KR101486147B1 - Tslp 분비 저해능 및 이에 의한 알러지성 질환의 개선능을 가지는 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는, TSLP(Thymic stromal lymphopoietin) 분비 저해능 및 상기 TSLP 저해능에 의한 알러지성 질환의 개선에 효과적인 약학적 조성물, 화장료조성물 또는 건강기능식품 조성물에 관한 것입니다. 이에 따른, 상기 조성물은 면역 반응 인자인 TSLP 분비 저해 효과가 우수하여 면역 불균형에 의해 유발되는 알러지성 질환에 탁월한 완화 효과가 있다.
[화학식 1]

Description

TSLP 분비 저해능 및 이에 의한 알러지성 질환의 개선능을 가지는 조성물{Composition having ability to inhibit TSLP secretion and to improve allergic disease}

본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는, TSLP(Thymic stromal lymphopoietin) 분비 저해능 및 상기 TSLP 분비 저해능에 의한, 아토피 피부염, 천식, 알러지성 비염, 알러지성 결막염, 알러지성 피부염, 알러지성 접촉성 피부염, 담마진 또는 식품 알레르기를 포함하는 알러지성 질환의 개선에 효과적인 약학적 조성물, 화장료 조성물 또는 건강기능식품 조성물에 관한 것입니다.

최근 산업발달에 따른 신규 환경오염물질은 물론 인조섬유 등의 대량 보급에 따른 실내 생활화학물질의 증가로 피부질환이 크게 증가하고 있다. 특히 최근 도시인들은 생활환경이 변화함에 따라 집안의 카펫에 서식하는 진드기, 습도 저하에 따라 증가하는 먼지, 애완견의 털, 꽃가루, 새로운 과일 및 음식, 식품첨가물 등 면역 과민반응(hypersensitivity)을 유발하는 다양한 알레르겐(allergens)에 노출될 기회가 점차 커지고 있다. 이중 아토피 피부염, 천식, 알러지성 비염, 알러지성 결막염, 알러지성 피부염, 알러지성 접촉성 피부염, 담마진 또는 식품 알레르기와 같은 알러지성 질환은 최근 크게 증가하여 사회적인 문제로 대두됨에 따라 관심이 집중되고 있다.

알러지성 질환은 면역과민반응에 의해 발생하는 질환을 의미하는 것으로, 아토피 피부염, 천식, 알러지성 비염, 알러지성 결막염, 알러지성 피부염, 알러지성 접촉성 피부염, 담마진 또는 식품 알레르기가 포함된다.

알러지성 비염은 가장 흔한 알러지성 질환이며, 점차 증가하고 있어 생활의 질에 영향을 주고 생산능력의 감소와 치료비 부담의 증가로 인해 사회 경제적으로 문제가 되고 있으나, 뚜렷한 치료법은 아직 없다. 현재 사용되고 있는, 약물요법은 알러지성 비염의 기본적인 치료지만 약제 중단 시 재발이 흔하고 심각한 부작용을 일으킬 수 있으며, 면역요법은 유일하게 변형된 면역체계를 원상회복시키는 근본 치료가 될 수 있지만 비용의 문제점이 있다.

한편, 천식은 알러지성 비염과 같이 대표적인 알러지성 질환으로, 기도의 만성염증으로 인해서 기도가 과민해지고 간헐적인 기도 수축이 발생하여 호흡곤란 증상을 유발하는 만성질병이다. 천식은 외부환경에 존재하는 집먼지 진드기나 꽃가루 등의 알레르기 유발물질(알레르겐)이 원인이 되어 과도한 면역반응(알레르기반응)을 보임에 따라 기도 점막조직에 염증이 발생하고, 이에 따라 기침, 호흡곤란 등의 천식 증상이 발생하게 된다(Lemanske RF Jr. JAMA 1997, 278, 1855-1873). 최근 면역학 및 분자유전학의 발전에 따라 천식의 병태생리에 대한 이해와 이에 따른 새로운 치료제의 개발에도 불구하고 천식으로 인한 유병률은 증가하고 있는 실정이다. 특히, 기존의 치료약제로 사용되는 스테로이드제 또는 기관지 확장제는 질병의 근본적인 치유가 아닌 증상의 조절 및 예방을 위한 약제로 평생 사용해야 하고 이로 인해 개인 및 사회의 경제적 부담이 큰 문제가 있다.

