descrita em detalheabaixo.

Reina (1,3-dihidroxiantraquinona-3-ácidocarboxílico) é um agente antiinflamatório bem caracterizadocom utilidade reconhecida em uma gama de doençasinflamatórias. Embora esse agente não tenha demonstradoinibir a proliferação de células-T, é conhecido comoinibidor da produção de citocinas pró-inflamatórias (IL-Ιβe TNFa) em sinóvio osteoartrítico humano e condrócitos(Martel-Pelletier e outros, Journal of Rheumatology, 1998,25 (4), 753-762), e inibidor da expressão de gene decitocina em um modelo de nefrite de lúpus (Lemay e outros,Kidney International, 1996, 50(1), 85-93). Em comum com astetraciclinas, reina e sua pró-droga diacereina forammostrados como infra-regulando a produção demetaloproteinases pró-matriz (pro-MMPs -1, -3, -9 e -13),enquanto supra-regula a produção de inibidor de tecido demetaloproteinases (TIMP-I) a partir de condrócitosarticulares de coelho (Tamura e outros, osteoarthritis andCartilage, 2001, 9(3), 257-263).

O US4346103 revela o uso de reina em artrite eesclerose múltipla. Seu uso em nefropatia diabética érevelado na EP0990441. Nessas doenças, a produção excessivade IL-Ιβ é particularmente envolvida. O uso mais difundidode reina tem sido de um certo modo limitado por suaspropriedades fisico-quimicas bem deficientes. Essa questãonão é tratada totalmente com o pró-droga bem caracterizadodiacereina, onde a utilidade no cenário clinico é novamentelimitada por propriedades fisico-quimicas deficientes (P.Nicolas e outros, Clin. Pharmacokinet., 1998, 35 (5), 347-359).

Sumário da Invenção

A presente invenção é relacionada a umaobservação de que derivados simples de reina são capazes deinibir a produção de citocina e proliferação de células-Tem ensaios onde a própria reina e outros derivados simplesfalham em produzir uma resposta. É provável que essesagentes sejam de utilidade clinica na ampla gama de doençasinflamatórias e auto-imunes descritas acima, devido a suaspropriedades físicas aperfeiçoadas em relação ao compostode origem.

De acordo com a presente invenção, compostosnovos são da fórmula (1)

<formula>formula see original document page 5</formula>

onde X é H ou -OCRi e Y é H ou -OCR2, com a condição de queXeY não sejam ambos H; e

R é CH2OR9, CONRiiR12, CN, tetrazol ou COORi7; ondeRi e R2 são independentemente selecionados dealquila C1-4 substituída com R3, e um radical cíclico dequatro a sete membros opcionalmente substituído com umgrupo selecionado entre CF3, OR4, NR5R6, S(0)o-2R7, alquilaC1-4 opcionalmente substituída com R3, e halogênio, oradical também contendo opcionalmente um ou maisheteroátomos selecionados entre 0, S(O) 0-2 e NR9;

R3 é CF3, OR4, NR5R6 ou S(O)0-2R7; ouR4, R5 e R6 são independentemente alquila Ci_4opcionalmente substituída com R3, ou NR5R6 é um anel deheterocicloalqu.i Ia C4-6 contendo um ou mais heteroátomosadicionais selecionados entre 0, NRg e S (0)0-2;R7 é alquila Ci_4;R9 é H ou alquila Ci-4;

Rn e Ri2 são independentemente selecionados entreΗ, OH, alquila Ci-4 opcionalmente substituída com Ri3,cicloalquila C3-6 opcionalmente substituída com Ri4, eheterocicloalquila C4_6 opcionalmente substituída com R14;ou NR11R12 é um radical cíclico de quatro a sete membrosopcionalmente substituído com R14 e opcionalmente contendoum ou mais heteroátomos selecionados entre O, S(O) 0-2 eNRi5;

R13 é arila opcionalmente substituída com R14,heteroarila opcionalmente substituída com R14, cicloalquilaC3-6 opcionalmente substituída com R14, ou heterocicloalquilaC4-6 opcionalmente substituída com R14;

Ri4 é OR9, CO2R9 ou N(R9)2f onde cada R9 é comodefinido acima, ou N(R9)2 é um radical cíclico de quatro asete membros opcionalmente contendo um ou mais heteroátomosadicionais selecionados entre O, S (O) 0-2 e NR15; ou N(Rg)2 éum radical cíclico de 4 ou 6 membros como lactama,succinimida ou hidantoína da fórmula

R15 é R9 ou COR16;

R16 é alquila C1-4, arila ou heteroarila; e

R17 é alquila C1-4 opcionalmente substituída comR13, cicloalquila C3-6 opcionalmente substituída com R14, ouheterocicloalquila C4-6 opcionalmente substituída com R14;

ou um sal do mesmo.

De acordo com um aspecto adicional da invenção,um composto da fórmula (1) é utilizado para a fabricação deum medicamento para terapia de uma condição associada :àproliferação de células-T ou que é mediada por citocinaspró-inflamatórias, particularmente IL-Ιβ ou IL-18.

