TWI385007B - 包含獼猴桃(Actinidia)之組成物及其使用方法 - Google Patents
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Description
本發明係關於獼猴桃、硬頭奇異果(hardy kiwifruit)的特別物種、其不同部分及製劑和包含其之組成物,此些全部具有能預防及/或治療多種對免疫反應之調節有效的疾病(包括過敏及非過敏性炎性疾病二者、病毒感染及癌)之能力。本發明亦描述與這些組成物相關之製造及使用方法。
包含發炎之疾病的特徵為某些細胞型式及中介物流入,其存在可導致組織損傷及有時死亡。當包含發炎之疾病折磨某些器官及系統(諸如,呼吸系統)時,其特別有害,其會造成呼吸障礙、血氧過少、血碳酸過多症及肺組織損傷。在其它疾病或症狀中,某些發炎型式之發展在疾病(諸如,病毒感染)的控制上為重要要素,然而對在感染區域中的組織之損傷仍然為一風險。
過敏性疾病在某種程度上由免疫球蛋白E(IgE)調節,同時亦已顯示出型式-2的T輔助性(Th2)細胞、肥胖細胞及嗜伊紅血球在疾病過程中扮演一重要角色(美吉(Maggi)E.,免疫技術(Immunotechnology)
,3:233-244,1998;帕汪卡(Pawankar)R.,Curr.Opin.Allergy Clin.Immunol.
,1:3-6,2001;維西里(Vercelli)D.,Clin.Allergy Immunol.
,16:179-196,2002)。循環的IgE會黏結至IgE受體之二種異構型:存在於肥胖細胞及嗜鹼細胞之表面上的高親和力IgE受體(FcεRI),及存在於淋巴細胞、嗜伊紅血球、血小板及巨噬細胞之表面上的低親和力IgE受體(FcεRII或CD23)。咸信支配過敏性病症的發病原理之重要因素為在肥胖細胞遭遇到過敏原因此去顆粒後,於肥胖細胞上的IgE受體會相互連結。由肥胖細胞所釋放的分子包括組織胺、肝磷脂、蛋白質酵素及自由基,其可調節多種生物學效應,包括血管擴張、腸及/或支氣管平滑肌收縮、黏液分泌及局部蛋白質水解。在肥胖細胞開始立即反應後,會於6-24小時後發生嗜伊紅血球、嗜鹼細胞及淋巴細胞流入。此後階段反應可在連續曝露至抗原的組織中導致慢性組織發炎。
IgE相依的肥胖細胞之去顆粒作用及嗜伊紅血球在發炎位置中的累積可考慮為產生自Th2細胞之不平衡過度活化,因此經Th2調節的IgE會過度產生(阿巴斯(Abbas)等人,1991,自然(Nature)
,383:787-93;維西里,2001,Curr Opin Allergy Clin Immunol
,2001,1:61-5)。已熟知Th2細胞的典型細胞素(諸如IL-4、IL-5、IL-10及IL-13)在這些反應中扮演重要角色。再者,經報導經Th1調節的細胞素(諸如IFN-γ及IL-12)可負調節該Th2途徑。例如,IFN-γ可在B細胞中引發同型轉變至IgG2a,同時IL-12在某些狀況中會將已經建立的Th2反應轉換成Th1優勢(梅津(Umetsu)及狄克魯依夫(DeKruyff),1997,J Allergy Clin Immunol
100:1-6;咖夫門(Coffman)及卡替(Carty),1986,J Immunol
136:949-54;加維特(Gavett)等人,1995,J Exp Med
182:1527-36)。不同的細胞轉錄因子(諸如GATA3及T-bet)會控制Th1及Th2細胞之分化及在這些細胞中的細胞素之製造(李(Lee)等人,2000,J Exp Med
192:105-15;艼(Ting)等人,1996,自然
,384:474-8;李夫伐尼(Lighvani)等人,2001,Proc Natl Acad Sci USA
98:15137-42;殺伯(Szabo)等人,2000,細胞
,100:655-69)。
過敏性疾病(諸如無防禦性過敏、過敏性鼻炎、氣喘、異位性皮膚炎、食物過敏及蕁痲疹)在許多國家中折磨最高20%的人口,且流行程度在增加中(吳思瑞趣(Wuthrich)B.,Int.Arch.Allergy Appl.Immunol.
90:3-10,1989)。
例如,氣喘為明顯的肺部疾病,其遍及全球影響數百萬人。氣喘之典型特徵為週期性氣流限制及/或對不同刺激的過度反應(其會造成氣道過度變窄)。其它特徵可包括氣道發炎、嗜伊紅血球增多及呼吸道纖維變性。已認為呼吸道反應性增高會產生包括數種細胞型式(包括T淋巴細胞及嗜伊紅血球)之複雜炎性連鎖反應。在過敏性氣喘中,Th2細胞素會超過Th1細胞素而佔優勢。
異位性皮膚炎(AD)為一種慢性及復發性炎性皮膚疾病,其特徵為搔癢及濕疹的皮膚病灶且與提高的IgE程度一起。在遍及全球的幼兒及小孩中顯示出AD之發生率增加。AD患者之皮膚病灶其特徵為炎症細胞浸潤,包括T淋巴細胞、單核白血球/巨噬細胞、嗜伊紅血球及肥胖細胞。這些細胞經由釋放出不同的細胞素及化學激素(諸如IL-4、IL-5、IL-10、IL-13、嗜伊紅趨化原(eotaxin)及TARC)與AD的發病原理及發展相關聯。在許多細胞型式當中,產生IL-4、IL-5、IL-10及IL-13的Th2細胞於疾病發展之起始階段中扮演關鍵性角色(李翁(Leung),1997,Clin Exp Immunol
107(suppl.1):25-30)。IL-4及IL-13作為轉換至IgE的主要同型誘導物;而IL-5會引發嗜伊紅血球活化,其將分泌出多種化學激素(諸如嗜伊紅趨化原)。由單核白血球/巨噬細胞和Th2細胞產生之IL-10可增進TARC產生,其為Th2特定的化學激素且已熟知在AD病灶中過度表現。雖然在疾病的後階段期間,亦於AD之皮膚病灶中發現Th1型式的細胞素(諸如IFN-γ),已認為AD之發展主要由經Th2調節的細胞素/化學激素及IgE之過度產生和IFN-γ及IL-12的缺陷產生而造成(優那森(Jonathan)等人,1999,J Clin Invest
103:1103-11;克麗斯啼安(Christian)等人,1999,J Clin Invest
104:1097-105;友美(Tomomi)等人,2001,J Allergy Clin Immunol
107:353-8;魏里(Weilie)等人,2002,J Clin Invest 109
:621-8)。但是,與IgE過度產生及Th1/Th2反應不平衡相關的精確機制尚未清楚。
因為大量的證據已建議Th1及Th2之反應型式會於活體內交互調節,已認為Th1/Th2之調節為發展過敏性疾病治療的合理對策(加藤(Kato)等人,1999,J Immunol
162:7470-9)。例如,已試驗重組細胞素(諸如IL-12及IFN-γ)或對IL-4及IL-5之細胞素受體拮抗劑,其控制在Th1及Th2反應間之平衡的能力(哈福史錯(Hofstra)等人,1998,J Immunol
161:5054-60;湯姆金生(Tomkinson)等人,2001,J Immunol
166:5792-800)。但是,直接給藥這些藥劑經常會造成不想要的副作用。
白三烯素類亦與多種與發炎相關的疾病(特別是過敏性發炎)有關。白三烯素類衍生自花生四烯酸(前列腺素的前驅物)。已有二種白三烯素家族。第一組主要作用在與嗜中性白血球相依的發炎症狀(諸如囊性纖維變性、腸道發炎疾病及牛皮癬)中。第二組(半胱胺酸基-白三烯素類)主要關於在氣喘中由嗜伊紅血球及肥大細胞所引發的支氣管縮小。它們會黏結至在支氣管平滑肌及其它呼吸道組織上的高度選擇性受體上(歐畢爾尼(O’Byrne)等人,國際醫學年報(Annals of Internal Medicine)
1997;127:472-80)。亦已熟知白三烯素類在過敏性鼻炎、慢性蕁痳疹及異位性皮膚炎或濕疹之病理生理學上很重要。白三烯素拮抗劑(包括白三烯素合成抑制劑及半胱胺醯基-白三烯素受體拮抗劑二者)可特別有用地用來抑制這些炎性中介物產生或作用。
已使用嵌合體的抗IgE抗體(CGP-51901)及重組人化的單株抗體(rhuMAB-E25)之臨床試驗來闡明減低血清IgE程度可改善過敏症狀之假設(法希(Fahy)等人,Am.J.Respir.Crit.Care.Med.
,155:1828-1834,1997)。已各別在美國專利案號6,369,091及美國專利公告案號20020041885中描述出能抑制IgE合成及分泌的二醯基苯并咪唑類似物及細菌多醣體。
韓國專利申請案號92-11752揭示出一種抗炎性、抗過敏及抗風濕性藥物,其包含從金銀花(Lonicera japonica
)分離出的雙黃酮類(biflavonoid)(諸如4'-O-甲基桂葉黃梅黃酮(ochnaflavone)),其可在治療與過敏或發炎相關的多種症狀上顯示出功效。韓國專利登記案號100744揭示出一種抗炎性、抗過敏及抗風濕性藥物,其包含一些從銀杏(Ginko biloba
)葉分離出的雙黃酮類化合物。已報導出一些包含毛梗豨薟(Siegesbeckia glabrescens
)的東方藥用方法具有減低IgE的活性(金(Kim)等人,Phytother.Res.
,15:572-576,2001)。再者,已發現許多藥用草本植物富含組織胺釋放抑制劑或抗炎性化合物來源。
其它用來治療過敏性病症的習知藥物包括抗組織胺類、類固醇或非類固醇抗炎性藥物及白三烯素拮抗劑。但是,這些藥劑具有嚴重副作用的可能性,其包括(但不限於)對感染增加敏感性、具肝毒性、由藥物引發的肺疾病及骨髓抑制。因此,此些藥物在其治療發炎(特別是過敏性發炎)的臨床用途上受限。抗炎性及症狀緩解藥劑之使用為一嚴重的問題,此因為其副作用或其攻擊炎性反應的基本原因無效。已對具有較少傷害之發炎治療及更有效的藥劑有持續需求。因此,仍然需要一具有較低的副作用曲線、較少的毒性及對基本發炎原因具更多特異性之新成分。
最後,有利於Th1型式T細胞之活化、IgG2a之產生及相關的Th1型式細胞素(例如,IFN-γ、IL-6、IL-12、IL-1)之產生的免疫反應之引出,可與上述討論的過敏性發炎相關之免疫反應對照。此型式的免疫反應可具有強、全身性、抗腫瘤及抗病毒性質。在技藝中,已對能提供具有此些性質之產品有持續的需求。
本發明的一個具體實施例係關於一種調節哺乳動物的免疫反應之方法。該方法包括將一足以調節哺乳動物之免疫反應的量之硬頭奇異果製劑給藥至一哺乳動物,其中該硬頭奇異果製劑可選自於:新鮮水果、經壓碎的水果、經水煮的水果、經烹調的水果、經壓窄的水果、經濃縮的水果、經乾燥的水果及硬頭奇異果果汁濃縮物。在此具體實施例中,該硬頭奇異果製劑尚未經萃取。
在上述具體實施例的一個觀點中,該硬頭奇異果製劑可使用一包括乾燥水果的步驟之方法來製得。
本發明的另一個具體實施例係關於一種調節哺乳動物之免疫反應的方法,其包括將一足以調節哺乳動物之免疫反應的量之硬頭奇異果製劑給藥至一哺乳動物,其中該硬頭奇異果製劑可選自於由下列所組成之群:葉萃取物或濃縮物及樹皮萃取物或濃縮物。
本發明的更另一個具體實施例係關於一種調節哺乳動物之免疫反應的方法。該方法包括將一足以調節哺乳動物之免疫反應的量之下列物質給藥至一哺乳動物:(a)一硬頭奇異果製劑;及(b)一選自於下列的組分:益生菌(probiotics)、細菌細胞壁及碎片、乳清蛋白、丙胺酸、脂肪酸、脂肪酸酯、單酸甘油酯、二酸甘油酯、三酸甘油酯、肌醇、薑黃、薑黃色素、甲基碸基甲烷(MSM)、人參、生薑及前花青素。
在上述具體實施例中,該硬頭奇異果製劑可包括(但不限於)下列:水果萃取物或濃縮物、葉萃取物或濃縮物、莖萃取物或濃縮物、樹皮萃取物或濃縮物、根萃取物或濃縮物、新鮮水果、經壓碎的水果、經水煮的水果、經烹調的水果、經壓窄的水果、經濃縮的水果、經乾燥的水果、硬頭奇異果果汁濃縮物、以溫度0℃至約80℃的水來萃取水果所製得之製劑、以醋酸乙酯直接萃取硬頭奇異果之可溶於水的濃縮物所製得之製劑、以蒸餾水萃取硬頭奇異果所產生的製劑、及以水、氯仿及醋酸乙酯相繼萃取硬頭奇異果所製得之製劑。
在上述具體實施例的一個觀點中,該硬頭奇異果製劑可使用一包括乾燥水果的步驟之方法來製得。在另一個觀點中,該硬頭奇異果製劑可使用溫度約0℃至約25℃的水來萃取水果而製得。在另一個觀點中,該硬頭奇異果製劑可藉由以室溫水來萃取水果而製得。在更另一個觀點中,該硬頭奇異果製劑可以醋酸乙酯直接萃取硬頭奇異果之可溶於水的濃縮物來製得。
本發明的另一個具體實施例係關於一種調節哺乳動物之免疫反應的方法,其包括將一足以調節哺乳動物之免疫反應的量之下列物質給藥至一哺乳動物:(a)一硬頭奇異果製劑;及(b)一選自於下列的組分:類固醇、抗組織胺、抗體、抗生素、環孢黴素類、抗黴菌劑、呼吸功能控制劑、止痛劑、β-同效劑、白三烯素改質劑、細胞素或細胞素受體拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑、色甘酸鈉、內多克麗米爾(nedocrimil)、咖啡因、茶鹼、苄氧羰基β-丙胺醯基牛磺酸及T細胞功能抑制劑。
在上述具體實施例中,該硬頭奇異果製劑可包括(但不限於):水果萃取物或濃縮物、葉萃取物或濃縮物、莖萃取物或濃縮物、樹皮萃取物或濃縮物、根萃取物或濃縮物、新鮮水果、經壓碎的水果、經水煮的水果、經烹調的水果、經壓窄的水果、經濃縮的水果、經乾燥的水果、硬頭奇異果果汁濃縮物、以溫度0℃至約80℃的水來萃取水果所製得之製劑、以醋酸乙酯直接萃取硬頭奇異果之可溶於水的濃縮物來製得之製劑、以蒸餾水來萃取硬頭奇異果所製得之製劑、及以水、氯仿及醋酸乙酯相繼萃取硬頭奇異果所製得的製劑。
在上述具體實施例的一個觀點中,該硬頭奇異果製劑可使用一包括乾燥水果之步驟的方法來製得。在另一個觀點中,該硬頭奇異果製劑可以溫度從約0℃至約25℃的水來萃取水果而製造。在另一個觀點中,該硬頭奇異果製劑可以室溫水來萃取水果而製得。在更另一個觀點中,該硬頭奇異果製劑可以醋酸乙酯直接萃取硬頭奇異果之可溶於水的濃縮物來製得。
在任何上述描述的具體實施例中,該奇異果製劑可提供一足以調節哺乳動物的Th2及Th1免疫反應之量。在一個觀點中,該奇異果製劑可提供一定量,使其足以調節由哺乳動物產生而選自於由IgE、IgG2a及IgG1所組成之群的抗體同型之量。在另一個觀點中,該奇異果製劑可提供一定量,使其足以減少哺乳動物之至少一種Th2細胞素的產生及/或其程度,或足以增加哺乳動物的至少一種Th1細胞素之程度。在更另一個觀點中,該奇異果製劑可提供一定量,使其足以減少哺乳動物的至少一種白三烯素之程度或產生。在另一個觀點中,該奇異果製劑可提供一定量,使其足以減少哺乳動物其選自於由GATA-3、T-bet及NFATc2所組成之群的轉錄因子之表現性程度。在另一個觀點中,該哺乳動物具有發展出想要提高Th1反應及/或抑制Th2反應的狀態之風險或於此風險中。例如,該哺乳動物可具有發展出過敏性疾病或非過敏炎性疾病之風險或在此風險中。此過敏性疾病可為一由白三烯素類調節的疾病。此過敏性疾病包括(但不限於)氣喘及異位性皮膚炎。至於另一個實例,該哺乳動物可具有發展出病毒感染或癌的風險或於此風險下。
在任何上述描述的具體實施例中,該硬頭奇異果可包括(但不限於):軟棗獼猴桃(Actinidia arguta
)、狗棗獼猴桃(Actinidia kolomikta
)及葛棗獼猴桃(Actinidia polygama
),而軟棗獼猴桃為一較佳具體實施例。
在任何上述描述的具體實施例中,該硬頭奇異果製劑於一組成物中的量在約0.01%至約95重量%間(以該組成物的總重量為準)。
在上述描述的任何具體實施例之一個觀點中,該給藥步驟包括將該硬頭奇異果製劑與一載劑、佐藥或稀釋劑一起給藥至一哺乳動物。在另一個觀點中,該給藥步驟包括將該硬頭奇異果製劑以錠劑、粉末、泡騰錠劑、泡騰粉末、膠囊、液體、懸浮液、細粒或糖漿提供至一哺乳動物。在另一個觀點中,該給藥步驟包括將該硬頭奇異果製劑以一健康食品提供至一哺乳動物。該健康食品包括(但不限於):精緻的烘烤製品、麵包、捲餅、早餐穀類、經加工的乳酪、未加工的乳酪、佐料、牛奶製品、布丁、明膠甜點、含二氧化碳的飲料、茶、粉末化的飲料混合物、經加工的魚產品、以水果為基礎的飲料、以蔬菜為基礎的飲料、口香糖、硬式糕餅、冷凍的牛奶製品、經加工的肉品、以堅果仁為基礎的果醬、麵糰、經加工的家禽產品、肉汁及調味汁、馬鈴薯片、蔬菜片、脆片、巧克力、餅乾、冰糖、甘草精、冰淇淋、脫水食物、經切割之食物產品、經加工的食物產品、調味品、含酒精的飲料、麵條、發酵食物、湯類、湯混合物、以大豆為基礎的產品、以蔬菜油為基礎的塗佈物及以蔬菜為基礎的飲料。在另一個觀點中,該給藥步驟包括將一包含該硬頭奇異果製劑的化粧品組成物塗敷至一哺乳動物。該化粧品組成物可以下列形式提供,包括(但不限於):洗劑、乳膏、精油、調色劑、乳液、潤膚膏、肥皂、洗髮精、潤髮乳、清潔劑、沐浴溶液、洗滌溶液或處理。在一個觀點中,該給藥步驟包括將該硬頭奇異果製劑以一食物添加劑提供至一哺乳動物。
在上述描述的任何具體實施例之另一個觀點中,該方法可進一步包括將一選自於下列的藥劑給藥至一哺乳動物:脂肪酸、聚乙醯及其衍生物、有機酸、小有機化合物、芳香族胺基酸、苯丙酯類(phenylpropanoids)、類萜烯類、類固醇、生物鹼、咕淋類、卟吩類、線性胜肽、環狀胜肽、縮肽、胺基酸衍生物、核苷、核苷酸、碳水化合物、蛋白質、細胞、細胞碎片、草本製劑、調味品、礦物、滅菌劑、調味劑、維他命及電解質。
在上述描述的任何具體實施例之更另一個觀點中,該方法可進一步包括將一選自於下列的藥劑給藥至一哺乳動物:益生菌、細菌細胞壁及碎片、乳清蛋白、牛磺酸、丙胺酸、脂肪酸、脂肪酸酯、單酸甘油酯、二酸甘油酯、三酸甘油酯、肌醇、薑黃、薑黃色素、迷迭香、迷迭香酸、甲基碸基甲烷(MSM)、人參、生薑、前花青素及β-胡蘿蔔素。脂肪酸包括(但不限於):共軛的亞油烯酸、廿碳五烯酸、廿二碳六烯酸、γ-亞油烯酸、α-亞油烯酸、二同-γ-亞油烯酸及硬脂酮酸(stearidonic acid)。
在上述描述的任何具體實施例之另一個觀點中,該方法進一步包括將不同獼猴桃物種製劑給藥至一哺乳動物。該不同獼猴桃物種可包括(但不限於):中華獼猴桃(A.chenensis
)、美味獼猴桃(A.deliciosa
)、軟棗獼猴桃(A.arguta
)、葛棗獼猴桃(A.polygama
)及狗棗獼猴桃(A.kolomikta
)。
本發明的更另一個具體實施例係關於一種用來調節哺乳動物之免疫反應的組成物。該組成物包括一硬頭奇異果製劑及至少一種用來調節哺乳動物之免疫反應的其它活性化合物。在一個觀點中,該其它活性化合物可用來治療或預防哺乳動物之過敏性疾病。在一個觀點中,該其它活性化合物選自於下列:類固醇、抗組織胺、抗體、抗生素、環孢黴素類、抗黴菌劑、呼吸功能控制劑、止痛劑、β-同效劑、白三烯素改質劑、細胞素或細胞素受體拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑、色甘酸鈉、內多克麗米爾、咖啡因、茶鹼、苄氧羰基β-丙胺醯基牛磺酸及T細胞功能抑制劑。在更另一個觀點中,該其它活性化合物可選自於由下列所組成之群:益生菌、細菌細胞壁及碎片、乳清蛋白、丙胺酸、脂肪酸、脂肪酸酯、單酸甘油酯、二酸甘油酯、三酸甘油酯、肌醇、薑黃、薑黃色素、甲基碸基甲烷(MSM)、人參、生薑及前花青素。脂肪酸包括(但不限於):共軛的亞油烯酸、廿碳五烯酸、廿二碳六烯酸、γ-亞油烯酸、α-亞油烯酸、二同-γ-亞油烯酸及硬脂酮酸。此組成物可包括(但不限於)醫藥組成物、健康食品、食物添加劑或化粧品。
在上述描述的組成物中,該硬頭奇異果可包括(但不限於):軟棗獼猴桃、狗棗獼猴桃及葛棗獼猴桃。在一個觀點中,該硬頭奇異果製劑為一從選自於下列的硬頭奇異果部分所製備之萃取物或濃縮物:水果、葉、莖、樹皮、根及其任何組合。在另一個觀點中,該硬頭奇異果選自於由下列所組成之群:新鮮水果、經壓碎的水果、經水煮的水果、經烹調的水果、經壓窄的水果及經濃縮的水果。在另一個觀點中,該硬頭奇異果為經乾燥的水果。在更另一個觀點中,該硬頭奇異果製劑可使用一包括乾燥水果之步驟的方法來製造。在另一個觀點中,該硬頭奇異果製劑為一硬頭奇異果果汁濃縮物。在另一個觀點中,該硬頭奇異果製劑可以室溫水來萃取水果而製得。在更另一個觀點中,該硬頭奇異果製劑可以醋酸乙酯直接萃取硬頭奇異果之可溶於水的濃縮物來製得。在另一個觀點中,該萃取物可以蒸餾水來萃取硬頭奇異果而製備。在另一個觀點中,該萃取物為該硬頭奇異果之醋酸乙酯萃取物。