또한, 문명병 혹은 선진국형 난치병이라고도 불리는 아토피 피부염은 어느 연령대나 발생할 수 있는 세계적으로 흔한 질병으로 70% 내지 95%는 5세 이하의 유아시기에 발병된다. 국내의 경우도 이미 아토피 피부염의 문제가 사회적 그리고 의료적으로 심각한 수준에 이르고 있다. 다양한 보고에 의하면 국내 전체 국민의 약 15%가 아토피 피부염 환자이며, 이중 0 내지 4세 유아 100명당 18 내지 22명이 아토피 환자로 알려져 있다. 또한 아토피 피부염 환자의 50% 이상에서 알러지성 비염과 천식까지 발병하는 '아토피 행진(atopic march)' 현상이 나타나고 있다.

상기와 같은 아토피 피부염을 비롯한 알러지성 질환의 정확한 병태생리는 아직까지 완전히 이해되고 있지 않으나 유전적 소인과 함께 면역학적, 환경적 요인이 관여하리라고 생각되고 있으며, 특히 천식, 알러지성 비염, 아토피 피부염과 같은 알러지성 질환 환자에게서 공통적으로 면역 불균형 현상이 나타나고 있어 면역학적 관점에서 많은 연구가 이루어지고 있다.

한편, 아토피 피부염의 대부분을 차지하는 외인성 아토피 피부염은 IgE와 연관된 면역기전에 의해 발생되는데 특정 알레르겐에 대한 즉시형 면역반응보다는 T 세포 이상에 의한 지연형 면역반응이 관여한다는 보고들이 많다. 아토피 피부염의 주된 피부증상은 습진성 병변으로, 피부단자검사상 나타나는 홍반과 팽진이 아니기 때문에 즉시형 면역반응 검사인 피부단자검사 결과만으로 아토피 피부염의 직접적인 상관성을 평가하는 것에는 아직도 논란이 많다. 또한 아토피 피부염 환자에서 세포매개성 면역기능장애가 IgE 증가와 관련 있음이 밝혀지면서 특정 알레르겐에 대한 즉시형 면역반응보다는 T 세포 이상에 의한 지연형 면역 반응이 관여하는 것으로 보고되고 있다.

아토피 피부염 환자에서 세포 매개성 면역장애는 약 80%까지 발생하는 것으로 알려져 있으며, 바이러스 및 피부사상균 등에 의한 피부 감염증에 대해 감수성은 증가되고, 접촉 알레르겐에 대한 감수성은 감소되는 경향을 보인다. 이의 원인으로 과거에는 T 세포 성숙 결핍설, CD8+ 억제 T 세포의 수적 감소 등이 보고된바 있었으나, 최근엔 CD4+ T 세포의 역할이 더욱 중요한 것으로 알려지고 있다. 즉 B 세포로부터 IgE의 생성을 유도하는 IL-4, B 세포로부터 IgE 생성을 촉진하는 IL-5, IgE 생성을 증폭시키는 IL-6 등을 분비하는 T 세포는 CD4+T 세포 중 Th2 세포인데, AD(Atopic dermatitis) 환자의 말초혈액 및 피부병변으로부터 분리한 항원 특이 T 세포 클론이 Th2로 밝혀졌고, 이 세포들로부터 분비된 IL-4, IL-13은 IgE 생성을 촉진하고 IL-5는 호염구(basophil) 반응을 증진시킨다고 보고되었다(출처: 아토피 피부염의 면역병리기전, 이광훈). 최근 보고에 의하면 아토피 피부염 상태에 따라 면역반응이 달라지는데, 급성 아토피 피부염에는 Th2, 만성 아토피 피부염에는 Th1이 관여한다. 초기에는 Th2에서 분비하는 IL-4, IL-13이 중요하게 작용하며, 가려움이 생겨 긁기 시작하면 Th1 세포로 이동하게 된다.

최근 어린이는 물론 성인 아토피 피부염의 증가도 심각해지고 있으며, 심한 경우 취업 및 결혼 등 사회생활에 지장을 초래하기까지 하여 심각한 사회문제가 되고 있다. 이러한 경우, 심하면 심각한 정신적 스트레스로 대인기피 및 우울증을 유발하기도 한다. 이렇듯 아토피 피부염이 심각한 사회적, 의학적 문제가 되고 있음에도 불구하고 현재까지 효율적인 치료제가 없는 실정이다.

