MX2010013301A - Nuevos terpenos y macrociclos. - Google Patents

Nuevos terpenos y macrociclos.

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MX2010013301A
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Oliver Poeschke
Delphine Jacquot
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Merck Patent Gmbh
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Abstract

Nuevos terpenos y macrociclos son activadores de TGR5 y se pueden usar para la prevención y/o el tratamiento de diabetes de tipo 2, obesidad, neuropatía y/o nefropatía.

Description

NUEVOS TERPENOS Y MACROCICLOS Campo de la invención La presente invención se refiere a nuevos pr rales y derivados semisintéticos relaciona osiciones farmacéuticas que contienen tales com l uso de esos compuestos y/o composiciones p amiento de enfermedades y condiciones patológica humano y otros mamíferos mediadas por la señal TGR5, ya sea solos o en combinación con amientos antidiabéticos.
La invención tiene por objeto hallar uestos con propiedades Valiosas, en particular se pueden usar para la preparación de medicament La presente invención se refiere a compuesto utilidad en el tratamiento y/o la preve resente invención. Más aún, era objeto de esta reparación de nuevos compuestos para la prevenci amiento de diabetes de tipo 2, obesidad, neuro ropatía .
Sorprendentemente, hallamos que nuevos te ocíelos aislados de fuentes naturales, así como sintéticos activan TGR5; en consecuencia uestos son especialmente apropiados para la pre ratamiento de diabetes de tipo 2, obesidad, n nefropatía. Se halló que los compuestos de acuer nción y sus sales tienen propiedades farmacoló osas, mientras que son bien tolerados.
Por ende, la presente invención se r uestos de acuerdo con la invención como medícam edientes activos medicamentosos en el tratamien ención de las enfermedades y al uso de compú teres, conejos, caballos, vacas, perros, gatos, los animales son de interés para invest rimentales, donde proveen un modelo para el tr na enfermedad humana.
Antecedentes de la invención La diabetes tipo 2 se caracteriza por una l insulina defectuosa en respuesta a la gluc uesta defectuosa a la insulina de las células h osas y musculares, aumento de los niveles de cción de la "tolerancia a la glucosa, aument les de insulina en sangre, aumento de triglic nto de tejido adiposo. Las citocinas inflamator ntadas en los pacientes diabéticos. El sobrepes os factores pronósticos clave para la diabetes arios estudios se describe una buena correlac idad y tolerancia anormal a la glucosa. Una líbe pacientes diabéticos de tipo 2: estimulació iferación de las células del islote, inhib tosis de cédulas beta, inhibición de secr agón, retraso de la evacuación gástrica, inhi sta de alimentos y bebida, aumento de la abs osa en tejidos periféricos. GLP-1 fue ide entemente como factor neuroprotector/ neurot lucrado en la mejora del aprendizaje y la memori Numerosos estudios han demostrado la efic amiento con GLP-1 en la glucemia, secreción de cida por glucosa, crecimiento de células beta y rica en modelos animales de diabetes de tipo 2 entes diabéticos de tipo 2, la inyección s.c. o i. veces por día) o la infusión a largo plazo mejoró rol glucémico. Esta mejora del control glucémico t rva cuando GLP-1 se coadministra con una sulfoni o fueron sustancialménte afectados por la dieta l. 2006, Nature 439: 484-489).
Recientemente, se halló que TGR5 (Strausber , PNAS 99: 16899-16903 ; Takeda et al. 2002, FE 97-101), un receptor acoplado a la proteína Gs ( ank N.° Q8 DU6 ; NM_170699) hallado -inicialm uedas en las bases de datos del genoma humano ptor huérfano en 2002, tiene una función en la uma et al. mostraron que las células que enteroe expresan TGR5 secretaban GLP-1 después de la est ácidos biliares (4 a 5 veces más) (Katsuma et 329: 386-390). La secreción de GLP-1 fue red i de TGR5 y aumentada por la sobreexpresion de T El ADNc de TGR5 humano, de ratón y de rata m logía del 82-91%. En los seres humanos, se halló xpresa en placenta, leucocitos, bazo, riñon, c S se denominaron TGR5 BG37 (Maruyama et al. 20 714-719) . El ligando más potente fue el ácido 1 ) con EC50 de 35 nM seguido por el desoxicólico de 575 nM. Los niveles de ácidos biliares de o son inferiores a 5 µ?, mientras que los randiales aumentan hasta 15 µ?. En consecuen os biliares parecen como los ligandos endóge . En 2003, Kawamata et al. publicaron las secu humana, bovina, de conejo, de rata y de rató on de expresión descrito. Además, ellos mostr L expresión en monocitos en reposo CD14+ (Kawama , JBC 278(11): 9435-9440) . En los macrófagos a onejo, así como en las células THP-1 que sobr , el tratamiento con ácidos biliares sup ucción de citocina inducida por LPS (Kawamat , JBC 278(11): 9435-9440). También se sup >nable para la conversión de hormona tiroidea T4 )rporación de ácido cólico (CA) a los ratones pr rsión del aumento de peso por aumento de co gía, probablemente por medio de TGR5. rporación de CA, TGR5 se sobreexpresa y au vidad de D2 por medio de TGR5 (Watanabe et a ré 439: 484-489). En células del músculo esque y humanas, el nivel de AMPc está inducido por l ares y por un agonista para TGR5. La glucosa as rancia a la insulina mejoraron con el tratamient En consecuencia, TGR5 es un blanco que tie tos positivos sobre la diabetes. Estimula la sec 1, reduce la cantidad de citocinas inflamatoria o de efectos indirectos, aumenta el consumo de e células musculares.
