KR20110031184A - 새로운 테르펜들 및 매크로사이클들 - Google Patents

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Abstract

신규한 테르펜들 및 매크로사이클들은 TGR5의 활성체들이며, 그리고 당뇨병 타입 2, 비만, 신경장애 및/또는 신장병의 예방 및/또는 치료를 위해 사용될 수 있다.

Description

새로운 테르펜들 및 매크로사이클들{NEW TERPENES AND MACROCYCLES}
본 발명은 신규한 천연 생성물들 및 관련된 반-합성(semi-synthetic) 유도체들, 이러한 화합물들을 함유하는 약학적 조성물들 그리고 단독으로 또는 이외의 항당뇨성(antidiabetic) 치료들과 조합하여, 인간 및 이외의 포유동물들에서 TGR5 시그널링(signaling)에 의해 매개되는 질병들 및 이상들(conditions)을 치료하기 위한 이들 화합물들 및/또는 조성물들의 용도에 관한 것이다.
본 발명은, 특히 약제들의 제조를 위하여 사용될 수 있는, 유익한 성질들을 갖는 신규한 화합물들을 찾는데 목적이 있다.
본원 발명은 GLP-1의 결핍된 레벨들에 의해 매개되는 질병들, 이를 테면 당뇨병을 치료 및/또는 예방하는데 유용한 화합물들, 그리고 이러한 화합물들을 제조하는 방법들에 관한 것이다. 또한 본 발명의 화합물의 유효 용량을 투여하는 것을 포함하여, TGR5를 활성화시킴으로써 치료될 수 있는 질병들 및 장애들의 치료 방법들이 제공된다.
그러므로, 특히 TGR5의 신호 전달(signal transduction)을 활성화, 조절(regulate) 및/또는 조정(modulate)하는 작은 화합물들의 식별(identification)이 바람직하며 그리고 본원 발명의 목적이다. 또한, 본 발명의 목적은 당뇨병 타입 2, 비만, 신경장애(neuropathy) 및/또는 신장병(nephropathy)의 예방 및/또는 치료를 위한 새로운 화합물들의 제조이다.
놀랍게도 우리는 천연 원료들(natural sources)로부터 분리된 새로운 테르펜들 및 매크로사이클들뿐만 아니라 반-합성 유도체들이 TGR5를 활성화한다는 것을 알아냈다; 그러므로 이들 화합물들은 특히 당뇨병 타입 2, 비만, 신경장애 및/또는 신장병의 예방 및 치료에 적합하다. 본 발명에 따른 화합물들 및 이의 염들은 좋은 내성을 가지는(being well tolerated) 동시에 매우 유익한 약학적 성질들을 갖는다는 것을 알아내었다.
본원 발명은 그러므로 상기 질병들의 치료 및/또는 예방(prophylaxis)에서 약제들 및/또는 약제 활성 성분들로써 본 발명에 따른 화합물들, 그리고 상기 질병들의 치료 및/또는 예방을 위한 약제(pharmaceutical)의 제조를 위하여 본 발명에 따른 화합물들의 용도, 그리고 또한 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 이러한 투여를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 상기 질병들의 치료를 위한 과정(process)에 관한 것이다.
숙주 또는 환자는 여타 포유동물 종들, 예를 들어 영장류, 특히 인간; 생쥐, 쥐 및 햄스터를 포함하는 설치류; 말, 소, 개, 고양이, 등에 속할 수 있다. 동물 모델들은 실험 조사들을 위한 대상이며, 여기서 이들은 인간 질병의 치료에 관한 모델을 제공한다.
당뇨병 타입 2는 글루코오스에 반응에 대한 결핍된 인슐린 분비, 간, 지방 세포 및 근육 세포에 의한 인슐린에 대한 결핍된 반응, 강화된 글루코오스 혈중 레벨들(enhanced glucose blood levels), 감소된 글루코로스 내성, 강화된 인슐린 혈중 레벨들(enhanced insulin blood levels), 강화된 트리글리세리드들 그리고 강화된 지방 조직에 의해 특징된다.
염증성 사이토카인들은 당뇨병 환자들 내에서 증대(enhanced)된다. 과체중은 당뇨병 타입 2에 대한 주요 핵심(key) 예측 변수들(predictors) 중의 하나이며 그리고 비만과 비정상적 내당능(glucose tolerance) 사이의 좋은 상관관계(correlation)는 몇몇의 연구들에 개시된다. 글루코오스에 반응에 대한 결핍된 인슐린 분비는 당뇨병 타입 2에서 주요 결함이다. 이는 베타 세포들에서의 변경된 글루코오스 물질대사의 결과이나, 또한 강화 인자들(potentiating factors), 이를 테면 GLP-1의 감소된 분비의 결과이다. GLP-1은 인크레틴 호르몬이며, 식사에 반응하여 장에서 분비된다. 이의 주요 활성은 글루코오스에 대한 인슐린 반응을 증대(amplify)시키는 것이나, 이의 다른 작용들의 대부분은 당뇨병 타입 2 환자들에 있어서 혈당 조절(glycemic control)을 개선시키는 것: 섬세포들(islet cell) 증식의 자극 및 조직 재생(neogenesis), 베타 세포 세포사멸(apoptosis)의 억제, 글루카곤 분비의 억제, 위 배출(gastric emptying)의 지연, 음식 및 물 섭취의 억제, 말초 조직들에서 글루코오스 흡수(uptake)에 증가에 기여할 수 있다. GLP-1은 최근에 신경보호성/신경영양성 요인으로 확인되었으며 그리고 학습(learning) 및 기억의 향상에 관련된다.
다수의 연구들은 당뇨병 타입 2의 동물 모델들에서 혈당증(glycemia), 글루코오스-유도 인슐린 분비, 베타 세포 성장 및 위 배출에 관하여 GLP-1에 의한 치료의 효능을 나타낸다. 당뇨병 타입 2 환자들에 있어서, sc 또는 iv GLP-1 주사(하루에 3 번) 또는 장-기간 점적(infusion)은 강하게 혈당 조절을 개선시킨다. 혈당 조절의 이런 개선은 또한, 단독적인 술포닐우레아로의 치료에 비하여, GLP-1이 술포닐우레아와 같이 공동-투여되는 경우에 관찰된다.
과체중의 감소는, 만약 성취될 수 있다면, 고전적인 성공적 치료법이다. 담즙산들(bile acids)을 설치류들에게 체중을 감소시키기 위함은 물론 글루코오스 및 트리글리세리드 레벨들을 개선시키기 위하여 공급하는 것(Feeding)이 얼마 전에(some time ago) 개시되었다(Watanabe et al. 2006, Nature 439: 484-489). 간 및 근육들 내의 트리글리세리드 축적(accumulation)은 CA 공급(feeding)에 의해 예방되었으며 그리고 근육들 내에서의 글루코오스 흡수가 강화되었다. T3 및 T4 레벨들은 실제적으로는 식이(diet)에 의해 영향을 받지 않았다(Watanabe et al. 2006, Nature 439: 484-489).
최근에는, 처음으로 희귀 수용체(orphan receptor)에 관한 인간 게놈 데이타베이스 내에서 2002년에 조사에 의해 발견된 TGR5(Strausberg et al. 2002, PNAS 99: 16899-16903; Takeda et al. 2002, FEBS Lett. 520:97-101), Gs-단백질-커플링된(coupled) 수용체(GenBank Accession No. Q8TDU6; NM_170699)가 당뇨병에서 기능을 갖는다는 것을 알아내었다. Katsuma et al.은 담즙산들로 자극(4 내지 5회 이상) 후에 TGR5 발현 장내분비세포들(expressing enteroendocrine cells)이 GLP-1을 분비한다는 것을 보여주었다(Katsuma et al. 2005, BBRC 329: 386-390). GLP-1 분비는 TGR5 siRNA에 의해 감소되었으며 그리고 TGR5 과발현(overexpression)에 의해 강화되었다.
인간, 생쥐 및 쥐로부터의 TGR5 cDNA는 82 내지 91% 유사성(homology)을 나타내었다. 인간의 경우, TGR5가 태반, 백혈구, 비장(spleen), 신장, 심장 및 근육은 물론 전체의 소화계에서 발현된다는 것을 알아내었다(Maruyama et al. 2002, BBRC 298: 714-719). TGR5의 유전자는 인트론들을 함유하지 않으며 그리고 330 AA 단백질에 관하여 암호화한다(Strausberg et al. 2002, PNAS 99: 16899-16903; Takeda et al. 2002, FEBS Lett. 520:97-101; Maruyama et al. 2002, BBRC 298: 714-719). Maruyama et al.은 2002년에, HEK293 세포들에서 과발현되는 것은 물론 내인성으로 장내분비세포계들(enteroendocrine cell lines)에서 발현되는 TGR5가 cAMP 생성에 의한 몇몇의 담즙들에 반응한다는 것을 개시하였다. 그들은 TGR5 BG37이라고 명명하였다(Maruyama et al. 2002, BBRC 298: 714-719). 가장 강력한 리간드는 35 nM의 EC50를 갖는 리토콜릭 애시드(LCA) 다음으로(followed by) 575 nM의 EC50를 갖는 디옥시콜릭 애시드(DCA)이었다. 공복시(Fasting) 혈청 내의 담즙산 레벨들은 5 μM이하인 반면에, 식후의 레벨들은 15μM 까지 증가한다. 따라서, 담즙산들은 TGR5에 대한 내인성 리간드들인 것처럼 보인다. 2003년에는, Kawamata et al.이 개시된 바와 같은 발현 패턴을 갖는 인간, 소과(bovine), 토끼, 쥐 및 생쥐의 TGR5 염기서열들(sequences)을 공개하였다. 또한 그들은 CD14+ 휴면 단핵구들(resting monocytes)에서의 고발현(high expression)을 나타내었다(Kawamata et al. 2002, JBC 278(11): 9435-9440). 토끼의 폐포대식세포들(alveolar macrophages)뿐만 아니라 TGR5 과발현 THP-1 세포들에서, 담즙산들로의 치료가 LPS 유도 사이토킨 생성을 억제하였다(Kawamata et al. 2002, JBC 278(11 ): 9435-9440). 대식세포들의 식세포작용(Phagocytosis)이 또한 억제되었다. LCA 및 타우린 결합(conjugated) LCA (TLCA)는 10 μM의 EC50를 갖는 가장 강력한 리간드들이다. MAP 키나제는 담즙산들에 의해 활성화되었다. 담즙산 농도들은 바이러스성 간염(viral hepatitis) 및 쓸개즙 간경변증(biliary cirrhosis)로 인해 100 μM를 초과했다.