本發明的另一個具體實施例係關於硬頭奇異果或其製劑及一選自於下列的藥劑之用途:類固醇、抗組織胺、抗體、抗生素、環孢黴素、抗黴菌劑、呼吸功能控制劑、止痛劑、β-同效劑、白三烯素改質劑、細胞素拮抗劑、細胞素受體拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑、色甘酸鈉、內多克麗米爾、咖啡因、茶鹼、苄氧羰基β-丙胺醯基牛磺酸及T細胞功能抑制劑;該組成物之製劑可用來治療與免疫功能失調相關的疾病或症狀。
本發明的另一個具體實施例係關於一硬頭奇異果或其製劑及一選自於下列的藥劑之用途:益生菌、細菌細胞壁及碎片、乳清蛋白、丙胺酸、脂肪酸、脂肪酸酯、單酸甘油酯、二酸甘油酯、三酸甘油酯、肌醇、薑黃、薑黃色素、甲基碸基甲烷(MSM)、人參、生薑及前花青素。脂肪酸包括(但不限於):共軛的亞油烯酸、廿碳五烯酸、廿二碳六烯酸、γ-亞油烯酸、α-亞油烯酸、二同-γ-亞油烯酸及硬脂酮酸。
在上述描述的任何用途之一個觀點中,該組成物可使用來治療與白三烯素產生或活性相關的疾病或症狀。在上述描述的任何用途之另一個觀點中,該疾病或症狀可包括(但不限於):異位性皮膚炎、氣喘、食物過敏、過敏性鼻炎及慢性蕁痳疹。在上述描述的任何用途之另一個觀點中,該硬頭奇異果製劑可包括(但不限於):水果萃取物或濃縮物、葉萃取物或濃縮物、莖萃取物或濃縮物、樹皮萃取物或濃縮物、根萃取物或濃縮物、新鮮水果、經壓碎的水果、經水煮的水果、經烹調的水果、經壓窄的水果、經濃縮的水果、經乾燥的水果、硬頭奇異果果汁濃縮物、以室溫水來萃取水果而製得的製劑、以醋酸乙酯直接萃取硬頭奇異果之可溶於水的濃縮物所製得之製劑、以蒸餾水來萃取硬頭奇異果所製得的製劑、及以水、氯仿及醋酸乙酯相繼萃取而製造之製劑。
本發明的更另一個具體實施例係關於一種調節哺乳動物之免疫反應的方法。該方法包括將一足以調節哺乳動物之免疫反應的量之常見的奇異果之製劑給藥至一哺乳動物,其中該常見的奇異果之製劑選自於下列:水果萃取物或濃縮物、葉萃取物或濃縮物、莖萃取物或濃縮物、樹皮萃取物或濃縮物、根萃取物或濃縮物、新鮮水果、經壓碎的水果、經水煮的水果、經烹調的水果、經壓窄的水果、經濃縮的水果、經乾燥的水果、常見的奇異果之濃縮果汁、以室溫水來萃取水果所製得之製劑、以醋酸乙酯直接萃取常見的奇異果之可溶於水的濃縮物所製得之製劑、以蒸餾水來萃取常見的奇異果所製得之製劑、及以水、氯仿及醋酸乙酯相繼萃取所製得的製劑。
第1圖為來自軟棗獼猴桃的不同製劑,在U266B1細胞之IgE產生上的抑制活性。從三個各自獨立的實驗來計算結果,如為僅以LPS治療的U266B1細胞所產生之IgE程度的百分比。
第2圖為PG102T及PG102E在經OVA刺激的脾細胞之IL-4產生上的劑量相依效應。PG102T及PG102E的特定活性可從IC5 0
值來決定。
第3A-3C圖闡明PG102T及PG102E在產生IL-4或IFN-γ之T細胞(第3A圖)及產生IgE的B細胞(第3B圖)及在B細胞內之IgE生物合成(第3C圖)的數目上之影響。資料為來自三個各自獨立的實驗之每個群體的平均百分比。*
,P<0.05對經DW治療的老鼠。
第4A-4B圖為PG102T及PG102E在GATA3、T-bet及NFATc2之表現性上的影響,西方墨點法(第4A圖)及定量即時PCR分析(第4B圖)。來自三個各自獨立的實驗之結果表現為平均±sem。*
,P<0.05及* *
,P<0.01對經DW治療的老鼠。使用β-肌動蛋白及GAPDH作為負載對照組。
第5A-5B圖為PG102T及PG102E在NC老鼠之皮膚炎發展上的影響,使用皮膚炎指數(第5A圖)及抓傷發生率(第5B圖)來表示。該值表現為5-6隻動物的平均±sem。*
,P<0.05;* *
,P<0.01對經DW治療的老鼠。
第6A-6C圖為PG102T及PG102E在NC老鼠之IgE(第6A圖)、IgG1(第6B圖)及IgG2a(第6C圖)的血漿程度上之影響。該值表現為5隻動物的平均±sem。*
,P<0.05;* *
,P<0.01對經DW治療的老鼠。
第7A-7B圖為PG102T及PG102E在周邊血液中的總白血球及嗜伊紅血球數目(第7A圖)、嗜伊紅趨化原及TARC之產生(第7B圖)上的影響。該值表現為5隻動物的平均±sem。*
,P<0.05,* *
,P<0.01對經DW治療的老鼠。
第8A-8B圖為PG102T及PG102E在NC老鼠的皮膚病灶上之影響,背部皮膚(第8A圖)及臉部皮膚(第8B圖)。*
,P<0.05;* *
,P<0.01對經DW治療的老鼠。
第9A-9B圖為PG102T及PG102E在皮膚病灶中之IL-4、IL-5、嗜伊紅趨化原、TARC、GATA3及pSTAT6的表現性之影響,如藉由ELISA(第9A圖)及西方墨點法(第9B圖)來測量。該值表現為5隻動物的平均±sem。*
,P<0.05;* *
,P<0.01對經DW治療的老鼠。在圓括號中的數目指示出相對於經DW治療的老鼠之活性百分比。
第10圖為使用來產生較大量的PG102T之方法圖,此經冷凍或其它經乾燥的奇異果濃縮物亦指為FD001(FG指為食物等級載劑)。
第11圖為三種FD001(PG102T)劑量(0.25、1.0及10毫克/毫升),於活體外曝露3日後,在由經OVA刺激的老鼠脾細胞所產生之細胞素IL-4、IL-5、IL-10、IL-13及IFN-γ的相對程度上之影響。該細胞素程度藉由ELISA來度量。每個點代表來自10隻各別老鼠的脾細胞之平均資料。
第12圖為三種FD001(PG102T)之醋酸乙酯(EtOAc)萃取物劑量(0.25、1.0及10毫克/毫升),於活體外曝露3日後,在由經OVA刺激的老鼠脾細胞所產生之細胞素IL-4、IL-5、IL-10、IL-13及IFN-γ的相對程度上之影響。該細胞素程度藉由ELISA來度量。每個點代表來自十隻各別老鼠的脾細胞之平均資料。
第13圖為三種軟棗獼猴桃果汁濃縮物劑量(0.25、1.0及10毫克/毫升),於活體外曝露3日後,在由經OVA刺激的老鼠脾細胞所產生之細胞素IL-4、IL-5、IL-10、IL-13及IFN-γ的相對程度上之影響。該細胞素程度藉由ELISA來度量。每個點代表來自十隻各別老鼠的脾細胞之平均資料。
第14A及14B圖指示出三種熟知的抑制免疫化合物劑量,在活體外曝露3日後,於由經OVA刺激的老鼠脾細胞所產生之IL-13及IFN-γ的相對程度上之活性。在0.0083、0.083及4.15 μM下測試環孢黴素,且在0.01、0.1及1 μM下測試地塞米松(dexamethasone)(第14A圖),每個點代表來自十隻各別老鼠的脾細胞之平均資料。在1.0、10及25 μM下測試槲皮黃酮,每個點代表來自二隻各別老鼠的脾細胞之平均資料(第14B圖)。該細胞素程度藉由ELISA來度量。
第15A及15B圖為FD001(PG102T)、FD001的醋酸乙酯(EtOAc)萃取物及來自此方法的水性剩餘物之三種劑量(1.0、3.0及10毫克/毫升),於活體外曝露3日後,在由經OVA刺激的老鼠脾細胞所產生之IL-13(第15A圖)及IFN-γ(第15B圖)的相對程度上之影響。該細胞素程度藉由ELISA來度量。每個點代表來自八隻各別老鼠的脾細胞之平均資料。
第16A及16B圖為FD001(PG102T)及粉末化形式的FD001(其產生以使用於膠囊)之三種劑量(1.0、3.0及10毫克/毫升),於活體外曝露3日後,在由經OVA刺激的老鼠脾細胞所產生之IL-13(第16A圖)及IFN-γ(第16B圖)的相對程度上之影響。該細胞素程度藉由ELISA來度量。每個點代表來自八隻各別老鼠的脾細胞之平均資料。
第17A及17B圖為其它軟棗獼猴桃製劑,於活體外曝露3日後,在由經OVA刺激的老鼠脾細胞所產生之IL-13(第17A圖)及IFN-γ(第17B圖)的相對程度上之影響。對FD001(PG102T)、果汁濃縮物、藉由在水中烹煮新鮮水果所製備的萃取物及該水果之室溫水萃取物每種,其三種劑量(1.0、3.0及10毫克/毫升)進行測試。該細胞素程度藉由ELISA來度量。每個點代表來自八隻各別老鼠的脾細胞之平均資料。
第18A及18B圖為軟棗獼猴桃之其它植物部分的製劑,於活體外曝露3日後,在由經OVA刺激的老鼠脾細胞所產生之IL-13(第18A圖)及IFN-γ(第18B圖)的相對程度上之影響。對果汁濃縮物、在H2
O中烹煮樹皮、根或莖而製備的各別萃取物及FD001每種,其三種劑量(1.0、3.0及10毫克/毫升)進行測試。該細胞素程度藉由ELISA來測量。每個點代表來自八隻各別老鼠的脾細胞之平均資料。
第19A-19C圖強調在人類臨床試驗的第1至14日間,對異位性皮膚炎(AD)之治療呈正反應的患者所發生的分佈偏移,如藉由AD之醫師整體評估(PGA)來測量(評分標準顯示在第19C圖中)。患者每日給藥一安慰劑或600毫克的FD001(PG102T)(各別在第19A及19B圖中),且伴隨著使用局部類固醇治療。
本發明家先前已發現硬頭奇異果(特別是由彼所取得之某些萃取物/濃縮物,於本文中通常指為PG102)會增加Th1細胞素及IgG2a的血清程度、減低Th2細胞素及IgE之血清程度、抑制從肥胖細胞中釋放出組織胺及抑制過敏性炎性反應(包括過敏性發炎及呼吸道過度反應之過敏原過敏的鼠科模型,和老鼠爪子水腫試驗)(參見美國專利公告案號2004/0037909,前述)。PG102具口服活性。
本發明家於本文中提供二種從軟棗獼猴桃所製備的特定萃取物(其指示為PG102T及PG102E,其詳細描述在下列的實例1及2中),其具有抑制IgE產生的活性和可調節選擇性Th1及Th2細胞素之能力的進一步證據。此調節活性最可能藉由調節細胞轉錄因子、GATA-3、T-bet及NFATc2來達成。本發明家之資料顯示出PG102T及PG102E有很大的可能性可作為Th1及Th2途徑之天然免疫調節劑,且最後可作為抗過敏藥劑。於本文中闡明這些萃取物在與呼吸症狀相關的過敏性發炎模型中及在異位性皮膚炎模型中之活體內功效。
本發明家亦於本文中描述出硬頭奇異果之其它製劑,其包括整顆水果、莖、根、樹皮之製劑、新萃取物、濃縮物、果汁、乾燥製劑及非萃取的製劑,且闡明此硬頭奇異果製劑具有類似關於調節Th1及Th2細胞素的能力之性質,因此咸信其具有類似的抗過敏性質。
此外,本發明家已闡明本發明之硬頭奇異果製劑可減低白三烯素類的程度及活體內遲化白三烯素類的產生,此指示出可使用本發明之組成物來治療經白三烯素調節的疾病,包括(但不限於)異位性皮膚炎、氣喘、食物過敏、過敏性鼻炎及慢性蕁痳疹。
鑑別出硬頭奇異果及其製劑可作為Th1反應的增強劑,使得這些藥劑對能從此一反應受惠之疾病及症狀(包括(但不限於)病毒感染及癌)的治療特別具吸引力。
可使用來製造硬頭奇異果之總可溶於水的萃取物及醋酸乙酯萃取物之萃取方法則描述在美國專利公告案號2004/0037909及本申請案的實例1及2中。在本發明的其它具體實施例中,現在,本發明家已發現利用另一種萃取、濃縮或加工方法所製備的硬頭奇異果製劑亦可製造出一具有免疫調節活性(特別是抑制因應抗原(例如,過敏原)而產生細胞素的能力)之組成物。此其它製劑包括(但不限於)果汁濃縮物、新鮮水果濃縮物及經水煮的新鮮水果製劑。
本發明家亦於本文中闡明該硬頭奇異果植物除了水果其自身外的部分之萃取物或其它製劑具有相等或較優秀的免疫調節活性(如與水果之可溶於水或醋酸乙酯萃取物比較)。例如,本發明家已闡明硬頭奇異果植物之莖、根及樹皮的萃取物,在抑制由抗原刺激的脾細胞(來自過敏原過敏的老鼠)之細胞素產生上的功效。
本發明家亦已驚人地發現如描述於本文之硬頭奇異果製劑可提供作為其它多種異位症狀治療(包括(但不限於)以類固醇為基礎的治療)之有效補助劑。例如,本發明家已發現將軟棗獼猴桃如描述於本文之可溶於水的萃取物之粉末形式給藥至一罹患適當嚴重的異位性皮膚炎之成年人類患者時,其可明顯減低臨床跡象的醫師整體評分。同樣地,在由患者本身評估的特定臨床症狀(紅色)上可達到明顯減低,且可在伴隨著使用局部類固醇的那些患者中,於該疾病之另一種臨床症狀中注意到有嚴重性減低的趨勢(如與使用類固醇但是未接受硬頭奇異果萃取物之患者比較)。當由該患者終止使用類固醇時,該奇異果萃取物之效應在小領導研究中不再明顯。因此,在一個具體實施例中,本發明係關於將描述於本文的硬頭奇異果製劑與其它治療藥物組合著(或如為補助劑)使用,以治療異位性疾病或其它與免疫失調相關的疾病。本發明家咸信本發明之組成物可使用來提高其它治療性及營養性治療的功效,特別是患有異位性症狀的患者。下列詳細討論本發明的此具體實施例。
在本發明的更另一個具體實施例中,本發明家於本文中驚人地報導出先前未評估該乾燥硬頭奇異果的方法,但是其為提高該硬頭奇異果之生物活性的重要元素。再者,本發明家於本文中顯示出單獨以室溫水萃取該經乾燥的硬頭奇異果亦具有類似的生物活性(該活性先前歸因於硬頭奇異果之熱水萃取物或有機溶劑萃取物)。因此,經乾燥的硬頭奇異果之涼或冷水萃取亦擴大包括在0℃至80℃間之任何溫度的萃取。本發明家亦於本文中提出尚未經萃取的乾硬頭奇異果(例如,硬頭奇異果的乾切片)可具有先前歸因於硬頭奇異果之萃取物的生物活性。因此,本發明係關於任何形式的乾硬頭奇異果(包括從先前乾燥的硬頭奇異果製得之萃取物),其作為用來調節哺乳動物之免疫反應的藥劑或組成物製劑。下列描述此藥劑或組成物之更特定的用途。
在另一個具體實施例中,本發明進一步關於獼猴桃科(Actinidiaceae)家族之任何成員的用途,特別是獼猴桃屬的任何成員,其包括(但不限於)普通熟知為中華獼猴桃(A.chinensis
)或美味獼猴桃的奇異果,以提供一具有免疫調節活性之奇異果組成物。在一個具體實施例中,不由理論所限制,本發明家咸信乾燥其它獼猴桃成員之方法可提供一乾燥獼猴桃組成物,其具有至少某些已識別為描述於本文的硬頭奇異果之生物活性。在另一個具體實施例中,本發明家咸信常見的奇異果(例如,中華獼猴桃或美味獼猴桃)之其它製劑(包括(但不限於)該水果的任何部分、整顆水果、莖、葉、樹皮或根之製劑,且包括其任何製劑或萃取物,包括乾燥製劑、未萃取但是經加工的製劑、新鮮水果、果汁或其任何萃取物、濃縮物或部分)可具有至少某些已識別為描述於本文的硬頭奇異果之生物學性質。
屬於獼猴桃科之軟棗獼猴桃、葛棗獼猴桃及狗棗獼猴桃天然分佈在西伯利亞(Siberia)、中國北部區域、韓國北部及南部。已報導獼猴桃科有多於30種的物種。在那些當中,中華獼猴桃或美味獼猴桃水果已稱為“奇異果”且為受歡迎的可食果實。軟棗獼猴桃及相同屬的其它水果(例如,葛棗獼猴桃及狗棗獼猴桃)已使用作為名為“獼猴桃(mihudo)”之中藥材料,用以治療肝病、胃腸病及泌尿生殖器結石病而無毒性(首爾國立大學天然產物科學(Seoul National University Natural Products Science),崔弟-美弟資料庫(Tradi-Medi Data Base),東邦媒質有限公司(dongbang media Co.Ltd.),1999)。但是,在美國專利公告案號2004/0037909所描述之發明前,並無關於使用獼猴桃水果來治療及預防過敏性疾病及非過敏性炎性疾病的報導或建議。再者,在本發明之前,除了描述在美國專利公告案號2004/0037909中之萃取物外,並無與硬頭奇異果之製劑功效有關、與從硬頭奇異果除了水果(漿果)外的部分所製備之萃取物功效有關、與在製備過程中多種步驟(諸如乾燥)之重要性、或該硬頭奇異果組成物在已建立對異位性疾病或與哺乳動物免疫系統失調相關之其它症狀的治療(例如,類固醇治療)功效上的影響有關之報導。
根據本發明,“硬頭奇異果”指為軟棗獼猴桃、葛棗獼猴桃及狗棗獼猴桃之任何一種,或另一種與其相關而具有如描述於本文之軟棗獼猴桃、葛棗獼猴桃及狗棗獼猴桃的生物活性性質(特別關於在本文中闡明之抗過敏性質及免疫反應/細胞素/白三烯素調節性質(例如,參見實例))的獼猴桃屬物種。
在本發明之製劑或任何組成物的製劑(包括任何描述於本文之萃取物)中,可使用硬頭奇異果或其它獼猴桃物種的任何一或多個部分,包括(但不限於)水果(亦指為“漿果”或“獼猴桃漿果”)、葉、莖、樹皮及其根。
於本文中,所參照的一般萃取物指為一種物質(例如,硬頭奇異果)之濃縮製劑,其典型以一合適的溶劑由彼移出活性或想要的組分,然後蒸發一些、全部或幾乎全部的溶劑且將殘餘主體或粉末調整至規定的標準而獲得。名稱“濃縮物”指為一種物質形式,其已具有多數其基礎組分或已移除溶劑。因此將明瞭的是,如於本文中所揭示的名稱“萃取物”,在某些具體實施例中可與名稱“濃縮物”交替使用。於本文中,所參照的粗產物萃取物在一具體實施例中指為硬頭奇異果的萃取物,其可以水、短鏈醇(例如,甲醇、乙醇及其類似物)或其混合物(及較佳為蒸餾水或50-90%乙醇,且70%乙醇更佳)來萃取一硬頭奇異果製劑而獲得。由彼之非極性溶劑可溶的萃取物可以非極性溶劑(諸如己烷、醋酸乙酯或二氯甲烷溶劑)進一步萃取該可溶的萃取物來獲得。粗產物萃取物的特定製造程序及其評估則描述在前述美國專利公告案號2004/0037909中,且此程序全部以參考之方式併於本文。已在本文之實例中提出其它用來循紋、評估或証實根據本發明的硬頭奇異果組成物之較佳生物活性的生物鑑定,且包括活體外及活體內試驗二者。
根據本發明,所參照之“PG102T”通常指為一來自描述於本文的硬頭奇異果(例如,軟棗獼猴桃)之總可溶於水的萃取物(其於本文亦可指為濃縮物),其基本上可如描述在前述美國專利公告案號2004/0037909中般(例如,參見其公告的實例1)或如描述在本文的實例1中般來製備。在較佳的具體實施例中,該總可溶於水的萃取物可從軟棗獼猴桃來製備,然而將由熟知此技藝之人士明瞭的是,可從其它硬頭奇異果(包括(但不限於)葛棗獼猴桃及狗棗獼猴桃)來製備相等之總可溶於水的萃取物。當該總可溶於水的萃取物藉由大規模製程但是實質上使用與PG102T之製備相同的基本步驟(如在實例3中所描述)來製造時,所產生的製劑於本文可指為FD001。於本文中,所參照之“PG102E”指為使用在技藝中已習知熟知的萃取方法獲得之上述描述的含氯仿、醋酸乙酯及正丁醇的PG102T製劑,其連續溶劑配分之醋酸乙酯組分。在實例1中描述用來製造PG102T萃取物及PG102E萃取物的特定方法。在本發明的另一個具體實施例中,以醋酸乙酯(即,在醋酸乙酯組分前並無氯仿萃取)直接萃取FD001(或PG102T)來製造不同醋酸乙酯萃取物。再次,在較佳的具體實施例中,從軟棗獼猴桃來製備該醋酸乙酯萃取物,然而將由熟知此技藝之人士明瞭的是,可從其它硬頭奇異果(包括(但不限於)葛棗獼猴桃及狗棗獼猴桃)來製備相等萃取物。
在本發明的某些具體實施例中,特別是當乾燥水果為在加工或製備萃取物或濃縮物或其它製備中的步驟時,可從任何獼猴桃物種來製造本發明的萃取物或濃縮物或其它製劑。因此,本發明之目標為提供一種組成物,包括醫藥組成物、化粧品組成物;或一種可有用地作為或含有健康食品產品、健康食品或飲料、或食物添加劑(包括人類及動物(包括經馴養的寵物)食物添加劑)的組成物,其包含硬頭奇異果或其它獼猴桃物種(若必要時)之此萃取物。此組成物意欲使用在本發明之任何方法中,包括選擇性調節病患(即,哺乳動物)之Th1及Th2免疫反應的方法,諸如藉由給藥此組成物來預防或治療過敏及非過敏性炎性疾病或提供抗病毒或抗癌醫藥或營養食品。該組成物的其它添加劑及組分,和描述於本文之劑量及給藥策略同樣可施加至本發明的此目標。