Breve descripción de la invención denota OH, OA, OAr, OC(0)A, OC(0)Ar, NH2/ NHAr, NHC(0)A o NHC(0)Ar, denota O, OH, OA, OAr, OC(0)A, OC(0)Ar, NH2/ NHAr , NHC(0)A o NHC(0)Ar, denota H, A o Ar, denota CH2 o CO, denota H o alquilo que tiene 1-4 átomos de C, denota un enlace simple o un enlace doble, denota alquilo no ramificado o ramificado 1-10 átomos de C, en donde 1-7 átomos de estar reemplazados por F y/o Cl, denota fenilo, naftilo o bifenilo, cada un cuales no está sustituido o está mono-trisustituido con Hal, A, OR4, N(R4)2, N02/ C CON(R4)2, NR4COA, NR4S02A, COR4, S02N(R4)2, [C(R4)2]mCOOR4 y/u O [C (R4) 2] mCOOR4 , a que denota OH, OA, OAr, NH2 , NHA, NA2, NHAr, NH NH(CH2)PNHA/ NH(CH2)pNA2/ denota H, A o Ar, denota H o alquilo que tiene 1-4 átomos de C, denota un enlace simple o un enlace doble, denota alquilo no ramificado o ramificado 1-10 átomos de C, en donde 1-7 átomos de estar reemplazados por F y/o Cl, denota fenilo, naftilo o bifenilo, cada un cuales no está sustituido o está mono- trisustituido con Hal, A, OR4, N(R4)2, N02/ CON(R4)2, NR4COA, NR4S02A, COR4, S02N(R4)2, [C(R4)2]mCOOR4 y/u O [C (R4 ) 2] mCOOR4 , denota 0, 1, 2, 3 ó 4, denota 0, 1 ó 2, denota 0, OH, OA, OAr, OC(0)A, 0C(0)Ar, NH2, NHAr, NHC(0)A o NHC(0)Ar, denota 0; OH, OA, OAr, 0C(0)A, 0C(0)Ar, NH2 , NHAr, NHC(0)A o NHC(0)Ar, denota H, A o Ar, denota H o alquilo que tiene 1-4 átomos de C, denota un enlace simple o un enlace doble, denota alquilo no ramificado o ramificado 1-10 átomos de C, en donde 1-7 átomos de estar reemplazados por F y/o Cl, denota fenilo, naftilo o bifenilo, cada un cuales no está sustituido o está mono-trisustituido con Hal, A, OR4, N(R4)2, N02, CON(R4)2, NR4C0A, NR4S02A, COR4, S02N(R4)2, [C(R4)2]mC00R4 y/u O [C (R4) 2] mC00R4 , denota OH, OA, OAr, OC(0)A, OC(0)Ar, NH2/ NHA , NHC(0)A o HC(0)Ar# denota H o alquilo que tiene 1-4 átomos de C, denota un enlace simple o un enlace doble, denota alquilo no ramificado o ramificado 1-10 átomos de C, en donde 1-7 átomos de estar reemplazados por F y/o Cl, denota fenilo, naftilo o bifenilo, cada un cuales no está sustituido o está mono-, trisustituido con Hal, A, OR4, N(R4)2, N02, C CON(R4)2, NR4C0A, NR4S02A, COR4, S02N(R4)2, [C(R4)2]mCOOR4 y/u O [C (R4) 2] mCOOR4 , denota 0 , 1 , 2 , 3 ó 4 , denota 0, 1 ó 2, denota F, Cl, Br o I; ertir un grupo hidroxilo o alcoxi en un gru onalmente sustituido base o ácido de la fórmula I, II o IV se convier us sales.
La invención también se refiere a un proces aración de compuestos de la fórmula III y sus reoisómeros farmacéuticamente aceptables, eterizado porque rupo carbonilo se convierte por aminación reduct o amino opcionalmente sustituido base o ácido de la fórmula III se convierte en u s .
Los compuestos de la fórmula I, II, III y I ifican los derivados y solvatos farmacéu eion, como también los llamados c armacológicos .
Por compuestos profarmacológicos se entie uestos de la fórmula I, II, III, IV modifica pio, con grupos alquilo o acilo, azú opéptidos, que se separan rápidamente en el formar los compuestos activos de acuerdo nción.
Aquí también se incluyen los derivados po egradables de los compuestos de acuerdo con la i como se describen, por ejemplo, en Int. J. Ph 7 (1995) .
La expresión "cantidad efectiva" signi idad de un medicamento o un principio activo far provoca una respuesta biológica o médica en un t ema, un animal o en el ser humano buscada o pr ncia o de un trastorno.
La expresión "cantidad terapéuticamente ien comprende las cantidades que son efecti ar la función fisiológica normal.
La invención también se refiere a las mezcl uestos de la fórmula I, II, III, IV de acuerd nción, por ejemplo, mezclas de dos diastereoisóm pio en la relación 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10 00. Aquí se trata, con preferencia particular, d ompuestos estereoisoméricos .
Para todos los radicales que aparecen más de significados son independientes entre sí.
Previa y posteriormente, los radicales y p R2, R3, R4 y (enlace simple o enlace dobl significados indicados en la fórmula I, II, pre que no se indique expresamente otra cosa. tilbutilo, 1- o 2-etilbutilo , l-etil-l-metilpr -2-metilpropilo, 1,1,2- o 1, 2 , 2-trimetilprop r preferencia, por ejemplo, trifluorometilo .
A denota, con preferencia muy particular, al e l, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, con preferenci o, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, se butilo, pentilo, hexilo, trifluo afluoroetilo o 1, 1, 1-trifluoroetilo.
Ar denota, por ejemplo, fenilo, o-, m- o p-t - o p-etilfenilo, o-, m- o p-propilfenilo, o-, ropilfenilo, o-, m- o p-ter. -butilfenilo, o-, oxifenilo, o-, m- o p-nitrofenilo, o-, m- o lo, o-, m- o p- (N-metilamino) fenilo, o-, m- o p- ocarbonil) fenilo, o-, m- o p-acetamidofenilo, o- xifenilo, o-, m- o p-etoxifenilo, o-, m- o onilfenilo, o-, m- o p- (N, N-dimetilamino) fenilo , , 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3 , 5-diclorofenilo , 2, , 2,6-, 3,4- o 3 , 5-dibromofenilo, 2,4-trofenilo, 2,5- o 3 , 4-dimetoxifenilo, 3-nitro lo, 3-amino-4-cloro- , 2-amino-3-cloro- , 2~amino-ino-5-cloro- o 2-amino-6-clorofenilo, 2-nitro-lamino- o 3-nitro-4-N, -dimetilaminofenilo, 2,3 lo, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- O 3,4,5-lo, 2 , 4 , 6-trimetoxifenilo, 2-hidroxi-3 , 5-diclo dofenilo, 3 , 6-dicloro-4-aminofenilo, 4-ofenilo, 2-fluoro-4-bromofenilo, 2 , 5-difluoro lo, 3-bromo-6-metoxifenilo, 3-cloro-6-metoxife o-4-acetamidofenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 3 lfenilo, 3-cloro-4-acetamidofenilo o 2,5-d ofenilo .