2006년 1월에는 Watanabe et al이 TGR5가 쥐과(murine) 및 인간의 열발생적으로 가장 중요한 조직들, BAT 그리고 골격근에 더하여 D2(타입 2 아이오도티로닌 디아이오디나제), 갑상샘 호르몬(Thyroid hormone)인 T4를 T3로의 전환을 위한 적당한 효소에서 발현된다는 것을 보여주었다. 생쥐들 내에서의 콜릭 애시드(CA)의 공급(Feeding)이 아마도 TGR5를 통해, 에너지 소비를 늘림으로써 체중 증가의 전환(reversal)에 이르게 한다. CA 공급(feeding) 하에서, TGR5가 과발현되며 그리고 D2의 활성이 TGR5를 통해서 강화된다(Watanabe et al. 2006, Nature 439: 484-489). BAT 및 인간의 골격근 세포들 내의 cAMP 레벨은 담즙산들 및 TGR5에 대한 작용제에 의해 유도된다. 인슐린 내성뿐만 아니라 글루코오스가 CA 처리하에서 개선되었다.
그러므로 TGR5는 당뇨병에 관한 몇몇의 긍정적인 효과들을 갖는 표적(target)이다. 이는 GLP-1의 분비를 자극시키고, 염증성 사이토카인의 양을 감소시키며 그리고 간접 효과들을 통해서 근육 세포들의 에너지 소비를 늘린다.
본 발명은 다음의 그룹으로부터 선택되는 화합물들
a) 식 I의 화합물들
Figure pct00001
여기서
R1은 OH, OA, OAr, OC(O)A, OC(O)Ar, NH2, NHA, NA2, NHAr, NHC(O)A 또는 NHC(O)Ar을 나타내고,
R2는 O, OH, OA, OAr, OC(O)A, OC(O)Ar, NH2, NHA, NA2, NHAr, NHC(O)A 또는 NHC(O)Ar을 나타내며,
R3는 H, A 또는 Ar을 나타내고,
X는 CH2 또는 CO를 나타내며,
R4는 H 또는 1 내지 4개의 C 원자들을 갖는 알킬을 나타내고,
……은 단일 또는 이중 결합을 나타내며,
A는 1 내지 10개의 C 원자들을 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬을 나타내고, 여기서 1 내지 7개의 H 원자들은 F 및/또는 Cl로 치환될 수 있고,
Ar은 페닐, 나프틸 또는 바이페닐을 나타내며, 이들의 각각은 비치환되거나 또는 Hal, A, OR4, N(R4)2, NO2, CN, COOR4, CON(R4)2, NR4COA, NR4SO2A, COR4, SO2N(R4)2, S(O)nA, [C(R4)2]mCOOR4 및/또는 O[C(R4)2]mCOOR4로 모노-, 디- 또는 트리치환되고,
m은 O, 1, 2, 3 또는 4를 나타내며,
n은 O, 1 또는 2를 나타내고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I를 나타냄;
b) 식 II의 화합물들
Figure pct00002
여기서
R1은 OH, OA, OAr, NH2, NHA, NA2, NHAr, NH(CH2)pNH2, NH(CH2)pNHA, NH(CH2)pNA2를 나타내고,
R2는 H, A 또는 Ar을 나타내며,
R4는 H 또는 1 내지 4개의 C 원자들을 갖는 알킬을 나타내고,
……은 단일 또는 이중 결합을 나타내며,
A는 1 내지 10개의 C 원자들을 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬을 나타내고, 여기서 1 내지 7개의 H 원자들은 F 및/또는 Cl로 치환될 수 있고,
Ar은 페닐, 나프틸 또는 바이페닐을 나타내며, 이들의 각각은 비치환되거나 또는 Hal, A, OR4, N(R4)2, NO2, CN, COOR4, CON(R4)2, NR4COA, NR4SO2A, COR4, SO2N(R4)2, S(O)nA, [C(R4)2]mCOOR4 및/또는 O[C(R4)2]mCOOR4로 모노-, 디- 또는 트리치환되고,
m은 O, 1, 2, 3 또는 4를 나타내며,
n은 O, 1 또는 2를 나타내고,
p는 1, 2, 3 또는 4를 나타내며,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I를 나타냄;
c) 식 III의 화합물들
Figure pct00003
여기서
R1은 O, OH, OA, OAr, OC(O)A, OC(O)Ar, NH2, NHA, NA2, NHAr, NHC(O)A 또는NHC(O)Ar을 나타내고,
R2는 O, OH, OA, OAr, OC(O)A, OC(O)Ar, NH2, NHA, NA2, NHAr, NHC(O)A 또는NHC(O)Ar을 나타내며,
R3는 H, A 또는 Ar을 나타내고,
R4는 H 또는 1 내지 4개의 C 원자들을 갖는 알킬을 나타내며,
……은 단일 또는 이중 결합을 나타내고,
A는 1 내지 10개의 C 원자들을 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬을 나타내고, 여기서 1 내지 7개의 H 원자들이 F 및/또는 Cl로 치환될 수 있고,
Ar은 페닐, 나프틸 또는 바이페닐을 나타내고, 이들의 각각은 비치환되거나 또는 Hal, A, OR4, N(R4)2, NO2, CN, COOR4, CON(R4)2, NR4COA, NR4SO2A, COR4, SO2N(R4)2, S(O)nA, [C(R4)2]mCOOR4 및/또는 O[C(R4)2]mCOOR4로 모노-, 디- 또는 트리치환되며,
m은 O, 1, 2, 3 또는 4를 나타내고,
n은 O, 1 또는 2를 나타내며,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I를 나타냄;
d) 식 IV의 화합물들
Figure pct00004
여기서
R1은 OH, OA, OAr, OC(O)A, OC(O)Ar, NH2, NHA, NA2, NHAr, NHC(O)A 또는 NHC(O)Ar을 나타내고,
R4는 H 또는 1 내지 4개의 C 원자들을 갖는 알킬을 나타내며,
……은 단일 또는 이중 결합을 나타내고,
A는 1 내지 10개의 C 원자들을 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬을 나타내고, 여기서 1 내지 7개의 H 원자들이 F 및/또는 Cl로 치환될 수 있고,
Ar은 페닐, 나프틸 또는 바이페닐을 나타내고, 이들의 각각은 비치환되거나 또는 Hal, A, OR4, N(R4)2, NO2, CN, COOR4, CON(R4)2, NR4COA, NR4SO2A, COR4, SO2N(R4)2, S(O)nA, [C(R4)2]mCOOR4 및/또는 O[C(R4)2]mCOOR4로 모노-, 디- 또는 트리치환되며,
m은 O, 1, 2, 3 또는 4를 나타내고,
n은 O, 1 또는 2를 나타내며,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I를 나타냄;
그리고 이들의 약학적으로 사용가능한 염들 및 입체이성질체들, 이들의 모든 비율들의 혼합물들에 관한 것이다.
본 발명은, 라디칼 R1이 하이드록실 또는 알콕시기를 선택적으로 치환된 아미노기로 전환함으로써 또 다른 라디칼 R1으로 전환되며,
및/또는
식 I, II 또는 IV의 염기(base) 또는 산(acid)이 이의 염들 중 하나로 전환되는 것을 특징으로 하는, 식 I, II, III 및 IV의 화합물들 및 이들의 염들, 그리고 식 I, II 및 IV의 화합물들 그리고 이들의 약학적으로 사용가능한 염들 및 입체이성질체들의 제조 공정에 관한 것이다.
더욱이, 본 발명은 카르보닐기가 환원성 아민화(reductive amination)에 의해 선택적으로 치환된 아미노기로 전환되며,
및/또는
식 III의 염기 또는 산이 이의 염들 중 하나로 전환되는 것을 특징으로 하는, 식 III의 화합물들 그리고 이들의 약학적으로 사용가능한 염들 및 입체이성질체들의 제조 공정에 관한 것이다.
식 I, II, III 및 IV의 화합물들은 또한 약학적으로 사용가능한 유도체들 그리고 용매화합물을 의미한다.
또한 본 발명은 입체이성질체들(E, Z 이성질체들) 그리고 이들 화합물들의 수화물들 및 용매화합물들에 관한 것이다. 화합물들의 용매화합물들은 불활성 용매 분자들을 그들의 상호 인력에 의해 형성하는 화합물들로의 내전(adduction)을 의미하는 것으로 받아들여진다. 용매화합물들은, 예를 들어, 모노- 또는 디하이드레이트들 또는 알코올레이트들이다.
약학적으로 사용가능한 유도체들은, 예를 들어 본 발명에 따른 화합물들의 염들을 의미하기 위하여 채택되고, 또한 흔히 프로드러그(prodrug) 화합물들이라고 불리운다.
프로드러그 유도체들은, 예를 들어 알킬 또는 아실기들, 설탕 또는 올리고펩타이드들로 변형(modified)되며, 그리고 유기체 내에서 본 발명에 따른 활성 화합물들을 형성하기 위하여 빠르게 쪼개지는, 식 I, II, III, IV의 화합물들을 의미하기 위하여 채택된다.
이들은 또한, 예를 들어, Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)에 개시된 바와 같은, 본 발명에 따른 화합물들의 생분해성 폴리머 유도체들을 포함한다.
"유효 용량"이라는 표현은, 예를 들어 연구자 또는 의사에 의해, 조직, 계(system), 동물 또는 인간 내에서 추구되거나 또는 목표하는 생물학적 또는 의학적 반응을 야기하는 약학적 활성 성분의 양을 의미한다.
또한, "치료적으로 유효 용량"이라는 표현은, 이런 양을 받고 있지 않은 대응되는 환자와 비교하여, 다음의 결과를 갖는 양을 의미한다:
질병, 증후군, 이상, 통증(complaint), 장애의 개선된 치료, 치유, 예방 또는 제거, 또는 부작용들의 예방, 혹은 또한 질병, 이상, 장애 또는 부작용들의 진행의 감소, 혹은 또한 질병, 이상 또는 장애의 진행의 감소.
"치료적으로 유효 용량"이라는 표현은 또한 정상적인 생리학적 기능을 증가시키기 위한 효과적인 양을 포괄한다.
또한, 본 발명은 예를 들어 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 또는 1:1000의 비율로, 본 발명에 따른 식 I, II, III, IV의 화합물들의 혼합물들, 예를 들어 두 개의 부분입체이성질체들(diastereomers)의 혼합물들에 관한 것이다.
이들은 특히 바람직하게는 입체이성질체 화합물들의 혼합물들이다.
한번 이상 나오는 모든 라디칼들에 대하여, 그들의 의미들은 각각 독립적이다.
상기 및 하기에서, 특별히(expressly) 다르게 지시되지 않는다면, 라디칼들 및 파라미터들 R1, R2, R3, R4 및 ……(단일 또는 이중 결합)은 식 I, II, III, IV에 지시된 의미들을 갖는다.
만약 R1 및/또는 R2가 "O"를 의미한다면, 즉 =O (카르보닐기)이다.
A는 알킬을 나타내고, 직쇄(선형) 또는 분지형이며, 그리고 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 C 원자들을 갖는다. A는 바람직하게는 메틸, 더욱이 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 더욱이 또한 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸-프로필, 헥실, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3- 디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필, 더 바람직하게는, 예를 들어, 트리플루오로메틸을 나타낸다.