在描述於本文的任何組成物之製劑中,除了描述於本文的萃取物(包括上述特別描述的萃取物/濃縮物)外,在本發明中包括使用硬頭奇異果的整顆果實或經加工但是未萃取的水果製劑,包括(但不限於)新鮮水果、經壓碎的水果(乾燥或新鮮)、經水煮的水果(乾燥或新鮮)、經烹調的水果、經乾燥的水果、經壓窄的水果、經冷凍的水果及經濃縮的水果。因此,本發明之目標為提供一種組成物,包括醫藥組成物、化粧品組成物;或一種可有用地作為或含有健康食品產品、健康食品或飲料、或食物添加劑之組成物,其包含此整顆硬頭奇異果果實或水果製劑,其可以某些方式(例如,乾燥、煮沸等等)加工,但是其不需經萃取。因此,在一個具體實施例中,本發明係關於未經萃取之硬頭奇異果(及常見的奇異果)之製備。任何描述於本文的此組成物意欲使用在本發明之任何方法中,包括選擇性調節患者(即,哺乳動物)的Th1及Th2免疫反應之方法,諸如藉由給藥此組成物來預防或治療過敏及非過敏性炎性疾病或提供抗病毒或抗癌醫藥或營養食品。該組成物的其它添加劑及組分和描述於本文之劑量及給藥策略同樣可施加至本發明的此目標。
再者,在描述於本文的任何組成物之製劑中,除了描述於本文的萃取物外,在本發明中包括使用從硬頭奇異果之任何部分及利用任何合適的方法所製得之硬頭奇異果果汁。可使用直接從水果製得的果汁(即,未稀釋或濃縮)、該果汁可經稀釋、或其可經濃縮以形成一果汁濃縮物。例如,如描述在實例3中,新鮮的奇異果可透過習知的果汁機來打汁。該果汁機可從水果移除表皮而產生一種子、漿粕及果汁的混合物。然後,可處理(例如,藉由離心或加壓)此混合物,以從固體移出果汁,且若必要時,可濃縮(例如,藉由蒸發、蒸餾、超過濾等等)此果汁,以提供一經濃縮的果汁(即,果汁濃縮物)。此組成物意欲使用在本發明的任何方法中,特別是在藉由給藥此組成物來預防或治療過敏及非過敏性炎性疾病或提供抗病毒或抗癌醫藥或營養食品的方法中。該組成物的其它添加劑及組分和描述於本文的劑量及給藥策略同樣可施加至本發明之此目標。
再者,在描述於本文之任何組成物的製劑中,除了描述在美國專利公告案號2004/0037909中的萃取物外,在本發明中包括使用硬頭奇異果的其它加工產物,包括(但不限於)水果(包括經乾燥的水果)之室溫水萃取物;在溫度低於室溫的水中進行萃取之硬頭奇異果的水萃取物;根、葉、莖或樹皮之水萃取物或其它萃取物;或水果、葉、莖或樹皮之任何一種的水萃取物或濃縮物或其它在萃取前未乾燥的萃取物(例如,萃取新鮮水果)。本發明家於此建議可在範圍0℃至80℃(包括室溫及較冷(例如,從約0℃至約25℃))之任何溫度的水中萃取硬頭奇異果。
根據本發明,所參照之“經乾燥的硬頭奇異果”或“經乾燥的奇異果”一般包括已利用任何方法乾燥的任何形式之硬頭奇異果或其它奇異果(例如,常見的獼猴桃)。於本文中,名稱“奇異果”通常可使用來指為獼猴桃屬的任何成員,包括如上述討論的硬頭奇異果成員和常見的獼猴桃成員(亦如上述討論)。因此,經乾燥的奇異果包括奇異果的任何乾燥部分(水果、葉、莖、根等等),且包括經乾燥的整顆果實、經乾燥的薄片水果、經乾燥壓碎的水果、經乾燥的小水果丁及經乾燥濃縮的水果和奇異果之任何萃取物,其中該欲萃取的物質在萃取前首先乾燥。萃取物本身不需要進一步乾燥或加工,雖然經乾燥或加工通常為用來配製成組成物及用來儲存之萃取物的最有用形式。進一步濃縮該萃取物以進一步使用的較佳方法包括(但不限於)蒸發、蒸餾、超過濾、逆滲透、沉澱、吸附至靜止相反從其沖提出、並萃取至另一種溶劑。乾燥該萃取物或濃縮物以便進一步使用的較佳方法包括(但不限於)托盤乾燥、噴灑乾燥及冷凍乾燥,其可使用或不使用乾燥輔助劑或賦形劑(諸如麥芽糖糊精、微結晶纖維素及澱粉)。在一個具體實施例中,可使用在本發明的較佳乾奇異果為一隨後不萃取的乾奇異果製劑。
因此,描述於本文的組成物及方法可應用至使用任何的硬頭奇異果,包括使用硬頭奇異果之水果、莖、葉、樹皮或根的任何部分、或其任何萃取物或濃縮物或部分、整顆水果或經加工但是未萃取的水果之任何形式、果汁、或其任何萃取物或濃縮物或部分,且進一步包括使用一包括乾燥步驟的方法來製備之硬頭奇異果植物部分(包括水果、莖、葉、樹皮及/或根的植物部分)及植物部分製劑。
因此,本發明之目標為提供一種組成物,包括醫藥組成物、營養食品組成物、食物添加劑、健康食品(包括飲料或食物材料)或化粧品組成物,其包含、實質上由或由描述於本文的硬頭奇異果(即,包括水果、整顆水果、莖、葉、樹皮或根的任何部分,且包括其任何製劑或萃取物或濃縮物,包括乾燥製劑、未萃取但是經加工的製劑、新鮮水果、果汁、或其任何萃取物、濃縮物或部分)組成。在一個具體實施例中,本發明提供一種硬頭奇異果的粗產物萃取物、一種總可溶於水的萃取物或一種醋酸乙酯萃取物。在全部實例中,該硬頭奇異果製劑為一種可使用來選擇性調節患者(即,哺乳動物中)的Th1及Th2免疫反應之活性成分。特別是,該組成物具有至少一種選自於下列之生物活性:(a)減低患者其產生IgE的B細胞數目;(b)減少患者所產生的IgE量(例如,在血清或血漿中);(c)減少至少一種Th2細胞素(例如,IL-4、IL-5、IL-10)的產生及/或程度;(d)增加至少一種Th1細胞素(例如,IL-12、IFN-γ)的程度;(e)減少轉錄因子(GATA-3)之表現性程度;(f)增加轉錄因子(T-bet)之表現性程度;(g)增加轉錄因子(NFATc2)之表現性程度;(h)增加患者其產生IgG2a的B細胞數目;(i)增加患者所產生的IgG2a量;(j)提高Th1 T淋巴細胞(例如,CD4+、IFN-γ+)之產生或活性,特別是在發炎位置處;(k)減少Th2 T淋巴細胞(例如,CD4+、IL-4+)之產生或活性,特別是在發炎位置處;(l)減少患者其產生IgG1的B細胞數目;(m)減少患者所產生IgG1的量;及/或(n)減低患者之至少一種白三烯素的程度或產生。
可使用上述描述的組成物來預防及/或治療任何疾病或症狀,其中以描述於本文的方式來調節免疫反應將或可預測對患者有益。
如使用於本文,措辭“使...免受疾病”指為減低疾病症狀、減少疾病發生及/或減低疾病嚴重性。保護患者可指為本發明之組成物的能力,當將其給藥至患者時可預防疾病發生及/或可治癒或緩和至少一種(及多於一種較佳)疾病症狀、跡象或原因。就此來說,使患者免受疾病包括預防疾病發生(預防性治療)及治療患有疾病的患者(治療性治療)以減低疾病症狀二者。特別是,可藉由調節一已提供的活性以便獲得有益的效應來達成使患者免受疾病或提高另一種治療。可容易地由熟知技藝之人士及/或由經訓練可治療患者的臨床醫生來評估有益的效應。名稱“疾病”指為與哺乳動物的正常健康狀態不同之任何偏差,包括當疾病症狀顯現的狀態,和已發生偏差但是症狀未表露的症狀(例如,感染、基因突變、基因缺陷等等)。
通常來說,描述於本文的藥劑(包括硬頭奇異果組成物、硬頭奇異果之萃取物或其任何其它製劑)之生物活性或生物作用指為,當活體內(即,在使用藥劑的天然生理學環境中)或活體外(即,在實驗室條件下)測量或觀察時,可由歸因於天然發生的藥劑形式之藥劑所顯示或進行的任何功能。藥劑之改質(諸如改變藥劑之加工或製備或藥劑之純化)可產生具有與天然發生的藥劑相同生物活性之藥劑,或產生具有減少或增加生物活性的藥劑(如與天然發生之藥劑比較)。
因此,本發明之目標為提供一種組成物,包括醫藥組成物或營養食品(營養)的組成物,其包含描述於本文之硬頭奇異果(即,包括水果之任何部分、整顆水果、莖、葉、樹皮或根,且包括其任何製劑或萃取物或濃縮物,包括乾燥製劑、未萃取但是經加工的製劑、新鮮水果、果汁、或其任何萃取物或濃縮物或部分);且在一個具體實施例中,該硬頭奇異果之粗產物萃取物、總可溶於水的萃取物或醋酸乙酯萃取物(其可共同指為本發明之活性成分或本發明的硬頭奇異果製劑)可作為調節哺乳動物的免疫反應之活性成分,更特別可用來調節哺乳動物的Th2及/或Th1免疫反應,甚至更特別可用來提高哺乳動物之Th1反應及/或抑制哺乳動物的Th2反應。此活性成分可有用地用來治療及/或預防多種症狀及疾病,包括(但不限於)過敏性疾病、非過敏性炎性疾病、病毒感染及癌。該組成物可進一步包含一用來預防、治療及/或改善任何上述描述的症狀或疾病之其它治療或營養食品藥劑,或與其相關連地使用。根據本發明,該營養應用包括本發明之任何應用,其旨在供應營養品及營養藥劑以維持、安定、提高、增強或改善個體健康或有機體同化之有機過程,且使用功能化、生長及維持用的食物及液體,並包括營養食品應用。該治療應用包括本發明之任何應用,其旨在預防、治療、管理、痊癒、緩和及/或治癒與個體健康偏差相關的疾病或症狀。本發明的其它應用包括例如化粧品應用。
本發明之目標亦為提供一種描述於本文的硬頭奇異果(即,硬頭奇異果製劑,包括水果之任何部分、整顆水果、莖、葉、樹皮或根,且包括其任何製劑或萃取物或濃縮物,包括乾燥製劑、未萃取但是經加工的製劑、新鮮水果、果汁,或其任何萃取物或濃縮物或部分);及在一個具體實施例中,該硬頭奇異果的粗產物萃取物、總可溶於水的萃取物或醋酸乙酯萃取物可用來製備一能調節哺乳動物的免疫反應之治療或營養食品藥劑,更特別可用來調節哺乳動物的Th2及/或Th1免疫反應,甚至更特別可用來提高哺乳動物之Th1反應及/或抑制哺乳動物的Th2反應。此活性成分可有用地用來治療及/或預防多種症狀及疾病,包括(但不限於)過敏性疾病、非過敏性炎性疾病、病毒感染及癌。該藥劑可與其它相關的治療或營養食品藥劑一起使用,以預防、治療及/或改良上述描述的任何症狀或疾病。
本發明之另一個目標為提供一種包含描述於本文的硬頭奇異果(即,硬頭奇異果製劑,包括水果之任何部分、整顆水果、莖、葉、樹皮或根,且包括其任何製劑或萃取物或濃縮物,包括乾燥製劑、未萃取但是經加工的製劑、新鮮水果、果汁,或其任何萃取物或濃縮物或部分)之健康食品或食物添加劑;且在一個具體實施例中,該硬頭奇異果的粗產物萃取物、總可溶於水的萃取物或醋酸乙酯萃取物與任何可接受的添加劑一起,可用來調節哺乳動物之免疫反應,更特別可用來調節哺乳動物的Th2及/或Th1免疫反應,甚至更特別可用來提高哺乳動物之Th1反應及/或抑制哺乳動物的Th2反應。此健康食品或健康食品添加劑可有用地用來治療及/或預防多種症狀及疾病,包括(但不限於)過敏性疾病、非過敏性炎性疾病、病毒感染及癌。
本發明的仍然另一個目標為提供一種包含描述於本文的硬頭奇異果(即,硬頭奇異果製劑,包括水果之任何部分、整顆水果、莖、葉、樹皮或根,且包括其任何製劑或萃取物或濃縮物,包括乾燥製劑、未萃取但是經加工的製劑、新鮮水果、果汁、或其任何萃取物或濃縮物或部分)之動物飼料或飼料添加劑;且在一個具體實施例中,該硬頭奇異果的粗產物萃取物、總可溶於水的萃取物或醋酸乙酯萃取物可作為一用來調節哺乳動物之免疫反應的基本組分,更特別可用來調節哺乳動物之Th2及/或Th1免疫反應,甚至更特別可用來提高哺乳動物的Th1反應及/或抑制哺乳動物之Th2反應。此動物飼料或動物飼料添加劑可有用地用來治療及/或預防多種症狀及疾病,包括(但不限於)過敏性疾病、非過敏性炎性疾病、病毒感染及癌。
本發明的又另一個目標為提供一種包含描述於本文之硬頭奇異果(即,硬頭奇異果製劑,包括水果之任何部分、整顆水果、莖、葉、樹皮或根,且包括其任何製劑或萃取物或濃縮物,包括乾燥製劑、未萃取但是經加工的製劑、新鮮水果、果汁、或其任何萃取物或濃縮物或部分)的局部或化粧品組成物;且在一個具體實施例中,該硬頭奇異果的粗產物萃取物、總可溶於水的萃取物或醋酸乙酯萃取物可用來調節哺乳動物之免疫反應,更特別可用來調節哺乳動物的Th2及/或Th1免疫反應,甚至更特別可用來提高哺乳動物之Th1反應及/或抑制哺乳動物的Th2反應。此化粧品組成物可有用地用來治療及/或預防多種症狀及疾病,包括(但不限於)過敏性疾病(包括過敏性疾病或受影響的皮膚)、非過敏性炎性疾病、病毒感染及癌。
描述於本文的任何組成物、添加劑或藥劑可額外包含至少一種習知的載劑、佐藥或稀釋劑。例如,根據本發明之組成物可包括醫藥可接受的載劑、佐藥或稀釋劑,例如,乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、丁四醇、麥芽糖醇、澱粉類、刺槐橡膠、藻酸鹽、明膠、磷酸鈣、矽酸鈣、纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、水、苯甲酸甲基羥基酯、苯甲酸丙基羥基酯、滑石、硬脂酸鎂及礦物油。該配方可額外包括摻合料、抗凝集劑、潤滑劑、潤溼劑、調味劑、乳化劑、防腐劑及其類似物。可配製出本發明之組成物,以便在將其給藥至患者後能提供快速、持續或延遲釋放該活性成分。
例如,本發明之組成物可溶解在油、丙二醇或其它通常使用來製造注射劑的溶劑。合適的載劑實例包括生理學鹽液、聚乙二醇、乙醇、蔬菜油、荳蔻酸異丙酯等等,但不限於這些載劑。對局部給藥來說,本發明之化合物可配製成軟膏及乳膏形式。
本發明之組成物或配方可製備成任何形式,諸如口服劑形(泡騰錠劑、泡騰粉末、粉末、錠劑、膠囊、軟膠囊、水性藥、糖漿、藥液酏、藥片、粉末、小藥囊、細粒);或局部製劑(乳膏、軟膏、洗劑、凝膠、香油、貼片、糊狀物、噴霧溶液、氣溶膠及其類似物);或可注射的製劑(溶液、懸浮液、乳液)。
本發明之組成物在醫藥劑形中可單獨使用,或可與其它醫藥活性化合物適當地結合或組合著使用,該活性化合物包括抗炎性化合物、抗過敏化合物、或任何可調節免疫反應或對患者提供利益之其它化合物或組成物。特別想要使用在本發明之組成物及配方中的化合物詳細描述於本文。
本發明之組成物亦可提供作為一包含本發明的硬頭奇異果製劑之健康食品(例如,多種食物、飲料、膠、維他命複合物、健康改善食物及其類似物)。該健康食品可提供如為食品、粉末、細粒、錠劑、嚼錠劑、膠囊或飲料等等。在本發明之組成物中亦包含兒童或幼兒食物,諸如經改質的奶粉、幼兒配方及經改質的幼兒或兒童食物。
可引入本發明之組成物或藥劑以製造出一健康食品產品的合適食物產品包括(但不限於)精緻的烘烤製品、麵包及捲餅、早餐穀類、經加工及未經加工的乳酪、佐料(番茄醬、美乃滋等等)、牛奶製品(牛奶、優格)、布丁及明膠甜點、含二氧化碳的飲料、茶、粉末化的飲料混合物、經加工的魚產品、以水果為基礎的飲料(包括果汁)、以蔬菜為基礎的飲料(包括蔬菜汁)、口香糖、硬式糕餅、冷凍的牛奶製品、經加工的肉品、堅果仁及以堅果仁為基礎的果醬、麵糰、經加工的家禽產品、肉汁及調味汁、馬鈴薯片及其它碎片或脆片、巧克力及其它糕餅(餅乾、冰糖、甘草精)、冰淇淋、脫水食物、經切割或經加工的食物產品(例如,果實、蔬菜)、調味品、含酒精飲料、麵條、發酵食物、湯類及湯混合物、以大豆為基礎的產物(乳類、飲料、乳膏、增白劑)、以蔬菜油為基礎的塗佈物及以蔬菜為基礎的飲料。本發明之組成物亦可與食物一起使用,諸如在提供那時放到、傾倒到食物上或混入食物中。
上述描述的組成物(特別是包含上述經鑑別的組成物之化粧品配方)可製備成任何形式,諸如皮膚、洗劑、乳膏、精油、調色劑、乳化劑、潤膚膏、肥皂、洗髮精、潤髮乳、清潔劑、沐浴溶液、洗滌溶液、處理劑、凝膠、香油、噴霧溶液及其類似物。
本發明之上述組成物的任何一種可進一步包括一或多種乳糖、酪蛋白、右旋糖、葡萄糖、蔗糖及山梨糖醇。
於本文描述的任何組成物、製劑、添加劑或藥劑可額外包含至少一種活性藥劑(即,活性化合物、活性組分)。其它活性藥劑可為一藥理學活性藥劑及/或一滋養活性藥劑。除了描述於本文的奇異果製劑外,該活性藥劑典型可貢獻至少一種額外想要的滋養及/或治療及/或藥物學性質至該組成物。該活性藥劑可以任何有效量包含在本發明之組成物、製劑、添加劑或其它配方中。該有效量為足以獲得想要由該藥劑所授予的效應之量,諸如在患者健康或滋養上的效應(例如,治療或營養效應)、味道效應、風味效應、視覺效應等等。熟知技藝之人士將能決定加入至本發明的組成物之其它藥劑的合適量。
例如,由本發明提供或於本發明中有用的任何組成物可包含一或多種天然產物作為活性藥劑,包括(但不限於)脂肪酸及聚乙醯及其衍生物;有機酸及各種各樣的小有機化合物;芳香族胺基酸及苯丙酯類;類萜類及類固醇類;生物鹼;咕淋類及卟啉類;線性及環狀胜肽、縮肽及其它胺基酸衍生物;核苷及核苷酸;碳水化合物;蛋白質、細胞及細胞碎片;草本製劑及調味品;礦物;滅菌劑;調味劑;維他命;電解質及其它天然藥劑。
可加入至本發明的組成物之其它組分(化合物或藥劑)包括合成的調味劑、著色劑、加工劑、藻酸或其鹽、有機酸、保護膠體黏著劑、pH控制劑、安定劑、防腐劑、甘油、醇、碳酸飽和劑或配方的任何其它基本藥劑(可使用任何給藥方法用於營養或治療用途)、食物或飲料。
可與本發明之硬頭奇異果製劑結合或可加入至包含此製劑的組成物之特別佳的組分(活性藥劑)包括(但不限於):益生菌;細菌細胞壁及碎片;乳清蛋白;牛磺酸;丙胺酸;脂肪酸(例如,共軛的亞油烯酸、廿碳五烯酸、廿二碳六烯酸、γ-亞油烯酸、α-亞油烯酸、二同-γ-亞油烯酸、硬脂酮酸);單、二及三酸甘油酯(由上述描述的任何脂肪酸組合所組成);肌醇;薑黃;薑黃色素;迷迭香;迷迭香酸;甲基碸基甲烷(MSM);人參;生薑;前花青素;β-胡蘿蔔素;及任何其它非使用作為主要生物活性組分的不同奇異果物種之製劑,包括任何獼猴桃科成員,特別是任何獼猴桃屬成員,包括常見的獼猴桃物種(例如,中華獼猴桃或美味獼猴桃)及硬頭奇異果物種(例如,軟棗獼猴桃、葛棗獼猴桃及狗棗獼猴桃)。
該脂肪酸及聚乙醯及其衍生物包括(但不限於):飽和脂肪酸(例如,α-硫辛酸(R、S或R,S);不飽和脂肪酸(例如,共軛的亞油烯酸、廿碳五烯酸、廿二碳六烯酸、γ-亞油烯酸、α-亞油烯酸、二同-γ-亞油烯酸、硬脂酮酸);脂肪酸酯;單酸甘油酯、二酸甘油酯及三酸甘油酯(由任何上述描述的脂肪酸組合所組成);炔屬脂肪酸;枝鏈脂肪酸;前列腺素類;前列凝素類;白三烯素類;芳香族聚乙醯及其衍生物;大環內酯及聚醚;脂質萃取物(例如,水產動物油、藍薊屬(Echium
)油、琉璃苣油、橄欖油);及卵磷脂。
該有機酸及各種各樣的小有機化合物包括(但不限於)檸檬酸;反丁烯二酸;癒創木酚;甲基碸基甲烷(MSM)及抗壞血酸。
芳香族胺基酸及苯丙酯類包括(但不限於)芳香族胺基酸及苯甲酸類(例如,苯甲酸、沒食子酸、龍膽酸、對-羥基苯甲酸、原兒茶酸、香草酸、水楊酸、丁香酸);肉桂酸類(例如,羥基酪醇、薑黃色素、迷迭香酸、ar-薑黃酮、咖啡酸、番櫻桃酚、氯原酸、新氯原酸、肉桂酸、阿魏酸、鄰-香豆酸、對-香豆酸);木脂素類及木質素;苯基丙烯類;香豆素類;苯乙烯基吡喃酮類;類黃酮類(例如,花色青素類,諸如花翠素;前花色青素類;兒茶精類,諸如兒茶酸、表兒茶精及茶黃素;黃酮醇類,諸如萹蓄苷、金絲桃苷、櫟素、異櫟素、山柰酚、楊梅黃素、芸香苷;黃烷酮類,諸如柚配質;查耳酮類,諸如根皮素;異黃酮類,諸如苯吡胺醇);芪類;黃酮木脂素類;異類黃酮類;及類萜奎寧類(例如,維他命K類及生育酚類(維他命E),諸如生育三烯酚類)。
該類萜類及類固醇類包括(但不限於)單萜類(例如,β-松油萜、冰片、carvacvol、香茅醇、百里酚、1,8-桉油醇、萜品醇);環烯醚萜類(例如,水晶蘭苷);β-紫香酮(例如,十三碳前驅物至維他命A類);倍半萜類(例如,丁子香烯、法呢醇);雙萜類(例如,維他命A類);二倍半萜類;三萜類(例如,α-香樹素、羽扇豆醇、烏索酸);四萜類;類胡蘿蔔素類(例如,番茄紅素、β-胡蘿蔔素、黃體素、蝦青素、角黃素);及類固醇類(例如,維他命D、β-麥固醇)。
生物鹼包括(但不限於)吡咯烷生物鹼、托品烷生物鹼、吡咯雙烷類生物鹼、哌啶生物鹼、喹諾里西啶生物鹼、吲哚聯啶(indolizidine)生物鹼、吡啶生物鹼、苯基乙基胺類、四氫異喹啉生物鹼、雪花胺類、吲哚生物鹼、β-咔啉生物鹼、類萜吲哚生物鹼、喹啉生物鹼、吡咯并吲哚生物鹼、麥角生物鹼、喹唑啉生物鹼、喹啉及吖啶生物鹼、咪唑生物鹼、哌啶生物鹼、麻黃素類、辣椒素類、吡啶單萜生物鹼、烏頭鹼類、類固醇生物鹼、嘌呤生物鹼(例如,尿囊素、咖啡因、茶鹼)。
咕淋類及卟啉類包括(但不限於)維他命B類。
線性及環狀胜肽、縮肽及其它胺基酸衍生物包括(但不限於)簡單的胺基酸及其衍生物(例如,L-乙醯基肉毒鹼、膽鹼胺、牛磺酸、丙胺酸)、線性胜肽、環狀胜肽(例如,環孢黴素類)、環狀縮肽、β-內醯胺、生氰苷類、芥子油甙類、半胱胺酸亞碸類。
碳水化合物包括(但不限於)單糖(例如,肌醇)、多醣(例如,果糖-寡糖類,諸如菊糖(任何鏈長度);半乳糖-寡糖類;幾丁質及聚甲殼糖)。
其它天然物質包括(但不限於)蛋白質(例如,乳清蛋白及超氧物歧化酶);細胞及細胞碎片(例如,益生菌、有意圖活的完整微生物,諸如例如,乳酸桿菌(Lactobacillus spp.