Los compuestos de la fórmula I, II, III, r uno o varios centros quirales y, por ello, gnados con mayor detalle tienen el significado a fórmula I, II, III y IV, pero en donde a a que denota OH, OA, NH2/ NHA o NA2, denota H o A, denota CH2 o CO, denota un enlace simple o un enlace doble, denota alquilo no ramificado o ramificado 1-10 átomos de C, en donde 1-7 átomos de estar reemplazados por F y/o Cl; denota H o A, denota un enlace simple o un enlace doble, denota alquilo no ramificado o ramificado 1-10 átomos de C, en donde 1-7 átomos de estar reemplazados por F y/o Cl, denota 1, 2, 3 0 4; a que denota O, OH, OA, NH2/ NHA o NA2, denota O, OH u OA, denota alquilo no ramificado o ramificado 1-10 átomos de C, en donde 1-7 átomos de estar reemplazados por F y/o Cl; s sales y estereoisómeros farmacéuticamente ac uyendo sus mezclas en todas las proporciones.
Los compuestos de acuerdo con la invención materiales de partida para su preparación, ad en preparar por medio de métodos conocidos en se describe en la literatura (por ejemplo, en ndar como Houben-Weyl, Methoden der organische hods of Organic Chemistry] , Georg-Thiem tgart),. para ser precisos, en condiciones de rea conocidas y apropiadas para las reacciones. Aqu ueden usar variantes conocidas en sí que no se con mayor detalle.
Si se desea, los materiales de partida ta onalmente sustituido.
La reacción se lleva a cabo por medio de mé conocidos por los especialistas en la técnica.
La reacción se lleva a cabo en general en un te .
Los solventes inertes apropiados son, por ocarburos tales como hexano, éter de petróleo, eno o xileno; hidrocarburos clorados tal loroetileno, 1 , 2-dicloroetano, tetracloruro de oformo o diclorometano ; alcoholes tales como 0I, isopropanol, n-propanol, n-butanol o ter es tales como éter dietílico, éter diisop ahidrofurano (THF) o dioxano; glicoléteres ta englicolmonometil- o mono englicoldimetiléter (diglime) ; cetonas tales com tanona; amidas tales como acetamida, dimetilac , normalmente entre -10° y 110° , en partícul ximadamente 20° y aproximadamente 100°.
Por otra parte, los grupos amino libres s ar de una manera convencional usando un c drido de ácido o alquilar usando un haluro de a ituido o sustituido, ventajosamente en un solven diclorometano o THF, y/o en presencia de una ba trietilamina o piridina, a temperaturas de ent Los grupos éster se pueden saponificar, por do NaOH o OH en agua, agua/THF o agua/d eraturas de entre 0 y 100°. Los ácidos carbox en convertir, por ejemplo, usando cloruro de ti correspondientes cloruros de ácido carboxílic rnos se pueden convertir en carboxamidas . La el agua de una manera conocida da carbonitrilos. u gran mayoría por medio de métodos convencional uesto de la fórmula I, II, III y IV contiene o carboxílico, una de sus sales apropiadas puede endo reaccionar el compuesto con una base adecu por adición de bases correspondiente. Bases de por ejemplo, hidróxidos de metal alcalino, en óxido de potasio, hidróxido de sodio e hidr o; hidróxidos de metal alcalinotérreo tal óxido de bario e hidróxido de calcio; alcóxidos liño, por ejemplo etóxido de potasio y prop o; así como distintas bases orgánicas ta ridina, dietanolamina y N-metilglutamina . Las inio de los compuestos de la fórmula I, II, ien están incluidos. En el caso de dét uestos de la fórmula I, II, III y IV, las s ión de ácidos se pueden formar por tratamiento rato, benzoato, salicilató, ascorbato y s :orme a ello, las sales por adición de lacéuticamente aceptables de los compuestos de l I, III y IV incluyen las siguientes: acetato, nato, arginato, aspartato, benzoato, bencen ilato) , bisulfato, bisulfito, bromuro, orato, canforsulfonato, caprilato, obenzoato, citrato, ciclopentanpropionato, dig drógeno-fosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfat :onato, fumarato, galacterato (de ácido múcico) , to, glucoheptanoato, gluconato, glutamato, ato, hemisuccinato, hemisulf to, heptanoato, h rato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2 sulfonato, yoduro, isetionato, isobutirato, obionato, malato, maleato, malonato, mandelato, , metansulfonato, metilbenzoato, monohidrógeno una limitación. Entre las sales preced ionadas se. prefiere amonio; las sales de liños sodio y potasio, así como las sales de linotérreos calcio y magnesio. Entre las sale uestos de la fórmula I, II, III y IV que derivan óxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables, s s de aminas primarias, secundarias y terciaria ituidas, entre ellas también aminas su rales, aminas cíclicas así como resinas de in co básicas, por ejemplo, arginina, betaína, oprocaína, colina, N, N' -dibenciletil zatina) , diciclohexilamina, dietanolamina, die etilaminoetanol , 2-dimetilaminoetanol , eta endiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, g osamina, histidina, hidrabamina, isopro caína, lisina, meglumina, N-metil-D-glucamina, m -butilo; dialquil (Ci-C4 ) -sulfatos , por ejemplo il- y diamilsulfato; halogenuros de alquilo . cloruro, bromuro y yoduro de decilo, dodecilo, stilo y estearilo; así como halogenuros de ari C4) , p.ej. cloruro de bencilo y bromuro de fene s de este tipo pueden prepararse compuestos nción solubles tanto en agua como en aceite.
Las sales farmacéuticas precedentemente me eridas incluyen acetato, trifluoroacetato, ato, fumarato, gluconato, hemisuccinato, hidrato, bromhidrato, isetionato, mandelato, m ato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato d arato, sulfato, sulfosalicilato , tartrato, t lato y trometamina, lo cual no debe representa tación.