Desse modo, uma quantidade eficaz de um compostoda fórmula (1) pode ser utilizada em um método para otratamento de uma tal condição, em um paciente necessitandodo mesmo.

Descrição de Modalidades Preferidas

Será reconhecido que compostos de acordo com ainvenção, podem conter um ou mais átomos de carbonoassimetricamente substituídos. A presença de um ou maisdesses centros assimétricos em um composto da fórmula (1)pode originar estereoisômeros, e em cada caso a invençãodeve ser entendida como e estendendo a todos essesestereoisômeros, incluindo enantiômeros ediastereoisômeros, e misturas incluindo misturas racêmicasdos mesmos.

0 termo "alquila Ci_4" se refere a uma fração dealquila de cadeia linear ou ramificada tendo de um a quatroátomos de carbono, incluindo, por exemplo, metila, etila,propila, isopropila, butila, terc-butila e similares.

0 termo "heterocicloalquila C4-6" se refere a umafração heterocíclica saturada tendo de três a seis átomosde carbono e um ou mais heteroátomos selecionados entre N,0 e S, e inclui por exemplo azetidinila, oxetidinila,pirrolidinila, tetrahidrofuranila, piperidinila,tetrahidropiranila e similares.

0 termo "radical cíclico de quatro a setemembros" se refere a uma fração carbocíclica ouheterocíclica saturada ou insaturada tendo quatro a seteátomos de anel que podem incluir um ou mais heteroátomos(como definido acima).

"Arila" e "heteroarila" devem ser interpretadosanalogamente. Cada um pode ter um ou dois anéis fundidos, econter até 10 átomos de anel. Os exemplos incluem fenila,naftila, furila, piridila e tiofenila.

0 termo "halogênio" significa flúor, cloro, bromoou iodo.Um grupo carboxila pode ser protegido na forma deum éster prontamente clivável como metila, etila, benzilaou éster terc-butila.

Os compostos da invenção podem estar na forma deum hidrato ou solvato.

Sais de compostos da fórmula (1) incluem saisfarmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, sais de adiçãode ácido derivados de ácidos inorgânicos ou orgânicos, comocloridratos, bromidratos, p-toluenossulfonatos, fosfatos,sulfatos, percloratos, acetatos r trifluoroacetatos,propionatos, citratos, malonatos, succinatos, lactatos,oxalatos, tartratos e benzoatos.

Os sais também podem ser formados com bases. Taissais incluem sais derivados de bases inorgânicas ouorgânicas, por exemplo, sais de metal alcalino como sais demagnésio ou cálcio, e sais de amina orgânica como sais demorfolino, piperidina, dimetil amina ou dietil amina.

Os compostos da fórmula (1) podem ser preparadospor qualquer método apropriado conhecido na técnica e/oupelo processo descrito abaixo. Será reconhecido que onde umestereoisômero especifico da fórmula (1) é necessário, osprocessos sintéticos descritos aqui podem ser utilizadoscom o material de partida homoquiral apropriado e/ouisômeros podem ser dissolvidos a partir de misturasutilizando técnicas de separação, convencionais (porexemplo, HPLC).

Será também reconhecido que grupos funcionais,como grupos de amino, hidroxila ou carboxila, presentes nosvários compostos descritos abaixo, e que se deseja reter,podem necessitar estar na forma protegida antes do iníciode qualquer reação. Em tais casos, a remoção do grupo deproteção pode ser a etapa final em uma reação especifica.Grupos de proteção apropriados para essa funcionalidadeserão evidentes para aqueles versados na técnica. Paradetalhes específicos, vide "Protective Groups in OrganicSynthesis," Wiley Interscience, T W Greene, PGM Wuts.

Um processo para preparar compostos da fórmulageral (1) em que X é -OCRi e Y é -OCR2 compreende aconversão do éster ativado na presença de base (comodiacereína para reina), seguido por reação com o ácidoativado exigido como cloreto de ácido ou anidrido. 0 ácidocarboxílico pode ser reduzido para fornecer o álcool e ogrupo hidroxila adicionalmente substituído, ou amidasdesejadas e ésteres podem ser formados por reação do ácidocarboxílico ou cloreto de ácido com aminas apropriadas, ouálcoois ou haletos de alquila, respectivamente. Diacereínae os ácidos ativados correspondentes são comercialmentedisponíveis ou facilmente obtidos a partir de materiaiscomercialmente disponíveis por pessoas que são versadas natécnica de química orgânica sintética.

Para preparar um composto da fórmula (1) onde Xou Y é hidrogênio, o processo será similar àquele descritoacima, porém necessitará das etapas adicionais de protegerseletivamente um grupo de hidroxila antes da reação com oácido ativado, e isso terá de ser seguido por uma etapa dedesproteção para revelar o composto alvo.

Quaisquer misturas de produtos finais ouintermediários obtidos podem ser separadas com base emdiferenças físico-químicas dos constituintes, em modoconhecido, nos produtos finais puros ou intermediários, porexemplo, por cromatografia, destilação, cristalizaçãofracionada, ou por formação de um sal se apropriado oupossível de acordo com as circunstâncias.