기존의 아토피 피부염 치료제는 칼시뉴린(calcineurin)을 억제하여, 사이토카인 발현을 줄이는 사이클로스포린(cyclosporin)과 FK506(tacrolimus) 등이 개발되어 사용되고 있으나, 이들은 장기 사용시 면역체계를 약화시켜 이차 감염증의 저항력을 떨어뜨리며, 피부 가려움 및 소양증을 완화시키는 스테로이드(steroid) 계열의 외용 치료제들도 소아가 장기간 사용할 경우 면역력이 감소되고 성장이 저해되는 등의 문제점이 있다. 따라서, 장기 사용에도 안전하고 아토피 피부염의 근본 원인을 완화 또는 제거할 수 있는 효과적인 치료제가 필요한 실정이다.

이에, 현재 많은 국내의 학교 및 바이오기업 연구진들에 의해 아토피 피부염을 개선하기 위한 개선제들이 연구 및 제품화되고 있음에도 불구하고 개발되는 제품의 대부분이 시장 진입 초기에 사라지는 현상이 반복되고 있다. 이러한 이유는 아토피 피부염이 유발되고 악화되는 병리학적 기전에 대응되는 제품의 개발보다 막연히 피부의 보습효과를 강화하거나 피부에 저자극성인 화장품이 아토피 개선제품으로 개발되고 있기 때문이다.

한편, 알러지성 질환의 근본적인 원인은 면역 불균형으로 알려져 있으며, 이는 다양한 생물학적 신호 전달의 결과물이다. 이러한 비정상적 신호전달의 최상위 단백질이 바로 TSLP(Thymic stromal lymphopoietin) 사이토카인이다. 알레르겐이 몸에 침투되면 TSLP 등의 물질이 수지상 세포를 자극하여 반응을 하게 되는데, 이 과정에서 아토피 피부염, 천식과 같은 알러지성 질환의 증상이 나타나는 것이다.

공지된 문헌에 의하면, TSLP 단백질 및 mRNA가 아토피 피부염 환자의 병소에서 증가 되어 있는 것이 발견되었으며, 피부에서 TSLP 발현을 증가시킨 인간과 동물모델(마우스)에서 심각한 알러지성 질환을 나타내었다(Steven F. Ziegler et al., J Allergy Clin Immunol, 2012; 130: 845-52). 또한 천식환자 기관지 세척액에서 TSLP가 검출되었으며, 질병의 감각성과 기도 표피세포에서 TSLP 발현 증가의 상관관계가 있음이 보고되었고 피부세포에서 분비된 TSLP에 의하여 항원 노출시 알러지성 염증반응이 심화되고 천식 발병이 촉진되는 것이 밝혀졌다(Juan et al., Journal of Investigative Dermatology, 2012).

TSLP(흉선 기질 림포포에틴, Thymic stromal lymphopoietin)는 IL-7 유사 사이토카인으로 흉선 기질 세포의 배양액에서 처음 발견되었다. TSLP는 신체와 환경의 경계면(피부, 호흡기, 소화기, 안구 등)에서 면역 반응을 조절하는 중요 인자로써 피부 표피 세포, 피부 상피 세포에서 주로 분비된다. 최근 연구에 따르면, 상피 세포와 표피 각질 세포 외에도 비만세포(mast cells), 기도평활근(airway smooth muscle), 섬유아세포(fibroblasts), 수지상 세포(dendritic cells) 등에서도 TSLP가 분비되어 면역 반응을 조절하고 과발현될 경우 면역 불균형을 일으킨다고 알려졌다.

TSLP 분비를 촉진시키는 원인으로는 바이러스(virus), 박테리아 및 박테리아 부산물(bacteria and bacterial products), 단백질 분해 효소 활성 항원(protease allergen), 염증성 사이토카인, 화학물질, 물리적 자극(긁는 행위) 등이 있으며, 과발현될 경우 면역 불균형을 일으키게 된다. 면역 불균형을 일으키는 기전은 하기 서술하는 바와 같다.