Las sales por adición de ácidos de compuesto esponden por lo demás a sus correspondiente cas libres.
Tal como se mencionó, las sales por adición acéuticamente aceptables de los compuestos de l II, III y IV se forman con metales o aminas t les alcalinos y alcalinotérreos o aminas o les preferidos son sodio, potasio, magnesio y as orgánicas preferidas son N, N' -dibenciletile oprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, ucamina y procaína.
Las sales por adición de bases de los c os según la invención se preparan poniendo en co ía ácida libre con una cantidad suficiente de ada, obteniéndose la sal de manera convencional, e se puede regenerar poniendo en contacto la for un ácido y aislando del ácido libre d formas salinas múltiples típicas incluyen, por rtrato, diacetato, difumarato, dimeglumina, d dio y triclorhidrato, lo cual no debe representa tación.
En cuanto a lo anteriormente dicho, se ve farmacéuticamente aceptable" en el presente co ende un principio activo que contiene un compue ula I en forma de una de sus sales, en especi forma salina le confiere al principio activo pr acocinéticas mejoradas, en comparación con la fo principio activo u otra forma salina del princip se utilizó con anterioridad. La forma acéuticamente inocua del principio activo tamb garle a este principio activo sólo una acocinética deseada de la que antes no dis uso puede afecta ' positivamente la farmacodinami e diferir, puede desearse el uso de los enantió S casos, el producto final o incluso los rmediarios se pueden separar en compuestos enant acciones químicas o físicas conocidas por el esp i arte o incluso emplear como tales en la síntesi En el caso de aminas racémicas, los diastere orman a partir de la mezcla por reacción con un lución ópticamente activo. agentes de resolución son apropiados, por os ópticamente activos, como las formas R y S árico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoilt o mandélico, ácido málico, ácido láctico, am piadamente N-protegidos (p.ej., N-benzoilproli ensulfonilprolina) o los diferentes nforsulf nicos ópticamente activos. La r atográfica de los enantiómeros por medio de un sus sales fisiológicamente aceptables para o icamento (composición farmacéutica) , en partic dos no químicos. Pueden convertirse en este ca a de dosificación apropiada junto con al piente o coadyuvante sólido, líquido y/o semil se desea, en combinación con uno o vari edientes activos.
La invención también se refiere a medícam renden al menos un compuesto de acuerdo con la sus sales y estereoisómeros de utilidad farm uyendo sus mezclas en todas las proporciones, tualmente excipientes y/o coadyuvantes.
Las formulaciones farmacéuticas se pueden ad forma de unidades de dosis que contienen una eterminada de principio activo por unidad de d ad de este tipo puede contener, por ejemplo, 0, rioridad, o una fracción correspondiente de el cipio activo. Por otra parte, las form acéuticas de este tipo pueden prepararse edimiento de conocimiento general en la acéutica.
Las formulaciones farmacéuticas se pueden ser administradas por cualquier vía apropi plo, por vía oral (incluyendo la vía bucal o sub al, nasal, tópica (incluyendo la vía bucal, sub sdérmica) , vaginal o parenteral (incluyendo utánea, intramuscular, intravenosa o intra ulaciones de este tipo pueden prepararse con t edimientos conocidos en la técnica farm iendo por ejemplo el principio activo con e pientes o coadyuvantes .
Las formulaciones farmacéuticas adaptada acéuticamenté inocuo como, por ejemplo, erina, agua, y similares. Se preparan polvos t ompuesto hasta un tamaño fino apropiado y mezclá excipiente farmacéutico triturado de igual mane ejemplo, un carbohidrato comestible como, por dón o manitol. Asimismo puede haber un saboriz ervante, un dispersante y un colorante.
Las cápsulas se obtienen preparando una m o tal como se describió con anterioridad y lie . vainas de gelatina moldeadas . Los lubricant , por ejemplo, ácido silícico de alta dispersió arato de magnesio, estearato de calcio o polieti forma sólida se pueden adicionar a la mezcla s del proceso de llenado. Asimismo, se puede a ntegrante o un solubilizante como, por ejempl , carbonato de calcio o carbonato de sodio, Doximetilcelulosa, polietilenglicol , ceras, y sim lubricantes utilizados en estas formas po enecen oleato de sodio, estearato de sodio, est esio, benzoato de sodio, acetato de sodio, el o, y similares. A los desintegrantes pertene tarse a ellos, almidón, metilcelulosa, agar, b xantán, y similares. Los comprimidos se arando, por ejemplo, una mezcla pulv ul ndola o comprimiéndola en seco, agreg icante y un desintegrante y comprimiendo etas . Se prepara una mezcla pulverulenta mezc uesto triturado de una manera apropiada con un na base, tal como se describió con anterio onalmente con un aglutinante tal como, por oximetilcelulosa, un alginato, gelat vinilpirrolidona, un retardador de la solución se parten en granulados . Los granulados pueden l medio de la adición de ácido esteárico, una arato, talco o aceite mineral, a fin de evita en a los moldes fundidos para comprimidos . L icada se comprime luego para formar table uestos según la invención se pueden combinar ta xcipiente inerte fluido y luego comprimir direct etas sin realizar etapas de granulación o comp . También puede haber una capa de protección tra transparente compuesta por una cubierta de g capa de azúcar o material polimérico y una capa era. A estos revestimientos se pueden agregar c poder diferenciar las diversas unidades de dosi Los líquidos orales como, por ejemplo, so bes y elíxires, pueden prepararse en forma de un s, de modo que una cantidad dada contenga una lzantes naturales o sacarina u otros en ficiales, etc.
Las formulaciones de unidades de dosis nistración oral se pueden incluir opcional ocápsulas . La formulación se puede preparar así se prolongue o retrase la liberación como, por revestimiento o inclusión de material partic meros, ceras, y similares.
Los compuestos de acuerdo con la invención, sales, solvatos y derivados fisiológicamente fu ueden administrar en forma de sistemas de sumi somas como, por ejemplo, vesículas unilaminares culas unilaminares grandes y vesículas multil liposomas se pueden formar a partir de olípidos como, por ejemplo, colesterol, estear atidilcolinas . hidroxietilaspartamida o polilisina de ó etileno, sustituidos con radicales palmitoílo. compuestos pueden estar acoplados a una meros biodegradables que son apropiados para l ración controlada de un medicamento, por ejempl láctico, poliepsilon-caprolactona, hidroxibutírico, poliortoésteres , poli dihidroxipiranos , policianoacrilatos y copolí ue reticulados o anfipáticos de hidrogeles.