Os compostos da fórmula (1), de acordo com ainvenção, apresentam atividades de inibição in vitro comrelação à proliferação de células-T. Os compostos, deacordo com a invenção, também apresentam inibição in vitrode liberação de citocina pró-inflamatória. A atividade doscompostos pode ser determinada pelo uso do ensaio celularapropriado, por exemplo, como descrito abaixo.

A invenção também se refere a um método detratamento para pacientes (incluindo homem e/ou animaismamíferos criados nas indústrias de laticínios, carne oupele ou como animais domésticos) que sofrem de distúrbiosou doenças que podem ser atribuídas à proliferação decélulas-T como anteriormente descrito, e maisespecificamente, um método de tratamento envolvendo aadministração dos inibidores de proliferação de células-Tda fórmula (1) como os constituintes ativos.

Por conseguinte, os compostos da fórmula (1)podem ser utilizados entre outras coisas no tratamento deosteoartrite e artrite reumatóide, psoríase, lúpuseritematoso sistêmico (SLE), esclerose múltipla, doençapulmonar obstrutiva crônica (COPD) e doença inflamatória dointestino incluindo colite ulcerativa, doença de Crohn,câncer, retinopatia diabética e degeneração macularrelacionada à idade.

Como mencionado acima, os compostos da fórmula(1) são úteis em medicina humana ou veterinária uma vez quesão ativos como inibidores de proliferação de células-T.Por conseguinte em outro aspecto, a presente invenção serefere a um método de controle (pelo qual quer se dizertratamento ou profilaxia) de doença ou condições mediadaspor células-T em mamíferos, em particular em seres humanos,cujo método compreende administrar ao mamífero umaquantidade eficaz de um composto da fórmula (1) acima, ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; um composto dafórmula (1) para uso em medicina humana ou veterinária,particularmente no controle (pelo qual quer se dizertratamento ou profilaxia) de doenças ou condições mediadaspor células-T; e o uso ' de um composto da fórmula (1) napreparação de um agente para o controle (pelo qual quer sedizer tratamento ou profilaxia) de doenças ou condiçõesmediadas por células-T.

A doença ou condições mencionadas acima, incluemdoenças inflamatórias e auto-imunes como artritereumatóide, osteoartrite, osteoporose, doença de Crohn,colite ulcerativa, esclerose múltipla, periodontite,gengivite, reações de enxerto versus hospedeiro, psoriase,escleroderma, alopecia, sindrome de Sjogren, polimiositite,pênfigo, uveitite, doença de Addison, dermatite atópica,asma, lúpus eritematoso sistêmico (SLE), nefropatia edoença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), câncer,retinopatia diabética e degeneração macular relacionada àidade.

Para o tratamento de artrite reumatóide,esclerose múltipla, e em outras doenças e indicaçõesresultando da atividade em excesso de células-T comoaquelas destacadas acima, os compostos da fórmula (1) podemser administrados por via oral, tópica, parenteral, porinalação ou pulverização nasal ou por via retal emformulações de unidade de dosagem contendo carreadoresfarmaceuticamente aceitáveis não tóxicos, adjuvantes eveículos. 0 termo parenteral, como utilizado aqui, incluiinjeções subcutâneas, injeção intravenosa, intramuscular,intraesternal ou técnicas de infusão. Além do tratamento deanimais de sangue quente como camundongos, ratos, cavalos,gado, carneiros, cães, gatos, etc., os compostos dainvenção são eficazes no tratamento de seres humanos.

Uma composição farmacêutica contendo oingrediente ativo pode estar em uma forma apropriada parauso oral, por exemplo, como comprimidos, trociscos,pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, pós dispersáveisou grânulos, emulsões, cápsulas duras ou macias, ou xaropesou elixires. Composições destinadas a uso oral podem serpreparadas, de acordo com qualquer método conhecido natécnica para a fabricação de composições farmacêuticas etais composições podem conter um ou mais agentesselecionados entre agentes edulcorantes, agentesaromatizantes, agentes corantes e agentes preservativos,para fornecer preparados farmaceuticamente elegantes eagradáveis. Os comprimidos contêm o ingrediente ativo emmistura com excipientes farmaceuticamente aceitáveis, nãotóxicos, que são apropriados para a fabricação decomprimidos. Esses excipientes podem ser, por exemplo,diluentes inertes, como carbonato de cálcio, carbonato desódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio;agentes de granulação e desintegração, por exemplo, amidode milho, ou ácido algínico; agentes de ligação porexemplo, amido, gelatina ou acácia, e agentes delubrificação, por exemplo, estearato de magnésio, ácidoesteárico ou talco. Os comprimidos podem ser não revestidosou podem ser revestidos por técnicas conhecidas, pararetardar a desintegração e absorção no tratogastrointestinal e desse modo fornecem uma ação controladadurante um período mais longo. Por exemplo, um material deretardo de tempo como monoestearato de glicerila oudistearato de glicerila pode ser empregado. Também podemser revestidos pelas técnicas descritas em US4256108,US4166452 e US4265874, para formar comprimidos terapêuticososmóticos para liberação controlada.