TSLP 수용체(TLSPR)는 주로 조혈세포에 발현되어 있으며, 수지상 세포(dendritic cells, DC)에 가장 많이 발현되어 있다. 수지상 세포는 TSLP에 의하여 생존이 증가하게 되고, 이로 인해 제II급 주조직 적합 복합체 분자(major histocompatibility complex II), 공자극 분자인 CD86과 CD40의 발현이 증가하며, Th2 CD4+T 세포와 naive CD4+T 세포 유입을 각각 증가시키는 CCL17과 CCL22 분비가 증가하게 된다. 또한 Th2 분화를 증가시키는 OX40L 발현이 증가하고, Th1 분화에 관여하는 IL-12 발현이 감소하게 된다. 결과적으로 TSLP는 수지상 세포가 Th2 반응을 유도하는 것을 증가시킨다. 또한 호산구, 비만세포, 자연살해 T 세포의 유입을 증가시키고 IL-13과 같은 사이토카인 분비를 촉진시켜 면역 불균형을 심화시키게 된다.

상기와 같은 배경 하에, 본 발명자들은 알러지성 질환의 효과적인 치료를 위하여, 이의 근본적인 원인인 면역 불균형을 개선시킬 수 있는 물질을 연구하던 중 화학식 1로 표시되는 화합물이 면역 반응을 조절하는 TSLP 분비의 과발현을 저해함으로써 면역 불균형을 해소하여 아토피 피부염, 천식, 알러지성 비염, 알러지성 결막염, 알러지성 피부염, 알러지성 접촉성 피부염, 담마진 또는 식품 알레르기와 같은 알러지성 질환을 효과적으로 완화시키는 것을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.

본 발명의 목적은 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 TSLP 분비 저해용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 TSLP분비 저해용 화장료 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 TSLP 분비 저해 방법 또는 알러지성 질환의 치료 방법을 제공하는 것이다.

상기의 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 TSLP(Thymic stromal lymphopoietin) 분비 저해용 약학적 조성물을 제공한다.

[화학식 1]

본 발명에서 사용되는 용어 "TSLP(thymic stromal lymphopoietin)"는, IL-7 유사 조혈성 사이토카인으로, 상피세포, 기질세포 및 비만세포에서 생성되며 인체의 면역 반응을 조절하는 중요한 인자이다. 따라서 TSLP가 피부세포를 포함하여 인체 내에서 과발현(과분비)될 경우 면역 불균형을 초래하며, 이에 알러지성 질환의 발병 개시 및 심화를 유발할 수 있다.

본 발명에서 사용되는 용어 "알러지성 질환(Allergic disease)"은, 알러지성 소인 즉, 알러지 반응(면역과민반응)에 의해서 발증하는 질환을 의미한다. 아직까지 정확한 발병원인이 밝혀지진 않았으나, 대부분의 알러지성 질환 환자에게서 면역 불균형이 관찰되고 있어 면역 불균형 조절을 통한 치료제 또는 치료방법이 활발히 연구되고 있다.

본 발명의 알러지성 질환은 아토피 피부염(atopic dermatitis), 천식(asthma), 알러지성 비염(allergic rhinitis), 알러지성 결막염(allergic conjunctivitis), 알러지성 피부염(allergic dermatitis), 알러지성 접촉성 피부염(allergic contact dermatitis), 담마진(두드러기, hives) 또는 식품 알레르기(food allergy)를 포함한다.

본 발명의 상기 아토피 피부염은, 주로 유아기 혹은 소아기에 시작되는 만성적 재발성의 염증성 피부질환으로 소양증(가려움증)과 피부건조증, 특징적인 습진을 동반하는 질환이다.

본 발명의 상기 천식은, 폐 속에 있는 기관지가 아주 예민해진 상태로, 때때로 기관지가 좁아져서 숨이 차고 가랑가랑하는 숨소리가 들리면서 기침을 심하게 하는 증상을 나타내는 질환으로, 기관지의 알레르기 염증 때문에 발생하는 알러지성 질환이다.

본 발명의 상기 알러지성 비염은, 코 점막이 특정 물질에 대하여 과민반응을 나타내는 것으로 알레르기를 일으키는 원인 물질(항원)이 코 점막에 노출된 후 자극 부위로 비만세포, 호산구를 비롯한 여러 종류의 IgE 항체를 매개로 하는 염증세포가 몰려들어 이들이 분비하는 다양한 매개물질에 의하여 염증반응이 발생하는 질환을 의미한다.