)、細菌細胞及細胞壁碎片、真菌/酵母菌細胞及細胞壁碎片);草本製劑及調味品(例如,人參、黃(huang)、薑黃、迷迭香、生薑);礦物(例如,K、Mg、Ca、Mn、Fe、Cu、Zn、B、Si、Se)。本發明亦包括這些化合物之新陳代謝產物及任何衍生物。
在本發明的一個具體實施例中,將本發明之組成物給藥作為習知的症狀或疾病治療之補助治療。例如,本發明家已闡明當使用根據本發明的硬頭奇異果製劑作為局部類固醇治療之補助劑時,其可改善患有異位性皮膚炎之患者的臨床結果。因此,本發明之組成物可包括一或多種治療藥劑(例如,藥物,其於本文中亦可指為活性藥劑),以使用來治療可藉由調節免疫反應來治療或改善之症狀或疾病。此治療藥劑包括(但不限於)類固醇類(包括皮質類固醇類,且包括口服、吸入及注射劑)、抗組織胺類(任何型式,包括全身性、局部、吸入劑,且包括H1及H2阻斷劑)、抗體(例如,抗IgE、抗IL-10)、抗生素、環孢黴素類、抗黴菌劑、呼吸功能控制劑、止痛劑、β-同效劑(長效或短效作用)、白三烯素改質劑(抑制劑或受體拮抗劑)、細胞素或細胞素受體拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑、色甘酸鈉、內多克麗米爾、茶鹼、咖啡因、苄氧羰基β-丙胺醯基牛磺酸、T細胞功能抑制劑及其它抗發炎藥。
上述之任何一種組成物可額外包含一或多種有機酸(例如,檸檬酸、反丁烯二酸、己二酸、乳酸、蘋果酸、抗壞血酸)、磷酸鹽(例如,磷酸鹽、磷酸鈉、磷酸鉀、酸式焦磷酸鹽、多磷酸鹽)及/或天然抗氧化劑(例如,多酚、兒茶酸、α-生育酚、迷迭香萃取物、維他命C、綠茶萃取物、甘草精根萃取物、聚甲殼糖、單寧酸、植酸等等)。
本發明之組成物(特別是化粧品組成物或配製用於局部給藥的組成物)包括治療組成物(但不限於化粧品或其它局部組成物),其可包含其它添加劑,包括(但不限於)可溶於水的維他命、脂質可溶的維他命、胜肽聚合物、多糖聚合物、神經鞘脂質、葡萄糖胺聚糖、β-聚葡糖及海草萃取物。此外,可將本發明之組成物及藥劑加入至已存在的化粧品及洗滌溶液中。此組成物可使用作為乳膏、洗劑、按摩包或油及沐浴溶液、肥皂、洗髮精及其類似物。
較佳的可溶於水的維他命為能與化粧品或其它局部配方混合之任何一種維他命,但是,不同維他命(諸如維他命B1、B2、B6、吡哆醇、吡哆醇HCl、維他命B12、泛酸、菸鹼酸、菸鹼醯胺、葉酸、維他命C、維他命H等等)、其鹽(諸如硫胺素HCl鹽、抗壞血酸Na鹽等等)或其衍生物(諸如抗壞血酸-2-膦酸Na鹽、抗壞血酸-2-膦酸Mg鹽)較佳,且可利用習知的方法(諸如微生物轉換方法、從微生物培養物純化的方法、酵素方法或化學合成方法)獲得那些物質。
較佳的脂質可溶的維他命為能與化粧品或其它局部配方混合之任何一種,但是,在本發明之實例中所使用的脂質可溶的維他命包含諸如維他命A、D2、D3、E(dl-α-生育酚、d-α-生育酚、d-δ-生育酚))及其衍生物(諸如棕櫚酸抗壞血酸酯、硬脂酸抗壞血酸酯、二棕櫚酸抗壞血酸酯、醋酸-dl-α-生育酚、菸鹼酸dl-α-生育酚維他命E、dl-泛醇、d-泛醇、泛醯乙基醚等等之不同維他命較佳,且可利用習知的方法(諸如微生物轉換方法、從微生物培養物純化的方法、酵素方法或化學合成方法)獲得那些維他命。
較佳的胜肽聚合物為能與化粧品或其它局部配方混合之任何一種;但是,在本發明的實例中所使用之胜肽聚合物包括膠原質、可水解的膠原質、明膠、彈力蛋白、可水解的明膠或角質等等較佳。
較佳的多糖聚合物為能與化粧品或其它局部配方混合之任何一種,但是,羥基乙基纖維素、三仙膠(xanthingum)、透明質酸Na、硫酸軟骨素或其鹽(Na鹽等等)及其類似物較佳。例如,可使用從哺乳動物或一般的魚純化之硫酸軟骨素或其鹽等等。
較佳的神經鞘脂質為能與化粧品或其它局部配方混合之任何一種,但是,鯊烷、醯基鞘胺醇、凹坑(pit)-神經鞘胺醇、鞘脂多醣及其類似物較佳。該鞘脂質可使用習知的方法,從哺乳動物、魚、貝、酵母菌或植物等等純化而獲得。
較佳的海草萃取物為能與化粧品或其它局部配方混合之任何一種,但是,褐藻、紅藻、綠藻及其類似物之萃取物,或經純化的角叉菜膠、藻酸、精胺酸、Na、K或由彼分離之葡萄糖胺聚糖較佳。該海草萃取物可使用習知的方法從海草純化而獲得。
本發明之化粧品及其它局部組成物可與其它成分結合或與習知的化粧品或局部組成物結合,若需要的話,與上述描述之硬頭奇異果製劑一起。此其它成分包括(但不限於)油成分、保濕劑、潤膚劑、界面活性劑、有機或無機染料、有機粉末、紫外光吸收劑、防腐劑、殺菌劑、抗氧化劑、植物萃取物、pH控制劑、醇、色素、香料、退熱劑、止汗劑、蒸餾水等等。較佳的油成分可包含酯油、烴油、聚矽氧油、氟化物油、動物油、植物油等等。
較佳的酯油包括(但不限於)甘油基三-2-乙基己酸、鯨蠟基2-乙基己酸、異丙基荳蔻酸、丁基荳蔻酸、異丙基棕櫚酸、乙基硬脂酸、辛基棕櫚酸、異鯨蠟基異硬脂酸、丁基硬脂酸、乙基亞麻油酸、異丙基亞麻油酸、乙基油酸、異鯨蠟基荳蔻酸、異硬脂基荳蔻酸、異硬脂基棕櫚酸、辛基十二烷基荳蔻酸、異鯨蠟基異硬脂酸、二乙基癸二酸、異丙基己二酸、異烷基新戊酸、甘油基三(辛基,癸酸)、三羥甲基丙烷三-2-乙基己酸、三羥甲基丙烷三異硬脂酸、季戊四醇四-2乙基己酸、鯨蠟基辛酸、癸基月桂酸、己基月桂酸、癸基荳蔻酸、荳蔻基荳蔻酸、鯨蠟基荳蔻酸、硬脂基硬脂酸、癸基油酸、鯨蠟基licinoleic酸、異硬脂基月桂酸、異十三烷基荳蔻酸、異鯨蠟基棕櫚酸、辛基硬脂酸、異鯨蠟基硬脂酸、異癸基油酸、辛基十二烷基油酸、辛基十二烷基亞麻油酸、異丙基異硬脂酸、鯨蠟硬脂基2-乙基己酸、硬脂基2-乙基己酸、己基異硬脂酸、乙二醇二辛酸、乙二醇二油酸、丙二醇二癸酸、丙二醇二(辛基,癸酸)、丙二醇二辛酸、新戊二醇二癸酸、新戊二醇二辛酸、甘油基三辛酸、甘油基三十一烷酸、甘油基三異棕櫚酸、甘油基三異硬脂酸、辛基十二烷基新戊酸、異硬脂基辛酸、辛基異壬酸、己基癸基新癸酸、辛基十二烷基新癸酸、異鯨蠟基異硬脂酸、異硬脂基異硬脂酸、辛基癸基異硬脂酸、聚甘油油酸酯、聚甘油異硬脂酸酯、三異鯨蠟基檸檬酸、三異烷基檸檬酸、三異辛基檸檬酸、月桂基乳酸、荳蔻基乳酸、鯨蠟基乳酸、辛基癸基乳酸、三乙基檸檬酸、乙醯基三乙基檸檬酸、乙醯基三丁基檸檬酸、三辛基檸檬酸、二異硬脂基順丁烯二酸、二2-乙基己基羥基硬脂酸、2-乙基己基琥珀酸、二異丁基己二酸、二異丙基sebasinic酸、二辛基sebacinic酸、膽脂醇基硬脂酸、膽脂醇基異硬脂酸、膽脂醇基羥基硬脂酸、膽脂醇基羥基硬脂酸、膽脂醇基油酸、二氫膽脂醇基油酸、pitsteryl異硬脂酸、pitsteryl油酸、異鯨蠟基12-硬脂醯基羥基硬脂酸、硬脂基12-硬脂醯基羥基硬脂酸、異硬脂基12-硬脂醯基羥基硬脂酸。
上述描述的較佳烴油可包含液態石蠟、α-烯烴寡聚物、異鏈烷烴、地蠟、石蠟、液體異鏈烷烴、polybuden、微晶蠟、凡士林及其類似物。
較佳的聚矽氧油包括聚甲基聚矽氧、甲基苯基聚矽氧、甲基環聚矽氧烷、八甲基聚矽氧烷、十甲基聚矽氧烷、十二甲基環矽氧烷、二甲基矽氧烷-甲基鯨蠟基氧基矽氧烷共聚物、二甲基矽氧烷-甲基硬脂基氧基矽氧烷共聚物、經烷基改質的聚矽氧油、經胺基改質的聚矽氧油及其類似物。
較佳的氟化物油包括全氟聚醚及其類似物。
較佳的動物或植物油可包含酪梨油、扁桃仁油、橄欖油、芝麻油、米糠油、紅花油、大豆油、玉米胚芽油、油菜籽油、菜籽油、棕櫚仁油、棕櫚油、向日葵油、棉籽油、椰子棕櫚油、cucui堅果仁油、小麥胚芽油、米胚芽油、雪亞脂(shea butter)、月見草油、夏威夷核果油、鯡魚油及其它魚體油、蛋黃油、羊毛脂、大麻籽油、水貂油、紐西蘭紅魚(orange roughy)油、荷荷芭油、棕櫚蠟、液體羊毛脂及其類似物。
較佳的保濕劑包括可溶於水的低分子保濕劑、親油性低分子保濕劑、可溶於水的聚合物及脂質可溶的聚合物。
特別佳的可溶於水的低分子保濕劑包括蠟素、麩醯胺酸、山梨糖醇、甘露醇、吡咯烷酮-羧酸Na、甘油、丙二醇、1,3-丁二醇、乙二醇、聚乙二醇(聚合指數>2)、聚丙二醇(聚合指數>2)、乳酸、乳酸鹽及其類似物。
較佳的脂質可溶的低分子保濕劑包括膽固醇、膽固醇酯及其類似物。
較佳的可溶於水的聚合物包括羧基乙烯基聚合物、聚天冬醯胺酸鹽、特拉加康斯樹膠、三仙膠、HMC(羥基甲基纖維素)、HEC(羥基乙基纖維素)、HPC(羥基丙基纖維素)、羧甲基纖維素、可溶於水的幾丁質、聚甲殼糖、糊精及其類似物。
較佳的脂質可溶的聚合物包括聚乙烯吡咯啶酮-二十烯共聚物、聚乙烯吡咯啶酮-十六烯共聚物、硝基纖維素、糊精脂肪酸酯、聚矽氧聚合物及其類似物。
較佳的潤膚劑包括長鏈醯基麩胺酸膽固醇酯、膽脂醇基羥基硬脂酸、12-羥基硬脂酸、rogic酸、羊毛脂脂肪酸膽固醇酯及其類似物。
較佳的表面活性藥劑包括非離子界面活性劑、陰離子界面活性劑、陽離子界面活性劑、兩性界面活性劑及其類似物。
特別佳的非離子界面活性劑包括自身乳化的單硬脂酸甘油、丙二醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯(POE)脫水山梨糖醇脂肪酸酯、POE脫水山梨糖醇脂肪酸酯、POE甘油脂肪酸酯、POE烷基醚、POE脂肪酸酯、POE固體pimaja油、POEpimaja油、POE-POP共聚物、POE-POP烷基醚、聚醚改質聚矽氧、月桂酸烷醇醯胺、烷基胺氧化物、氫加成大豆磷脂及其類似物。
較佳的陰離子界面活性劑包括脂肪酸肥皂、α-醯基磺酸鹽、烷基磺酸鹽、烷基烯丙基磺酸、烷基萘磺酸鹽、烷基磺酸鹽、POE烷基醚硫酸鹽、烷基醯胺硫酸鹽、烷基磷酸鹽、POE烷基磷酸鹽、烷基醯胺磷酸鹽、烷醯基烷基牛磺酸鹽、N-醯基-胺基酸鹽、POE烷基醚羧酸鹽、烷基磺基琥珀酸鹽、烷基磺基-醋酸鹽、經醯化可水解的膠原質胜肽鹽、全氟烷基磷酸酯及其類似物。
較佳的陽離子界面活性劑包括氯化烷基三甲基銨、氯化硬脂基三甲基銨、溴化硬脂基三甲基銨、氯化setostearyltrimethyl銨、氯化二硬脂基二甲基銨、氯化硬脂基二甲基苄基銨、溴化苯基三甲基銨、氯化苄烷銨、二乙基胺基乙基醯胺硬脂酸、二甲基胺基丙基醯胺硬脂酸、羊毛脂衍生物四級銨及其類似物。
較佳的兩性界面活性劑包括羧基甜菜鹼型式、醯胺甜菜鹼型式、羥基磺基甜菜鹼型式、磷基甜菜鹼型式、胺基羧酸、咪唑林衍生物型式、醯胺胺型式及其類似物。
較佳的有機及無機染料包括矽酸、無水矽酸、矽酸鎂、滑石、ceracyte、雲母、高嶺土、鐵丹、黏土、斑脫土、鈦薄膜雲母(titan film mica)、氧氯鉍、氧化鋯、氧化鎂、氧化鋅、氧化鈦、氧化鋁、硫酸鈣、硫酸鋇、硫酸鎂、碳酸鈣、碳酸鎂、氧化亞鐵、氧化鉻、氫氧化鉻、異極礦、碳黑及其組合,作為無機染料;聚醯胺、聚酯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚胺基甲酸酯、乙烯基樹脂、尿素樹脂、酚樹脂、氟化物樹脂、聚矽氧樹脂、丙烯醯基樹脂、蜜胺樹脂、環氧樹脂、聚碳酸酯樹脂、二乙烯基苯-苯乙烯共聚物、絲粉、纖維素、CI顏料黃、CI顏料橙,作為有機染料;及其錯合物等等。
較佳的有機粉末包括金屬肥皂,諸如硬脂酸鈣;烷基膦酸鹽金屬鹽,諸如軟脂酸(cetylic acid)鈉鋅、月桂酸鋅、月桂酸鈣;醯胺基酸多價金屬鹽,諸如N-月桂醯-β-丙胺酸鈣、N-月桂醯-β-丙胺酸鋅、N-月桂醯-甘胺酸鈣等等;醯胺磺酸多價金屬鹽,諸如N-月桂醯-牛磺酸鈣、N-棕櫚醯基-牛磺酸鈣;N-醯基鹼式胺基酸,諸如Nε-月桂醯-L-離胺酸、Nε-棕櫚醯基-離胺酸、Nα-棕櫚醯基鳥胺酸(ornitine)、Nα-月桂醯精胺酸、經硬化的羊毛脂脂肪酸醯基精胺酸及類似物;N-醯基聚胜肽,諸如N-月桂醯基甘胺醯基甘胺酸;α-胺基脂肪酸,諸如α-胺基辛酸、α-胺基月桂酸及其類似物;聚乙烯、聚丙烯、耐綸、聚甲基丙烯酸甲酯、聚苯乙烯、雙乙烯苯-苯乙烯共聚物、四氟乙烯等等。
較佳的紫外光吸收劑包括對胺基苯甲酸、對苯甲酸胺基乙酯、對苯甲酸胺基戊酯、對苯甲酸胺基辛酯、水楊酸乙二醇酯、水楊酸苯酯、水楊酸辛酯、水楊酸苄酯、水楊酸丁基苯酯、水楊酸高酯、苄基肉桂酸、對甲氧基2-乙氧基乙基肉桂酸、對甲氧基辛基肉桂酸、二對甲氧基單-2-乙基己烷甘油基肉桂酸、對甲氧基異丙基肉桂酸、二異丙基-二異丙基桂皮酸酯混合物、urokanic酸、乙基urokanic酸、羥基甲氧基二苯基酮、羥基甲氧基二苯基酮磺酸及其鹽、二羥基甲氧基二苯基酮、二羥基甲氧基二苯基酮二磺酸Na、二羥基二苯基酮、四羥基二苯基酮、4-三級丁基-4'-甲氧基二苄醯基甲烷、2,4,6-三苯胺基-對-(碳-2'-乙基己基-1'-氧)-1,3,5-三、2-(2-羥基-5-甲基苯基)苯并三唑及其類似物。
較佳的防腐劑包括檜木醇(hinokitiol)、三氯酸、三氯羥基二苯基醚、氯己啶(chlorohexidine)葡萄糖醛酸鹽、苯氧乙醇、間苯二酚、異丙基甲基酚、薁、水楊酸、鋅pilithione、苄烷銨HCl、感光劑301、單硝基癒創木酚Na、十一碳烯酸等等。
較佳的抗氧化劑包括丁基羥基茴香醚、沒食子酸丙酯、ellisorbate及其類似物。
較佳的pH控制劑包括檸檬酸、檸檬酸鈉、蘋果酸、蘋果酸鈉、反丁烯二酸、反丁烯二酸鈉、琥珀酸、琥珀酸鈉、氫氧化鈉、磷酸氫鈉及其類似物。
較佳的醇包括鯨蠟醇等等。
再者,可將其它成分加入至上述描述的任何組成物中。在一個具體實施例中,其它成分的量範圍為其總組成物之0.01至5%,而0.01至3%更佳。
上述描述之成分(諸如可溶於水的維他命、脂質可溶的維他命、胜肽聚合物、多糖聚合物、神經鞘脂質、海草萃取物及其它成分)可利用揭示在文獻中的習知方法獲得(例如,參見松本米西歐(Matsumoto Mithio),經皮塗佈的製劑之發展手冊(Manual for the development of transdermal applied preparations)。清司出版社(Seisi Press),第1版,1985)。
本發明之硬頭奇異果製劑可安全地使用。它們對動物無毒且無實質上的副作用。
根據本發明,上述鑑別之任何一種組成物可配製成含有本發明的硬頭奇異果製劑(包括水果、整顆水果、莖、葉、樹皮或根之任何部分,及包括其任何製劑或萃取物,包括乾燥製劑、未萃取但是經加工的製劑、新鮮水果、果汁、或其任何萃取物或部分),且當以合適的時間給藥一或多次時,其可使用任何足以獲得如上所述之想要的硬頭奇異果製劑生物活性之合適的劑量或硬頭奇異果製劑之量。該合適的量或劑量可依給藥或欲治療的症狀或疾病之目標而變化,且亦依患者的體重、嚴重性、藥物形式、給藥途徑及週期而變化,並可由熟知此技藝之人士來選擇。
在一個具體實施例中,本發明之硬頭奇異果製劑的合適量或劑量量包括每公斤患者體重約0.1克至約10克,且較佳為本發明的硬頭奇異果或本發明之萃取物約每公斤1至3克重量/日。該劑量可如想要般每日給藥一次、每日數次或較長的間距(例如,每數日、每週、每月等等)。就描述於本文的組成物來說,本發明之硬頭奇異果製劑的量應該存在於約0.01%至100重量%間,在約0.01%至約95重量%間較佳及0.5至80重量%更佳(以該組成物的總重量為準),其包括在0.01%至100%間以0.01%增加之任何量。在一個具體實施例中,本發明之醫藥組成物可包括約0.01-50重量%之本發明的硬頭奇異果製劑(以該組成物之總重量為準)。
在一個具體實施例中,本發明之硬頭奇異果製劑的萃取物或其它製劑可以約20%至90%的高度濃縮液體、粉末或細粒提供在任何組成物中,包括在20%至90%間以1%增加之任何增加。
在該組成物中的其它組分比率範圍通常從每100w/w%之組成物約0至20w/w%,包括在0至100w/w%間以1%增加之任何增加。
在一個具體實施例中,該化粧品組成物包含量約0.01至30%之本發明的硬頭奇異果製劑,且0.01至5重量%更佳(以該組成物之總重量為準),其包括在0.01%至30%間以0.01%增加之任何增加。
在另一個具體實施例中,當將一包含本發明之硬頭奇異果製劑的組成物加入至食物、食物添加劑或飲料時,其可提供之量範圍為食物、添加劑或飲料之總重量的約0.1至95w/w%,較佳為1至80w/w%(包括在0.1至95w/w%間以0.1w/w%增加之任何增加),或每100毫升的健康飲料組成物約1至30克及每100毫升3至10克較佳,其包括在每100毫升1克至每100毫升30克間以1克增加之任何增加。
在一個具體實施例中,本發明之健康食品包含0.01至80%的本發明硬頭奇異果製劑,較佳為1至50重量%(以該組成物之總重量為準),其包括在0.01%至80%間以0.1%增加之任何增加。
在一個具體實施例中,該健康食品飲料包含本發明之硬頭奇異果製劑,其量為該組成物的總重量之約0.01至約20重量%,其包括在0.01%至20%間以0.01%增加之任何增加。其它組分可包括:0.001至5重量%的胺基酸、0.001至2重量%的維他命、0.001至20重量%的糖類、0.001至10重量%的有機酸、合適量的增甜劑及調味料。本發明之健康飲料組成物的限制條件為包含上述描述之本發明的硬頭奇異果製劑作為基本組分,而在其它液體組分上並無特別限制,其中該其它組分可為不同增甜劑及/或調味增強劑,諸如可加入至習知的飲料中。此增甜劑或調味增強劑之實例包括(但不限於)習知或減低卡路里的增甜劑,包括單糖,諸如葡萄糖、果糖等等;雙糖,諸如麥芽糖、蔗糖等等;習知的糖類,諸如糊精、環糊精;及糖醇類,諸如木糖醇及赤蘚醇等等。其它增甜劑包括天然增甜劑,諸如taumatin、甜菊萃取物、levaudioside A、甘草甜素及其衍生物;及減低卡路里的增甜劑,諸如糖精、蔗糖素、天冬醯苯丙胺酸甲酯及其衍生物。上述描述的增甜劑或調味增強劑之量範圍在100毫升的該飲料組成物中之比率通常從約1至20克,較佳為5至12克,其包括在每100毫升1克至20克間以1克增加之任何增加。
該食物添加劑可利用沉積、噴灑或混合來加入至食物。添加劑相對於該總組成物的量範圍通常為每100w/w%之本組成物約0.01至20w/w%,其包括在20w/w%至100w/w%間以1w/w%增加之任何增加。該食物添加劑亦可與飼料(諸如動物飼料)混合,其量從每1公斤約5至100克以重量計(以該飼料的總乾燥重量為準),其包括在每1公斤5克至100克(以重量計)間以1克增加之任何增加。
因此,本發明之目標為提供一種藉由給藥或提供一種組成物來選擇性調節患者的Th1及Th2免疫反應之方法,其中該組成物包括醫藥組成物、營養食品組成物、食物添加劑、健康食品(包括飲料或食物材料)或化粧品組成物,其包含、實質上由或由描述於本文的任何硬頭奇異果製劑組成(包括水果之任何部分、整顆水果莖、葉、樹皮或根,且包括其任何製劑或萃取物或濃縮物,包括乾燥製劑、未萃取但是經加工的製劑、新鮮水果、果汁、或其任何萃取物或濃縮物或部分);且在一個具體實施例中,該硬頭奇異果之粗產物萃取物、總可溶於水的萃取物或醋酸乙酯萃取物作為活性成分。本發明之組成物詳細描述在上述。特別是,該組成物之給藥或供應可產生至少一種下列之生物活性:(a)減低患者其產生IgE的B細胞數目;(b)減低患者所產生的IgE量(例如,在血清或血漿中);(c)減少至少一種Th2細胞素(例如,IL-4、IL-5、IL-10)之產生及/或程度;(d)增加至少一種Th1細胞素(例如,IL-12、IFN-γ)的程度;(e)減少轉錄因子(GATA-3)的表現性程度;(f)增加轉錄因子(T-bet)的表現性程度;(g)增加轉錄因子(NFATc2)的表現性程度;(h)增加患者其產生IgG2a的B細胞數目;(i)增加患者所產生的IgG2a量;(j)提高Th1 T淋巴細胞(例如,CD4+、IFN-γ+)之產生或活性,特別在發炎位置處;(k)減少Th2 T淋巴細胞(例如,CD4+、IL-4+)之產生或活性,特別在發炎位置處;(1)減低患者其產生IgG1的B細胞數目;(m)減低患者所產生的IgG1量;及/或(n)減低患者之至少一種白三烯素的程度或產生。