A는 매우 특히 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 C 원자들을 갖는 알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 또는 1,1,1-트리플루오로-에틸을 나타낸다.
Ar은, 예를 들어 페닐, o-, m- 또는 p-톨릴, o-, m- 또는 p-에틸페닐, o-, m- 또는 p-프로필페닐, o-, m- 또는 p-이소프로필페닐, o-, m- 또는 p-tert.-부틸-페닐, o-, m- 또는 p-하이드록시페닐, o-, m- 또는 p-니트로페닐, o-, m- 또는 p-아미노페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸-아미노카르보닐)페닐, o-, m- 또는 p-아세트아미도페닐, o-, m- 또는 p-메톡시-페닐, o-, m- 또는 p-에톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시카르보닐페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노카르보닐)-페닐, o-, m- 또는 p-(N-에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디에틸아미노)-페닐, o-, m- 또는 p-플루오로페닐, o-, m- 또는 p-브로모페닐, o-, m- 또는 p-클로로페닐, o-, m- 또는 p-(메틸술폰아미도)페닐, o-, m- 또는 p-(메틸-술포닐)페닐, o-, m- 또는 p-시아노페닐, o-, m- 또는 p-우레이도페닐, o-, m- 또는 p-포르밀페닐, o-, m- 또는 p-아세틸페닐, o-, m- 또는 p-아미노술포닐-페닐, o-, m- 또는 p-카르복시페닐, o-, m- 또는 p-카르복시메틸페닐, o-, m- 또는 p-카르복시메톡시페닐, 더 바람직하게는 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디플루오로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디클로로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디브로모페닐, 2,4- 또는 2,5-디니트로페닐, 2,5- 또는 3,4-디메톡시페닐, 3-니트로-4-클로로페닐, 3-아미노-4-클로로-, 2-아미노-3-클로로-, 2-아미노-4-클로로-, 2-아미노-5-클로로- 또는 2-아미노-6-클로로페닐, 2-니트로-4-N,N-디메틸아미노- 또는 3-니트로-4-N,N-디메틸아미노페닐, 2,3-디아미노페닐, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- 또는 3,4,5-트리클로로페닐, 2,4,6-트리메톡시페닐, 2-하이드록시-3,5-디클로로페닐, p-아이오도페닐, 3,6-디클로로-4-아미노페닐, 4-플루오로-3-클로로페닐, 2-플루오로-4-브로모페닐, 2,5-디플루오로-4-브로모페닐, 3-브로모-6-메톡시페닐, 3-클로로-6-메톡시페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3-아미노-6-메틸페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐 또는 2,5-디메틸-4-클로로페닐을 나타낸다.
식 I, II, III, IV의 화합물들은 하나 이상의 키랄 중심들을 가질 수 있으며, 그러므로 다양한 입체이성질적 형태들로 나타날 수 있다. 식 I은 모든 이들 형태들을 포괄한다.
따라서, 본 발명은 특히 식 I, II, III, IV의 화합물들에 관한 것이며, 여기서 하나 이상의 상기 라디칼들은 상기에 지시된 바람직한 의미들 중 하나를 가진다. 몇몇의 바람직한 화합물들의 그룹들은 다음의 하위-식 Ia, IIa, IIIa 및 IVa로 표현될 수 있고, 이들은 식 I, II, III 및 IV를 따르며 그리고 여기서 매우 상세하게 표기되지 않은 라디칼들은 식 I, II, III 및 IV에 지시된 의미들을 가지나, 여기서
Ia에 경우
Figure pct00005
여기서
R1은 OH, OA, NH2, NHA 또는 NA2를 나타내고,
R3는 H 또는 A를 나타내며,
X는 CH2 또는 CO를 나타내고,
……은 단일 또는 이중 결합을 나타내며,
A는 1 내지 10개의 C 원자들을 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬을 나타내고, 여기서 1 내지 7개의 H 원자들은 F 및/또는 Cl로 치환될 수 있으며;
IIa에 경우
Figure pct00006
여기서
R1은 OH, OA, NH2, NHA, NA2, NH(CH2)pNH2, NH(CH2)pNHA, NH(CH2)pNA2를 나타내고,
R2는 H 또는 A를 나타내며,
……은 단일 또는 이중 결합을 나타내고,
A는 1 내지 10개의 C 원자들을 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬을 나타내고, 여기서 1 내지 7개의 H 원자들은 F 및/또는 Cl로 치환될 수 있으며,
p는 1, 2, 3 또는 4를 나타냄;
IIIa에 경우
Figure pct00007
여기서
R1은 O, OH, OA, NH2, NHA 또는 NA2를 나타내고,
R2는 O, OH 또는 OA를 나타내며,
R3는 H 또는 A를 나타내고,
……은 단일 또는 이중 결합을 나타내며,
A는 1 내지 10개의 C 원자들을 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬을 나타내고, 여기서 1 내지 7개의 H 원자들은 F 및/또는 Cl로 치환될 수 있으며;
IVa에 경우
여기서
R1은 OH, OA, NH2, NHA 또는 NA2를 나타내고,
……은 단일 또는 이중 결합을 나타내며,
A는 1 내지 10개의 C 원자들을 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬을 나타내고, 여기서 1 내지 7개의 H 원자들은 F 및/또는 Cl로 치환될 수 있음;
그리고 이들의 약학적으로 사용가능한 염들, 및 입체이성질체들, 이들의 모든 비율들의 혼합물들로 표현될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물들 그리고 또한 그들의 제조를 위한 출발 물질들은, 또한 문헌(예를 들어, 표준 작업서들, 이를 테면 Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart)에 개시된 바와 같이, 정확하게는 상기 반응들에 적합하며 그리고 공지된 반응 조건들 하에서, 본질적으로 공지된 방법들에 의해 제조된다. 용도는 또한 본질적으로 공지된 변이체들로 여기서 만들어질 수 있으며, 이는 매우 상세하게 언급되지 않는다.
만약 요구된다면, 출발 물질들은 또한 그들이 반응 혼합물로부터 분리되지 않도록 동소에서(in situ) 형성될 수 있으며, 그러나 대신 본 발명에 따른 화합물들로 추가적으로 즉시 전환된다.
출발 화합물들은 일반적으로 알려져 있다. 그러나, 만약 그들이 신규하면, 그들은 본질적으로 공지된 방법들에 의해 제조될 수 있다.
식 I, II 및 IV의 화합물들은 바람직하게는 라디칼 R1을 하이드록실 또는 알콕시기를 선택적으로 치환된 아미노기로 전환시킴으로써 또 다른 라디칼 R1으로 전환에 의해 얻어질 수 있다. 상기 반응은 본 기술분야의 전문가에게 공지된 방법들에 의해 수행된다. 상기 반응은 일반적으로 불활성 용매 내에서 수행된다.
적합한 불활성 용매들은, 예를 들어 하이드로카본들, 이를 테면 헥산, 페트롤늄 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌; 염소화된 하이드로카본들, 이를 테면 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 카본 테트라클로라이드, 클로로포름 또는 디클로로메탄; 알코올들, 이를 테면 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올; 에테르들, 이를 테면 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로푸란(THF) 또는 디옥산; 글리콜 에테르들, 이를 테면 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(디글림); 케톤들, 이를 테면 아세톤 또는 부탄온; 아미드들, 이를 테면 아세트아미드, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드(DMF); 나이트릴들, 이를 테면 아세토나이트릴; 술폭사이드들, 이를 테면 디메틸 술폭사이드(DMSO); 카본 디설파이드; 카르복실릭 애시드들, 이를 테면 포르믹 애시드 또는 아세틱 애시드; 니트로 화합물들, 이를 테면 니트로메탄 또는 니트로벤젠; 에스테르들, 이를 테면 에틸 아세테이트, 또는 상기 용매들의 혼합물들이다.
사용되는 조건들에 따라서, 반응 시간은 수 분(a few minutes) 내지 14일이며, 반응 온도는 약 -30°내지 140°, 보통 -10°내지 110°, 특히 약 20°내지 약 100°이다.
더욱이, 자유 아미노기들은, -60 내지 +30°의 온도에서, 유리하게는 불활성 용매, 이를 테면 디클로로메탄 또는 THF 내에서, 및/또는 염기, 이를 테면 트리에틸아민 또는 피리딘의 존재 하에서, 비치환되거나 또는 치환된 알킬 할라이드를 사용하여 알킬화되거나, 또는 산 염화물 또는 무수물을 사용하는 종래의 방식으로 아실화될 수 있다. 에스테르기들은, 예를 들어 0 내지 100°의 온도에서, 물, 물/THF 또는 물/디옥산에서 NaOH 또는 KOH을 사용하여, 비누화(saponified)될 수 있다. 카르복실릭 애시드들은, 예를 들어 티오닐 클로라이드를 사용하여, 대응되는 카르복실릭 애시드 클로라이들로 전환될 수 있으며, 그리고 후자는 카르복사미드들로 전환될 수 있다. 공지된 방식으로부터의 물의 제거는 카르보나이트릴들을 제공한다.
약학적 염들 및 여타 형태들
본 발명에 따른 상기 화합물들은 그들의 최종적인 비-염 형태로 사용될 수 있다. 한편, 본원 발명은 또한 그들의 약학적으로 수용가능한 염들의 형태로의 이들 화합물들의 용도를 포괄하며, 이는 본 기술분야에 공지된 절차들에 의해 다양한 유기 및 무기산들 그리고 염기들로부터 유도될 수 있다. 식 I, II, III 및 IV의 화합물들의 약학적으로 수용가능한 염 형태들은 대부분 종래의 방법들로 제조된다. 만약 식 I, II, III 및 IV의 화합물이 카르복실기를 함유한다면, 이의 적합한 염들 중 하나는 대응되는 염기-첨가 염을 제공하기 위하여 적합한 염기를 갖는 화합물과 반응시킴으로써 형성될 수 있다. 이러한 염기들은, 예를 들어, 포타슘 하이드록사이드, 소듐 하이드록사이드 및 리튬 하이드록사이드를 포함하는 알칼리 금속 하이드록사이드들; 알칼리 토금속 하이드록사이드들, 이를 테면 바륨 하이드록사이드 및 칼슘 하이드록사이드; 알칼리 금속 알콕사이드들, 예를 들어 포타슘 에톡사이드 및 소듐 프로폭사이드; 그리고 다양한 유기성 염기들, 이를 테면 피페리딘, 디에탄올아민 및 N-메틸글루타민이다. 식 I, II, III 및 IV의 화합물들의 알루미늄 염들이 마찬가지로 포함된다.