Las formulaciones farmacéuticas adaptada nistracion transdérmica se pueden administr hes independientes para un contacto estrecho p la epidermis del receptor. De esta manera, el vo del parche se puede administrar, por ejet o de iontoforesis , tal como se describe en ge maceutical Research, 3(6), 318 (1986). :ible con agua. De modo alternativo, el princip uede formular en una crema con una base cremosa gua o una base de agua en aceite.
A las formulaciones farmacéuticas adaptad cación tópica en los ojos, pertenecen la lmicas, en donde el principio activo está di endido en un soporte apropiado, en especial un so. Las formulaciones f rmacéuticas adaptada cación tópica en la boca comprenden compri lución oral, pastillas y enjuagues bucales.
Las formulaciones farmacéuticas adaptada cación rectal pueden administrarse en forma de as .
Las formulaciones farmacéuticas adaptada nistración nasal, en las cuales la sustancia s sustancia sólida, contienen un polvo grueso s o neblinas que pueden ser generados por intos tipos de dosificadores a presión con a lizadores o insufladores .
Las formulaciones farmacéuticas adaptada nistración vaginal pueden ser administrad rios, tampones, cremas, geles, pastas, es ulaciones en spray.
Las formulaciones f rmacéuticas adaptada nistración parenteral incluyen las soluciones in riles acuosas y no acuosas, que contienen antio ers, bacteriost ticos y solutos, a través de l ormulación se vuelve isotónica con la sangre del r tratado; así como suspensiones estériles acuo sas que pueden contener agentes de suspe santes. Las formulaciones se pueden admini pientes de dosis únicas o múltiples, por ener otros agentes usuales en el campo espe ecto del correspondiente tipo de formulación; ra, las formulaciones apropiadas para la admin pueden contener saborizantes .
Una cantidad de eficacia terapéutica de un cuerdo con la invención depende de una serie de uyendo por ejemplo la edad y el peso del an do de salud exacto que requiere de tratamiento, ravedad, la naturaleza de la formulación, así co dministración, y en última instancia es determi édico o veterinario tratante. Sin embargo, una tiva de un compuesto según la invención varía e l intervalo de 0,1 a 100 mg/kg de peso corp ptor (mamífero) por día y en especial, típicamen rvalo de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por día. ra, para un mamífero adulto de 70 kg la cantidad S estados patológicos mencionados con anteriorida La invención también se refiere a medicame renden al menos un compuesto de acuerdo con la sus sales y estereoisómeros farmacéuticamente ac uyendo sus mezclas en todas las proporciones, y ingrediente activo medicamentoso.
La invención también se refiere a un kit que nvases separados de una cantidad efectiva de un compuesto de ac invención y/o sus sales y estére acéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas proporciones , y una cantidad efectiva de otro ingredient camentoso .
El kit contiene recipientes apropiados com cipios activos farmacéuticos para mamífe icular para seres humanos, en el tratamiento de ipo 2, obesidad, neuropatía y/-o nefropatía.
La invención, en consecuencia, se refiere a uestos de conformidad con la reivindicación vados, solvatos y estereoisómeros farmacéu tables, incluyendo sus mezclas en todas las prop preparar un medicamento para el tratamiento de ipo 2, obesidad, neuropatía y/o nefropatía.
Los compuestos de la presente invención s como agentes profilácticos o terapéuticos par rmedades o trastornos mediados por niveles defic actividad de GLP-1 o que se pueden tratar vación de TGR5 que incluyen, pero sin li etes mellitus, tolerancia alterada a la gluc cosa de ayunas alterada) e IFG (glucemia d licaciones diabéticas tales como, pero sin li opatía, nefropatía, retinopatía, oangiopatía, osteopenia, coma hiperosmolar dí rmedades infecciosas (por ejemplo, iratoria, infección de vías urinarias, infec to gastrointestinal, infección de tejido blanco cción de miembro inferior, etc.), gangrena d Stomía, disminución del sentido de audición, e brovascular, alteración circulatoria periférica, Los compuestos de la presente invención ta en usar como agentes profilácticos o terapéutic amiento de enfermedades y trastornos tales como, tación, obesidad, síndrome metabólico (sínd rinsulinemia, trastorno sensorial induci rinsulinemia, dislipoproteinemia ( lipoproteínas la sangre) que incluye dislipidemia d rtensiva, trastorno renal terminal, etc.), in ardio, angina de pecho y enfermedad cerebrovasc plo, infarto cerebral, apoplejía cerebral).
Los compuestos de la presente invención ta en usar como agentes profilácticos o terapéutic amiento de enfermedades y trastornos tales como, tación, osteoporosis, hígado graso, hipe rome de resistencia a la insulina, enf -amatorias (por ejemplo, artritis reumatoide ndilitis deformante, osteoartritis , lumbago amación posoperatoria o traumática, remisión algia, faringolaringitis, cistitis, hepatit uye esteatohepatitis no alcohólica) , neumonía, amatoria, colitis ulcerativa) , pancreatitis, si idad visceral (por ejemplo, caquexia carci exia tuberculosa, caquexia diabética, en combinación con uno o más fármacos adicióna los que se describen a continuación. La d ndo fármaco se puede seleccionar en forma apropi ase de una dosis empleada en la clínica. La p compuesto de la fórmula I, II, III y IV y el aco se pueden determinar de modo apropiado de ac ujeto de administración, la vía de administra rmedad blanco, la condición clínica, la combi S factores. En los casos en que el su nistración es un ser humano, por ejemplo, el aco se puede usar en una cantidad de 0,01 a 100 > por parte en peso del compuesto de la fórmula I, .
El segundo compuesto de formulación de la co acéutica o régimen de dosis con preferenc vidades complementarias con el compuesto de la f El compuesto de la fórmula I, II, III y tes farmacéuticamente activos adicionales s nistrar juntos en una composición farmacéutica u rada y, cuando se administra por separado es rir en forma simultánea o sucesiva en cualquier nistración sucesiva puede ser cercana en el ta en el tiempo. Las cantidades del compuest ula I, II, III y IV y los segundos agentes y lo dministración relativos se seleccionarán con e ner el efecto terapéutico combinado deseado.