本發明的較佳方法包括一種減低患者產生白三烯素的方法,因此可治療或改善至少一種與患者之白三烯素類的症狀或疾病相關之徵候。該方法包括將一有效量之任何描述於本文的硬頭奇異果製劑(包括水果之任何部分、整顆水果、莖、葉、樹皮或根,且包括其任何製劑或萃取物或濃縮物,包括乾燥製劑、未萃取但是經加工的製劑、新鮮水果、果汁、或其任何萃取物或濃縮物或部分)給藥至該哺乳動物;且在一個具體實施例中,該硬頭奇異果之粗產物、萃取物、總可溶於水的萃取物或醋酸乙酯萃取物與一醫藥可接受的載劑一起給藥。較佳的是,給藥本發明之組成物可造成患者之白三烯素產生或程度減低。與白三烯素類相關的疾病及症狀包括(但不限於)氣喘、食物過敏、過敏性鼻炎、慢性蕁痳疹及過敏性皮膚炎。在此具體實施例中,除了全身性給藥途徑外,較佳的給藥途徑包括口服、吸入及局部給藥。
上述描述的方法可使用來預防及/或治療任何疾病或症狀,其中以描述於本文的方式調節之免疫反應將或可預測對患者有益。
因此,本發明之目標為提供一種治療及/或預防哺乳動物的過敏性疾病及非過敏性炎性疾病之方法,其包括將一有效量之任何描述於本文的硬頭奇異果製劑(包括水果的任何部分、整顆水果、莖、葉、樹皮或根,且包括其任何製劑或萃取物或濃縮物,包括乾燥製劑、未萃取但是經加工的製劑、新鮮水果、果汁、或其任何萃取物或濃縮物或部分)給藥至該哺乳動物;且在一個具體實施例中,該硬頭奇異果之粗產物萃取物、總可溶於水的萃取物或醋酸乙酯萃取物與其醫藥可接受的載劑一起給藥。
根據本發明,該過敏性疾病可包括(但不限於)氣喘、過敏性支氣管肺麴菌病、過敏性支氣管炎、支氣管擴張、過敏性肺炎、過敏性竇炎、無防禦性過敏、過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、過敏性皮膚炎、異位性皮膚炎、接觸傳染性皮膚炎、慢性蕁痲疹、昆蟲過敏、食物過敏及藥物過敏。
在一個具體實施例中,該過敏性疾病為異位性皮膚炎。在此具體實施例的一個觀點中,除了給藥包含、實質上由或由本發明之硬頭奇異果製劑所組成的組成物外,該患者伴隨著以習知的異位性皮膚炎治療來治療,包括(但不限於)局部類固醇用藥法。在本發明的此具體實施例中,利用口服或局部給藥來給藥該硬頭奇異果製劑最佳,然而本發明不限於此給藥途徑。
在另一個具體實施例中,該過敏性疾病為氣喘。在此具體實施例的一個觀點中,除了給藥包含、實質上由或由本發明的硬頭奇異果製劑所組成之組成物外,患者伴隨著以習知的氣喘治療來治療,包括(但不限於)吸入類固醇用藥法或其它氣喘控制劑。在本發明的此具體實施例中,利用口服或吸入給藥該硬頭奇異果製劑來給藥最佳,然而本發明不限於此給藥途徑。
根據本發明,非過敏性皮膚發炎疾病可包括(但不限於)多種由發炎造成之皮膚麻煩,諸如丘疹、粉刺及其類似物。上述描述的化粧品組成物包含任何描述於本文之硬頭奇異果製劑(包括水果之任何部分、整顆水果、莖、葉、樹皮或根,且包括其任何製劑或萃取物或濃縮物,包括乾燥製劑、未萃取但是經加工的製劑、新鮮水果、果汁、或其任何萃取物或濃縮物或部分);且在一個具體實施例中,該硬頭奇異果之粗產物萃取物、總可溶於水的萃取物或醋酸乙酯萃取物可有用地用來預防、治療及/或改善患者之皮膚發炎。
可使用描述於本文的組成物及方法來預防或治療之其它非過敏性炎性疾病包括(但不限於)多種皮膚炎症狀、全身性紅斑狼瘡(SLE)、視網膜發炎、胃炎、視網膜病、肝炎、腸炎、胰臟炎、腎炎及將對減低Th2型式免疫反應及/或提高Th1型式免疫反應有益的類似症狀。
本發明之另一個目標為提供一種治療及/或預防哺乳動物之病毒感染的方法,其包括將一有效量之任何描述於本文的硬頭奇異果製劑(包括水果之任何部分、整顆水果、莖、葉、樹皮或根,且包括其任何製劑或萃取物或濃縮物,包括乾燥製劑、未萃取但是經加工的製劑、新鮮水果、果汁、或其任何萃取物或濃縮物或部分)給藥至該哺乳動物;且在一個具體實施例中,該硬頭奇異果的粗產物萃取物、總可溶於水的萃取物或醋酸乙酯萃取物與其醫藥可接受的載劑一起給藥。
能藉由預防或治療病毒感染來保護哺乳動物的較佳病毒包括(但不限於)柯薩奇(Coxsackie)病毒、巨細胞病毒、埃伯坦-巴爾(Epstein-Barr)病毒、黃熱病病毒、肝炎病毒、疱疹病毒、流行性感冒病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、乳頭瘤病毒、副流感病毒、極小DNA病毒、狂犬病病毒、呼吸道融合性病毒、反錄病毒及水痘病毒。
在這些病毒當中,反錄病毒、疱疹病毒及肝炎病毒作為其它免疫缺乏或腫瘤病毒更佳,而白血病、嗜淋巴細胞(lymphotrophic)、肉瘤及慢病毒甚至更佳。能藉由預防或治療病毒感染來保護哺乳動物的特別佳嗜淋巴細胞病毒包括T嗜淋巴細胞病毒,諸如人類T細胞嗜淋巴細胞病毒(HTLVs,諸如HTLV-I及HTLV-II)、牛白血病病毒(BLVs)及貓白血病病毒(FLVs)。特別佳的慢病毒包括人類(HIV)、猿(SIV)、貓(FIV)及犬(CIV)免疫缺乏病毒,而HIV-1及HIV-2甚至更佳。
本發明的另一個目標為提供一種治療及/或預防哺乳動物之癌症的方法,其包括將一有效量之任何描述於本文的硬頭奇異果製劑(包括水果之任何部分、整顆水果、莖、葉、樹皮或根,且包括其任何製劑或萃取物,包括乾燥製劑、未萃取但是經加工的製劑、新鮮水果、果汁,或其任何萃取物或部分)給藥至該哺乳動物;且在一個具體實施例中,該硬頭奇異果的粗產物萃取物、總可溶於水的萃取物或醋酸乙酯萃取物與其醫藥可接受的載劑一起給藥。
欲使用本發明之方法及組成物來治療或預防的癌症包括(但不限於)黑色瘤、鱗狀細胞癌、乳房癌、頭頸癌、甲狀腺癌、軟組織肉瘤、骨頭肉瘤、睪丸癌、攝護腺癌、卵巢癌、膀胱癌、皮膚癌、腦癌、血管肉瘤(angiosarcomas)、血管肉瘤(hemangiosarcomas)、肥大細胞腫瘤、原發性肝癌、肺癌、胰癌、胃腸癌、腎細胞癌、造血腫瘤形成及其轉移性癌。
在上述之治療或預防疾病或症狀的任何方法中,該硬頭奇異果製劑可與另一種能有用地治療特別症狀的治療或組成物相關連地給藥。在這些具體實施例中,該硬頭奇異果可視為習知治療的補助劑,以提高患者症狀之改善、恢復或病情好轉。可與本發明之硬頭奇異果製劑一起使用的特別佳型式之習知藥劑或治療包括(但不限於)類固醇(包括皮質類固醇,且包括口服、吸入及注射劑)、抗組織胺(任何型式,包括全身性、局部、吸入劑)、抗體(例如,抗IgE、抗IL-10)、抗生素、環孢黴素類、抗黴菌劑、呼吸功能控制劑、止痛劑、β-同效劑(長效或短效作用)、白三烯素改質劑(抑制劑或受體拮抗劑)、細胞素或細胞素受體拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑、色甘酸鈉、內多克麗米爾、咖啡因、茶鹼、苄氧羰基β-丙胺醯基牛磺酸、T細胞功能抑制劑及其它抗發炎藥。
在本發明之方法中,該組成物可給藥或提供至脊椎動物種類(哺乳動物)之任何成員,包括(但不限於)靈長類動物、齧齒目動物、家畜、馬及經馴養的寵物。較佳欲保護的患者有經馴養的寵物(例如,狗、貓)及人類,而人類特別佳。預計可使用全部的給藥模式。根據本發明,名稱“病患”、“患者”及“個體”可交替使用。
給藥途徑包括活體內、活體外及體外途徑。體外指為在患者外部的調節步驟之進行部分。活體內途徑包括(但不限於)靜脈內給藥、腹膜內給藥、肌肉內給藥、結內給藥、冠狀內給藥、動脈內給藥(例如,進入頸動脈)、皮下給藥、經皮傳遞、氣管內給藥、關節內給藥、室內給藥、吸入(例如,氣溶膠)、顱內、椎管內、眼內、耳、鼻內、口服、肺給藥、導尿管注入、皮內、鞘內、硬膜外、腦室內注射及直接注射進入組織。在本發明的一個具體實施例中,該組成物可藉由非經腸式途徑(例如,皮下、皮膚內、靜脈內、肌肉內及腹膜內途徑)給藥。可使用在技藝中的標準方法進行靜脈內、腹膜內、皮膚內、皮下及肌肉內給藥。耳傳遞可包括耳滴劑,鼻內傳遞可包括鼻滴劑或鼻內注射,而眼內傳遞可包括眼睛滴劑。亦可使用在技藝標準的方法進行氣溶膠(吸入)傳遞(參見,例如,史崔柏林(Stribling)等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 189:11277-11281,1992,其全文以參考之方式併入本文)。例如,在一個具體實施例中,本發明之組成物或疫苗可配製進入一合適於使用合適的吸入裝置或噴霧器之噴霧傳遞的組成物。可藉由將本發明之組成物與能抵擋由動物的腸中之消化酵素降解的載劑複合(例如,如為錠劑或膠囊),和配製進入食物及飲料產品來進行口服傳遞。此載劑的實例包括塑膠膠囊或錠劑,諸如在技藝中熟知的那些。對位置特定的化合物給藥來說,直接注射技術特別有用。口服傳遞或局部傳遞為根據本發明之特別佳的傳遞或給藥途徑。可調整黏膜的免疫性之給藥途徑在治療病毒感染及某些過敏症狀上有用。此途徑包括支氣管、皮膚內、肌肉內、鼻內、其它吸入器、直腸、皮下、局部、經皮、陰道及尿道途徑。
本發明更特別由下列實例來解釋。但是,需了解的是,本發明不以任何方式受限於這些實例。
下列實例闡明從軟棗獼猴桃製備之至少二種的特定萃取物(指示為PG102T及PG102E),其包括抑制IgE產生之活性和選擇性調節Th1及Th2細胞素的能力。
老鼠。從大漢生物林克有限公司(Daehan Biolink Co.LtD.)(韓國)購得BALB/c母老鼠(6週大),將其保持在經空調及無病原體室中並適應至少1週。根據習慣的動物照顧且使用在首爾國家大學的動物實驗中心之指導方針來進行下列所提到的全部實驗程序。
從軟棗獼猴桃製備多種萃取物
。從專門從事培養此水果的農場(鶴斯特公司(Hurstberry Co.LtD.),奧勒崗州(Oregon),美國)購買在此研究中所使用的硬頭奇異果,且由艾拉I.寇巴新拿(Ella I.Kolbasina)博士(瓦維洛夫植物培養研究協會莫斯科分會(Moscow Branch of Vavilov Plant Cultivation Research Institute),俄羅斯(Russia))親切地確認其身分。藉由在蒸餾水(DW)中加熱,萃取經乾燥的水果(10克)三次。然後,將其濃縮、冷凍乾燥及溶解在DW中,以製造出100毫克/毫升的PG102T。相繼地以氯仿、醋酸乙酯及正丁醇來萃取已溶解在DW中的PG102T,以各別產生PG102C、PG102E及PG102B。殘餘的水層稱為PG102W。過濾、濃縮、冷凍乾燥每種溶劑可溶的部分及最後的水性殘餘物,且將其以100毫克/毫升的濃度溶解。將全部製劑貯存在-80℃下,直到需要時。
在U266B1細胞中做生物鑑定
。在經LPS刺激的人類B淋巴胚細胞瘤細胞(U266B1)(ATCC,馬納薩斯(Manassas),VA)中測量IgE抑制效應,如由金等人所描述但經稍微修改(金等人,Phytother Res
2001;15:572-6)。利用人類IgE ELISA來偵測在培養上層液中的人類IgE程度(總人類IgE;阿勒雀克(AlerChek),波特蘭(Portland),緬因州(Maine)),且利用LDH偵測配套元件來評估細胞生存能力(高良生物(Takara Bio),日本)。
透過在經OVA刺激的脾細胞中之恢復反應,來觀察PG102在細胞素產生上的活體外影響
。各別在0日及14日時,利用腹膜內(i.p.)注射20微克已乳化在2.25毫克氫氧化鋁(陰傑克特阿魯(ImjectAlum);皮爾斯(Pierce),洛克福特(Rockford),IL)中的卵蛋白素(OVA;等級V;西格瑪(Sigma),聖路易斯(St.Louis),MO),對老鼠(7週大)各別進行免疫及晚後的追加注射。非過敏的(純真(naive))老鼠不接受任何試劑。在24日時,犧牲OVA過敏及純真老鼠二者(n=5/組),然後,分離出每個脾,使用如由柴田(Shibata)等人所描述的恢復反應來研究在脾細胞中之細胞素產生(吉見(Yoshimi)等人,J Immunol
2000;164;1314-21)。簡單來說,將經分離的脾細胞播種至24井培養板,且將最後濃度調整至5×106
細胞/毫升/井。於PG102T(1毫克/毫升)、PG102C、PG102E、PG102B、PG102W(全部在0.1毫克/毫升下)或媒質(作為對照)存在下,以100微克/毫升之OVA培養脾細胞3日。在育成後,收集該培養上層液,以使用ELISA配套元件來偵測細胞素(IL-4、IL-5、IL-12及IFN-γ)的程度(安多君(Endogen),康橋(Cambridge),MA)。使用實際上相同的程序來測量PG102T及PG102E的特定活性。
測量在OVA過敏的老鼠中之細胞素及免疫球蛋白
。如上所述般進行老鼠之免疫及追加。為了評估PG102製劑在OVA引發的過敏反應上之活體內效應,從14日至24日,一日一次,以PG102T(15毫克/公斤/日)或PG102E(1.5毫克/公斤/日)與地塞米松(DEX,0.5毫克/公斤/日)或DW(100微升/老鼠/日,作為對照)口服治療OVA過敏的老鼠(n=10/組)。純真老鼠則以DW口服治療。在21日時,從各別老鼠的眼睛抽血以獲得血液,且將經分離的血漿樣品保持在-80℃下,直到使用時。藉由老鼠IgE偵測配套元件來測量總IgE程度(柴八木(Shibayagi),岡馬(Gunma),日本)。利用三明治ELISA方法來測量總IgG亞型及OVA特定的Ig亞型程度(平野(Hirano)等人,J Immunol Methods
1989;119:145-50)。為了測量細胞素產生,在24日時從動物製備脾細胞,將其再懸浮於培養媒質(包含10% FBS的RPMI-1640)中,將其播種到24井板上(5×106
細胞/毫升/井)且僅以100微克/毫升的OVA培養3日。在缺乏OVA下培養從純真老鼠分離出之脾細胞。利用ELISA偵測在上層液中的IL-4、IL-5、IL-10、IL-12、IL-13及IFN-γ程度(安多君及R & D系統,明尼阿波里斯市(Minneapolis),MN)。
免疫染色分析
。將脾細胞曝露至高爾基史塔普(GolgiStop)(法明君(PharMingen),聖地牙哥(San Diego),CA,作為細胞內蛋白質傳輸抑制劑)4小時,且製備其用來偵測IL-4或IFN-γ產生細胞。如由恭子(Kyoko)等人所描述般,以維他命對老鼠CD4、IL-4或IFN-γ特定之PE或FITC共軛的抗體來固定、滲透及培養細胞(恭子等人,J Derm Science
2002;29:19-25)。對IgE產物之分析來說,以PE共軛的抗老鼠CD19,接著FITC共軛的抗老鼠IgE來培養細胞(全部來自法明君)。然後,使用費克梭特(FACSort)分析器及細胞探索(Cell Quest)軟體來分析在脾細胞中欄柵的淋巴細胞,以檢驗細胞(貝特空狄金森(Becton Dickinson),聖荷西(San Jose),CA)。對共焦顯微分析來說,以OVA在蓋玻片上培養脾細胞2日,使用FITC共軛的抗老鼠IgE及PE共軛抗老鼠CD19來固定、滲透及染色,最後使用MRC-1024雷射掃描共焦影像系統(生物-雷德實驗室公司(Bio-Rad Laboratories Inc.),海克力斯(Hercules),CA)來觀察,如由山普(Semper)等人所描述(山普等人,J Allergy Clin Immunol
2003:112:141-9)。
西方墨點法
。以OVA培養來自各別老鼠組的脾細胞2日,收集(107
細胞/組),然後細胞溶解以製備蛋白質樣品。使用對老鼠GATA-3、T-bet、NFATc2特定的抗體(聖克魯茲生物工藝學(Santa Cruz Biotechnology),聖克魯茲,CA)或β-肌動蛋白(西格瑪)(作為負載對照)來進行免疫墨水鑑定法。
RNA製備及定量即時PCR
。使用三肉(TRIzol)試劑(吉甫寇伯(Gibcobrl),卡爾斯貝得(Carlsbad),CA),從以OVA培養2日的脾細胞分離出總RNA。利用AMV RT系統(羅趣(Roche),曼海姆(Mannheim),德國),將該經分離的總RNA使用在反轉錄(RT)-PCR中,接著使用ABI稜鏡7700序列偵測系統(應用生物系統(Applied Biosystems),福斯特市(Foster City),CA)來進行定量即時PCR。使用引子表現軟體(Primer Express Software)(應用生物系統)來設計老鼠基因的前置及反置引子組,及該核苷酸序列如下:GATA3
前置 5'-cctcggccattcgtacatg-3' (SEQ ID NO:1)反置 5'-cgtagtaggacgggacgtgg-3' (SEQ ID NO:2)T-bet
前置 5'-tgtggatgtggtcttggtgg-3' (SEQ ID NO:3)反置 5'-ataagcggttccctggcat-3' (SEQ ID NO:4)NFATc2
前置 5'-gcacataaggccatcagctca-3' (SEQ ID NO:5)反置 5'-tcgccagagagactggcaa-3' (SEQ ID NO:6)GAPDH
前置 5'-tgcagtggcaaagtggagatt-3' (SEQ ID NO:7)反置 5'-ttgaatttgccgtgagtgga-3' (SEQ ID NO:8)從△Ct值之轉換來計算在每個老鼠組間之細胞基因的mRNA程度差異。
統計資料
。資料表現為平均±sem,及使用未成對的學生t檢定來分析在平均值間之差異。P值小於0.05或0.01(其以單尾P值計算)視為統計上明顯。
來自軟棗獼猴桃之不同製劑在經LPS刺激的人類U266B1 B細胞株及經OVA刺激的老鼠脾細胞中之效應
。本發明家最初從軟棗獼猴桃來製備一總可溶於水的萃取物(PG102T),且相繼地以氯仿(PG102C)、醋酸乙酯(PG102E)、正丁醇(PG102B)及水(PG102W)來萃取,以獲得四個不同極性的部分。使用人類B淋巴胚細胞瘤U266B1細胞來測試PG102T及這四個部分在IgE產生上的效應(第1圖)。已發現四種製劑(除了PG102W外)可抑制經LPS刺激的U266B1細胞產生IgE。PG102E顯示出最高的抑制活性,其在25微克/毫升(IC5 0
)下顯示出50%的抑制效應。PG102T亦具活性,其IC5 0
值為126微克/毫升。在此試驗中所測試的全部濃度中,PG102T或PG102E在U266B1細胞上並無顯示出任何細胞毒素效應。
此外,本發明家使用該恢復反應模型來研究該來自軟棗獼猴桃的不同製劑在與Th1及Th2途徑相關之細胞素產生上的效應。在0日時以OVA免疫老鼠,且在14日時追加。十日後,犧牲老鼠並取出脾臟以分離出脾細胞。以OVA刺激來自OVA過敏的老鼠之脾細胞,且於五種PG102製劑存在下培養3日。如表I所顯示,當細胞於OVA存在下生長時,IFN-γ、IL-4及IL-5的程度會增加至一百微微克或奈克。在IL-12的實例中,背景程度高,但是OVA刺激會減少大約3倍的程度而到達415±48微微克/毫升。以PG102T治療會在IL-12程度上造成幾乎150%之增加。IFN-γ表現則不同。來自純真動物的脾細胞會產生探測不到之IFN-γ程度,但是經OVA刺激的脾細胞會分泌出幾乎2.5奈克/毫升。以PG102T治療可減低IFN-γ程度40%。當經OVA刺激的脾細胞於PG102T存在下生長時,IL-4及IL-5的程度各別減少62%及39%。