여하한 식 I, II, III 및 IV의 화합물들의 경우에, 산-첨가 염들은 이들 화합물들을 약학적으로 수용가능한 유기 및 무기산들, 예를 들어 하이드로겐 할라이드들, 이를 테면 하이드로겐 클로라이드, 하이드로겐 브로마이드 또는 하이드로겐 아이오다이드, 여타 무기산들(mineral acids) 및 이들의 대응되는 염들, 이를 테면 설페이트, 나이트레이트 또는 포스페이트 및 이와 유사한 것들, 그리고 알킬- 및 모노아릴술포네이트, 이를 테면 에탄술포네이트, 톨루엔술포네이트 및 벤젠술포네이트, 그리고 이외의 유기산들 및 이들의 대응되는 염들, 이를 테면 아세테이트, 트리플루오로아세트테이트, 타르트레이트, 말레이트, 숙시네이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 아스코르베이트 및 이와 유사한 것들로 처리함으로써 형성될 수 있다. 따라서, 식 I, II, III 및 IV의 화합물들의 약학적으로 수용가능한 산-첨가 염들은 다음을 포함한다: 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아르기네이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트(베실레이트), 바이설페이트, 바이설파이트, 브로마이드, 부티레이트, 캠포레이트, 캠포술포네이트, 카프릴레이트, 클로라이드, 클로로벤조에이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 디하이드로겐포스페이트, 디니트로벤조에이트, 도데실설페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 갈락트레이트(점액산으로부터), 갈락투로네이트, 글루코헵타노에이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 헤미숙시네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히퓨레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로아이오다이드, 2-하이드록시에탄술포네이트, 아이오다이드, 이세티오네이트, 이소부티레이트, 락테이트, 락토바이오네이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메타포스페이트, 메탄술포네이트, 메틸벤조에이트, 모노하이드로겐포스페이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 옥살레이트, 올레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 페닐아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 포스포네이트, 프탈레이트, 그러나 이로 제한되지 않는다.
더욱이, 본 발명에 따른 화합물들의 염기 염들은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 철(III), 철(II), 리튬, 마그네슘, 망간(III), 망간(II), 포타슘, 소듐 및 아연 염들을 포함하나, 이로 제한되는 것을 의도하지 않는다. 상기-언급된 염들 중에서, 선호되는 것은 암모늄; 알칼리 금속 염들 소듐 및 포타슘, 그리고 알칼리 토금속 염들 칼슘 및 마그네슘이다. 약학적으로 수용가능한 유기 비-독성 염기들로부터 유도된 식 I, II, III 및 IV의 화합물들의 염들은 1차, 2차 및 3차 아민들, 치환된 아민들의 염을 포함하며, 또한 자연적으로 생기는 치환된 아민들, 사이클릭 아민들, 및 염기성 이온 교환 레진들, 예를 들어 아르기닌, 베타인, 카페인, 클로로프로카인, 클로린, N,N'-디벤질에틸렌디아민(벤자틴), 디사이클로헥실아민, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티틴, 하이드라바민, 이소프로필아민, 리도카인, 리신, 메글루민, N-메틸-D-글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 레진들, 프로카인, 퓨린들, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민 및 트리스(하이드록시메틸)메틸아민(트로메타민)의 염들을 포함하나, 이로 제한하는 것을 의도하지 않는다.
염기성 질소-함유 기들을 함유하는 본원 발명의 화합물들은 제제들, 이를 테면 (C1-C4)알킬 할라이드들, 예를 들어 메틸, 에틸, 이소프로필 및 tert-부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드; 디(C1-C4)알킬 설페이트들, 예를 들어 디메틸, 디에틸 및 디아밀 설페이트; (C10-C18)알킬 할라이드들, 예를 들어 데실, 도데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드; 그리고 아릴(C1-C4)알킬 할라이드들, 예를 들어 벤질 클로라이드 및 펜에틸 브로마이드를 사용하여 4차화(quaternised)될 수 있다. 본 발명에 따른 물- 및 오일-가용성 화합물들 모두는 이러한 염들을 사용하여 제조될 수 있다.
상기-언급된 바람직한 약학적 염들은 아세세이트, 트리플루오로아세테이트, 베실레이트, 시트레이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 헤미숙시네이트, 히퓨레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 이세티오네이트, 만델레이트, 메글루민, 나이트레이트, 올레이트, 포스포네이트, 피발레이트, 소듐 포스페이트, 스테아레이트, 설페이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 티오말레이트, 토실레이트 및 트로메타민을 포함하나, 이로 제한하는 것을 의도하지 않는다.
식 I, II, III 및 IV의 염기성 화합물들의 산-첨가 염들은 자유 염기 형태를 바람직한 산의 충분한 양과 접촉시켜, 종래의 방식으로 염의 형성을 야기함으로써 제조된다. 자유 염기는 염 형태를 염기와 접촉시키며, 그리고 종래의 방식으로 자유 염기를 분리시킴으로써 재생될 수 있다. 자유 염기 형태들은 일부 물리적 성질들, 이를 테면 극성 용매들 내에서의 용해도에 대하여 그것의 대응하는 염 형태들로부터 어떤 측면에서 다르며; 그러나, 본 발명의 목적을 위하여, 염들은 그 밖에 이들의 각각의 자유 염기 형태들에 대응한다.
언급된 바와 같이, 식 I, II, III 및 IV의 화합물들의 약학적으로 수용가능한 염기-첨가 염들은 금속들 또는 아민들, 이를 테면 알칼리 금속들 및 알칼리 토금속들 또는 유기 아민들로 형성된다. 바람직한 금속들은 소듐, 포타슘, 마그네슘 및 칼슘이다. 바람직한 유기 아민들은 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 클로린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸-D-글루카민 및 프로카인이다.
본 발명에 따른 산성 화합물들의 염기-첨가 염들은 자유 산 형태를 바람직한 염기의 충분한 양과 접촉시켜, 종래의 방식으로 염의 형성을 야기함으로써 제조된다. 자유 산은 염 형태를 산과 접촉시키며, 그리고 종래의 방식으로 자유 산을 분리함으로써 재생될 수 있다. 자유 산 형태들은 일부 물리적 성질들, 이를 테면 극성 용매들 내에서의 용해도에 대하여 그것의 대응하는 염 형태들로부터 어떤 측면에서 다르며; 그러나, 본 발명의 목적을 위하여, 염들은 그 밖에 이들의 각각의 자유 산 형태들에 대응한다.
만약 본 발명에 따른 화합물이 이런 타입의 약학적으로 수용가능한 염들을 형성하는 것이 가능한 하나 이상의 기를 함유한다면, 본 발명은 또한 다중 염들(multiple salts)을 포괄한다. 전형적인 다중 염 형태들은, 예를 들어 바이타르트레이트, 디아세테이트, 디푸마레이트, 디메글루민, 디포스페이트, 디소듐 및 트리하이드로클로라이드를 포함하나, 이로 제한하는 것을 의도하지 않는다.
상기에 개시된 것과 관련하여, 현 맥락에서 "약학적으로 수용가능한 염"이라는 표현은, 특히 만약 이런 염 형태가 활성 성분의 자유 형태 또는 이전에 사용된 활성 성분의 여타 다른 염 형태와 비교하여 활성 성분에 관한 개선된 약동학적(pharmacokinetic) 성질들을 준다면, 이의 염들 중 하나의 형태 내에서의 식 I의 화합물을 포함하는 활성 성분을 의미하기 위하여 채택된 것으로 볼 수 있다. 활성 성분의 약학적으로 수용가능한 염 형태는 또한, 처음으로 이전에 갖지 않았던 바람직한 약동학적 성질을 갖는 이런 활성 성분을 제공할 수 있으며, 그리고 신체 내에서 이의 치료적 효능에 관하여 이런 활성 성분의 약물동력학에 긍정적 영향도 가질 수 있다.
본 발명에 따른 식 I, II, III 및 IV의 화합물들은 그들의 분자 구조로 인해 키랄성일 수 있으며, 따라서 다양한 거울상이성질체 형태들로 나타날 수 있다. 그들은 그러므로 라세믹 또는 광학적으로 활성 형태로 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물들의 라세미체들 또는 입체이성질체들의 약학적 활성이 다를 수 있으므로, 거울상이성질체들(enantiomers)을 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 이들 경우들에서, 최종 생성물 또는 중간체라도 본 기술분야의 전문가에게 공지된 화학적 또는 물리적 수단들에 의해 거울상이성질체 화합물들로 분리될 수 있거나 또는 합성에서 이와 같이 적용될 수 있다.
라세믹 아민들의 경우에, 부분입체이성질체들(diastereomers)은 광학적으로 활성인 분해제(resolving agent)와 반응함으로써 혼합물로부터 형성된다. 적합한 분해제들의 예시들로는 광학적으로 활성인 산들, 이를 테면 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 젖산, 적합하게는 N-보호된 아미노산들(예를 들어, N-벤조일프롤린 또는 N-벤젠술포닐프롤린), 또는 다양한 광학적으로 활성인 캠포설폰산(camphorsulfonic acids)의 R 및 S 형태들이다. 또한 광학적으로 활성인 분해제(예를 들어, 디니트로벤조일페닐글리신, 셀룰로오스 트리아세테이트 또는 탄수화물들의 여타 유도체들 또는 실리카 겔 상에 고정된 키랄성으로 유도된 메타크릴레이트 폴리머들)의 도움으로, 크로마토그래피 입체이성질체 분해가 유리하다. 이런 목적에 적합한 용리액들은 수성 또는 알콜성 용매 화합물들, 이를 테면, 예를 들어 82:15:3 비율로, 예를 들어 헥산/이소프로판올/아세토니트릴이다.
본 발명은 더욱이 약제(약학적 조성물)의 제조를 위하여, 특히 비-화학적 방법들에 의한, 화합물들 및/또는 이들의 생리학적으로 수용가능한 염들의 사용에 관한 것이다. 그들은 하나 이상의 고체, 액체 및/또는 반-액체 첨가제 또는 보조제와 함께 그리고, 만약 필요하다면 하나 이상의 추가적인 활성 성분들과 결합하여, 여기서 적합한 투여 형태(dosage form)로 전환될 수 있다.
본 발명은 더욱이 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용가능한 염들 및 입체이성질체들, 이들의 모든 비율들의 혼합물들, 그리고 선택적으로 첨가제들 및/또는 보조제들을 포함하는 약제들에 관한 것이다.
약학적 제형들은 투여량 단위 당 미리 결정된 활성 성분의 양을 포함하는 투여량 단위들의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 단위는, 치료되는 질병 상태, 투여의 방법 및 환자의 연령, 몸무게 및 상태에 따라, 예를 들어 본 발명의 따른 화합물들의 0.5 mg 내지 1 g, 바람직하게는 1 mg 내지 700 mg, 특히 바람직하게는 5 mg 내지 100 mg을 포함할 수 있거나, 또는 약학적 제형들은 투여량 단위 당 미리결정된 활성 성분의 양을 포함하는 투여량 단위들의 형태로 투여될 수 있다. 바람직한 투여량 단위 제형들은, 상기에 지시된 바와 같이, 일일 용량(dose) 또는 부분-용량, 또는 활성 성분의 이의 대응되는 일부를 포함하는 것들이다. 더욱이, 이런 타입의 약학적 제형들은 본 약제학 분야에서 일반적으로 공지된 공정을 사용하여 제조될 수 있다.