본 발명의 상기 알러지성 결막염은, 국소 감각에 의해 생기는 결막염을 의미하는 것으로, 결막의 가벼운 충혈만 있는 것에서부터 안검종창, 결막부종을 수반하는 것까지 있으며, 특히 유전성 소인에 관련이 있고 즉시형 알러지를 나타내는 것을 알러지성 결막염이라고 한다.

본 발명의 상기 알러지성 피부염은, 알러지를 일으키는 물질에 대한 면역과민반응으로 피부에 염증이 생기는 증상을 나타내는 질환을 의미한다.

본 발명의 상기 알러지성 접촉성 피부염은, 알러지 유발물질의 접촉에 따른 피부의 반응으로 복부, 구강 주위, 안면부 등의 피부에 소양감과 함께 홍반성 구진, 각질증식, 또는 수포가 나타나는 피부 질환을 의미한다.

본 발명의 상기 담마진(두드러기)은, 피부나 점막에 존재하는 혈관의 투과성이 증가되면서 일시적으로 혈장 성분이 조직 내에 축적되어 피부가 붉거나 흰색으로 부풀어 오르고 심한 가려움증이 동반되는 피부 질환을 의미한다.

본 발명의 상기 식품 알레르기는, 음식물에 의해 일어나는 알레르기 반응으로, 대부분 알레르기 반응을 일으키는 식품(가성 알레르겐)을 섭취한 후 바로 증세가 나타나거나, 수 시간 경과 후에 나타나는 경우도 있다.

본 발명의 상기 화학식 1로 표시되며 레인(Rhein)이라고도 불리는 화합물은 천연물, 예컨대 대황으로부터 추출 또는 분리하여 수득할 수 있으나, 이에 제한되지 않고 당업계에 공지된 방법에 의하여 화학적으로 합성하거나, 또는 시중에 판매되는 것을 사용할 수 있다. 레인의 약리활성으로는 해열, 체온강하, 항균, 부종 등에 효과가 있다고 알려져 있다.

또한, 본 발명의 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 전체 조성물 100 중량%에 대하여 0.0001 중량% 내지 10 중량%로 포함하는 것이 바람직하다. 만약, 0.0001 중량% 미만으로 포함되는 경우 효과가 너무 미약한 문제가 있으며, 반면 10 중량%를 초과하여 포함되는 경우에는 함량의 증가에 따른 효과의 증가는 미비하고 제형상의 안정성이 확보되지 않는 문제점이 발생할 수 있다.

상기 약학적 조성물은 면역 불균형에 의해 유발되는 알러지성 질환의 예방 또는 치료능을 가질 수 있다.

본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 농도별로 TSLP 분비가 유도된 인간 각질형성세포에 처리한 결과 농도 의존적으로 TSLP 분비를 저해하는 것을 확인하였으며, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 포함하는 크림을 아토피 피부염 환자에게 일정기간 도포한 결과 탁월한 개선 효과를 나타내었다. 이는 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물을 함유하는 조성물이 면역 반응을 조절하는 TSLP 분비를 저해함으로써 면역 불균형에 의해 발생하는 아토피 피부염에 탁월한 효과가 있음을 의미하는 것으로, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물이 TSLP 분비 저해제 또는 알러지성 질환의 치료제로 유용하게 사용될 수 있음을 나타낸다.

본 발명에서 사용되는 용어 "예방"은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 조성물의 투여로 질환을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미한다. 또한, 본 발명에서 사용되는 용어 "치료"는, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 조성물의 투여로 질환의 증세가 호전되거나 완치되는 모든 행위를 의미한다.

본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용되는 염의 형태로 사용될 수 있으며, 이러한 염으로는 약학적으로 허용되는 유리산(free acid)에 의해 형성되는 산부가염 또는 염기에 의해 형성되는 금속염이 있다. 상기 유리산으로는 무기산과 유기산이 사용될 수 있으며, 무기산으로는 염산, 황산, 브롬산, 아황산 또는 인산 등이 사용될 수 있다. 상기 금속염으로는 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염이 있으며, 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염이 유용하다.

본 발명의 조성물은 투여를 위하여, 상기 기재한 유효성분 이외에 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함할 수 있다. 상기 담체, 부형제 및 희석제로는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.

본 발명의 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용할 수 있다. 상세하게는 제형화할 경우 통상 사용하는 충진제, 중량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제로는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 이러한 고형제제는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘 카보네이트, 수크로오스, 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등을 첨가하여 조제될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제는 멸균된 수용액, 비수성 용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 과제를 포함한다. 비수성 용제 및 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 오일, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로솔, 트윈 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.