La terapia de combinación puede proveer "si strar ser "sinérgica" , es decir, el efecto que s do se usan los componentes juntos es mayor que l efectos resultantes del uso de los compue rado. Un efecto sinérgico se puede lograr cu onentes activos: (1) se coformulan y admin orma seriada, mientras que en una terapia de com dosis efectivas de dos o más componentes ac nistran juntas.
Los compuestos de la presente invención s , por ejemplo, en combinación con fármacos ad S como un agente terapéutico para diabetes mell agente terapéutico para las complicaciones di se definió con anterioridad.
Los ejemplos de agentes terapéuticos conoci iabetes mellitus que se pueden usar en combinaci uesto de la fórmula I, II, III y IV araciones de insulina (por ejemplo, preparac lina animal extraídas de páncreas bovino o araciones de insulina humana sintetizadas por un manipulación genética usando Escherichia col dura) , un fragmento de insulina o sus deriva izida, glibuzol) , repaglinida, nateglinida, miti hidrato de la sal de calcio, GLP-1J, inhibi ptidilpeptidasa IV (p. ej . , NVP-DPP-278, istas beta-3 (p.ej., CL-3 16243, SR-58611-A, U 26552, AJ-9677, BMS-196085 , AZ-40140, etc.), agó ina (p.ej., pramlintida) , inhibidores de fosf atasa (p.ej., ácido vanádico) , inhibido oneogénesis (p.ej., inhibidores de glucógeno fos bidores de glucosa-6-fosfatasa, antagonis agón) , inhibidores de SGLT (cotransportador d osa) (p.ej., T-1095) , y similares.
Los ejemplos de agentes terapéuticos conoci complicaciones diabéticas incluyen inhibidores etasa (por ejemplo, tolrestato, epairestato, zen bestato, minairestato, fidarestato (SNK-860) , ores neurotróficos (por ejemplo, NGF, NT-3, hiperlipidémicos . La evidencia epidemiólo blecido firmemente a la hiperlipidemia como el or de riesgo para producir enfermedad cardi ) debido a la aterosclerosis . En los últimos añ to énfasis en la reducción de los niveles plasm sterol, y el colesterol de la lipoproteína idad en particular, como una etapa esencial eneion de CVD.
La enfermedad cardiovascular es espe úente entre los sujetos diabéticos, al menos do a la existencia de múltiples factores d pendientes en esta población. El tratami rlipidemia exitoso en la población general, tos diabéticos en particular es, por lo t pcional importancia médica. Los ejemplos de hiperlipidémicos incluyen compuestos de estatin >tensivos. La hipertensión se ha asociado con ni ilina sanguíneos elevados, una condición conoc rinsulinemia. La insulina, una hormona peptídi ones principales con promover la utilización de esis de proteínas y la formación y almacenam dos neutros, también actúa para promover el cr lar vascular y aumentar la retención de sodi e otras cosas. Estas últimas funciones se pued afectar los niveles de glucosa y son causas con ipertensión. El crecimiento de la vasculatura pe ejemplo, puede causar constricción de los féricos, a la vez que la retención de sodio a men sanguíneo. En consecuencia, la reducción íes de insulina en los hiperinsulinémicos puede imiento vascular anormal y la retención de so ada por los altos niveles de insulina y de este en combinación con agentes antiobesidad. El sidad" implica un exceso de tejido adiposo. La n factor de riesgo bien conocido para el desa as enfermedades muy comunes tales como osclerosis e hipertensión. El apetito en alguna rolado por áreas diferenciadas del hipotálamo: alimentación en el núcleo ventrolateral del h ) y un centro de saciedad en el hipotálamo ven I) . La corteza cerebral recibe señales posit ro de alimentación que estimulan el comer, y el edad modula este proceso por el envío de bidores al centro de alimentación. Varios ladores pueden influenciar estos centros hipot entro de saciedad se puede activar por los aumen osa plasmática y/o insulina que siguen a una co plos de agentes antiobesidad incluyen Antes y después, todas las temperaturas se i En los siguientes ejemplos, "elaboración conv .ifica: de ser necesario,, se añade agua, el pH s ser necesario, entre 2 y 10, según la constitu lucto final, la mezcla se extrae con acetato de orometano, las fases se separan, la fase orgánic e sulfato de sodio, y se evapora, y el pro fica por cromatografía en gel de sílice talización. Valores Rf en gel de sílice; ato de etilo/metanol 9:1.
Ctrometría de masa (MS) : El (ionización por im troñes) M+ (bombardeo atómico rápido) (M+H) + (ionización por electronebulización) (M+H)+ (sal que otra cosa) dos y materiales Método analítico de HPLC/ELSD/UV tema de HPLC Merck Hitachi tema de datos HPLC-Manager D-7000 HSM e Merck Superspher60 RP Select B 12 acionaria 4 µp? ice de flujo 1 ml/min ección ELSD (Sedex 75) , UV (Merck, 254 nm umen d 30 µ? ección e móvil A: 5 mM de formiato de amonio fórmico al 0,1% B: acetonitrilo/metanol = 1:1/ formiato de amonio y ácido fór 0,1% (pH 3.) díente Tiempo [min] % A % B 00 0 85 15 e estacionaria Kromasil C18, 250x50mm, 10 µt? ice de flujo 109 ml/min ección ELSD (Sedex 75; Gain 5) UV (Merck, 250 nm) ccionamiento ParámeObservaciones tros Modo Fraccionamiento en b tiempo Tiempo 30 seg. / fracción Ventana 7,7 - 57, 7 min.
Cantidad 100 fracciones e móvil: A: ácido fórmico al 0,1% B: acetonitrilo, ácido fórmico (pH 3) diente Tiempo [min] % A % 49 51 ección ELSD (Sedex 75; Gain 5) UV (Merck, 250 nm) ccionamienteParámeObservaciones tros Modo Fraccionamiento en b tiempo Tiempo 30 seg. / fracción Ventana 7,7 - 57,7 min.