PG102E(其在上述實驗中,於IgE產生上顯示出最高的抑制效應)亦會減低IL-4及IL-5程度78%及59%,同時引發IL-12的程度220%。比較上,PG102C會由於其在脾細胞上的細胞毒素效應,而在此研究中減低所測量之全部的細胞素程度。PG102B及PG102W二者可增加IL-12的程度及減少IFN-γ、IL-4及IL-5程度,但是其非以統計明顯的方式。一起採用這些結果,其指出PG102T及PG102E可包括能抑制IgE產生及控制選擇性Th1及Th2細胞素的表現性之化合物。根據上述資料,本發明家選擇使用二種製劑(PG102T及PG102E)來進行進一步的活體內研究。
PG102T及PG102E的特定活性之測量
。根據其在免疫系統上的親多組織活性,已認為PG102T及PG102E(如來自植物來源)包括多於一種活性化合物。因此,為了定量進行進一步實驗,本發明家已基於PG102在經OVA刺激的脾細胞中之IL-4產生上的抑制活性(如上所述)發展出一種可信賴的生物鑑定。當以OVA刺激細胞時,IL-4的程度從探測不到的程度引發到至少數百微微克。隨著PG102T及PG102E存在,其以劑量相依的方式來抑制IL-4產生(第2圖)。在此試驗中所測試的全部濃度下,PG102T或PG102E並無闡明出任何細胞毒素效應。具有50%抑制活性(IC5 0
)的PG102T濃度為806.9微克/毫升,而PG102E為91.8微克/毫升。每種製劑之IC5 0
值定義為一種活性單位,且可獲得總單位。當使用總單位及產率來計算PG102T及PG102E的特定活性時,PG102T及PG102E各別包含1.2單位/毫克及10.9單位/毫克的特定活性。使用此方法來控制來自軟棗獼猴桃之實驗樣品的品質。
PG102T及PG102E在OVA過敏的鼠科模型中之Th1及Th2細胞素產生上的效應
。為了在動物模型中確認上述的活體外資料,使用OVA敏感的鼠科模型來測試PG102T及PG102E其在與Th1及Th2途徑之調節相關於的不同細胞素產生上之效應。在0日時以OVA免疫老鼠,且在14日時追加。在追加後,從14日至24日,以每日為基礎,讓動物口服服用PG102T(15毫克/公斤/日=18單位/公斤/日)或PG102E(1.5毫克/公斤/日=16.4單位/公斤/日)及,DEX(0.5毫克/公斤/日)或DW(作為對照)。未以OVA處理的純真老鼠則口服餵食DW。在這些實驗中所使用的PG102T及PG102E之濃度為具有最大活性的最小劑量,以作為每個初步劑量反應實驗。在24日時,犧牲老鼠及分離脾臟以製備脾細胞。於OVA存在下,培養來自每個老鼠組的脾細胞3日,且收集所培養的上層液以度量細胞素程度(表II)。與純真脾細胞比較,在經DW治療的老鼠中之IL-12程度減低。但是,口服給藥PG102T及PG102E可各別增加其程度1.7及2.6倍。不像IL-12,IFN-γ程度會由OVA刺激而提高,及PG102T或PG102E可進一步增加IFN-γ的程度。與PG102T及PG102E相反,DEX會抑制IL-12及IFN-γ二者之程度。
在此研究中,所測試之全部Th2細胞素程度在經OVA刺激的脾細胞中高度增加。但是,以PG102T治療可抑制OVA調節的IL-4、IL-5及IL-10過度產生,其程度各別為44%、32%及44%。PG102E亦可抑制這三種細胞素的程度,其各別為64%、69%及51%。DEX亦可降低全部三種細胞素的濃度。IL-13可由PG102或DEX減少,但是非以統計明顯的方式。一起採用這些結果,其指出PG102T及PG102E二者可控制選擇性Th1及Th2細胞素之產生。不像DEX以不識別之方式抑制實際上全部的細胞素,PG102T及PG102E似乎具有明顯能差別地調整Th1及Th2細胞素產生的生物活性。
PG102T及PG102E在免疫球蛋白同型之血漿程度上的影響
。上述結果指出PG102T及PG102E可在活體內向下調節由Th2調節之IgE過度產生。因此,已測試在OVA敏感的老鼠中以PG102T及PG102E口服治療是否可控制IgE之血漿程度及其它免疫球蛋白。在21日時,於如上所述的相同實驗型式期間,純真老鼠產生約140奈克/毫升的總IgE,但是以OVA敏化會增加其程度大約20倍。當動物以PG102T及PG102E治療時,總IgE的血漿程度減少約2倍。PG102T或PG102E向下調節在血漿中的總IgE程度之能力可與DEX比較。當測量不同IgG亞型的程度時,給藥PG102T及PG102E二者可減少經Th2調節的IgG1程度,然而經Th1調節的IgG2a程度以統計明顯的方式高度提昇。在全部的狀況中,並不明顯影響IgG2b的程度(表IIIA)。
當測量OVA特定的IgE及IgG亞型之程度時,可獲得實際上相同的結果(表IIIB)。以PG102T或PG102E口服治療可減少OVA特定的IgE及IgG1程度,同時可增加OVA特定的IgG2a多於2倍。這些結果與在不同Th1及Th2細胞素上的資料一起指出,PG102T及PG102E包括可調節Th1及Th2平衡,最終造成IgG2a程度增加和IgE及IgG1程度減少的化合物。
PG102T及PG102E在脾細胞中的T及B細胞群上之影響
。為了了解上述描述的PG102T及PG102E活性之細胞基礎,本發明家測試給藥PG102如何影響存在於脾細胞中的T細胞及B細胞群。從OVA過敏及純真老鼠分離出脾細胞,且於OVA存在下生長2日,接著進行FACS及共焦顯微分析。如第3A圖所顯示,OVA刺激會增加CD4+IL-4+細胞比例4.7%至9.3%。PG102T或PG102E給藥可減低數量多於30%。比較上,當以PG102T或PG102E治療動物時,CD4+IFN-γ+細胞會稍微增加7.2%至9.2或9.6%,雖然非以統計明顯的方式。在給藥DEX的動物中,於二細胞型式之數目上有些微改變。這些結果指出PG102T及PG102E可調節產生IL-4及IFN-γ的T細胞比例。
其次,本發明家分析PG102T及PG102E在產生IgE的B細胞上之影響。與DW治療比較,口服給藥PG102T或PG102E可造成CD19+IgE+B細胞數目減少約40%。DEX會降低此B細胞數目多於60%(第3B圖)。共焦顯微分析額外發現,在任何所提供的B細胞中所產生之IgE程度有明顯減低。在B細胞中的IgE訊號強度於OVA過敏的老鼠中戲劇性增加,但是當以PG102T治療動物時,其會大大降低。PG102E的效應顯示出比PG102T更具強效性,如螢光強度的程度會進一步減少。這些結果指出PG102T及PG102E不僅會減少產生IgE的B細胞數目,而且亦會在所提供的B細胞內產生IgE向下調節。
PG102T及PG102E在細胞轉錄因子上的效應
。為了了解在PG102T及PG102E下的生物活性之分子機制,已研究這二種製劑是否在與Th1及Th2途徑相關的細胞轉錄因子上有任何影響。此因為若PG102直接或間接調節轉錄因子時,可更容易地解釋PG102T或PG102E在此多重細胞素及IgE上的效應。已相當熟知包括GATA-3、T-bet及NFATc2的轉錄因子,其在Th1/Th2反應的平衡上扮演主要角色(李(Lee)等人,J Exp Med
2000;192:105-15;艼(Ting)等人,自然
,1996;384:474-8;李夫伐尼(Lighvani)等人,Proc Natl Acad Sci USA
2001;98:15137-42;殺伯等人,細胞,2000:100:655-69;琪安妮(Kiani)等人,血液,2001;98:1480-8)。從OVA過敏的老鼠分離出之脾細胞如上所述培養2日,且製備其以用於免疫墨水鑑定分析。GATA-3的蛋白質程度可由PG102T及PG102E二者大大降低,然而T-bet及NFATc2則向上調節(第4A圖)。如先前報導的測試般,DEX可抑制這些轉錄因子全部(艾得卡克(Adcock),Pulm Pharmacol Ther
2001;14:211-9)。
為了證實此調節在什麼程度下發生,使用定量即時PCR技術來測量各別轉錄因子的mRNA程度(第4B圖)。PG102T治療會減少GATA-3的mRNA程度幾乎3倍,然而其增加T-bet及NFATc2各別大約14倍及2倍。有興趣注意的是,PG102E(其就IgE抑制效應來說,顯示出較高的生物活性)改變GATA3、T-bet及NFATc2的程度比PG102T改變的程度少。DEX可降低GATA3及NFATc2二者的程度,且稍微提昇T-bet。這些結果指出PG102T及PG102E可藉由在RNA程度下調節轉錄因子(諸如GATA-3及T-bet)的程度來控制Th1/Th2細胞素之產生。
在此研究中觀察到的PG102T及PG102E生物活性強烈指示出,來自軟棗獼猴桃的萃取物為強效且獨特的抗過敏藥之優良候選藥物。PG102T及PG102E二者皆可降低產生IgE的B細胞數目和在B細胞內所產生之IgE量,最終將導致血漿IgE程度減少。PG102顯露出藉由選擇性減少Th2細胞素程度及增加Th1細胞素程度來調節Th1與Th2平衡而具有此生物活性。
PG102T及PG102E在細胞轉錄因子上的效應可解釋二種製劑如何在分子程度下操作。PG102T及PG102E二者皆可減少GATA-3程度,同時增加T-bet及NFATc2。已熟知GATA-3可強烈反式-活化IL-5起動子及IL-4增強子元素(李等人,J Exp Med
2000;192:105-15;艼等人,自然
,1996;384:474-8)。T-bet藉由引發在Th1細胞中之IFN-γ合成而包含在Th1細胞內(李夫伐尼等人,Proc Natl Acad Sci USA
2001;98:15137-42;殺伯等人,細胞
,2000;100:655-69)。在最近研究中,亦已報導T-bet可調節同型轉變至IgG2a及在B細胞中產生IFN-γ(爵斯(Gerth)等人,Int Immunol
2003;15:937-44)。本發明家的資料與各別的轉錄因子之這些熟知的功能一致;換句話說,在脾細胞中可向下調節GATA-3相依的IL-4及IL-5表現性,及向上調節T-bet相依的IFN-γ及IgG2a產生。
不像T-bet及GATA-3,NFATc2為一種無選擇性表現之抗原可誘導的轉錄因子。雖然此蛋白質會黏結至在經刺激的Th細胞之IL-4增強子及IFN-γ起動子,已假設NFATc2在將純真T細胞驅動至受動器Th1細胞上扮演更重要的角色。更確切來說,來自NFATc2-/-老鼠的T細胞將分泌出比野生型T細胞更高的IL-4程度(琪安妮等人,血液,2001;98:1480-8;俄伯(Erb)等人,Infect Immun
,2003;71(11):6641-7)。本研究顯示出PG102T或PG102E可增加NFATc2表現性的程度。
PG102T或PG102E有助於Th1反應及抑制IgE生物合成的實際分子機制仍然在研究中。一種可能性為PG102T或PG102E作用在抗原呈現細胞上,其透過可溶的因子(包括IL-12)之分泌物及共刺激分子(諸如B7-1(Th1)及B7-2(Th2))的表現性,在Th細胞分化上扮演一關鍵角色(酷酷魯(Kuchroo)等人,細胞,1995;80:707-18)。另一種可能性為其直接作用在Th祖細胞的分化過程上或在調節產生IgE的B細胞上。
PG102T或PG102E在Th1及Th2系統上的調節效應可由於多重生物學活性化合物。為了以可信賴的方式獲得不同PG102製劑,本發明家根據其在經OVA刺激的脾細胞中,於IL-4(一種Ig同型轉變至IgE的主要誘導物)之產生上的效應來設計該生物鑑定系統。此試驗敏感且可再生而足以計算出PG102的特定活性,且使用其來研究影響PG102的生物活性之多種因子,諸如軟棗獼猴桃的採集時間及不同地理場所。現在,已使用此以IL-4為基礎的試驗來純化活性化合物和控制在多種實驗中所使用之PG102試劑的品質。
本發明家的毒性資料指示出PG102T安全。在重覆的劑量毒性試驗中,口服給藥PG102T(500、1000、2000毫克/公斤/日)4-12週,在大白鼠中並無產生副作用。這些結果與從給藥DEX(0.5毫克/公斤/日)的老鼠所獲得之資料嚴格比較,DEX顯示出在體重及脾臟質量上會嚴重減低(資料無顯示)。這些資料(其描述PG102T及PG102E的不同生物活性)指示出軟棗獼猴桃之萃取物安全,天然製劑具有最小的副作用風險,而可使用來治療不同過敏病症。
下列實例闡明至少二種從軟棗獼猴桃製備的特定萃取物(指示為PG102T及PG102E)在異位性皮膚炎上具有治療效應。
在1957年建立出以日本精選老鼠(錦鼠(Nishiki-Nezumi))為基礎的NC/Nga老鼠,其為一近親交配種。當保持在特定無病原體(SPF)狀態下時,老鼠保持正常及健康。但是,當將其放置在習知的環境中時,臨床跡象會開始,從8週大時抓傷行為開始,接著為濕疹症狀開始。立即發展的濕疹典型局部在臉、耳朵、頸及背部區域上。受影響的老鼠顯示出不同的臨床跡象,包括出血、表面糜爛、深層表皮剝脫、剝落、皮膚乾燥及發育遲滯(廣司(Hiroshi)等人,Int Immunol
1997;9(3):461-466)。在皮膚病灶中,已觀察到許多CD4+T細胞及嗜伊紅血球浸潤,且進行去顆粒作用的肥胖細胞數目增加。此外,IgE的血漿程度從8週大時顯著提昇,同時發生皮膚病灶外觀。在皮膚病灶中的浸潤細胞表現出IL-4、IL-5及TARC,但是僅有些微或無IFN-γ,而產生Th2支配的免疫反應病癥(正之(Masayuki)等人,Int Ach Allergy Immunol
2003;132:355-63;克麗斯啼安等人,Mol Med Today
2000;5:209-10)。這些研究結果類似AD患者的固有多種特徵,其建議NC/Nga老鼠可為人類AD的優良動物模型,且Th1/Th2之調節及IgE生物合成的抑制亦為一能根本改善人類及老鼠二者的AD臨床症狀之治療對策。
動物。從SLC(東京,日本)購買特定無病原體(SPF)的母NC/Nga(NC)老鼠。將老鼠(5-6週大)維持在SPF環境中(SPF NC老鼠),且在使用前提供經高溫消毒的食物及水至少1週。將七週大的SPF NC老鼠移至無空調的習知室(習知的NC老鼠)。遵從在首爾國家大學之大學動物照顧及使用委員會指導方針中所提出的標準動物實驗。
口服給藥PG102T或PG102E
。如先前描述般,從軟棗獼猴桃來製備在此研究中所使用的PG102T及PG102E(帕克(Park)等人,J.Allergy Clin.Immunol.
,116:1151-1157,2005及實例1)。將習知的NC老鼠分成三組(n=6-8/組)及以PG102T(50毫克/公斤/日)、PG102E(5毫克/公斤/日)、DEX(2.5毫克/公斤/日)或蒸餾水(DW;100微升/老鼠/日)口服治療,一日一次,從7週至14週。SPF NC老鼠(作為負對照)接收DW。
PG102T或PG102E在NC/Nga老鼠之皮膚炎發展上的影響
。利用二人盲目治療分配,根據稍微改質之由李翁等人所描述的標準來評估每組老鼠的皮膚炎之嚴重性,一週一次,從7週至14週大(李翁等人,J Allergy Clin Immunol
1990;85:927-33)。在習知NC老鼠中所看見之臨床跡象及症狀從癢、紅斑及出血開始,接著為水腫、表面糜爛、深度表皮剝脫、剝落及皮膚乾燥及阻礙生長。在評分皮膚狀態前,觀察每隻老鼠的抓傷行為20分鐘,且藉由測量總抓傷時間20分鐘來評估癢指數。AD似的病灶之總臨床嚴重性計分定義為個體分數的總和,其對五種跡象及症狀(癢、紅斑/出血、水腫、表皮糜爛及剝落/乾燥)每種分級為0(無)、1(溫和)、2(適當)及3(嚴重)。
免疫球蛋白、細胞素及化學激素之血漿程度的測量
。藉由測量免疫血球素(包括IgE及IgG2a)、細胞素及化學激素的血漿程度來監視自然引發的過敏反應。在年齡7、10、12及14週時,以玻璃毛細管從眶後血管叢收集血液,且將經分離的血漿樣品貯存在-80℃下直到使用。利用老鼠IgE偵測配套元件來測量IgE程度(柴八木,岡馬,日本),且利用三明治ELISA方法來測量IgG2a,如由平野等人所描述(平野等人,J.Immunol Methods
1989;119:145-50)。偵測極限為1奈克/毫升的IgE。亦利用ELISA配套元件,根據製造商的用法說明來測量老鼠IL-4、IL-12、嗜伊紅趨化原及TARC的血漿程度(安多君,康橋,MA及R & D系統,明尼阿波里斯市,MN)。
由來自NC/Nga老鼠的脾細胞產生Th1/Th2細胞素
。在年齡14週時,以PG102T、PG102E、DEX或DW口服治療習知的NC老鼠,且斬首犧牲SPF NC老鼠。為了研究由脾細胞所產生的細胞素,獲得各別組的脾臟,且將從脾臟分離出之脾細胞再懸浮於培養媒質(RPMI-1640,包含10%熱滅能的FBS)中。將脾細胞懸浮液播種至24井培養板中,且將最後濃度調整至5×106
細胞/毫升/井。然後,在ConA缺乏或存在(2微克/毫升)下培養這些細胞3日。ConA的濃度從初步劑量反應實驗來最佳化,且已發現於此實驗的濃度下使用並無細胞毒害性。在育成後,收集培養上層液,利用如上所述的ELISA來測量細胞素(IL-4、IL-5、IL-10、IL-12、IL-13及IFN-γ)程度。
在周邊血液中之總白血球及嗜伊紅血球的分析
。在年齡14週時,從各別的老鼠組收集血液。使用西爾丁(Celldyn)血球計數器(阿布特(Abbott);聖克拉拉(Santa Clara),CA)來計數在使用肝素抑制血液凝固的血液中之總白血球及嗜伊紅血球數目。
在AD似的皮膚病灶中之表皮及真皮厚度的組織學分析及測量
。對組織學檢驗來說,從年齡14週之習知及SPF NC老鼠的頭、頸及背部皮膚獲得小活體組織切片。將皮膚切片固定在10%磷酸鹽緩衝的福馬林(pH7.2)中,埋入石蠟,在4 μM下切割且以H&E染色以偵測不同炎症細胞。在顯微鏡下,以倍率400X觀察在上皮與肉層間的細胞。在照相該顯微範圍後,測量表皮及真皮二者的厚度,如為從表皮之角質層至真皮的基底膜之距離。該距離表現為三個隨機範圍(5次測量平均)之平均。
在皮膚活體組織切片中之細胞素及化學激素表現性的測量
。利用ELISA來測量來自臉之皮膚活體組織切片中的IL-4、IL-5、嗜伊紅趨化原及TARC程度。簡單地說,從臉部皮膚病灶切除組織,將其均質化在溶解緩衝液中,然後重覆冷凍/解凍程序三次。在離心後,定量包含總細胞蛋白質的上層液,且使用其來偵測細胞素及化學激素程度。結果標準化成從組織溶成物製備的蛋白質總量。亦讓從如上所述的臉部皮膚組織製備之蛋白質溶成物樣品,使用對老鼠GATA-3特定的抗體(pSTAT6,聖克魯茲生物工藝學,聖克魯茲,CA)或β-肌動蛋白(西格瑪,作為負載對照)來接受西方墨點法。
統計資料
。資料表示為平均±sem,且使用未成對的學生t檢定來分析在平均值間的差異。P值少於0.05或0.01(其以單尾P值計算)時,視為統計上明顯。
在習知的NC老鼠中,口服給藥PG102T及PG102E抑制自發性皮膚炎發展
。為了檢驗PG102在異位性皮膚炎上的可能效應,本發明家使用NC老鼠作為人類異位性皮膚炎的模型,其在習知狀態下會隨著老化而顯示出異位性皮膚炎似的皮膚病灶。在每日基礎下,對習知的NC老鼠口服給藥PG102T[50毫克(60單位)/公斤/日]、PG102E[5毫克(54.5單位)/公斤/日]、DEX(2.5毫克/公斤/日)或DW(100微升/老鼠/日)7週,以觀察異位性皮膚炎發展。PG102T及PG102E之劑量以能在使用於先前實驗中之OVA過敏的鼠科模型中提供治療效應的濃度為準(參見實例1及帕克等人,J.Allergy Clin.Immunol.