As formulações para uso oral podem ser tambémapresentadas como cápsulas de gelatina dura onde noingrediente ativo é misturado com um diluente sólidoinerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcioou caulim, ou como cápsulas de gelatina macia onde oingrediente ativo é misturado com água ou um meio de óleo,por exemplo, óleo de amendoim, parafina liquida ou óleo deoliva.

Suspensões aquosas contêm os materiais ativos emmistura com excipientes apropriados para a fabricação desuspensões aquosas. Tais excipientes são agentes desuspensão, por exemplo, carboximetilcelulose de sódio,metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato desódio, polivinil-pirrolidona, goma tragacanto e gomaacácia; agentes umectantes ou de dispersão como umfosfatideo de ocorrência natural, por exemplo, lecitina, ouprodutos de condensação de um óxido de alquileno com ácidosgraxos, por exemplo, estearato de polioxietileno, ouprodutos de condensação de óxido de etileno com álcooisalifáticos de cadeia longa, por exemplo,heptadecaetilenooxicetanol, ou produtos de condensação deóxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidosgraxos e um hexitol como polioxietileno com ésteresparciais derivados de ácidos graxos e anidridos de^ hexitol,por exemplo, monooleato de sorbitano polioxietileno. Assuspensões aquosas podem conter também um ou maispreservativos, por exemplo, etila, ou p-hidróxi benzoato den-propila, um ou mais agentes corantes, um ou mais agentesaromatizantes, e um ou mais agentes edulcorantes, comosacarose ou sacarina.

Suspensões oleosas podem ser formuladas pelasuspensão do ingrediente ativo em um óleo vegetal, porexemplo, óleo de amendoim, óleo de oliva, óleo de gergelimou óleo de coco, ou em um óleo mineral como parafinaliquida. As suspensões oleosas podem conter um agenteespessante, por exemplo, cera de abelhas, parafina dura ouálcool de cetila. Agentes edulcorantes como aquelesexpostos acima, e agentes aromatizantes podem seradicionados para fornecer um preparado oral agradável.Essas composições podem ser conservadas pela adição de umantioxidante como ácido ascórbico.

Pós dispersáveis e grânulos apropriados parapreparação de uma suspensão aquosa pela adição de águafornecem o ingrediente ativo em mistura com um agente dedispersão ou umectante, agente de suspensão e um ou maispreservativos. Agentes umectantes ou de dispersãoapropriados e agentes de suspensão são exemplificados, porexemplo, agentes edulcorantes, aromatizantes e corantespodem também estar presentes.

As composições farmacêuticas da invenção tambémpodem estar na forma de emulsões de óleo em água. A faseoleosa pode ser um óleo vegetal, por exemplo óleo de olivaou óleo de amendoim, ou um óleo mineral, por exemplo,parafina liquida ou misturas desses. Agentes emulsificantesapropriados podem ser gomas de ocorrência natural, porexemplo goma acácia ou goma tragacanto, fosfatideos deocorrência natural, por exemplo, soja, lecitina, e ésteresou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridosde hexitol, por exemplo, monooleato de sorbitano e produtosde condensação dos ésteres parciais com óxido de etileno,por exemplo, monooleato de sorbitano polioxietileno. Asemulsões podem conter também agentes edulcorantes earomatizantes.

Xaropes e elixires podem ser formulados comagentes edulcorantes, por exemplo, glicerol, propilenoglicol, sorbitol ou sacarose. Tais formulações também podemconter um emoliente, um preservativo e agentesaromatizantes e corantes. As composições farmacêuticaspodem estar na forma de uma suspensão oleaginosa ou aquosainjetável, estéril. Essa suspensão pode ser formulada, deacordo com a técnica conhecida, utilizando aqueles agentesde dispersão ou umectantes apropriados e agentes desuspensão que foram mencionados acima. A preparaçãoinjetável estéril também pode estar em uma soluçãoinjetável estéril ou suspensão em um solvente ou diluenteaceitável por via parenteral, não tóxico, por exemplo comouma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventeaceitáveis que podem ser empregados, estão água, solução deRinger e solução de cloreto de sódio isotônico. Além disso,óleos fixos, estéreis são convencionalmente empregados comosolvente ou meio de suspensão. Para essa finalidade,qualquer óleo fixo suave pode ser empregado incluindo mono-ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos comoácido oléico encontram uso na preparação de injetáveis.

Um composto da fórmula (1) também pode seradministrado na forma de supositórios para administraçãoretal da droga. Essas composições podem ser preparadas pelamistura da droga com um excipiente não irritante apropriadoque é sólido em temperaturas comuns porém líquido natemperatura retal e derreterá, portanto, no reto paraliberar a droga. Tais materiais são manteiga de cacau epolietilenoglicóis.

Para uso tópico, cremes, ungüentos, geléias,soluções ou suspensões, contendo um composto da fórmula (1)podem ser empregados. Para fins desse pedido, a aplicaçãotópica inclui líquidos para lavagem bucal e gargarejos.