Cantidad 100 fracciones e móvil: A: ácido fórmico al 0,1% B: acetonitrilo, ácido fórmico (pH 3) diente Tiempo [min] % A % 0,00 62 38 57,7 45 55 7 0 10 ceionamiento ParámeObservaciones tros Modo Fraccionamiento en b tiempo Tiempo 30 seg. / fracción Ventana 7,7 - 57,7 min.
Cantidad 100 fracciones e móvil: A: 5 mM de formiato de amonio fórmico al 0,1% B: acetonitrilo/metanol = 1:1, formiato de amonio y ácido fór 0,1% (pH 3) diente para M- Tiempo [min] % A % 1-C 0, 00 33 67 57 7 19 81 iice de flujo 2 ml/min ;ección ELSD (Sedex 75) umen de 30 µ? ección e móvil: A: 5 mM de formiato de amonio fórmico al 0,1% B: acetonitrilo/metanol = 1:1, formiato de amonio y ácido fór 0,1% (pH 3) diente Tiempo % A % B [min] 00, 0 85 15 15, 0 0 100 20,0 0 100 S: trumento Applied Biosystems AP in Elmer Tiempo [min] % B 5 6,0 100 8,0 100 tema de HPLC PE serie 200 tema de S Applied Biosystems API 150, 165 ó 3 tema de Analyst 1.3 o Masschrom 1.2.1. os e Phenomenex Luna C8, 5 µt?, .50x4, 6mm acionaria ice de flujo 1,5 ml/min ección (+/(-) -ESI, modo de cambio rápid (Sedex 75) umen de 30 µ? trumento Bruker 400 MHz o 500 MHz tware XWINRM 3.1 vente CD30D (referenciado por señal de del solvente os 5 mm plo 1 idroxi-12 , 15-cleistantadien-3-ona ( "Al" ) 17 8 19 518,5 g de material vegetal seco molido (d rdo con el método -1. La fracción D (analizada co on una ventana de tiempo de retención de 33 a oró para obtener 0,5 g de extracto prepuri ción D luego se purificó por medio de RP-HPLC el método 3.
Las fracciones 38 y 39 dieron como resultad en forma de un sólido amorfo con una pureza odo 6), Rt (método 6) = 14,31 min; S ( + ) : m/z = 303 [M+H]+, 285 [M-H20+H] + ; N { CD3OD , 400 Hz) y HH-COSY, HMBC, HMQC (C : lo 2 r metílico del ácido 15-en-3-hidroxi-2-oxo-cleis ÍCO ("A2") y se filtraron al vacío (embudo de Büchner ractos se combinaron (volumen total 6650 mi ieron con la doble cantidad de Celite por evapor orador rotativo (vacío decreciente: 250 a 5 uciendo 38,1 g de extracto crudo.
El extracto crudo se fraccionó por medio d cuerdo con el método 1. La fracción D (analiza do 2) con una ventana de tiempo de retención de se evaporó para obtener 0,5 g de extracto prepu fracción D luego se purificó por medio de RP rdo con el método 3.
Las fracciones 61 y 62 dieron como resultad A2" en forma de un sólido amorfo con una pureza odo 6), Rt (método 6) = 14,45 min; SI-MS: cale, para C21H33O4 348,2300, exp. 349,2365 MN ( CD3OD , 400 MHz) y HH-COSY, HMBC, H QC (C plo 3 droxi-8-oxo-ll (1-10) -abeo-l-patchoulen-12-al ( "?3 15 y se filtraron al vacío (embudo de Büchner) actos se combinaron (volumen total 3800 mi ieron con la doble cantidad de Celite por evapor orador rotativo (vacío decreciente: 250 a 5 uciendo 34,6 g de extracto crudo.
El extracto crudo se fraccionó por medio de cuerdo con el método 1. La fracción C (analizad do 2) con una ventana de tiempo de retención de se evaporó para obtener 11,0 g de extracto prepu fracción C luego se purificó por medio de RP rdo con el método 4.
Las fracciones 31 y 32 dieron como resultado A3" en forma de un sólido amorfo con una pureza odo 6), Rt (método 6) = 11,51 min; SI-MS: cale, para C15H2i03 248,1412, exp . 249,1498 N (CD3OD, 400 MHz) y HH-COSY, HMBC, HMQC (C La cepa ACD01185fxxxOOOOll se aisló por med do de dilución serial de una muestra de suelo c epa se cultivó en agar y extracto de malta y se 20% de glicerol a -80 °C.
La cepa ACD01185fxxx000011 se revivió en acto de malta, incubando a 25 °C. Un cultivo de 00 mi de medio MAT2 {ver la Tabla 1) en un reci nmeyer de 500 mi se agitó durante 5 dias a 30 ° en un agitador orbital con 5 cm de diámetro de ag El cultivo de semillas se usó para inocular j io que contenían 19 g de medio con sustrato soli a 2) en una relación de 950 µ? de semillas por j pientes se incubaron a 25 °C en una dificada durante 19 días.