약학적 제형들은 여타 바람직하게 적합한 방법, 예를 들어 경구(구강 또는 혀 밑 포함), 직장, 비강, 국부(구강, 혀 밑 또는 피부 포함), 질 또는 비경구(피하, 근육 내, 정맥 또는 피부 내 포함)에 의한 방법들을 통해 투여에 적용될 수 있다. 이러한 제형들은 약제학 분야에 공지된 모든 공정들을 사용하여, 예를 들어, 활성 성분과 첨가제(들) 또는 보조제(들)를 조합(combining)함으로써 제조될 수 있다.
경구 투여에 적용된 약학적 제형들은 별개의 단위들, 이를 테면, 예를 들어, 캡슐들 또는 정제들; 분말들 또는 과립들; 수성 또는 비-수성 액체들 내의 용액들 또는 현탁액들; 식용 폼(foams)들 또는 폼 식품들; 또는 오일-인-워터 액체 에멀젼들 또는 워터-인-오일 액체 어멀젼으로써 투여될 수 있다.
따라서, 예를 들어 정제 또는 캡슐의 형태로 경구 투여되는 경우에, 활성-성분 구성요소는 경구성, 비-독성 그리고 약학적으로 수용가능한 불활성 첨가제, 이를 테면 예를 들어, 에탄올, 글리세롤, 물 및 이와 유사한 것들과 결합 될 수 있다. 분말들은 화합물들을 적합한 미세 크기로 분쇄하고, 그리고 이것을 유사한 방식으로 분쇄된 약학적 첨가제, 이를 테면 예를 들어, 식용 탄수화물, 이를 테면 예를 들어, 녹말 또는 만니톨과 혼합함으로써 제조된다. 향미료, 방부제, 분산제 및 염료 역시 존재할 수 있다.
캡슐들은 상기에 개시된 바와 같이 분말 혼합물을 제조하고, 그리고 성형된(shaped) 젤라틴 쉘들(shells)을 이들로 충진함으로써 생산된다. 활택제들(Glidants) 및 윤활제들, 이를 테면, 예를 들어, 고체 형태의 고도로 분산된 살리실산, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 폴리에틸렌 글리콜은 충진 작업 전에 분말 혼합물에 첨가될 수 있다. 붕해제 또는 가용화제, 이를 테면, 예를 들어, 아가-아가(agar-agar), 칼슘 카보네이트 또는 소듐 카보네이트는 캡슐이 복용된 후의 약제의 효용을 개선하기 위하여 마찬가지로 첨가될 수 있다.
또한, 만약 원하거나 또는 필요하다면, 염료들뿐만 아니라 적합한 결합제들, 윤활제들 및 붕해제들이 마찬가지로 혼합물 내로 함입될 수 있다. 적합한 결합제들은 녹말, 젤라틴, 천연 설탕, 이를 테면, 예를 들어 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수로부터 만들어진 감미료들, 천연 및 합성 고무, 이를 테면, 예를 들어, 아카시아, 트래거캔스고무(tragacanth) 또는 소듐 알기네이트, 카복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스들 및 이와 유사한 것들을 포함한다.
이들 투여 형태들에 사용되는 윤활제들은 소듐 올레에이트, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드 및 이와 유사한 것들을 포함한다. 붕해제들은, 이에 제한되는 것 없이, 녹말, 메틸셀룰로오스, 한천, 벤토나이트, 산탄 검(xanthan gum) 및 이와 유사한 것들을 포함한다.
정제들은 예를 들어, 분말 혼합물을 제조하고, 혼합물을 과립화 또는 건조-압축시키며, 윤활제 및 붕해제를 첨가하고, 그리고 정제를 만들기 위하여 전체의 혼합물을 압착함으로써 형성된다. 분말 혼합물은, 분쇄된 화합물을 상기에 기재된 바와 같이, 희석제 또는 염기, 그리고 선택적으로 결합제, 이를 테면, 예를 들어, 카복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈, 용해 지연제, 이를 테면, 예를 들어, 파라핀, 흡수 촉진제, 이를 테면, 예를 들어, 4가(quaternary) 염, 및/또는 흡수제, 이를 테면, 예를 들어, 벤토나이트, 카올린 또는 디칼슘 포스페이트와 적합한 방식으로 혼합함으로써 제조된다.
분말 혼합물은 이것을 결합제, 이를 테면, 예를 들어, 시럽, 녹말 풀, 아카디아 점액, 또는 셀룰로오스 또는 폴리머 물질들의 용액들과 함께 반죽하고(wetting), 그리고 이것을 고운 체에 내림으로써 과립화될 수 있다. 과립화에 대안적으로, 분말 혼합물은 정제제조 기계(tableing machine)를 통과해서, 과립들을 형성하기 위하여 분해된 불-균일한 모양의 덩어리들로 될 수 있다.
과립들은 정제 제조 금형들(tablet casting moulds)에 달라붙는 것을 방지하기 위해서 스테아르산, 스테아레이트 염, 탈크 또는 미네랄 오일의 첨가에 의해 매끄럽게 될 수 있다. 매끄럽게된 혼합물은 이후에 정제들을 산출하기 위하여 압착된다. 본 발명에 따른 화합물들은 또한 자유-유동성 불활성 첨가제와 결합 될 수 있으며, 그리고 이후에 과립화 또는 건조-압축 단계들의 수행 없이 바로 정제들을 산출하기 위하여 압착될 수 있다. 셸락 실링(shellac sealing) 층으로 구성된 투명한 또는 불투명한 보호층, 설탕 또는 폴리머 물질의 층 및 왁스의 광택 층이 존재할 수 있다. 염료들은 상이한 투여량 단위들 사이에서 식별할 수 있도록 이들 코팅들에 첨가될 수 있다.
경구 액체들, 이를 테면, 예를 들어, 용액, 시럽 및 엘릭시르(elixirs)는 주어진 용량이 미리-특정된 화합물들의 양을 포함하도록, 투여량 단위들의 형태로 제조될 수 있다. 시럽들은 화합물을 적합한 향미료와 수용액 내에 녹임으로써 제조될 수 있으며, 반면에 엘릭시르는 비-독성 알콜성 매개체를 사용해서 제조된다. 현탁액들은 비-독성 매개체 내에 화합물의 분산에 의해 제제화(formulated)될 수 있다. 가용화제들 및 유화제들, 이를 테면, 예를 들어, 에톡시화된 이소스테아릴 알콜들 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에테르들, 방부제들, 향미료 첨가제들, 이를 테면, 예를 들어, 페퍼민트 오일 또는 천연 감미료들 또는 사카린, 또는 여타 인공 감미료들 및 이와 유사한 것들이 마찬가지로 첨가될 수 있다.
경구 투여를 위한 투여량 단위 제형들은, 원한다면, 마이크로갭슐들 내에서 캡슐화될 수 있다. 제형은 또한 방출이 연장 또는 지연되도록 하는 방법으로, 이를 테면, 예를 들어, 폴리머들, 왁스 및 이와 유사한 것들 내에 미립자의 물질을 코팅하거나 또는 끼워넣음으로써 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물들 및 이들의 염들, 용매화합물들 그리고 생리학적으로 기능화된 유도체들은 또한 리포좀 전달 시스템들, 이를 테면, 예를 들어, 작은 단층 소낭들(small unilamellar vesicles), 큰 단층 소낭들 및 다층 소낭들의 형태 내로 투여될 수 있다. 리포좀들은 다양한 인지질들, 이를 테면, 예를 들어, 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린들로부터 형성될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물들 및 이들의 염들, 용매화합물들 그리고 생리학적으로 기능화된 유도체들은 또한 화합물 분자들이 커플링된 개별적 운반체들로서 단일클론 항체들을 사용하여 전달될 수 있다. 화합물들은 또한 표적화된 약제 운반체들로서 가용성 폴리머들에 커플링될 수 있다. 이러한 폴리머들은, 팔미토일 라디칼들에 의해 치환된, 폴리비닐피롤리돈, 피란 코폴리머, 폴리하이드록시프로필메타크릴아미도페놀, 폴리하이드록시에틸아스파르타미도페놀 또는 폴리에틸렌 옥사이드 폴리리신을 포괄할 수 있다. 화합물들은 더욱이 약제의 제어된 방출을 달성하는데 적합한 생분해성의 폴리머들, 예를 들어 폴리락틱산, 폴리-엡실론-카프로락톤, 폴리하이드록시부티릭산, 폴리오르토에스터들, 폴리아세탈들, 폴리디하이드록시피란들, 폴리시아노아크릴레이트들 및 하이드로겔들의 교차결합되거나 또는 양친매성(amphipathic) 블럭 코폴리머들의 종류(class)와 커플링 될 수 있다.
경피 투여에 적용된 약학적 제형들은 수용체의 표피에 연장되고, 근접한 접촉을 위한 독립적인 고약들(plasters)로서 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어 활성 성분은, Pharmaceutical Research, 3(6), 318(1986) 내에 일반적인 용어들로 기재된 바와 같이, 이온영동법에 의해 고약으로부터 전달될 수 있다.
국부 투여에 적용된 약학적 화합물들은 연고들, 크림들, 현탁액들, 로션들, 분말들, 용액들, 페이스트들(pastes), 겔들, 스프레이들, 에어로졸 또는 오일들로서 제제화될 수 있다.
안구 또는 여타 외부 조직, 예를 들어 입 및 피부의 치료를 위하여, 제형들은 바람직하게는 국부적 연고 또는 크림으로서 적용된다. 연고로 제공된 제형의 경우에, 활성 성분은 파라핀 또는 물-혼합성의 크림 베이스(base) 중 어느 하나와 적용될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 오일-인-워터 크림 베이스 또는 워터-인-오일 베이스를 갖는 크림을 제공하기 위해 제제화될 수 있다.
눈의 국부적 응용에 적용된 약학적 제형들은 안약들을 포함하며, 여기서 활성 성분은 적합한 운반체, 특히 수성 용매 내에 용해되거나 또는 현탁된다.
입의 국부적 응용에 적용된 약학적 제형들은 마름모꼴 정제들(lozenges), 향정들(pastilles) 및 구강청결제들(mouthwashes)을 포괄한다.
직장 투여에 적용된 약학적 제형들은 좌약들 또는 관장제들의 형태로 투여될 수 있다.
운반체 물질이 고체인 비강 투여에 적용된 약학적 제형들은, 예를 들어 20 내지 500 마이크론 범위 내의 입자 크기를 갖는 거친 분말을 포괄하며, 이는 코담배(snuff)가 취해지는 방식으로, 즉 코에 근접하게 유지되는 분말을 함유하는 용기로부터 비강 통로를 통한 빠른 흡입에 의하여 투여된다.