Os níveis de dosagem da ordem de aproximadamente0,05 mg a aproximadamente 140 mg por quilograma de pesocorpóreo por dia são úteis no tratamento das condiçõesacima indicadas (aproximadamente 2,5 mg a aproximadamente 7g por paciente por dia). Por exemplo, a inflamação pode sereficazmente tratada pela administração de aproximadamente0,01 a 50 mg do composto por quilograma de peso corpóreopor dia (aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 3,5 g porpaciente por dia).

A quantidade de ingrediente ativo que pode sercombinada com os materiais carreadores para produzir umaforma de dosagem única que variará dependendo do hospedeirotratado e do modo de administração especifico. Por exemplo,uma formulação destinada à administração oral de sereshumanos pode variar de aproximadamente 5 a aproximadamente95 por cento da composição total. Formas de unidade dedosagem conterão, geralmente, entre aproximadamente 1 mg eaproximadamente 500 mg de um ingrediente ativo.

Será entendido, entretanto, que o nivel de doseespecifico para qualquer paciente especifico dependerá deuma variedade de fatores incluindo a atividade do compostoespecifico empregado, idade, peso corpóreo, saúde geral,sexo, dieta, horário de administração, via deadministração, taxa de excreção, combinação de droga e agravidade da doença especifica sendo submetida à terapia.

Os exemplos a seguir ilustram a invenção. 0material de partida para os exemplos 1, 2 e 4 (4,5-ditetrahidropiranoilóxi-9,10-dioxo-9,10-dihidroantraceno-2-ácido carboxilico) foi preparado como descrito noW02005/08517 0.

Exemplo 1

1,8-bis(tetrahidropirano-4-carbonilóxi) -3-(morfolino-4-carbonila)-9,10-dioxo-9,10-dihidroantraceno

<formula>formula see original document page 16</formula>A um frasco de 100 mL equipado com agitadormagnético, 4,5-ditetrahidropiranoilóxi-9,10-dioxo-9,10-dihidroantraceno-2-ácido carboxilico (2,00 g, 3, 9 χ 10~3mol) foi agitado em DCM (50 mL) sob nitrogênio. EDCI (0,90g, 4,7 χ 10"3 mol) e HOBt (0,65 g, 4,7 χ 10"3 mol) foramadicionados e a solução foi deixada agitar por 15 min. Asuspensão sólida dissolveu-se no solvente DCM. Morfolino(0,54 mL, 5,9 χ IO"3 mol) foi então adicionado e a soluçãofoi deixada agitar por 30 minutos.

A mistura de reação foi diluída em 300 mL de DCM.

A camada orgânica foi lavada com 200 mL de solução deNaHCO3 saturada, e 200 mL de solução de NaCl saturada. Acamada orgânica foi separada e evaporada até secura sobpressão reduzida. O resíduo resultante foi então trituradoem água, filtrado, e seco sob pressão reduzida-elevada,fornecendo o produto desejado como um sólido amarelo (19,5g, 87%).

1H NMR (500 MHz, DMSO) δ = 8,1 (d, 1H, Ar), 8,0(s, 1H, Ar), 7,9 (t, 1H, Ar), 7,7 (s, 1H, Ar), 7,6 (d, 1H,Ar), 3,9 (d, 4H, grupo THP) , 3,6 (amplo, 4H, morfolino).,'3,5 (amplo, 2H, morfolino), 3,4 (t, 4H, grupo THP), 3,0 (m,2H, morfolino), 2,5 (s, 2H, grupo THP), 2,0 (d, 4H, grupoTHP), 1,8 (q, 4H, grupo THP).

Exemplo 2

1,8-bis(tetrahidropirano-4-carbonilóxi)-3-etilcarbamoila-9,10-dioxo-9,10-dihidroantraceno

<formula>formula see original document page 17</formula>A um frasco de 100 mL equipado com agitadormagnético, ácido 4, 5-ditetrahidropiranoilóxi-9,10-dioxo-9, 10-dihidroantraceno-2-carboxíIico (2,00 g, 3,9 χ 10~3mol) foi agitado em DCM (50 mL) sob nitrogênio. EDCI (0,90g, 4,7 χ IO"3 mol) e HOBt (0,65 g, 4,7 χ IO"3 mol) foramadicionados e a solução foi deixada agitar por 15 min. Asuspensão sólida dissolveu-se no solvente DCM. Etilamina(3,00 mL, 5,9 χ IO"3 mol) foi então adicionada e a soluçãofoi deixada agitar por 15 minutos.

A mistura de reação foi então diluída em 300 mLde DCM. A camada orgânica foi lavada com 200 mL de soluçãode NaHCO3 saturada, e 200 mL de solução de NaCl saturada. Acamada orgânica foi separada e evaporada até secura sobpressão reduzida. 0 resíduo resultante foi triturado emágua, filtrado, e seco sob pressão reduzida-elevada,fornecendo o produto desejado como um sólido amarelo (1,56g, 75%).