Fórmula de medio HiR2 edientes Cantidad z marrón 240 g s de mijo 240 g ona de soja 3,0 g 2 x 6 H20 0,3 g desmineralizada 256 mi Sin regulación de pH Se cosecharon cultivos de sustrato só ximadamente 750 g de medio HiR2 inoculado congel Para extraer, los cultivos se cubrieron con met se homogeneizaron y se extrajeron tres' veces co O mi cada vez) . El extracto de 33,9 g de peso oro hasta sequedad con doble cantidad de Celite. (+) : m/z = 482 [M+Na]+, 470 [M+H] +, 452 [M-H20+ (CD3OD, 400 MHz ) y HH-COSY, HMBC, HMQC (C J Posi¬ ¾ [ppm] [ppm] [Hz] ción [ppm] [ppm] — — 16 34, 8 2, 34 m 0,78 m 178, 6 — 17 27, 0 1,02 m 9,5; 54,3 4, 79 dd 18 13,2 0,76 t 7,0 — — 19 18, 6 0, 91 3,09 dd 172, 5 — 20 39,5 biológica de nuevos productos naturales analizó la actividad de productos celular como una medida de la actividad de do un kit cAMP asequible en comercios rnational) . La producción de cAMP se midió de el protocolo del fabricante del kit. Los. da alizaron llevando la producción de cAMP induci al 100% de actividad. Se determinaron los val usando GraphPad PrismSoftware {Graph Pad ??? 5 tilamida del ácido l-etil-4b, 8 , 8-trimeti adecahidro-fenantren-2-carboxílico ( "A5" ) iplo ß vmino-et'il) -amida del ácido 7-hidroxi-4b, 8 , 8-tr 1-vinil"tetradecahidro-fenantrene-2-carboxílico ( "A6" lo 7 9-Trimetil-9-metilaminometil-2 , 4 , metano-azulen-6 , 7-diol ( WA7" ) 0 NaBH4, CeCI3.6H20 - - 1 ° mino-3-bencil-15-sec-butil-6, 8, 10, 12, 14-pentameti a-ciclopentadecan-2 , 5-diona ( "A8" ) Los siguientes ejemplos se refieren a prep seo-ampolla para inyectables contiene 5 mg de in o . plo B: Supositorios Se funde una mezcla de 20 g de un ingredien n la invención con 100 g de lecitina de soja y eca de cacao, se vierte en moldes y se deja enfr sitorio contiene 20 mg de ingrediente activo, plo C: Solución Se prepara una solución de 1 g de un in VO según la invención, 9,38 g de NaH2P0 · 2 H20, 2HP04 · 12 H20 y 0,1 g de cloruro de benzalconi e agua bidestilada. La solución se ajusta a un 6,8, se completa hasta 1 1 y se estéri diación. Esta solución puede utilizarse en forma lmicas . pio D : Ungüento iplo F: Grageas Análogamente al ejemplo E se prensan los co luego se recubren de manera convencional ;rtura de sacarosa, almidón de papa, talc acanto y colorante, plo 6: Cápsulas Se colocan 2 kg de ingrediente activo ción de manera convencional en cápsulas de , de modo que cada cápsula contenga 20 mg de in vo . ipio H: Ampollas Una solución de 1 kg de un ingrediente act nvención en 60 1 de agua bidestilada se filtra ril, se transfiere a ampollas, se liofi iciones estériles y se sella bajo esterilid lla contiene 10 mg de ingrediente activo.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como ante ama como propiedad lo contenido en las s indicaciones : 1. Compuestos caracterizados porque son sele grupo compuestos de la fórmula I a que denota OH, OA, OAr, OC{0)A, OC(0)Ar, NH2/ NHAr, NHC(0)A o NHC(0)Ar, denota fenilo, naftilo o bifenilo, cada uno cuales no está sustituido o está mono-, trisustituido con Hal, A, OR4, N(R4)2, N02, C CON(R4)2, NR4COA, NR4S02A, COR4 , S02N(R )2, [C(R4)2]mCOOR4 y/u O [C (R4) 2] mC00R4 , denota 0 , 1 , 2 , 3 ó 4 , denota 0, 1 6 2, denota F, Cl, Br o I; compuestos de la fórmula II que denota OH, OA, OAr, NH2, NHA, NA2, NHAr, NH trisustituido con Halr A, OR4, N(R4)2, N02, -C CON (R ) 2 / NR4COA, NR4S02A, COR4 , S02N (R4) 2 , [C(R4)2]mCOOR4 y/u O [C (R4) 2] mCOOR4, denota 0, 1, 2, 3 ó 4, denota 0 , 1 ó 2, ' denota 1, 2, 3 ó 4, denota F, Cl, Br o Incompuestos de la fórmula ??? R3 que denota O, OH, OA, OAr, OC(0)A, OC(0)Ar, NH2, denota fenilo, naftilo o bifenilo, cada uno cuales no está sustituido o está mono-, trisustituido con Hal, A, OR4, N(R4)2/ N02, C CON(R4)2, NRCOA, NR4S02A, COR4, S02N(R4)2, [C{R4)2]mCOOR4 y/u 0 [C (R4) 2] mCOOR , denota 0, 1, 2, 3 ó 4, denota 0, 1 ó 2, denota F, Cl, Br o I; compuestos de la fórmula IV ue trisustituido con Hal, A, OR4, N(R4)2, N02/ C C0N(R)2, NR4COA, NR4S02A, COR4, S02N(R4)2, denota 0, 1, 2, 3 ó 4, denota 0, 1 ó 2, denota F, Cl, Br o I; s sales y estereoisómeros farmacéuticamente ac uyendo sus mezclas en todas las proporciones. 2. Compuestos de conformidad con la reivxndi eterizados porque seleccionados del grupo compuestos de la fórmula la ue denota OH, OA, NH2, NHA, NA2/ NH (CH2 ) pNH2 , NH( NH (CH2) PNA2 , denota H o A, denota un enlace simple o un enlace doble, denota alquilo no ramificado o ramificado que 10 átomos de C, en donde 1-7 átomos de H pue reemplazados por F y/o Cl, denota 1, 2, 3 ó 4; compuestos de la fórmula Illa denota H o A, denota un enlace simple o un enlace doble, denota alquilo no ramificado o ramificado que 10 átomos de C, en donde 1-7 átomos de H pue reemplazados por F y/o Cl; compuestos de la fórmula IV que denota OH, OA, NH2, NHA o NA2/ denota un enlace simple o un enlace doble, 82 83 lula I, II y IV y sus sales y estére lacéutreamente aceptables, LCterizado porque adical R1 se convierte en otro radical R1 rupo hidroxilo o alcoxi se convierte en un gru onalmente sustituido base o un ácido de la fórmula I, II o IV se con de sus sales. 5. Proceso para la preparación de compuest ula III y sus sales y estereoisómeros farmacéu tables , cterizado porque rupo carbonilo se convierte por aminacion reduct o amino opcionalmente sustituida lacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas proporciones, para preparar un medicamento amiento de una enfermedad o condición patológic enfermedad o condición patológica es diabetes linodependiente, diabetes mellitus linodependiente, obesidad, neuropatía y/o nefropa 8. Medicamentos caracterizados porque compr s un compuesto de conformidad con las reivindica /o sus sales y estereoisómeros farmacéu tables, incluyendo sus mezclas en todas las prop menos otro ingrediente activo medicamentoso. 9. Kit caracterizado porque consiste en rados de una cantidad efectiva de un compuesto de confor la reivindicación 1-3 y/o sus sales y estére farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus me
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