운반체 물질로서 액체를 갖는 비강 스프레이 또는 비강 점적액(nose drops)으로 투여되는 적합한 제형들은 물 또는 오일 내에 활성-성분 용액들을 포괄한다.
흡입에 의해 투여에 적용되는 약학적 조성물들은 미세하게 미립자화된 가루(dust)들 또는 미스트들(mists)을 포괄하며, 이는 에어로졸들, 네뷸라이져들(nebuliser) 또는 취분기들(insufflators)과 함께 다양한 타입들의 압력 디스펜서들에 의해 작동될 수 있다.
질 투여에 적용된 약학적 제형들은 페서리들(pessaries), 탐폰들, 크림들, 겔들, 페이스트들, 폼들 또는 스프레이 제형들로서 투여될 수 있다.
비경구 투여에 적용된 약학적 제형들은, 산화방지제들, 완충제들, 세균 발육 저지제들 및 용질들, 이의 수단들에 의해, 제형이 치료되는 수용자의 혈액과 등장성으로 만들어짐(rendered)을 포함하는 수성 및 비-수성 멸균 주사 용액들; 그리고 수성 및 비-수성 멸균 현탁액들을 포함하며, 이는 현탁 매질 및 점증제들(thickeners)을 함유할 수 있다. 상기 제형들은 단일-용량 또는 다용량 용기들, 예를 들어 밀봉된 앰플들 및 바이알들로 투여될 수 있으며, 그리고 사용이 필요하기 직전에, 주사 목적들을 위해 멸균한 운반체 액체, 예를 들어 물을 단지 첨가하기 위하여, 냉동-건조된(동결건조된) 상태로 저장된다.
상기 제조법(recipe)에 따라 제조된 주사 용액들 및 현탁액들은 멸균한 분말들, 과립들 및 정제들로부터 제조될 수 있다.
말할 나위도 없이, 상기에 특히 언급된 구성물들 이외에도, 상기 제형들은 또한 제형의 특정 타입에 관하여 본 기술분야의 일반적인 여타 제제들(agents)을 포함할 수 있으며; 따라서, 예를 들어, 경구 투여에 적합한 제형들은 향미료들을 포함할 수 있다.
본원 발명의 화합물의 치료적으로 유효 용량은, 예를 들어 인간 또는 동물의 나이 및 몸무게, 치료가 요구되는 정확한 질병 상황, 및 이의 중대성, 제형의 성질 및 투여의 방법을 포함하는 다수의 요인들에 따르며, 그리고 최종적으로는 의사 또는 수의사에 의해 결정된다. 그러나, 본 발명에 따른 화합물의 유효 용량은 일반적으로 하루당 수용자(포유동물)의 몸무게의 0.1 내지 100 mg/kg 범위, 그리고 특히 전형적으로 하루당 몸무게의 1 내지 10 mg/kg 범위이다. 따라서, 70 kg이 나가는 성체(adult) 포유동물에 대한 하루당 실제적인 양은 대개 70 내지 700 mg이고, 여기서 이런 양은, 총 일일 용량은 같게 되도록, 하루당 개별 용량으로 또는 대개 하루당 부분-용량들의 연속으로(이를 테면, 예를 들어, 2, 3, 4, 5 또는 6회) 투여될 수 있다. 이의 염 또는 용매화합물 또는 생리학적으로 기능화된 유도체의 유효 용량은 본질적으로 본 발명에 따른 화합물의 유효 용량의 분율에 따라 결정될 수 있다. 유사한 투여량들은 상기에 언급된 여타 이상들의 치료에 적합하다고 간주 될 수 있다.
본 발명은 더욱이 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용가능한 염들 및 입체이성질체들, 이들의 모든 비율들의 혼합물들, 그리고 하나 이상의 추가적인 약제 활성 성분을 포함하는 약제들에 관한 것이다.
본 발명은 또한
(a) 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용가능한 염들 및 입체이성질체들, 이들의 모든 비율들의 혼합물들의 유효 용량,
및
(b) 추가적인 약제 활성 성분의 유효 용량
의 개별 팩들로 구성된 세트(키트)에 관한 것이다.
상기 세트는 적합한 용기들, 이를 테면 박스들, 개별적인 병들, 봉지 또는 앰플을 포함한다. 상기 세트는, 예를 들어, 각각 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용가능한 염들 및 입체이성질체들, 이들의 모든 비율들의 혼합물들의 유효 용량, 그리고 용해되거나 또는 동결건조된 형태 내에 추가적인 약제 활성 성분의 유효 용량을 함유하는, 개별 앰플들을 포함할 수 있다.
용도
본원 화합물들은 당뇨병 타입 2, 비만, 신경장애 및/또는 신장병의 치료에 대하여, 포유류, 특히 인간을 위한 약학적 활성 성분들로서 적합하다.
본 발명은 따라서 당뇨병 타입 2, 비만, 신경장애 및/또는 신장병의 치료를 위하여 약제의 제조를 위한, 청구항 1에 따른 화합물들의 용도, 그리고 약학적으로 사용가능한 유도체들, 용매화합물들 및 이성질체들, 이들의 모든 비율들의 혼합물들에 관한 것이다.
본원 발명의 화합물들은 여타 질병들 및 장애들, 이를 테면 하기에 논의되는 것들뿐만 아니라 당뇨병, 내당능장애(impaired glucose tolerance), IFG(공복 혈당 장애) 및 IFG(공복 혈당 이상)를 포함하나, 이로 제한하지 않는, TGR5를 활성화함으로써 치료될 수 있는 또는 GLP-1 활성의 부족한 레벨들에 의해 매개되는 질병들 또는 장애들을 치료하기 위한 예방제들 또는 치료제들로서 사용될 수 있다. 더욱이, 본원 발명의 화합물들은 또한 경계선 타입, 내당능장애, IFG(공복 혈당 장애) 또는 IFG(공복 혈당 이상)의 당뇨병으로의 진행을 예방하는데 사용될 수 있다.
또한 본원 발명의 화합물들은, 이를 테면 신경장애, 신장병, 망막증, 백내장, 대혈관 합병증(macroangiopathy), 골감소증, 당뇨병성 고삼투성 혼수(diabetic hyperosmolar coma), 전염성 질병들[예를 들어, 호흡기 감염, 요로 감염, 위장의 요로 감염, 피부 연조직 감염, 낮은 사지 감염(lower limb infection) 등], 당뇨성 괴저, 구강건조증, 청각의 감퇴, 뇌혈관 질병, 말초 순환 장애 등, 그러나 이로 제한되지 않는 당뇨성 합병증들의 예방제들 또는 치료제들로서 사용될 수 있다.
또한 본원 발명의 화합물들은, 이를 테면 비만, 신진대사 증후군(증후군 X), 고인슐린증, 고인슐린증-유도 감각 장애, 당뇨성 이상지혈증, 고지혈증, 타입 I, II-a(콜레스테롤혈증), II-b, III, IV(고중성지방혈증) 및 V(고중성지방혈증)를 포함하는 고지단백혈증(혈액 내 지질단백질등의 초과)을 포함하는 이상지질단백혈증(혈액 내 비정상적 지단백질들), 낮은 HDL 레벨들, 높은 LDL 레벨들, 죽상경화증 및 이의 휴유증, 혈관 재협착, 신경퇴행성 질병, 우울증, CNS 장애들, 간 지방증, 골다공증, 고혈압, 신장 질병들(예를 들어, 당뇨성 신장병, 사구체신염, 사구체경화증, 신장성 증후군, 고혈압성 신장질환, 말단의 신장 장애 등), 심근 경색, 협심증, 그리고 뇌혈관 질병(예를 들어, 뇌경색, 뇌일혈), 그러나 이로 제한하지 않는, 질병들 및 장애들의 치료에서 예방제들 또는 치료제들로서 사용될 수 있다.
또한 본원 발명의 화합물들은, 이를 테면 골다공증, 지방 간, 고혈압, 인슐린 저항성 증후군, 염증성 질병들[예를 들어, 만성 류머티즘성 관절염, 변형성 척추증, 골관절염, 요통, 통풍, 수술 후 또는 외상성 염증, 종기의 경감, 신경통, 인후염, 방광염, 간염(비-알콜성 지방간염을 포함), 폐렴, 염증성 대장염, 궤양성 대장염], 췌장염, 내장 비만 증후군, 악액질(예를 들어, 암성 악액질, 결핵성 악액질, 당뇨성 악액질, 동종 요법(hemopathic)의 악액질, 내분지성 악액질, 감염성 악액질, 면역결핍 증후군에 의해 유도되는 악액질), 다낭성 난소 증후군, 근위축증, 종양(예를 들어, 백혈병, 유방암, 전립선암, 피부암 등), 과민성 장 증후군, 급성 또는 만성 설사, 변형성 척추증, 골관절염, 종기의 경감, 신경통, 인후염, 방광염, SIDS 등, 그러나 이로 제한하지 않는, 질병들 및 장애들의 치료에서 예방제들 또는 치료제들로서 사용될 수 있다.
본원 발명의 화합물들은, 이를 테면 하기에 개시된 바와 같은 하나 이상의 부가적인 약물들과 결합하여 사용될 수 있다. 2차 약물의 용량은 임상적으로 적용되는 용량을 기반으로 적절하게 선택될 수 있다. 식 I, II, III 및 IV의 화합물 그리고 2차 약물의 비율은 투여 대상, 투여 경로, 표적 질병, 임상적 조건, 조합제제(combination) 및 이외의 요인들에 따라 적절하게 결정될 수 있다. 투여 대상이 인간인 경우에, 예를 들어 2차 약물은 식 I, II, III 및 IV의 화합물의 중량부 당 0.01 내지 100 중량부의 양으로 사용될 수 있다.
약학적 조합 제형 또는 투여 요법(dosing regimen)의 2차 화합물은 바람직하게는 서로에게 역효과를 끼치지 않게 하기 위해 식 I, II, III 및 IV의 화합물에 상보적인 활성들을 갖는다. 이러한 약물들은 적합하게는 의도하는 목적을 위한 효과적인 양들로 조합제제에 존재한다. 따라서, 본원 발명의 또 다른 측면은, 이를 테면 여기에 개시된 2차 약물들과 결합하여, 식 I, II, III 및 IV의 화합물, 또는 이의 용매화합물, 대사산물, 또는 약학적으로 수용가능한 염 또는 프로드러그를 포함하는 조성물을 제공한다.
식 I, II, III 및 IV의 화합물 및 부가적인 약학적으로 활성 제제(들)는 단일의 약학적 조성물로 함께 투여될 수 있거나 또는 개별적으로 투여될 수 있으며, 그리고 개별적으로 투여되는 경우에, 이는 동시적으로 또는 여하한 순서로 순차적으로 일어날 수 있다. 이러한 순차적 투여는 짧은 시간 내에 또는 긴 시간 내에 될 수 있다. 식 I, II, III 및 IV의 화합물 그리고 2차 제제(들)의 양들 및 투여의 상대적인 타이밍들은 바람직한 복합 치료 효과를 얻기 위해 선택될 수 있다.