1H NMR (500 MHz, DMSO) consistente com estruturaδ = 9,0 (s, 1H, N-H), 8,5 (t, 1H, Ar), 8,1 (d, 1H, Ar), 8,0(s, 1H, Ar), 7,9 (t, 1H, Ar), 7,6 (d, 1H, Ar), 3,9 (d, 4H,grupo THP), 3,4 (t, 4H, grupo THP) , 2,9 (q, 2H, CH2), 2,5(s, 2H, grupo THP), 2,0 (d, 4H, grupo THP), 1,8 (q, 4H,grupo THP), 1,2 (t, 3H, CH3).

Exemplo 3

Ácido 4,5-bis(tetrahidropirano-4-carbonilóxi)-9,10-dioxo-9,10-dihidroantraceno-2-carboxílico, 2-metóxietil éster

<formula>formula see original document page 18</formula>A um frasco de 250 mL equipado com agitadormagnético, aparelho Dean-Stark e sob nitrogênio foicarregado 2-metóxi etanol (300 mL) e ácido 4,5-dihidróxi-9,10-dioxoantraceno-2-carboxilico (3,00 g, 10,6 χ 10"3 mol)com 0,1 mL de H2SO4. A mistura foi submetida a refluxo por24 horas, (temperatura de banho de óleo externo 145°C). Amistura de reação foi então deixada resfriar a temperaturaambiente.

O sólido resultante foi filtrado e lavado com 10mL de Et2O. ácido 4,5-dihidróxi-9,10-dioxoantraceno-2-carboxilico, 2-metóxietil éster resfriado e foi isoladocomo um sólido amarelo 2,9 g, 81%).

A análise de 1H NMR foi consistente com o produtodesejado (500 MHz, DMSO) δ = 8,1 (s, 1H, Ar), 7,8 (t, 1H,Ar), 7,7 (s, 1H, Ar), 7,7 (d, 1H, Ar), 7,4 (d, 1H, Ar), 4,4(t, 2H, COOCH2), 3,7 (t, 2H, CH2OCH3), 3,3 (s, 3H, CH2OCH3).

A um frasco de 250 mL equipado com agitadormagnético, condensador de refluxo, funil de gotejamentoequalizador de pressão, e sob nitrogênio, foi adicionadoácido 4 , 5-dihidróxi-9,10-dioxoantraceno-2-carboxíIico 2-metóxietil éster (2,70 g, 7,88 χ IO"3 mol) seguido porpiridina (85 mL). Quando todo material de partida foidissolvido, cloreto de ácido tetrahidropirano-4-carboxilico (4,53 g, 31,52 χ 10~3 mol) foi adicionado emgotas e a solução foi agitada em temperatura ambiente por48 horas. A análise de TLC 80:20 (DCM: MeOH) indicou quenão havia material de partida presente.

Água (250 mL) foi adicionada e extraída comacetato de etila (4 χ 400 mL) . As camadas orgânicas foramcombinadas, lavadas com água (2 χ 300 ml) e solução de NaClsaturada (2 χ 300 mL) . A camada orgânica foi seca sobreMgSO4 anidro, filtrada, e evaporada até secura sob pressãoreduzida. O sólido resultante foi então triturado em Et2O,filtrado, e seco sob pressão reduzida para fornecer ácido4,5-bis(tetrahidropirano-4-carbonilóxi)-9, 10-dioxo-9,10-dihidroantraceno-2-carboxilico, 2-metóxietil éster como umsólido amarelo (3,17 g, 71%).

1H NMR consistente com estrutura (500 MHz, DMSO)δ = 8,8 (s, 1H, Ar), 8,2 (d, 1H, Ar), 8,0 (s, 1H, Ar), 7,7(t, 1H, Ar), 7,3 (d, 1H, Ar), 4,5 (t, 2H, COOCH2), 4,0 (t,4H, grupo THP) , 3,7 (t, 2H, CH2OCH3), 3,5 (m, 4H, grupoTHP) , 3,4 (s, 3H, CH2OCH3), 2,9 (m, 2H, grupo THP), 2,1 (m,4H, grupo THP), 2,0 (m, 4H, grupo THP).

Exemplo 4

Ácido 4,5-bis(tetrahidropirano-4-carbonilóxi)-9,10-dioxo-9,10-dihidroantraceno-2-carboxxlico, ésteretilico