본 발명의 조성물의 적합한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 시간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 일일 투여량은 바람직하게는 1 mg/kg 내지 500 mg/kg이며, 필요에 따라 일일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다.

또한, 본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는, TSLP(Thymic stromal lymphopoietin) 분비 저해능에 의해 알러지성 질환의 개선능을 가지는 화장료 조성물을 제공한다.

[화학식 1]

종래 알려진 바에 의하면, TSLP가 인간 및 동물의 피부에 과발현 될 경우 심각한 알러지성 질환(아토피 피부염, 천식, 알러지성 비염, 알러지성 결막염, 알러지성 피부염, 접촉성 피부염 또는 담마진)을 유발할 수 있으며, 알러지성 피부 염증(아토피 피부염 등과 같은)의 개시 및 진행에 영향을 줄 수 있다(Steven F. Ziegler et al., J Allergy Clin Immunol, 2012; 130: 845-52). 또한 피부세포에서 분비된 TSLP에 의하여 항원 노출시 알러지성 염증반응이 심화되고 천식 발병이 촉진된다(Juan et al., Journal of Investigative Dermatology, 2012).

따라서, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 화장료 조성물은, 피부에서의 TSLP의 과발현을 저해함으로써 아토피 피부염, 천식, 알러지성 비염, 알러지성 결막염, 알러지성 피부염, 알러지성 접촉성 피부염, 담마진 또는 식품 알레르기의 알러지성 질환을 개선시킬 수 있다.

본 발명의 화장료 조성물은 상기 유효성분 이외에 통상적으로 허용되는 성분들을 포함할 수 있으며, 예컨대 항산화제, 안정화제, 용해화제, 비타민, 안료 및 향료와 같은 통상적인 보조제, 그리고 담체를 포함할 수 있다.

본 발명의 화장료 조성물은 당업계에서 통상적으로 제조되는 어떠한 제형으로도 제조될 수 있으며, 예를 들어, 용액, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 크림, 로션, 파우더, 비누, 계면활성제-함유 클렌징, 오일, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 왁스 파운데이션 및 스프레이 등으로 제형화될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 보다 상세하게는, 유연 화장수(스킨), 영양 화장수(밀크로션), 영양크림, 마사지크림, 에센스, 아이크림, 클렌징 크림, 클렌징 폼, 클렌징 워터, 팩, 스프레이 또는 파우더의 제형으로 제조될 수 있다.

본 발명의 제형이 페이스트, 크림 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로서 동물성 오일, 식물성 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크 또는 산화아연 등이 이용될 수 있다.

본 발명의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록시드, 칼슘 실리케이트 또는 폴라아미드 파우더가 이용될 수 있으며, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로 플루오로 히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다.

본 발명의 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는 담체 성분으로서 용매, 용해화제 또는 유탁화제가 이용되고, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤지방족에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 있다.

본 발명의 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌소르비톨에스테르 및 폴리옥시에틸렌소르비탄에스테르와 같은 현탁제, 미소 결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 이용될 수 있다.

본 발명의 제형이 계면-활성제 함유 클렌징인 경우에는 담체 성분으로서 지방족 알코올 설페이트, 지방족 알코올 에테르 설페이트, 설포숙신산모노에스테르, 이세티오네이트, 이미다졸리늄 유도체, 메틸타우레이트, 사르코시테이트, 지방산 아미드 에테르 설페이트, 알킬아미도베타인, 지방족 알코올, 지방산 글리세리드, 지방산 디에탄올아미드, 식물성 오일, 라놀린 유도체 또는 에톡실화글리세롤 지방산 에스테르 등이 이용될 수 있다.

또한, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는, TSLP(Thymic stromal lymphopoietin) 분비 저해능을 가지는 건강기능식품 조성물을 제공한다.

[화학식 1]

본 발명의 상기 건강기능식품 조성물은 면역 불균형에 의해 유발되는 아토피 피부염, 천식, 알러지성 비염, 알러지성 결막염, 알러지성 피부염, 접촉성 피부염 또는 담마진을 포함하는 알러지성 질환의 예방 또는 개선능을 가지는 것이 바람직하다.