복합 치료법은 "상승효과" 를 제공할 수 있으며, 그리고 "상승적임(synergistic)", 즉 활성 성분들이 함께 사용되는 경우에 얻어지는 효과는 화합물들을 개별적으로 사용하는 것으로부터 얻어지는 효과들의 합보다 더 크다는 것을 증명할 수 있다. 상승효과는 활성 성분들이 다음과 같은 경우에 획득될 수 있다: (1) 공동조성되며 그리고 투여되거나 또는 조합된 단위 투여량 제형으로 동시적으로 전달되는 경우; (2) 개별 제형들로서 교차 또는 평행하게 전달되는 경우; 또는 (3) 몇몇의 다른 요법에 의해 전달되는 경우. 교차 치료법으로 전달되는 경우에, 상승 효과는 화합물들이 순차적으로, 예를 들어 개별 주사기들에 상이한 주사들로 투여되거나 또는 전달되는 경우에 획득될 수 있다. 일반적으로, 교차 치료법 동안에, 각각의 활성 성분의 효과적인 투여량은 순차적으로, 즉 연속적으로 투여되나, 반면에 결합 치료법에 경우, 둘 이상의 활성 성분들의 효과적인 투여량이 함께 투여된다.
본원 발명의 화합물들은, 예를 들어 상기에 정의된 바와 같은 부가적인 약물(들), 이를 테면 당뇨병의 치료제 및/또는 당뇨성 합병증들의 치료제와 결합하여 사용될 수 있다.
식 I, II, III 및 IV의 화합물과 결합하여 사용될 수 있는 공지된 당뇨병의 치료제들의 예시들은, 인슐린 제제들(예를 들어, 소 또는 돼지 췌장에서 추출된 동물성 인슐린 제조물들; 대장균 또는 효모를 사용한 유전 공학 기술로 합성된 인간의 인슐린 제조물들), 인슐린의 분절 또는 이의 유도체들(예를 들어, INS-i), 인슐린 저항성 개선을 위한 제제들(예를 들어, 피오글리타존 하이드로클로라이드, 트로글리타존, 로시글리타존 또는 이의 말레에이트, GI-262570, JTT-50 1 , MCC-555, YM-440, KRP-297, CS-Oil, FK-614), 알파-글루코시다제 억제제들(예를 들어, 보글리보스, 아카보스, 미글리톨, 에미글리테이트), 비구아니드들(예를 들어, 펜포르민, 메트포르민, 부포르민), 인슐린 분비촉진제들[술포닐우레아들(예를 들어, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리클라지드, 치오르프로파미드, 톨라자미드, 아세토헥사미드, 글리코피라미드, 글리메피리드, 글리피지드, 글리부졸), 레파글리니드, 나테글리니드, 미티글리니드 또는 이의 칼슘 염 수화물, GLP-1J, 디펩티딜펩티다제 IV 억제제들(예를 들어, NVP-DPP-278, PT-100), 베타-3 작용제들(예를 들어, CL-3 16243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-I96085, AZ-40140 등), 아밀린 작용제들(예를 들어, 프람린티드), 포스포티로신 포스파타제 억제제들(예를 들어, 바나딕 애시드), 글루코네오제네시스 억제제들(예를 들어, 글리코겐 포스포릴라제 억제제들, 글루코오스-6-포스파타제 억제제들, 글루카곤 길항제들), SGLT(소듐-글루코오스 전달체) 억제제들(예를 들어, T-1095), 및 이와 유사한 것들을 포함한다.
당뇨성 합병증들의 공지된 치료제들의 예시들은, 알도스 리덕타제 억제제들(예를 들어, 톨레스타트, 에파이레스타트, 제나레스타트, 조포베스타트, 미나이레스타트, 피다레스타트(SNK-860), CT-i 12), 신경영양 인자들(예를 들어, NGF, NT-3, BDNF), 신경영양 인자 생산 분비 촉진제들, PKC 억제제들(예를 들어, LY-333531), AGE 억제제들[예를 들어, ALT946, 피마게딘, 피라토자틴, N-페나실티아졸늄 브로마이드(ALT766), EXO-226], 활성 산소 스캐빈저들(예를 들어, 티옥틱 애시드), 및 대뇌 혈관확장제들(예를 들어, 티아푸리드, 멕실레틴)을 포함한다.
본원 발명의 화합물들은, 또한 예를 들어 항고지혈증제들과 결합하여 사용될 수 있다. 역학적 증거가 동맥경화로 인해 심혈관질병(CVD)을 야기하는 1차 위험 요인으로서 고지혈증을 확실하게 입증하여 왔다. 최근 몇 년 사이에, CVD의 예방에 필수적인 단계로서, 플라즈마 콜레스테롤 레벨들, 그리고 특히 저밀도 지단백질 콜레테롤을 낮추는 것이 강조되어 왔다.
심혈관질병은 당뇨병 환자들 사이에서 특별히 만연한데, 이는 적어도 일부분 이 집단 내 다수의 독립적 위험 요소들의 존재 때문이다. 일반적인 집단 내에서, 그리고 특히 당뇨병 환자들 내에서의 성공적인 고지혈증의 치료는 그러므로 이례적인 의학적 중요성을 갖는다. 항고지혈증제들의 예시들은 스타틴 화합물들을 포함하는데, 이들은 콜레스테롤 합성 억제제들(예를 들어, 세리바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 이타바스타틴 또는 그들의 염들 등), 스쿠알렌 신타아제 억제제들 또는 트리글리세리드 저하 작용을 갖는 피브레이트 화합물들(예를 들어, 베자피브레이트, 클로피브레이트, 심피브레이트, 클리노피브레이트) 및 이와 유사한 것들이다.
본원 발명의 화합물들은, 또한 예를 들어 혈압강하제들과 결합하여 사용될 수 있다. 고혈압은 높아진 혈중 인슐린 레벨들, 고인슐린혈증으로 알려진 이상과 관련되어 왔다. 인슐린은 펩타이드 호르몬으로 이의 1차 작용들은 글루코오스 이용(utilization), 단백질 합성 그리고 중성 지방들의 형성 및 저장을 증진시키는 것이며, 또한 다른 것들 중에서 혈관 세포 성장을 촉진시키며, 그리고 신장의 소듐 체류(retention)를 증가시키는 역할을 한다. 이들 후자의 기능들은 글루코오스 레벨들에 영향 없이 이뤄질 수 있으며, 그리고 고혈압의 원인들로 알려져 있다. 말초 혈관 성장은, 예를 들어 소듐 체류가 혈액량을 증가시키는 동안, 말초 모세혈관들의 수축을 야기할 수 있다.
따라서, 고인슐린혈증에서 인슐린 레벨들의 저하는 비정상적인 혈관 성장 및 고 인슐린 레벨들에 의해 야기되는 신장의 소듐 체류를 예방할 수 있으며, 그리고 이에 의해 고혈압을 완화시킨다. 혈압강하제들의 예시들은 앤지오텐신 전환 효소 억제제들(예를 들어, 캡토프릴, 에날라프릴, 델라프릴), 앤지오텐신 II 길항제들(예를 들어, 칸데살탄 실렉세틸, 로살탄, 에프로살탄, 발산탄, 터미살탄, 이르베살탄, 타소살탄), 칼슘 길항제들(예를 들어, 마니디핀, 니페디핀, 니카디핀, 암로디핀, 에포니디핀), 및 클로리딘을 포함한다.
본원 발명의 화합물들은 항비만제들과 결합하여 사용될 수 있다. "비만"이라는 용어는 지방 조직의 과잉을 의미한다. 비만은 매우 많이 흔한 질병들, 이를 테면 당뇨병, 동맥경화증, 및 고혈압의 발생에 대해 잘-알려진 위험 요소이다. 어느 정도 범위의 식욕은 시상하부 내의 불연속 부위들(discrete areas)에 의해 통제된다: 시상하부 복외측핵(ventrolateral nucleus of the hypothalamus : VLH) 내의 섭식 중추 및 복내측 시상하부(ventromedial hypothalamus : VMH) 내의 포만 중추. 대뇌 피질은 식욕을 자극하는 섭식 중추로부터 양성 신호들을 받으며, 그리고 포만 중추는 섭식 중추에 억제 자극들을 보냄으로써 이런 과정을 조절한다. 몇몇의 조절 과정들은 이들 시상하부 중추들에 영향을 미칠 수 있다. 포만 중추는 식사 후에 나오는 인슐린 및/또는 플라즈마 글루코오스의 증가에 의해 활성화될 수 있다.
항비만제들의 예시들은, 중추 신경계 상에 작용하는 항비만 약물들(예를 들어, 덱스펜플루라민, 펜플루라민, 펜테르민, 시부트라민, 안페프라몬, 덱스암페타민, 마진돌, 페닐프로판올아민, 클로벤조렉스), 췌장 리파아제 억제제들(예를 들어 올리스타트), 베타-3 작용제들(예를 들어, CL-3 16243, SR-5861 1-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ-40I40), 식욕억제성 펩티드들(예를 들어, 렙틴), CNTF(섬모 신경영양 인자) 및 콜레시스토키닌 작용제들(예를 들어 린티트립트, FPL-1 5849)을 포함한다.
상기 및 하기에서, 모든 온도들은 ℃로 나타낸다. 다음의 실시예들에서, "종래의 워크-업(work-up)"은 다음을 의미한다: 만약 필요하다면, 물이 첨가되고, 만약 필요하다면, pH가 최종 생성물의 구성에 따라 2 내지 10으로 조정되며, 혼합물이 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로 추출되고, 상들(phases)이 분리되며, 유기상은 소듐 설페이트로 건조되고 증발되며, 그리고 생성물은 실리카 겔 상의 크로마토그래피 및/또는 결정화에 의해 정제된다. Rf는 실리카 겔 상에서; 용리액: 에틸 아세테이트/메탄올 9:1로 평가한다.
질량 분석법 (MS): EI (전자 충격 이온화) M+
FAB (고속 원자 충격) (M+H)+
ESI (전자분무 이온화) (M+H)+ (만약 달리 지시되지 않는다면)
방법들 및 재료들
방법 1 : 예비적인(Preparative) RP-MPLC 방법
Figure pct00008
Figure pct00009
방법 2: 분석적 HPLC/ELSD/UV 방법
Figure pct00010
방법 3: EMD 1176097 및 EMD 1176099에 대한 예비적인 HPLC 방법
Figure pct00011
방법 4: EMD 1176088에 대한 예비적인 HPLC 방법
Figure pct00012
방법 5: EMD 1205333에 대한 예비적인 HPLC 방법
Figure pct00013
방법 6: 분석적 HPLC / ELSD 방법(화합물의 순도 결정)
Figure pct00014
LC / MS :
Figure pct00015
Figure pct00016
NMR :
Figure pct00017

실시예 1
17-하이드록시-12,15-크레이스탄타디엔-3-온("A1")
Figure pct00018
518,5 g의 [티리아세아 베라 몰리스(Tiliaceae Berrya mollis)의 뿌리들로부터] 갈린 건조 식물 재료가 메탄올 및 MTBE(1:1, v/v, 3500 ml)의 혼합물로 추출되었고, 진공으로 여과[부흐너 깔대기(Buechner funnel)] 이후에 메탄올 (3500 ml)로 추출 그리고 진공으로 여과(부흐너 깔대기). 추출물들 모두가 조합되었으며(총 부피 6650 ml) 그리고 회전식 증발기로 증발에 의하여(감소한 진공: 250 mbar에서 50 mbar) 셀라이트(Celite)의 두 배의 양으로 적용되어(covered), 38,1 g의 조 추출물(crude extract)을 얻었다(leading to).