<formula>formula see original document page 20</formula>

Ácido 4,5-ditetrahidropiranoilóxi-9,10-dioxo-9,10-dihidroantraceno-2-carboxilico (5 g, 9,8 mmol) foidissolvido em DMF (200 ml) e hidreto de sódio (432 mg, 10,8mmol) foi adicionado em temperatura ambiente. O precipitadoamarelo resultante foi agitado por 30 min em temperaturaambiente, e então iodeto de etila (0,94 ml, 11,8 mmol) foiadicionado. A mistura foi agitada a 50°C por 48 h e foiderramada sobre água (300 ml) . A fase aquosa foi extraídacom acetato de etila (3 χ 200 ml) e os orgânicos foramsecos (MgSO4) e evaporados até secura para fornecer umsólido marrom. Isso foi triturado com éter dietílico (40ml) para fornecer um sólido laranja (2,4 g, 45%).1H NMR (400 mHz, DMSO) : 1,38 (3H, t J =7,2 Hz),1,76 - 1,89 (4H, m), 2,00 - 2,04 (4H, m), 2,95 - 2,99 (2H,m) , 3,45 (4H, t J = 11,2 Hz), 3, 94 - 3, 96 (4H, m) , 4,42(2H, q J = 7,2 Hz), 7,65 (1H, dd J = 8,4, 1,2 Hz), 7,96(1H, t J = 8,4 Hz), 8,08 (1H, d J = 2 Hz), 8,15 (1H, dd J =8,4, 1,2 Hz), 8,54 (1H, d J = 2 Hz) . 13C NMR (100 MHz,DMSO): 14,62, 28,75, 28,82, 62,58, 66,71, 125,38, 125,70,126,02, 128,91, 130,73, 131,35, 134,66, 135,22, 135,72,136,06, 150,11, 150,39, 164,11, 172,69, 172,75, 180,71,181,29; LC-MS: 537 (M + H+).

Os seguintes compostos foram obtidos em modoanálogo.

Exemplo 5

4a, 9, 9a, 10-tetrahidro-4,5-bis (2-(tetrahidro-2H-pirano-4-ila)-2-oxoetila)-9,10-dioxoantraceno-2-nitrila

Exemplo 6

4a, 9, 9a, 10-tetrahidro-4,5-bis(2-(tetrahidro-2H-pirano-4-ila)-2-oxoetila)-9,10-dioxoantraceno-2-(1H-tetrazol-5-ila)

Ensaio de Camundongo LPS

Camundongos Balb C ByJ com 7 semanas de idade (24- 28 g) foram administrados, por administração oral (10ml/kg), com artigo de teste ou veiculo. Após 30 minutos,esses animais foram desafiados com uma injeçãointraperitoneal de 1 mg/kg de LPS. Após 2 horas do desafiocom LPS, as amostras de sangue foram coletadas sobanestesia de isoflurano leve em tubos normais porperfuração retro-orbital. As amostras foram deixadascoagular em temperatura ambiente e então giradas a 6000 gpor 3 min a 4°C. Soro foi armazenado a -20°C até uso. Osníveis de TNFa de soro e IL-10 foram analisados emduplicata por técnica ELISA.30 mg/kg do composto do Exemplo 1 produziram umefeito sobre secreção de TNFa induzida por LPS emcamundongos, enquanto 3, 10 e 30 mg/kg reduziram os níveisde IL-Ιβ a partir do mesmo estímulo de LPS. Isso demonstraum efeito de multi-citocina sobre o sistema imuneestimulado inato, principalmente através de um efeito sobreIL-Ιβ.

10 mg/kg do composto do Exemplo 2 inibiramsecreção de TNFa induzida por LPS. Isso demonstra um efeitode TNFa sobre o sistema imune estimulado inato.

Uma dose de 30 mg/kg do composto do exemplo 3produziu um efeito sobre secreção de TNFa induzida por LPS.Isso demonstra uma molécula com efeito TNFa sobre o sistemaimune estimulado inato.

Ensaio de Carragena em Pata

Ratos Wistar machos em jejum (18 horas) (105-130g) foram pesados e uma leitura de pletismômetro de mercúriobasal foi feita na pata traseira direita pela submersão dapata no mercúrio até a junta tibiotarsal. Subseqüentemente,veículos, itens de referência e artigos de teste foramadministrados por gavagem oral (10 ml/kg). Após 30 minutosde tratamento, 0,1 ml de carragena a 2% em solução salina a0,9% foi injetado na área subplantar da pata traseiradireita. A pata direita foi medida novamente com opletismômetro, em 1, 2, 3, 4 e 5 horas após a administraçãode carragena.

Os compostos dos Exemplos 1 e 4 (0,3 a 30 mg/kg)produziram um efeito dependente de dose no modelo deinflamação de edema de pata induzido por carragena intra-plantar. Isso demonstra que o efeito modulador de citocinavisto no ensaio de camundongo de LPS se traduz em umaatividade antiinflamatória funcional.