상기 건강기능식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 천연 과일 주스, 합성 과일 주스 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 또한, 건강기능식품 조성물은 육류, 소세지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 껌류, 아이스크림류, 스프, 음료수, 차, 기능수, 드링크제, 알코올 및 비타민 복합제 중 어느 하나의 형태일 수 있다.

또한, 상기 건강기능식품 조성물은 식품첨가물을 추가로 포함할 수 있으며, "식품첨가물"로서의 적합여부는 다른 규정이 없는 한 식품의약품안정청에 승인된 식품첨가물공전의 총칙 및 일반 시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다.

상기 "식품첨가물공전"에 수재된 품목으로 예를 들어, 케톤류, 글리신, 구연산 칼륨, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성품, 감색소, 감초추출물, 결정셀룰로오스, 고랭색소, 구아검 등의 천연첨가물, L-글루타민산나트륨제제, 면류첨가 알칼리제, 보존료제제, 타르색소제제 등의 혼합 제제류 등을 들 수 있다.

이때, 건강기능식품 조성물을 제조하는 과정에서 식품에 첨가되는 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 필요에 따라 그 함량을 적절히 가감할 수 있으며, 바람직하게는 식품 100 중량%에 1 중량% 내지 15 중량% 포함되도록 첨가하는 것이 바람직하다.

또한, 본 발명은 상기의 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 TSLP 분비 저해 방법을 제공한다. 상기 투여는 경구투여, 피부 도포 또는 피하 주사를 포함할 수 있다.

또한, 본 발명은 상기의 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 알러지성 질환의 치료 방법을 제공한다. 상기 투여는 경구투여, 피부 도포 또는 피하 주사를 포함할 수 있다.

본 발명의 일 실시예에서는 상기 조성물(본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물을 포함하는 조성물)을 함유하는 화장료 조성물을 제조하여 아토피 피부염이 있는 환자의 피부에 8주 동안 지속적으로 도포하였으며, 그 결과 뚜렷한 아토피 피부염 개선 효과가 있었다.

본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 조성물은 면역 반응 인자인 TSLP 분비를 저해하는 효과가 우수하다.

또한, 본 발명의 상기 조성물은 TSLP 분비 저해에 있어서 우수한 활성을 가짐으로써 면역 반응을 조절하여 면역 불균형에 의해 유발되는 아토피 피부염에 탁월한 완화 효과가 있다.

따라서, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 조성물은 TSLP 분비 저해제 또는 아토피 피부염, 천식, 알러지성 비염, 알러지성 결막염, 알러지성 피부염, 알러지성 접촉성 피부염, 담마진 또는 식품 알레르기를 포함하는 알러지성 질환의 치료제로 유용하게 적용할 수 있다.

도 1은, 본 발명의 일 실시예에 따른 인간 각질형성세포에서 TSLP 분비에 대한 화학식 1로 표시되는 화합물인 레인(Rhein)의 농도별 저해 효과를 나타낸 그래프이다.
도 2는, 본 발명의 일 실시예에 따른 인간 각질형성세포에 대한 화학식 1로 표시되는 화합물인 레인(Rhein)의 세포독성 분석 결과를 나타낸 것이다.

이하, 하기 실험예에 의하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다. 그러나, 하기 실험예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로 이들 만으로 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.

하기 실험예에 사용한 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물 레인(Rhein)은 시그마 알드리치(Simga Aldrich, USA)에서 구입하여 사용하였다.

실험예 1: 인간 각질형성세포의 TSLP 분비 저해능 평가

본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물인 레인(Rhein)을 인간 각질형성세포에 처리하고 배양한 후 TSLP 분비 저해 효과를 확인하였다.

인간 각질형성세포(keratinocyte)를 24-well 시험 플레이트에 1×10⁴ cell씩 넣고 부착시킨 후 4일간 배양하여 90% 이상 차게 되었을 때 1.4 mM 농도의 CaCl₂가 들어있는 새 배양액으로 교체한 후 2일간 더 배양하여 세포의 분화를 유도하였다. 분화된 세포에 TSLP 분비를 유도하기 위하여 poly I:C 20 ㎍/㎖를 처리하였다. 그 후, 레인 0.5 ㎍/㎖, 1 ㎍/㎖ 또는 2 ㎍/㎖를 각각 처리하였으며, 24시간 후에 세포 배양액을 취하여 ELISA 방법으로 TSLP 농도를 측정하였다. 결과를 도 1에 나타내었다.