,116:1151-1157,2005)。以DW治療的習知NC老鼠之皮膚炎嚴重性分數增加顯示出以年齡相依方式發展出皮膚炎的發展(第5A圖)。但是,口服給藥PG102T或PG102E時,則從年齡9週開始明顯減少計分。皮膚炎嚴重性的改善會伴隨著抓傷發生率減低。以PG102T治療可大大降低從年齡9週開始的抓傷時間。在以PG102E治療的動物中可觀察到類似的結果(第5B圖)。再者,這些結果與透過老鼠的整體臨床視覺外觀分析所製得之觀察(資料無顯示)一致。DEX亦會減少皮膚炎的嚴重性及抓傷行為。這些資料指出PG102T及PG102E可在此動物模型中抑制自然引發的皮膚炎。
PG102T及PG102E減少IgE及IgG1產生,同時它們增加在血漿中的IgG2a產生
。除了仿效人類異位性皮膚炎之視覺臨床外觀外,習知的NC老鼠亦在皮膚炎開始後於血漿中顯示出IgE程度提昇。因此,已測試口服給藥PG102T或PG102E是否能控制經Th2調節的IgE及IgG1及經Th1調節的IgG2a之血漿程度。從年齡7週開始,以每日為基礎,口服餵食動物PG102T、PG102E、DEX或DW,且在年齡7、10、12及14週獲得血液樣品。在SPF條件下,NC老鼠正常產生大約150奈克/毫升的總IgE;但是當將動物放在習知條件下時,IgE程度隨著老化而逐漸增加,在年齡14週時幾乎為17微克/毫升。給藥PG102T或PG102E時,可從年齡10週起以統計明顯的方式減少低血漿IgE程度,而在實驗結束時產生5倍較低的IgE程度。PG102T及PG102E之IgE降低效應可與使用作為正對照的DEX比較(第6A圖)。在年齡12週時,測量IgG1(另一種經Th2調節的Ig種類)程度。在習知條件下,經DW治療的老鼠會產生大於5毫克/毫升的IgG1程度。但是,給藥PG102T及PG102E各別可減少其程度75%及90%。在習知以PG102T治療的NC老鼠中,IgG2a(其屬於經Th1調節的Ig種類)程度增加大約180%。PG102E亦會引發在血漿中的IgG2a程度(第6B圖)。這些資料指出PG102T及PG102E可藉由降低IgE及IgG1程度及增加IgG2a程度來抑制皮膚炎發展。
PG102T或PG102E可調節在血漿及脾細胞中所產生的Th1/Th2細胞素之平衡
。上述資料指出PG102T及PG102E會影響Th1及Th2細胞素的表現性。為了了解PG102T及PG102E在分子及細胞程度上的活性,在年齡12週時,測量在血漿中的IL-4及IL-12(各別表現出Th2及Th1途徑)程度。與習知以DW治療的NC老鼠比較,在以PG102T或PG102E治療的老鼠中,IL-4程度各別降低60%及76%(表IVA)。口服給藥PG102T或PG102E可以統計明顯的方式提昇IL-12程度。
本發明家亦分析PG102T及PG102E在從NC老鼠分離出之脾細胞中,於Th1及Th2細胞素的產生上之影響。在年齡14週時犧牲老鼠,且獲得脾臟以分離脾細胞。以T細胞特定的有絲分裂因子(ConA)刺激來自每個老鼠組之脾細胞3日,且偵測多種細胞素的程度。於ConA存在下,全部Th2細胞素的程度皆高度提昇,但是以PG102T或PG102E治療可減低IL-4、IL-5及IL-10程度24%至78%(表1VB)。DEX亦抑制全部三種Th2細胞素的程度,然而由DEX減少的IL-5則統計不明顯。IL-13程度不由PG102或DEX影響。
當來自習知NC老鼠的細胞於ConA存在下生長時,IL-12及IFN-γ之程度會增進。在SPF NC老鼠中,IL-12的程度為166微微克/毫升,但是以ConA刺激會增加4倍。以PG102T或PG102E治療可進一步引發IL-12的程度各別大約150%或250%。IFN-γ的程度亦於ConA存在下戲劇性增加至幾乎11奈克/毫升。PG102T給藥會提昇此細胞素的程度大約150%。PG102E顯露出比PG102T更具強效性。DEX有效力地抑制IL-12程度,同時其不影響IFN-γ。總而言之,PG102T及PG102E增加Th1細胞素的程度,同時減少選擇性Th2細胞素;不像DEX,其會任意地抑制在此研究中所測量之幾乎全部的細胞素之表現性。
PG102不僅會預防嗜伊紅血球增多,而且亦會減少嗜伊紅趨化原及TARC的程度
。在NC老鼠中,炎症細胞(包括嗜伊紅血球)的真皮浸潤為異位性皮膚炎之重要特徵。因為在皮膚病灶中所存在的炎症細胞可產生自其從骨髓移入血液,本發明家首先分析在年齡12週時,於周邊血液中的總白血球及嗜伊紅血球數目。如顯示在第7A圖,習知的NC老鼠之總白血球數目會在皮膚炎開始後增加。特別是,在經DW治療的老鼠中,於習知條件下的嗜伊紅血球數目大大增加,而造成嗜伊紅血球增多。但是,PG102T或PG102E給藥可降低總白血球及嗜伊紅血球二者的數目,此大概可促成預防嗜伊紅血球增多。
循環嗜伊紅血球的數目改變可由導致化學誘質因應發炎之化學激素(3-6)產生來證實。因此,測量嗜伊紅趨化原及TARC(其為嗜伊紅血球及Th2細胞的典型化學誘質)之血漿程度。在習知環境中,經DW治療的老鼠會造成嗜伊紅趨化原及TARC的程度增加,但是這些程度在以PG102T或PG102E治療之老鼠中減少大約25%至50%(第7B圖)。在給藥DEX的動物中有些微變化。這些結果顯示出PG102T及PG102E會抑制嗜伊紅趨化原及TARC產生,而造成可預防經Th2調節的嗜伊紅血球增多(其通常與NC老鼠之皮膚炎開始相符合)。
PG102T或PG102E給藥抑制在真皮中的炎症細胞浸潤和表皮及真皮增厚
。亦可在年齡14週時,分析經H & E染色的切片來証實由PG102T及PG102E改善臨床皮膚症狀及抑制Th2反應。進食DW的老鼠具有明顯的表皮及真皮增厚、顯著的角化過度、炎症細胞浸潤及出血。形態學研究指出在真皮中的這些滲透細胞為嗜伊紅血球、肥胖細胞及淋巴細胞。但是,以PG102T或PG102E治療7週可抑制表皮及真皮增厚和炎症細胞在真皮中浸潤,而造成組織學環境非常類似於SPF NC老鼠(第8A圖)。給藥DEX亦會產生類似的結果,但是其會大大膨脹該脂肪細胞區域。在臉及背部皮膚中之表皮及真皮厚度的測量亦闡明出PG102T及PG102E二者可以統計明顯的方式預防表皮及真皮增生(第8B圖)。這些結果指出口服攝取PG102T或PG102E可有效抑制NC老鼠之皮膚炎發展(隨著些微或無副作用)。
PG102或PG102E透過向下調節GATA3減低經Th2調節的細胞素及化學激素之表現性
。為了研究PG102T或PG102E在老鼠皮膚中之經Th2調節的細胞素及化學激素之產生上的影響,利用ELISA,在年齡14週時測量IL-4、IL-5、嗜伊紅趨化原及TARC程度。在來自SPF NC老鼠的皮膚中,全部四種蛋白質皆呈弱表現性,但是其程度在習知NC老鼠中明顯增加。給藥PG102T或PG102E可降低IL-4、嗜伊紅趨化原及TARC程度多於30%。在IL-5表現性上的影響更顯著,其程度增加幾乎90%。相反地,DEX可抑制IL-5及TARC程度,而不是IL-4及嗜伊紅趨化原(第9A圖)。
根據這些研究結果,利用免疫墨水鑑定法來測量轉錄因子(包括STAT6及GATA3)之表現性。已熟知STAT6及GATA3在Th2細胞分化及Th2特定的細胞素及化學激素產生上扮演關鍵性角色(荒川(Arakawa)等人,Clin Exp Immunol
2004;135(3):505-10;剛蛇(Gunther)等人,J Allergy Clin Immunol
2004;113:987-94;小西(Konishi)等人,Proc Natl Acad Sci
2002;99(17):11340-5)。如顯示在第9B圖,GATA-3蛋白質的程度可由PG102T及PG102E二者降低。在以PG102T治療之習知NC老鼠中,經磷酸化的STAT6(pSTAT6)之表現性亦減低,然而此非為PG102E的實例。DEX抑制GATA3及pSTAT6二者的程度。這些結果闡明PG102T及PG102E可藉由抑制GATA3之表現性向下調節Th2特定的細胞素及化學激素程度。
AD為一經常在嬰兒期間開始的主要過敏性疾病。受影響的個體之明顯部分為會在晚後生活中發展出氣喘及/或過敏性鼻炎(李翁,Clin Exp Immunol
1997;107(suppl.1):25-30)。AD產生自真皮發炎,其由異常免疫反應(特別是,過度活化Th2途徑)所造成。本發明家已發現PG102T及PG102E(來自軟棗獼猴桃之可溶於水的部分)可在OVA過敏的老鼠模型中控制選擇性經Th1及Th2調節的細胞素產生,且亦可控制IgE之產生(參見實例1)。根據這些資料,可理解這些植物萃取物能有用地用來治療多種過敏性疾病(麻亞尤美(Mayaumi)等人,J Allergy Clin Immunol
2000;106:159-66;久惠(Hisae)等人,Phytother Res
2001;15:506-10)。在此實例中,本發明家研究PG102是否可在使用NC/Nga老鼠作為模型的系統中,於異位性皮膚炎上產生任何實際的治療效應。結果指出PG102T及PG102E可抑制自然引發的皮膚炎發展,其(不由理論限制)咸信透過控制多種Th1及Th2相關因子,換句話說,其向下調節IL-4、IL-5、IL-10及IgE和向上調節IL-12及IFN-γ。此在NC/Nga老鼠模式中之生化改變的生物學結果包括高度減少在周邊血液和在皮膚病灶中之嗜伊紅血球數目、抑制表皮及真皮增厚及抑制多種炎症細胞浸潤。特別有興趣的是,嗜伊紅趨化原、TARC、IL-4及IL-5之局部表現性程度減少。這些蛋白質的程度在習知環境下生長之NC/Nga老鼠的皮膚病灶上異常高。但是,當讓動物口服給藥PG102時,已發現這些化學激素及細胞素在實際上正常的程度。嗜伊紅趨化原與IL-5一起已熟知為嗜伊紅血球之強效性化學誘質,同時已認為由角質細胞(及亦Th2細胞)所產生之TARC可吸引Th2細胞,及引起典型與異位性皮膚炎相關的病理學反應。就這一點來說,值得注意的是,嗜伊紅趨化原及TARC的受體各別為CCR3及CCR4,其二者皆在Th2細胞中高度表現(克麗斯啼安等人,J Clin Invest
1999;104:1097-105;友美等人,J Allergy Clin Immunol
2110;107:353-8;魏里等人,J Clin Invest
2002;109:621-8;正之等人,Int Ach Allergy Immunol
2003;132:355-63)。
又研究在NC/Nga老鼠模型中觀察到之在PG102的治療效應下的詳細分子機制及精確順序。可能的是,PG102首先作用在細胞轉錄因子(例如GATA-3)上,隨後作用在包含於Th1及Th2系統中之關鍵細胞素參與者(諸如IL-4及IFN-γ)的表現性上,以引發連鎖反應,而導致在IgE及各別的化學激素程度減少(朱(Zhu)等人,Nat Immunol.
2004;11:1157-65)。再者,PG102初始可在局部程度下作用,例如,可減少嗜伊紅趨化原及TARC程度、可抑制其化學誘質功能、可降低嗜伊紅血球在全身及局部程度下的數目及可抑制在習知生長的NC/Nga老鼠中所看見之組織病理學發展。PG102之活性可由於多種化合物以不同程度作用在過敏相關的生化途徑處。整體來說,PG102顯露出在與此動物模型中的異位性皮膚炎相關之關鍵生物學因素上操作,可治療症狀來源而非簡單提供症狀緩解。
PG102T及PG102E來自可食的水果。已在重覆的劑量毒性實驗中發現無毒性,其以每日為基礎給藥2000毫克/公斤/日(比在此研究中所使用的濃度高40倍)12週。與來自先前包括OVA過敏的老鼠之實驗的資料一起,來自NC/Nga老鼠的結果闡明PG102為一種安全及有效可用來治療多種過敏性疾病(包括異位性皮膚炎)的藥劑。已提供的是,異位性疾病之流行程度在全部主要已開發國家中增加,且實際上並無獲得可基本治療異位性皮膚炎的藥劑,諸如描述於本文的那些製劑代表在此範圍中之發展。
下列實例顯示出多種包含軟棗獼猴桃的製劑(其已使用在下列實例中)之製備。
在赫斯特漿果農場,謝雷登(Sheridan),OR處收集軟棗獼猴桃(Actinidia arguta(Sieb.Et zucc.)Planch.ex Miq.)(獼猴桃科)栽培種“Ananasnaya”之莖(由莖桿及短果枝組成)、根及樹皮。証據標本(#518640)由CO包德(Boulder)之科羅拉多大學(The University of Colorado)的科羅拉多大學植物標本室(University of Colorado Herbarium)之收集管理員提姆豪根先生(Mr.Tim Hogan)鑑定,且存放在相同場所處。在萃取或其它加工前,風乾該植物材料48小時且貯存在室溫下。
在赫斯特漿果農場收集成熟、準備好可食用的軟棗獼猴桃水果,在萃取或其它加工前,立即冷凍、裝運及貯存冷凍(-20℃)。
經粉末化的莖(126.6克)、經粉末化的根(79.0克)及細微分割開的樹皮(126.2克)每種,以蒸餾水(1升)在94℃下萃取4小時。然後,過濾混合物且利用旋轉蒸發將濾出液濃縮至乾燥,以提供莖萃取物(9.9克)、根萃取物(8.6克)及樹皮萃取物(2.4克)。
在室溫下解凍、壓碎二十個經冷凍的軟棗獼猴桃漿果(154.4克),且以91℃蒸餾水(1升)萃取5小時。過濾混合物,並濃縮濾出液以產生“經煮沸的”新鮮水果萃取物(12.8克)。
解凍其它經新鮮冷凍的奇異果(341.6克),且經由果汁機來進行步驟。該果汁機會將水果剝皮以產生一種子、漿粕及果汁的混合物。離心(30分鐘,~3500rpm)此混合物,以提供150毫升的果汁。利用旋轉蒸發來濃縮此果汁至乾燥而產生果汁濃縮物(24.2克)。
為了產生較大量相等於PG102T(如描述在實例1)之萃取物,進行一加工規模的奇異果萃取(香吉兒拜歐艾斯有限公司(Sungil Bioex Co.,Ltd.),畢崩(Bibong),韓國)。將經冷凍的奇異果(1242公斤)切片(1/4”至3/8”厚),且在對流乾燥器(65-80℃)中乾燥至水分含量5-20%。在含有內部過濾篩網(以裝載該萃取負載)的外罩不銹鋼反應器中進行乾燥水果(239公斤)之批次萃取(第10圖)。在萃取期間,使用外部濃縮器來防止水損失。萃取的溶劑(水)量以欲萃取之經乾燥的水果之重量的5-10倍為準。藉由將蒸氣引進該反應器外罩來將萃取管的成分從0加熱至90℃,超過時期2小時。然後,使用外部再循環迴線,將水(90℃)再循環通過生物量4-12小時。隨後,將用過的生物量移除廢棄,且將水性萃取物過濾過10微米過濾器。然後,在真空(~600毫米汞柱)中,於55-65℃下,在配備有外部濃縮器及蒸餾液接收器之攪拌不銹鋼反應器中濃縮該濾出液。一旦該物質經濃縮,將其保持在80℃下額外30分鐘以消毒萃取物。所產生的物質(101公斤,相等於PG102T)標示為FD001。在此物質當中,撥出3公斤用以進一步測試。遍及該製程使用好的製造實施方法。
為了產生一合適於裝入膠囊且可用於描述於本文的臨床應用之粉末材料,將上述製造的FD001濃縮物(98公斤)泵入一水平槳式混合器中,且與相等重量(以經計算的固體成分為準)的微晶纖維素(MCC)混合。在此之後,將該固體混合轉移至不銹鋼托盤,將其放入經推進的熱空氣乾燥器(70-80℃)中24小時。然後,在菲次米爾(Fitzmill)型鎚狀磨粉機中研磨該乾小塊固體,以產生40篩孔的粉末(118公斤)。將此物質裝入(美國GMP實驗室公司(GMP Laboratories of America,Inc.),阿那罕姆市(Anaheim),CA)300毫克或600毫克大小的膠囊中,每個包括1:1的FD001及MCC混合物,以使用在犬及人類臨床試驗中。
如在上述起始步驟中般,將來自加工規模的物質之經乾燥的軟棗獼猴桃水果(7.0克)切片及乾燥(但是未接受批次萃取)、粉末化且以25℃的水(250毫升)萃取此物質4小時。過濾該混合物,且藉由旋轉蒸發將該濾出液濃縮至乾燥,以提供該經乾燥的水果之室溫水萃取物(4.2克)。
將FD001(79.9克)與1.5升的蒸餾H2
O混合,且相繼以四次500毫升的醋酸乙酯(EtOAc)部分來萃取此溶液。將結合的有機層及水層在真空中濃縮至乾燥,以產生一EtOAc萃取物(7.4克)及該水性剩餘物(41.5克)。
下列實例描述出軟棗獼猴桃製劑之免疫調節活性的活體外試驗。
此研究的目的為使用ELISA(匡特金(Quantikine)配套元件,R & D系統)分析,來比較從軟棗獼猴桃製造的多種萃取物及製劑,其調整在來自卵蛋白素(OVA,等級V,西格瑪)過敏的老鼠之脾細胞培養物中的細胞素產生(IL-4、IL-5、IL-10、IL-13及INF-γ)之相對能力。測試下列樣品(如描述於上述實例3般來製備):FD001(PG102T)、果汁濃縮物及EtOAc萃取物。
在0及14日時,藉由IP注射20微克的OVA來引發母BALB/c老鼠(哈里安(Harian),印第安那波璃斯(IndiaNapolis),EM)過敏。在24日時,於利用頸椎脫臼法安樂死後,從各別老鼠經殺菌處理地移出脾臟,且使用無菌技術立即加工以用於脾細胞培養發展。於10 mM希皮士(Hepes)緩衝的RPMI-1640存在下,使用來自3CC注射器之活塞,藉由溫和迫使該組織通過70微米耐綸篩孔網柵來分解脾臟。使用FCS梯度,從所產生的懸浮液移除大細胞凝集物。然後,離心(1500rpm,5分鐘)脾細胞,且以RBC溶解緩衝液來處理所產生的細胞丸粒(10分鐘,RT),以移除污染的紅血球。然後,利用離心(1500rpm,5分鐘)移除多數的RBC溶解緩衝液,然後,以10mM希皮士緩衝的RPMI-1640清洗小球脾細胞3X。在最後清洗後,將該小球脾細胞再懸浮於一定體積包含10% FCS及Penn/Strep(完整的媒質)之RPMI-1640中,其經設計以實現最後5×106
細胞/毫升的細胞密度。對每個分析來說,將5×106
脾細胞放入24井板的各別井中。在3日時,收集來自這些井的上層液且冷凍在製劑中,用來測量實驗結果。
亦從純真(非過敏)老鼠以上述描述的方式來建立對照脾細胞培養物,且放入24井板的各別井中,以達成5×106
細胞/毫升的最後細胞密度。在包含10%胎牛血清之RPMI-1640(Penn/Strep)中建立這些脾細胞,且它們未接收其它處理。在3日時,從這些井收集上層液及冷凍,以提供作為負的實驗對照。
每種測試製劑使用十隻OVA過敏的老鼠。將來自每隻老鼠的脾細胞(5×106
細胞/毫升),於包含100微克/毫升OVA、0.5% DMSO的完整RPMI-1640媒質中,且在檢驗下無或經選擇的每種特定測試製劑濃度下,放入24井板的8個各別井中。將該8井之6個分成2組各3井。在每組的3井中之每井,以濃度0.25、1.0或10毫克/毫升的軟棗獼猴桃製劑進行處理。為了提供作為正對照,第7井以2μM地塞米松(DEX)(一種強效性葡萄糖皮質素抗炎性)處理。第8井無接受額外處理,且提供作為僅有OVA的實驗對照。在培養3日後,收集及冷凍來自每隻OVA過敏的老鼠之獨特的8井每井之上層液。使用這些上層液來測量存在於培養媒質中之細胞素IL-4、IL-5、IL-10、IL-13及IFN-γ程度。
使用ELISA試驗來測量在來自經軟棗獼猴桃製劑治療的脾細胞、經DEX治療的脾細胞、僅有OVA治療的脾細胞及未治療來自非過敏的對照老鼠之脾細胞的培養上層液中之細胞素程度。於每個細胞素程度測量中使用二個複製ELISA板井。
此活體外操作確定軟棗獼猴桃的PG102T同等物FD001(第11圖)、EtOAc萃取物(第12圖)及果汁濃縮物(第13圖)之活性。已觀察到全部三種製劑(在10毫克/毫升下)皆會造成實質上將細胞素IL-4、IL-5、IL-10、IL-13及IFN-γ抑制至不同程度。對全部樣品檢驗來說,在IL-13及IFN-γ上看見最明顯的效應,此與先前的活體外操作一致(表I;實例1)。因為在EtOAc萃取物中觀察到活性,已証明存在於FD001中的活性組分可萃取至有機溶劑中,且可進一步利用傳統的層析方法來純化。明顯來說,該果汁濃縮物亦會抑制脾細胞產生細胞素,此指示出如顯示在實例1及2的奇異果之萃取非為製造硬頭奇異果的活性製劑之單獨需求。應注意的是,在果汁濃縮物中,細胞素之抑制明顯相對較少,已建議使用來製備FD001之乾燥或加熱製程對提高活性重要。
下列實例描述軟棗獼猴桃之非水果部分的萃取物,和軟棗獼猴桃之另一種水果製劑的活體外活性之比較。
此研究的目的為使用ELISA分析來評估源自於除了水果外的植物部分、或來自該水果的另一種製劑(即,除了描述在實例1及2中的萃取物外)之軟棗獼猴桃萃取物,其在來自卵蛋白素過敏的老鼠之脾細胞培養物中調節細胞素(IL-13及IFN-γ)產生的能力。測試下列樣品(如上所述般製備):軟棗獼猴桃之莖、根、樹皮的水萃取物,如實例3所描述般製備;“經水煮的”新鮮水果製劑;果汁濃縮物,如實例3所描述般製備;FD001(PG102T的大規模同等物),如實例3所描述般製備;FD001粉末,如實例3所描述般製備(使用於下列描述的臨床試驗);乾燥軟棗獼猴桃水果之室溫水萃取物;EtOAc萃取物,如實例3所描述般製備;及水性剩餘物,亦在實例3中描述。此外,評估三種熟知的免疫抑制化合物(環孢黴素、地塞米松及槲皮黃酮)之活性作為對照。
使用與上述描述的實例4相同之方法來進行脾細胞之製備。
使用來自8隻OVA過敏的老鼠(8個複製)的脾細胞來分析每種測試的萃取物或製劑。將5×106
來自每隻老鼠的脾細胞放入24井板之各別井中,其每井包含100微克/毫升的OVA及25mM的希皮士(pH7.3)之完整RPMI-1640媒質中1毫升。以濃度1.0、3.0及10毫克/毫升來檢驗奇異果製劑。
使用來自8隻OVA過敏的老鼠(8個複製)之脾細胞來分析每種測試的化合物,除了槲皮黃酮僅檢驗自2隻OVA過敏的老鼠之脾細胞。將5×106
來自每隻老鼠的脾細胞放入24井板的各別井中,其每井包含100微克/毫升的OVA及25mM希皮士(pH7.3)的完整RPMI-1640媒質1毫升。檢驗濃度0.0083、0.083及4.15 μM的環孢黴素。檢驗濃度0.01、0.1及1 μM的地塞米松。檢驗濃度1、10及25μM的槲皮黃酮。以1 μM地塞米松(一種強效性腎上腺促糖皮質激素抗炎性)處理的井則提供作為正實驗對照。僅接受包含100微克/毫升的OVA及25mM希皮士(pH7.3)的完整RPMI-1640之井則提供作為僅有OVA的實驗對照。在培養3日後,收集及冷凍該上層液。使用這些上層液來測量在檢驗的實驗條件下,存在於不同培養媒質中之IL-13及IFN-γ程度。
使用ELISA試驗來測量在來自全部治療及對照井之培養上層液中的細胞素程度。使用二種複製ELISA板井來測量每種細胞素程度。
以描述在實例4中的活體外測試結果為準,僅分析IL-13及IFN-γ的表現性,其目的為估計存在於測試物質中之活性程度。
如較早所闡明,當軟棗獼猴桃測試物質的濃度增加時可觀察到對所檢驗的細胞素之抑制較大。通常來說,對IFN-γ之抑制更明顯。所規定的抑制免疫化合物之活性則類似於在此試驗中的軟棗獼猴桃製劑。胜肽環孢黴素及葡萄糖皮質素類固醇地塞米松顯示出強效性活性(<1 μM),如顯示在第14A圖中。類黃酮槲皮黃酮在稍微較高的濃度範圍上顯示出強效性活性(1-25 μM,第14B圖)。在第15A及15B圖中進一步闡明確定EtOAc從FD001萃取出活性物的能力。有趣的是,於水性剩餘物中亦觀察到存在有活性物,此指示出極性及非極性組分二者皆可履行活體外免疫抑制效應。在此試驗中,已証實FD001粉末(其為使用在犬及人類二者的臨床試驗(描述在下列)中之物質)具活性,如顯示在第16A及16B圖中。
如實例4所描述,其探索除了描述在實例1及2中的程序外之另一種製備奇異果萃取物的方法。全部水果衍生出的萃取物(不論乾燥或新鮮,或以熱或室溫水萃取),在此試驗中皆具有類似的活性,如可在第17A及17B圖中看見。基於此分析,本發明家咸信有數種可實行能用來製備用於治療目的之奇異果的另一種方法。
有趣的是,從軟棗獼猴桃之樹皮、根及莖所製備的熱水萃取物,在此試驗中具有相等或優秀的活性(第18A圖及18B),當與FD001(PG102T)及果汁濃縮物比較時。這些結果指示出這些其它植物部分可顯示出另一種關於免疫標誌之調節或前炎性細胞素的抑制之治療利益的來源化合物。
下列實例描述出在患有適當嚴重的異位性皮膚炎之成年患者中,FD001(PG102T)效率之雙盲試驗、安慰劑對照的門診病人之研究結果。
此研究的目標為獲得FD001(PG102T)之效率的初步證據,其在小數量患有適當嚴重的異位性皮膚炎(AD)之成年自願參加者中,口服給藥超過42日。此研究的二級目標為評估對FD001之容忍度及反應變化性。
實驗對象在開始研究的第1日時,於早晨食用FD001粉末(如實例3所描述般製備,二顆600毫克膠囊(600毫克的FD001總劑量))或二顆由MCC組成的安慰劑膠囊,時期42日。實驗對象在14日後告知停止使用類固醇藥療。在四個時間點處抽血以用於例行的生化及血液學評判:在合格篩選視察及研究的1、14及42日時。測量在第1、14及42日時,於血液中之IgE及C反應性蛋白質的程度。在全部四天中收集尿,以進行例行的尿分析。在每次視察後篩選時進行功效評估。實驗對象為男性或女性,年齡19至65歲,且通常具有好的健康。實驗對象具有適當嚴重性的活化異位性皮膚炎,其嚴重程度由醫師整體評估(菲爾得門(Feldman)及克魯爵(Krueger),年報風濕的疾病,64:ii65-ii68,2005)所定義(0至4),且其計分為3。實驗對象患有包含身體表面積(BSA)最少10%的AD。實驗對象現在使用局部類固醇來治療AD,且可不需要護理或懷孕。使用負面反應報導及標準血液化學、血液學及尿分析來評估安全性及容忍度。
一級功效變量為在42日時,於醫師整體評估中與基線的變化,且使用寇奇倫曼特爾-漢日爾(Cochran Mantel-Haenszel)檢定來分析(阿米塔巨(Armitage)等人,醫療研究中的統計學方法,第4版,布雷克威爾(Blackwell),牛津(Oxford),2002)。二級變量為在第42日時,於AD跡象(紅斑、硬結、滲流/結痂及搔癢嚴重性分數)及於總BSA上與基線之變化,當使用二樣品T檢定來分析時。在1、14、28及42日時,由治療群組呈現出所描述的統計資料,其包括全部的基線及後基線研究資料。如適當的話,這些統計資料包括樣品尺寸、平均、標準偏差、頻率、百分比及信賴區間。由治療群組呈現,且清點來自患者自身評估問卷的結果。記錄在研究期間所發生的任何副作用。副作用之描述包括開始日期、事件終止或繼續的日期、事件嚴重性、屬性、所採取的動作、所採取的治療及結果。這些資料可分類成由實驗對象所報導的副作用數目、身體系統、劇烈性、嚴重性及與測試物體的關係。在研究期間,將實驗對象其患有一或多種已分類成MedDRA項目的副作用之頻率製成表,在治療群組當中進行比較(調節活性之醫學辭典(Medical Dictionary for Regulatory Activities)。http://www.meddramsso.com)。
對全部的臨床實驗評估決定出實驗值及其相關的基線(第1日)變化之描述性統計摘要。在資料表列中,於正常範圍外的值打星號。此外,產生”偏移表”,以顯示出在研究程序期間經歷實驗室參數改變(例如,從正常至高的改變,以實驗室參考範圍為準)的實驗對象之數目及百分比。
在首先17個實驗對象上進行以完成研究之期中分析(interim analysis)能在二個二級功效終點中產生強的統計趨勢:紅斑(p=0.13,ITT 17)及硬結(p=0.09,ITT 17)。在期中分析那時,於此小樣品尺寸中,在一級功效終點上無可偵測的統計學差異。
在第42日的最後分析時,於一級功效變量(醫師整體評估)或二級功效變量(與在AD跡象中的基線之變化及在BSA上的百分比變化)上,在治療手段間闡明出並無統計學意義。但是,在14日時,於一級功效終點中觀察到明顯的分佈偏移。可在第19A及19B圖中觀察到此於1至14日間所發生的偏移,其各別反應出安慰劑及測試物品接受者(指為PGA評分標準)。當將第14日分析的實驗對象分類成反應及未反應組(表V,A組)時,在FD001治療組中可觀察到有效者的百分比較高,同時安慰劑組之非有效者的百分比較高。這些結果保持相當一致(當排除在更強效的類固醇類上之實驗對象(B組)時,和對僅以適當至溫和的類固醇治療之實驗對象(C組)來說)。在14日時,補充的事後分析(post hoc analysis)對一級PGA終點(p=0.02)及對患者自身之發紅評估(p=0.03)顯露出統計學意義。此外,在14日時,對癢的自身評估及對滲流/結痂之臨床跡象評估可偵測到強的統計趨勢(各別為p=0.08及p=0.07)。該治療組所觀察的功效經由PGA終點(42日逸散)與在14日之安慰劑組比較。這些結果指示出使用FD001(PG102T)作為局部皮質類固醇治療的補助劑可對AD治療有益。1、14及42日之實驗測試結果對所進行的任何測試(包括臨床化學、全血球計數與差別、凝固、間接膽紅素、及尿粗略檢查)顯示出無安全性相關的趨勢。已在治療組間發現IgE、C反應性蛋白質或嗜伊紅血球計數並無差異。
已報導對FD001治療或安慰劑並無發生嚴重的副作用事件。已報導FD001有12個非嚴重事件及安慰劑為13個。在這些當中,FD001有10個溫和至適當及2個嚴重事件,而安慰劑有13個溫和至適當的事件。這些事件並不視為很可能或與研究測試物品或安慰劑相關。
經計劃的分析結果闡明,在42日處於一級或二級終點間之治療手段並無統計學意義。但是,在14日時,已於一級終點(PGA)中注意到強的分佈偏移。為此理由,對此時間點進行事後分析,其在第14日時間點處,於治療手段間顯露出統計明顯差異。此外,某些二級終點闡明出統計明顯(紅斑p=0.03,自身評估)或統計上強的趨勢(癢改善p=0.08,自身評估;及滲流/結痂p=0.07,AD跡象評估)。在該試驗中報導出並無嚴重的副作用事件。在測試物品及安慰劑組二者中所報導的副作用數目可比較,且其不可歸因於測試物品。在臨床實驗值中並無偵測到安全性關係。這些資料重申臨床前小哺乳動物及敍述性人類研究,其指示出軟棗獼猴桃水果萃取物安全且由接受者良好地耐受。
下列實例描述一種經隨機化、雙盲、安慰劑對照的研究,以評估使用硬頭奇異果萃取物來減少異位性狗的CADESI計分(奧莉芙瑞(Olivry)等人,Vet.Dermatol.