Claims

1. Composto da fórmula (1) <formula>formula see original document page 23</formula> em que X é H ou -OCRi e Y é H ou -OCR2, com acondição de que XeY não sejam ambos H; eR é CH2OR9, CONR11Ri2, CN, tetrazol ou COOR17; emqueR1 e R2 são independentemente selecionados dealquila Ci_4 substituída com R3, e um radical cíclico dequatro a sete membros opcionalmente substituída com umgrupo selecionado entre CF3, OR4, NR5R6, S (0)0-2^7, alquilaCi-4 opcionalmente substituída com R3, e halogênio, oradical também contendo opcionalmente um ou maisheteroátomos selecionados entre 0, S(O) 0-2 e NRg;R3 é CF3, OR4, NR5R6 ou S(O)0-^R?; ouR4, R5 e R6 são independentemente alquila C1-4opcionalmente substituída com R3, ou NR5R6 é um anel deheterocicloalquila C4_6 contendo um ou mais heteroátomosadicionais selecionados entre 0, NR9 e S (0)0-2;R7 é alquila Ci_4;Rg é H ou alquila Ci_4;R11 e R12 são independentemente selecionados entreΗ, OH, alquila Ci-4 opcionalmente substituída com R13,cicloalquila C3-6 opcionalmente substituída com R14, eheterocicloalquila C4_6 opcionalmente substituída com R14;ou NR11R12 é um radical cíclico de quatro a sete membrosopcionalmente substituída com R14 e opcionalmente contendoum ou mais heteroátomos selecionados entre 0, S (O) 0-2 eNR15;R13 é arila opcionalmente substituída com R14,heteroarila opcionalmente substituída com R14, cicloalquilaC3-6 opcionalmente substituída com R14, ou heterocicloalquilaC4-6 opcionalmente substituída com R14;R14 é OR9, CO2R9 ou N (Rg) 2, em que cada Rg é comodefinido acima, ou N(R9)2 é um radical cíclico de quatro asete membros opcionalmente contendo um ou mais heteroátomosadicionais selecionados entre 0, S(O) 0-2 e NRi5; ou N(R9)2 éum radical cíclico de 5 ou 6 membros como lactama,succinimida ou hidantoína da fórmula<formula>formula see original document page 24</formula>R15 é R9 ou COR16;R16 é alquila C1-4, arila ou heteroarila; eR17 é alquila C1-4 opcionalmente substituída comR13, cicloalquila C3-6 opcionalmente substituída com R14, ouheterocicloalquila C4-6 opcionalmente substituída com R14; ou um sal do mesmo.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, emque X é -OCRi e Y é -OCR2.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, emque X é -OCRi e Y é H.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, emque X é H e Y é -OCR2.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 2, emque R1 e R2 são individualmente 4-tetrahidropiranila.

6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, que-1,8-bis(tetrahidropirano-4-carbonilóxi)-3-(morfolino-4-carbonila)-9,10-dioxo-9,10-dihidroantraceno,-I,8-bis (tetrahidropirano-4-carbonilóxi)-3-etilcarbamoíla-9,10-dioxo-9,10-dioxo-dihidroantraceno,ácido 4,5-bis(tetrahidropirano-4-carbonilóxi}--9,10-dioxo-9,10-dihidroantraceno-2-carboxílico, 2-metóxietil éster,ácido 4,5-bis(tetrahidropirano-4-carbonilóxi)--9,10-dioxo-9,10-dihidroantraceno-2-carboxilico, éster deetila,-4a,9,9a,10-tetrahidro-4,5-bis(2-(tetrahidro-2H-pirano-4-ila)-2-oxoetila)-9,10-dioxoantraceno-2-nitrila ou-4a,9,9a,10-tetrahidro-4,5-bis(-2(tetrahidro-2H-pirano-4-ila)-2-oxoetila)-9,10-dioxoantraceno-2-(1H-tetrazol-5-ila).

7. Composto, de acordo com qualquer reivindicaçãoanterior, para uso em terapia.

8. Composição farmacêutica compreendendo umcomposto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-6 e um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável.

9. Uso de um composto de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 6, para a fabricação de ummedicamento para terapia de uma condição associada àproliferação de células T ou que é mediada por citocinaspró-inflamatórias, particularmente IL-Ιβ ou IL-18.

10. Uso, de acordo com a reivindicação 9, em quea condição é uma doença degenerativa crônica como artritereumatóide, osteoartrite ou osteoporose.

11. Uso, de acordo com a reivindicação 9, em quea condição é uma doença desmielinizante crônica comoesclerose múltipla.

12. Uso, de acordo com a reivindicação 9, em quea condição é uma doença respiratória como asma ou doençapulmonar obstrutiva crônica (COPD).

13. Uso, de acordo com a reivindicação 9, em quea condição é uma doença inflamatória de intestino (IBD)como colite ulcerativa ou doença de Crohn.

14. Uso, de acordo com a reivindicação 9, em quea condição é uma condição dermatológica como psoriase,escleroderma ou dermatite atópica.

15. Uso, de acordo com a reivindicação 9, em quea condição é uma doença dental como doença periodontal ougengivite.

16. Uso, de acordo com a reivindicação 9, em quea condição é nefropatia diabética, nefrite de lúpus,nefropatia de IgA ou glomerulonefrite.

17. Uso, de acordo com a reivindicação 9, em quea condição é lúpus eritematoso sistêmico (SLE).

18. Uso, de acordo com a reivindicação 9, em quea condição é doença de enxerto vs hospedeiro.

19. Uso, de acordo com a reivindicação 9, em quea condição é caracterizada por angiogênese.

20. Uso, de acordo com a reivindicação 9, em quea condição é câncer.

21. Uso, de acordo com a reivindicação 9, em quea condição é retinopatia diabética ou degeneração macularrelacionada à idade.