도 1에 나타난 바와 같이, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물인 레인이 농도 의존적으로 TSLP 분비 저해능을 나타내었다. 이는, 상기 레인이 TSLP 분비를 효과적으로 저해함으로써 면역 조절 효과를 가져 면역 불균형을 해소할 수 있음을 의미한다.

실험예 2: 화학식 1로 표시되는 화합물인 레인의 세포독성 평가

레인의 세포독성을 분석하기 위하여, 레인을 농도별로 처리한 후 분광광도계를 이용하여 세포 생존능을 확인하였다.

인간 각질형성세포(keratinocyte)를 24-well 시험 플레이트에 1×10⁴ cell씩 넣고 부착 시킨 후 4일간 배양하여 90% 이상 차게 되었을 때 1.4 mM 농도의 CaCl₂가 들어있는 새 배양액으로 교체한 후 2일간 더 배양하여 세포의 분화를 유도하였다. 그리고 poly I:C 20 ㎍/㎖를 처리하고 레인을 0.5 ㎍/㎖, 1 ㎍/㎖ 또는 2 ㎍/㎖ 농도로 각각 처리한 후 24 시간 동안 배양하였다. 24시간 후에 배지를 제거하고 각 well당 200 ㎕ 배지와 CCK8 용액 20 ㎕를 넣은 후 20분 동안 37℃, CO₂ 분위기의 배양기에서 배양한 후 450 nm에서 흡광도를 측정하였다. poly I:C만 처리한 well의 흡광도를 기준으로하여 레인이 세포 생존에 미치는 영향을 평가하였으며, 결과를 도 2에 나타내었다.

도 2에 나타난 바와 같이, 레인은 실험 농도에서 세포 독성을 일으키지 않는 것을 확인하였다. 이는, 레인이 피부 자극 유발 가능성이 낮고 안전한 물질임을 의미한다.

실험예 3: 화학식 1로 표시되는 화합물인 레인을 포함하는 화장료 조성물의 아토피 피부염 개선 효과

레인을 포함하는 화장료 조성물의 아토피 피부염 개선 효과를 확인하기 위하여, 하기 표 1에 나타난 비율로 크림을 제조한 후 아토피 피부염이 있는 성인 남녀 20명을 대상으로 실험을 실시하였다.

조성물	실시예(중량 %)	비교예(중량 %)
레인	1.0	-
스테아린산	15.0	15.0
세탄올	1.0	1.0
주산화칼륨	0.7	0.7
글리세린	5.0	5.0
프로필렌글리콜	3.0	3.0
방부제	적량	적량
향	적량	적량
정제수	총 100	총 100

성인 남녀 20명 중 15명은 상기 표 1에 제시한 비율로 실시예의 레인을 함유한 크림을 12 시간~14 시간 간격으로 8주 동안 환부에 도포하였으며(실험군), 나머지 5명은 비교예의 레인이 함유되지 않은 크림을 8주 동안 환부에 도포(대조군)하였다. 그 후, 아토피 피부염의 중증도를 문진 및 육안으로 판정하고, 아토피 피부염의 개선 정도를 뚜렷한 효과, 효과 있음, 차이 없음의 3 단계로 평가하였다. 결과를 하기 표 2에 나타내었다.

	뚜렷한 효과(명)	효과 있음(명)	차이 없음(명)
실험군(레인함유)	7	5	3
대조군(레인비함유)	0	1	4

상기 표 2에 나타난 바와 같이, 화학식 1로 표시되는 화합물인 레인을 포함하는 실시예의 크림을 도포한 실험군은 상기 레인을 포함하지 않은 비교예의 크림을 도포한 대조군에 비하여 우수한 아토피 피부염 개선 효과를 나타내었다. 따라서, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 아토피 피부염 개선제로 유용하게 이용될 수 있다.

Claims (11)

1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 아토피 피부염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
   [화학식 1]
   

   

   
   
2. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 전체 조성물 100 중량%에 대하여 0.0001 중량% 내지 10 중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
   
3. 삭제
4. 삭제
5. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는, 아토피 피부염의 예방 또는 개선용 화장료 조성물.
   [화학식 1]
   

   

   
   
6. 삭제
7. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 아토피 피부염의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
   [화학식 1]
   

   
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11. 삭제

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