,13:77-87,2002;哈尼芬(Hanifin)等人,Exp.Dermatol.
,10:11-18,2001;剛日(Kunz)等人,皮膚醫學
,1997,195,10-19)。
此研究的目標為評估軟棗獼猴桃水果萃取物FD001(PG102T)作為以標準類固醇治療來治療狗的異位性皮膚炎(AD)之補助劑時的功效。使用研究者的整體評估(其併入CADESI尺度)及擁有人的搔癢病評估來評估治療反應。該研究的其它目標為評估奇異果萃取物作為單一治療以減少在AD臨床跡象的管理上對類固醇使用之需求的功效,及評估其安全性。
僅給藥低劑量(0.2毫克/公斤)的類固醇(潑尼松龍)二週,以測量狗之類固醇反應性,同時記住AD的殘餘症狀。全部的狗皆健康,除了非季節性AD皮膚疾病外。AD的診斷結果包括對皮膚內皮膚過敏測試至少三個正反應。狗接受跳蚤控制治療(優良),且進行膳食試驗以排除食物過敏作為症狀學的主要原因。該狗無合併用藥(諸如抗組織胺及長效作用之可注射類固醇)且無任何二級感染。在CADESI尺度上需要包含25的最小基線(1日)計分。
在補助治療(14-42日)期間,該狗除了測試物品外,隔日口服接受潑尼松龍(0.2毫克/公斤)。研究對象(60個標的登記)每日食用一次劑量30毫克/公斤的FD001粉末(如描述在實例4中般製備)或安慰劑(MCC),時期28日。實驗對象以1:1的比率隨機分成測試物品及安慰劑組。在每週的日誌上,使用CADESI尺度及由所有人的搔癢病評比來評估實驗對象。收集血液樣品,以評估在僅有類固醇週期的第一日處及在研究的第1及28日處之安全性及二級終點。這些樣品的分析包括全血球計數、臨床化學、總IgE、過敏原特定的IgE及化學激素TARC之測量。
在補助治療處理時期結束時,任何在整體評估中已闡明改善的狗將進展至該研究的28天、開放標籤第二階段,其由FD001測試物品(30毫克/公斤/日)作為AD之單一治療組成。經歷AD跡象復發或需要救護藥療的實驗對象將視為階段二治療失敗且中斷研究。在階段二中維持改善的實驗對象將視為治療有效者。每七日完成CADESI尺度及搔癢病日誌之評估。在階段二的14及28日期間收集血液樣品。實驗血液評判將與該研究之階段一相同。
以研究者的整體評估為準,使用卡方檢定,該一級功效分析將與對該治療具有正反應之實驗對象成比例。當標的登記之首先一半完成該研究時,可進行期中分析。p<0.05視為明顯。
異位性皮膚炎為狗之第二最常見的過敏,其發生率大約為犬口的10%(史卡特(Scott)等人,小動物皮膚醫學
,第5版,WD桑得斯(Saunders),500-518,1995)。典型來說,狗之AD趨向於隨著年齡惡化。受影響的動物會受再發性皮膚及耳感染之苦,此會大大減低其品質生活。雖然事實上AD為非常常見的疾病,但可獲得的治療選擇有限。全身性治療(如腎上腺促糖皮質激素類及環孢黴素)有效,但是此有副作用的可能性(奧莉芙瑞等人,Vet.Dermatol.
,13:77-87,2002;禮飛(Ryffel)等人,Arch.Toxicol.
,53:107-141,1983)。長期使用葡萄糖皮質素類趨向於無效,口服環孢黴素在大型狗中成本過高,而抗組織胺類的成功比例經常低(史卡特等人,小動物皮膚醫學
,第5版,WB桑得斯,500-518,1995)。安全及有效治療以減少犬AD的跡象及症狀之確認將具極大利益。FD001的功效(如為補助治療或如為單一治療)可減少在狗之AD管理中對使用類固醇的需求。亦設想奇異果萃取物將使用作為補助治療,以減少所使用的類固醇之效力。可理解的是,該萃取物可以膠囊、與食物混合的粉末來給藥,或作為食物組分。膳食補充以奇異果製劑當單獨使用或與低劑量的類固醇組合時,可在維持具有特異反應性的狗之皮膚健康上有效。
下列描述的實例為將軟棗獼猴桃及其萃取物使用來調節過敏及非過敏性炎性疾病之免疫反應。
此研究的目標為獲得FD001(PG102T)之效率的初步證據,其在患有適當嚴重的過敏性疾病(諸如異位性皮膚炎(AD)、氣喘或過敏性鼻炎)之成年自願參加者中,口服給藥超過28日。此研究的第二目標為度量使用另一種傳遞形式之產物(例如膠囊、加入至飲料的濃縮物、乳液或食物成分)的生物效性。此研究的另一個目標為測量FD001在前炎性血液標誌(諸如細胞素、化學激素、白三烯素類或抗體)之程度上、在骨髓細胞(例如白血球、巨噬細胞、肥胖細胞等等)的增殖上及在相關的基因表現及轉錄因子上之效應。
進行雙盲試驗、安慰劑對照的門診病人研究,其中該實驗對象將給藥FD001(作為測試物品)或安慰劑。此研究的治療手段可包括FD001如為單一治療或作為溫和至適當效力的口服類固醇之補助治療。再者,患有AD之實驗對象的類固醇治療可為局部。所使用的類固醇可各別為鼻內噴霧或氣喘及過敏性鼻炎患者之吸入劑。將使用類似於實例6所描述的那些方法來評估患者納入準則、功效評估、安全性、耐受性及統計學分析。
過敏、異位性皮膚炎的病癥之一為小孩常見的皮膚病症,且通常會在生命的首先6個月期間觀察到(史伯爵爾(Sspergel)及波樂(Paller),J.Allergy Clin.Immunol.
,112:S128-S139,2003)。AD的流行程度顯露出遍及全球增加,如為其它異位性病症,包括氣喘(拉森(Larsen)及哈尼金(Hanikin),北美之免疫學及過敏臨床學(Immunology and Allergy Clinics of North America)
,22:1-25,2002;窩連堡(Wollenberg)等人,Clin.Exp.Dermatol.
,25:530-534,2000;馬尼諾(Mannino)等人,Mor Mortal Wkly Rep CDC Surveill Summ.
,47:1-27,1998;林內堡(Linneberg)等人,過敏,55:767-772,2000)。AD患者在品質生活上將歷經嚴重的負影響,且現在可獲得的治療具有負面的副作用來源與家庭及社會二者的財務負擔二者。特異反應性的皮膚表現經常表示過敏進行曲(atopic march)開始。根據一些縱向研究,大約一半的AD患者將發展出氣喘,特別是嚴重的AD;且三分之二將發展出過敏性鼻炎(李翁等人,J.Clin.Invest.,113:651-657,2004;史伯爵爾等人,J.Clin.Invest.
,101:1614-1622,1998)。AD之安全及有效治療的確認將大大受歡迎。FD001的功效亦可減少使用來管理AD、氣喘或過敏性鼻炎之類固醇或其它藥療法的量或效力。
至於晚後試驗的目標,亦可設想使用奇異果萃取物、濃縮物、其它製劑或其它植物部分(例如樹皮,莖、根、葉)的萃取物,作為AD、氣喘、過敏性鼻炎或其它白三烯素調節的症狀(諸如食物過敏及慢性蕁痳疹)之補助治療或單一治療。至於此操作的邏輯延伸,可進一步探索使用奇異果產物作為小哺乳動物(例如狗,亦參見實例7)之過敏症狀的治療。
描述於本文的每篇參考或公告其全文皆以參考之方式併於本文。
雖然已詳細描述本發明的多種具體實施例,可明瞭能由熟知此技藝之人士進行那些具體實施例之改質及適應性變化。但是,可明確了解的是,此改質及適應性變化在本
發明如於下列典型的申請專利範圍所提出之範圍內。
第1圖為來自軟棗獼猴桃的不同製劑,在U266B1細胞之IgE產生上的抑制活性。從三個各自獨立的實驗來計算結果,如為僅以LPS治療的U266B1細胞所產生之IgE程度的百分比。
第2圖為PG102T及PG102E在經OVA刺激的脾細胞之IL-4產生上的劑量相依效應。PG102T及PG102E的特定活性可從IC50
值來決定。
第3A-3C圖闡明PG102T及PG102E在產生IL-4或IFN-γ之T細胞(第3A圖)及產生IgE的B細胞(第3B圖)及在B細胞內之IgE生物合成(第3C圖)的數目上之影響。資料為來自三個各自獨立的實驗之每個群體的平均百分比。*,P<0.05對經DW治療的老鼠。
第4A-4B圖為PG102T及PG102E在GATA3、T-bet及NFATc2之表現性上的影響,西方墨點法(第4A圖)及定量即
時PCR分析(第4B圖)。來自三個各自獨立的實驗之結果表現為平均±sem。*,P<0.05及**,P<0.01對經DW治療的老鼠。使用β-肌動蛋白及GAPDH作為負載對照組。
第5A-5B圖為PG102T及PG102E在NC老鼠之皮膚炎發展上的影響,使用皮膚炎指數(第5A圖)及抓傷發生率(第5B圖)來表示。該值表現為5-6隻動物的平均±sem。*,P<0.05;**,P<0.01對經DW治療的老鼠。
第6A-6C圖為PG102T及PG102E在NC老鼠之IgE(第6A圖)、IgG1(第6B圖)及IgG2a(第6C圖)的血漿程度上之影響。該值表現為5隻動物的平均±sem。*,P<0.05;**,P<0.01對經DW治療的老鼠。
第7A-7B圖為PG102T及PG102E在周邊血液中的總白血球及嗜伊紅血球數目(第7A圖)、嗜伊紅趨化原及TARC之產生(第7B圖)上的影響。該值表現為5隻動物的平均±sem。*,P<0.05,**,P<0.01對經DW治療的老鼠。
第8A-8B圖為PG102T及PG102E在NC老鼠的皮膚病灶上之影響,背部皮膚(第8A圖)及臉部皮膚(第8B圖)。*,P<0.05;**,P<0.01對經DW治療的老鼠。
第9A-9B圖為PG102T及PG102E在皮膚病灶中之IL-4、IL-5、嗜伊紅趨化原、TARC、GATA3及pSTAT6的表現性之影響,如藉由ELISA(第9A圖)及西方墨點法(第9B圖)來測量。該值表現為5隻動物的平均±sem。*,P<0.05;**,P<0.01對經DW治療的老鼠。在圓括號中的數目指示出相對於經DW治療的老鼠之活性百分比。
第10圖為使用來產生較大量的PG102T之方法圖,此經冷凍或其它經乾燥的奇異果濃縮物亦指為FD001(FG指為食物等級載劑)。
第11圖為三種FD001(PG102T)劑量(0.25、1.0及10毫克/毫升),於活體外曝露3日後,在由經OVA刺激的老鼠脾細胞所產生之細胞素IL-4、IL-5、IL-10、IL-13及IFN-γ的相對程度上之影響。該細胞素程度藉由ELISA來度量。每個點代表來自10隻各別老鼠的脾細胞之平均資料。
第12圖為三種FD001(PG102T)之醋酸乙酯(EtOAc)萃取物劑量(0.25、1.0及10毫克/毫升),於活體外曝露3日後,在由經OVA刺激的老鼠脾細胞所產生之細胞素IL-4、IL-5、IL-10、IL-13及IFN-γ的相對程度上之影響。該細胞素程度藉由ELISA來度量。每個點代表來自十隻各別老鼠的脾細胞之平均資料。
第13圖為三種軟棗獼猴桃果汁濃縮物劑量(0.25、1.0及10毫克/毫升),於活體外曝露3日後,在由經OVA刺激的老鼠脾細胞所產生之細胞素IL-4、IL-5、IL-10、IL-13及IFN-γ的相對程度上之影響。該細胞素程度藉由ELISA來度量。每個點代表來自十隻各別老鼠的脾細胞之平均資料。
第14A及14B圖指示出三種熟知的抑制免疫化合物劑量,在活體外曝露3日後,於由經OVA刺激的老鼠脾細胞所產生之IL-13及IFN-γ的相對程度上之活性。在0.0083、0.083及4.15 μM下測試環孢黴素,且在0.01、0.1及1 μM下測試地塞米松(dexamethasone)(第14A圖),每個點代表來自十隻各
別老鼠的脾細胞之平均資料。在1.0、10及25 μM下測試槲皮黃酮,每個點代表來自二隻各別老鼠的脾細胞之平均資料(第14B圖)。該細胞素程度藉由ELISA來度量。
第15A及15B圖為FD001(PG102T)、FD001的醋酸乙酯(EtOAc)萃取物及來自此方法的水性剩餘物之三種劑量(1.0、3.0及10毫克/毫升),於活體外曝露3日後,在由經OVA刺激的老鼠脾細胞所產生之IL-13(第15A圖)及IFN-γ(第15B圖)的相對程度上之影響。該細胞素程度藉由ELISA來度量。每個點代表來自八隻各別老鼠的脾細胞之平均資料。
第16A及16B圖為FD001(PG102T)及粉末化形式的FD001(其產生以使用於膠囊)之三種劑量(1.0、3.0及10毫克/毫升),於活體外曝露3日後,在由經OVA刺激的老鼠脾細胞所產生之IL-13(第16A圖)及IFN-γ(第16B圖)的相對程度上之影響。該細胞素程度藉由ELISA來度量。每個點代表來自八隻各別老鼠的脾細胞之平均資料。
第17A及17B圖為其它軟棗獼猴桃製劑,於活體外曝露3日後,在由經OVA刺激的老鼠脾細胞所產生之IL-13(第17A圖)及IFN-γ(第17B圖)的相對程度上之影響。對FD001(PG102T)、果汁濃縮物、藉由在水中烹煮新鮮水果所製備的萃取物及該水果之室溫水萃取物每種,其三種劑量(1.0、3.0及10毫克/毫升)進行測試。該細胞素程度藉由ELISA來度量。每個點代表來自八隻各別老鼠的脾細胞之平均資料。
第18A及18B圖為軟棗獼猴桃之其它植物部分的製
劑,於活體外曝露3日後,在由經OVA刺激的老鼠脾細胞所產生之IL-13(第18A圖)及IFN-γ(第18B圖)的相對程度上之影響。對果汁濃縮物、在H2
O中烹煮樹皮、根或莖而製備的各別萃取物及FD001每種,其三種劑量(1.0、3.0及10毫克/毫升)進行測試。該細胞素程度藉由ELISA來測量。每個點代表來自八隻各別老鼠的脾細胞之平均資料。
第19A-19C圖強調在人類臨床試驗的第1至14日間,對異位性皮膚炎(AD)之治療呈正反應的患者所發生的分佈偏移,如藉由AD之醫師整體評估(PGA)來測量(評分標準顯示在第19C圖中)。患者每日給藥一安慰劑或600毫克的FD001(PG102T)(各別在第19A及19B圖中),且伴隨著使用局部類固醇治療。
<110> 林代門(Lindemann),朱利安(Julianne) 史代格尼替(Stagnitti),喬治(George)E. 追弗(Driver),羅伯(RobeRT)H. 布拉門(Braman),馬克(Mark)A. 福格-強生(Fogg-Johnson),南西(Nancy)E. 金,孫楊(Sunyoung) 帕克(Park),雍琴(Eun-Jin) 金,邦丘(Bongcheol) 琴(Jin),米林(Mirim) 江(Jung),恆琴(Hyung-Jin) 新(Shin),山順(Sung-Seup) 歐(Oh),琴皇(Jin-Hwan) 李(Lee),華江(Hwa-Jun) 全(Jeon),香(Hyang)
<120> 包含獼猴桃組成物及其使用方法
<130> 5224-9
<140> 隨函提出
<141> 2006-02-20
<150> 60/656,839
<151> 2005-02-25
<150> 60/656,838
<151> 2005-02-25
<160> 8
<170> 專利版本3.3
<210> 1
<211> 19
<212> DNA
<213> 人造
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<223> 引子
<400> 1
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Claims (32)
- 一種至少一硬頭奇異果製劑及至少一類固醇於製備一組成物的用途,該組成物係用以治療與哺乳動物之免疫功能失調相關的疾病或症狀。
- 如申請專利範圍第1項之用途,其中該硬頭奇異果係選自於由下列組成的群組:軟棗獼猴桃(Actinidia arguta )、狗棗獼猴桃(Actinidia kolomikta )及葛棗獼猴桃(Actinidia polygama )。
- 如申請專利範圍第1項之用途,其中該硬頭奇異果係軟棗獼猴桃。
- 如申請專利範圍第1項之用途,其中該硬頭奇異果製劑係為該硬頭奇異果之萃取物。
- 如申請專利範圍第1項之用途,其中該硬頭奇異果製劑係藉由於蒸餾水中萃取而產生。
- 如申請專利範圍第1項之用途,其中該硬頭奇異果製劑係藉由於非極性溶劑中萃取而產生。
- 如申請專利範圍第1項之用途,其中該硬頭奇異果製劑係藉由一水性萃取物之層析純化而產生。
- 如申請專利範圍第1項之用途,其中該類固醇包含皮質類固醇。
- 如申請專利範圍第1項之用途,其中該哺乳動物具有發展出想要提高Th1反應及/或抑制Th2反應之症狀的風險或於此風險中。
- 如申請專利範圍第1項之用途,其中該哺乳動物具有發 展出過敏性疾病或非過敏炎性疾病之風險或在此風險中。
- 如申請專利範圍第10項之用途,其中該過敏性疾病係由白三烯素類調節。
- 如申請專利範圍第10項之用途,其中該過敏性疾病係選自於由下列組成的群組:異位性皮膚炎、氣喘、食物過敏、過敏性鼻炎及慢性蕁痳疹。
- 如申請專利範圍第10項之用途,其中該過敏性疾病係異位性皮膚炎。
- 如申請專利範圍第1項之用途,其中該組成物包含載劑、佐藥或賦形劑。
- 如申請專利範圍第1項之用途,其中該組成物係呈錠劑、粉末、泡騰錠劑、泡騰粉末、膠囊、液體、懸浮液、細粒或糖漿之形式。
- 如申請專利範圍第1項之用途,其中該組成物係於一或多種健康食品中投予至該哺乳動物。
- 如申請專利範圍第1項之用途,其中該組成物係以局部組成物來投予。
- 如申請專利範圍第1項之用途,其中該組成物係於一飼料或飼料成分中投予至該哺乳動物。
- 一種至少一硬頭奇異果製劑及至少一類固醇於製備一組成物的用途,該組成物係用以治療與哺乳動物發炎之至少一徵候之增加相關的疾病或症狀。
- 如申請專利範圍第19項之用途,其中該發炎之徵候係選 自於由下列組成的群組:癢、紅斑、滲流及皮膚之結痂、增厚及腫脹。
- 一種用於調節哺乳動物之免疫反應或用於降低哺乳動物發炎之至少一徵候的組成物,該組成物包含至少一硬頭奇異果製劑及至少一類固醇。
- 如申請專利範圍第21項之組成物,其中該組成物係選自於由下列組成的群組:醫藥組成物、健康食品、食物成分、動物飼料及化粧品組成物。
- 如申請專利範圍第21項之組成物,其中該硬頭奇異果係選自於由下列組成的群組:軟棗獼猴桃、狗棗獼猴桃及葛棗獼猴桃。
- 如申請專利範圍第21項之組成物,其中該硬頭奇異果係軟棗獼猴桃。
- 如申請專利範圍第21項之組成物,其中該硬頭奇異果製劑係為該硬頭奇異果之萃取物。
- 如申請專利範圍第21項之組成物,其中該硬頭奇異果製劑係藉由於蒸餾水中萃取而產生。
- 如申請專利範圍第21項之組成物,其中該硬頭奇異果製劑係藉由於非極性溶劑中萃取而產生。
- 如申請專利範圍第21項之組成物,其中該硬頭奇異果製劑係藉由一水性萃取物之層析純化而產生。
- 如申請專利範圍第21項之組成物,其中該類固醇包含皮質類固醇。
- 如申請專利範圍第21項之組成物,其中該組成物係被調 配成供口服投藥。
- 如申請專利範圍第21項之組成物,其中該組成物係被調配成局部投藥。
- 一種動物飼料產品,其包含如申請專利範圍第21項之組成物。
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