상기 조 추출물이 방법 1에 따라 RP-MPLC에 의해 분별되었다(fractionated). 머무름 시간 윈도우(retention time window)로 33분에서 40.5분간의 (방법 2로 분석된) 분획 D(Fraction D)가 증발되었으며, 0,5 g의 예비-정제된 추출물을 산출하였다. 분획 D가 더욱이 방법 3에 따라 RP-HPLC에 의해 정제되었다.
분획 38 및 39는 99,8 % 순도의 비정질 고체로서 8,3 mg의 "A1" 을 산출하였다(방법 6), Rt (방법 6) = 14,31 분;
ESIMS(+): m/z = 303 [M+H]+, 285 [M-H2O+H]+;
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) 및 HH-COSY, HMBC, HMQC (CD3OD, 400 MHz):
Figure pct00019
실시예 2
15-엔-3-하이드록시-2-옥소-크레이스탄탄(cleistanthan)-17-오익 애시드 메틸에스테르("A2")
Figure pct00020
518,5 g의 [티리아세아 베라 몰리스(Tiliaceae Berrya mollis)의 뿌리들로부터] 갈린 건조 식물 재료가 메탄올 및 MTBE(1:1, v/v, 3500 ml)의 혼합물로 추출되었고, 진공으로 여과(부흐너 깔대기) 이후에 메탄올 (3500 ml)로 추출 그리고 진공으로 여과(부흐너 깔대기). 추출물들 모두가 조합되었으며(총 부피 6650 ml) 그리고 셀라이트의 두 배의 양으로 회전식 증발기로 증발에 의하여(감소한 진공: 250 mbar에서 50 mbar) 적용되어, 38,1 g의 조 추출물을 얻었다.
상기 조 추출물이 방법 1에 따라 RP-MPLC에 의해 분별되었다. 머무름 시간 윈도우으로 33분에서 40.5분간의 (방법 2로 분석된) 분획 D가 증발되었으며, 0,5 g의 예비-정제된 추출물을 산출하였다. 분획 D가 더욱이 방법 3에 따라 RP-HPLC에 의해 정제되었다.
분획 61 및 62는 91,1 % 순도의 비정질 고체로서 2,1 mg의 "A2"를 산출하였다(방법 6), Rt (방법 6) = 14,45 분;
HR-ESI-MS: C21H33O4에 대한 계산값(cal.) 348,2300, 실측값(found) 349,2365 [M+H]+;
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) 및 HH-COSY, HMBC, HMQC (CD3OD, 400 MHz):
Figure pct00021

실시예 3
7-하이드록시-8-옥소-11(1-10)-아베오-1-페츌렌(patchoulene)-12-알("A3")
Figure pct00022
260,5 g의 [컴포지타 시나라 후미리스(Compositae Cynara humilis)의 뿌리들로부터] 갈린 건조 식물 재료가 메탄올 및 MTBE(1:1, v/v, 2200 ml)의 혼합물로 추출되었고, 진공으로 여과(부흐너 깔대기) 이후에 메탄올 (2200 ml)로 추출 그리고 진공으로 여과(부흐너 깔대기). 추출물들 모두가 조합되었으며(총 부피 3800 ml) 그리고 셀라이트의 두 배의 양으로 회전식 증발기로 증발에 의하여(감소한 진공: 250 mbar에서 50 mbar) 적용되어, 34,6 g의 조 추출물을 얻었다.
상기 조 추출물이 방법 1에 따라 RP-MPLC에 의해 분별되었다. 머무름 시간 윈도우으로 25.5분에서 33분간의 (방법 2로 분석된) 분획 C가 증발되었으며, 11,0 g의 예비-정제된 추출물을 산출하였다. 분획 C가 더욱이 방법 4에 따라 RP-HPLC에 의해 정제되었다.
분획 31 및 32는 77,9 % 순도의 비정질 고체로서 19,5 mg의 "A3"을 산출하였다(방법 6), Rt (방법 6) = 11,51 분;
HR-ESI-MS: C15H21O3에 대한 계산값 248,1412, 실측값 249,1498 [M+H]+;
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) 및 HH-COSY, HMBC, HMQC (CD3OD, 400 MHz):
Figure pct00023

실시예 4
(8E,12E)-3-벤질-15-sec-부틸-11-하이드록시-6,8,10,12,14-펜타메틸-1-옥사-4-아자사이클로펜타데카-8,12-디엔-2,5-디온("A4")
Figure pct00024
균주(strain) ACD01185fxxxO00011이 그라스(gras)를 갖는 토양 샘플로부터 단계 희석법(serial dilution method)에 의해 분리되었다. 상기 균주가 맥아 추출물 한천 배지(malt extract agar) 상에서 성장되었으며 그리고 -80 ℃에서 20 % 글리세롤으로 저장되었다.
상기 균주 ACD01185fxxx000011이 25 ℃에서 배양된 맥아 추출물 한천 배지 상에서 재생되었다(revived). 500 ml의 삼각 플라스크(Erlenmeyer flask) 내에서 100 ml MAT2 배지(medium)[표 1 참고]의 종균 배양(seed culture)이 5일간 30 ℃에서 160 rpm으로 5 cm 교반 직경(shaking diameter)을 갖는 오비탈 교반기(orbital shaker) 상에서 진탕되었다.
상기 종균 배양이 한 병(jar) 당 950 ㎕ 종균(seed)의 비율로 19 g 고체 기질 배지 HiR2 (표 2 참고)를 함유하는 유리병에 종균하기(inoculate) 위하여 사용되었다. 상기 용기들(The containers)이 25 ℃에서 19일간 습윤한 분위기 내에서 배양되었다.
표 1 : MAT2 배지의 제조법
Figure pct00025
표 2 : HiR2 배지의 제조법
Figure pct00026
약 750 g 종균된 HiR2 배지로부터의 고체 기질 배양물들(cultures)이 -20 ℃에서 냉동함으로써 얻어졌다(harvested). 추출하기 위하여, 상기 배양물들이 메탄올(100 ml)로 칠해지고(overlayed), 균질화되며, 그리고 메탄올로 세 번 추출되었다(각각 1500 ml). 33.9 g 건조 중량의 추출물이 셀라이트의 두 배의 양으로 건조를 위하여 증발되었다.
조 추출물이 방법 1에 따라 RP-MPLC에 의해 분별되었다. 머무름 시간 윈도우으로 25.5분에서 33분간의 (방법 2로 분석된) 분획 C가 증발되었으며, 1,3 g의 예비-정제된 추출물을 산출하였다. 분획 C가 더욱이 방법 5에 따라 RP-HPLC에 의해 정제되었다.
분획 30, 31 및 32는 89,3 % 순도의 비정질 고체로서 18,8 mg의 "A4"를 산출하였다(방법 6), Rt (방법 6) = 15,28 분;
ESIMS (+): m/z = 482 [M+Na]+, 470 [M+H]+, 452 [M-H2O+H]+;
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) 및 HH-COSY, HMBC, HMQC (CD3OD, 500 MHz):
Figure pct00027

새로운 천연 생성물들의 생물학적 활성:
천연 생성물들의 TGR5 활성화 능력에 대하여, 천연 생성물들의 활성은 다음과 같이 분석되었다:
인간의 TGR5를 발현하는, BHK 세포들은 384-웰 플레이트들 내로 심어지며(seeded) 그리고 밤새 성장되었다. 그 다음날, 천연 테스트 화합물들[및 양성 대조군(positive control)으로서 LCA]이 30분간 상기 세포들 상에서 배양되었다. TGR5가 Gi 단백질들과 커플링(couples)함에 따라, TGR5 활성에 대한 측정으로서의, 세포의 cAMP 생성의 증가는 상업적으로 사용가능한 cAMP 키트 (CisBio 인터내셔널 사)를 사용함으로써 분석되었다. cAMP 생성은 키트 제조자의 프로토콜(protocol)에 따라 측정되었다. 데이타는 LCA에 의해 유도되는 cAMP 생성을 100 %로 설정함으로써 정규화되었다(normalized). EC50 값들은 그래프패드 프리즘소프트웨어(GraphPad PrismSoftware) [그래프 패드 소프트웨어 사]를 사용함으로써 결정되었다.
Figure pct00028

실시예 5
1-에틸-4b,8,8-트리메틸-7-옥소-테트라데카하이드로-펜안트렌-2-카르복실릭 애시드 디메틸아미드("A5")
Figure pct00029

실시예 6
7-하이드록시-4b,8,8-트리메틸-6-옥소-1-비닐-테트라데카하이드로-펜안트렌-2-카르복실릭 애시드 (2-아미노-에틸)-아미드("A6")
Figure pct00030

실시예 7
1,4,9-트리메틸-9-메틸아미노메틸-2,4,5,6,8,8a-헥사하이드로-1H-4,7-메탄노-아줄렌-6,7-디올("A7")
Figure pct00031

실시예 8
11-아미노-3-벤질-15-sec-부틸-6,8,10,12,14-펜타메틸-1-옥사-4-아자-사이클로펜타데칸-2,5-디온("A8")
Figure pct00032

다음의 실시예들은 약학적 제조물들(preparations)에 관한 것이다:
실시예 A: 주사 바이알들
3 ℓ의 이차증류수 내의 100 g의 본 발명에 따른 활성 성분 및 5 g의 디소듐 하이드로겐포스페이트의 용액이 2N 하이드로클로릭 애시드를 사용하여 pH 6.5로 조정되고, 멸균 여과되며, 주사 바이알들로 옮겨지고, 멸균 조건들 하에서 동결건조되며, 그리고 멸균 조건들 하에서 밀봉된다. 각각의 주사 바이알은 5 mg의 활성 성분을 함유한다.
실시예 B: 좌약들
20 g의 본 발명에 따른 활성 성분과 100 g의 소야 레시틴 및 1400 g의 코코아 버터의 혼합물이 용융되고, 몰드들에 부어지며, 그리고 냉각된다. 각각의 좌약들은 20 mg의 활성 성분을 함유한다.
실시예 C: 용액
용액은 940 ml의 이차증류수 내에 1 g의 본 발명에 따른 활성 성분, 9.38 g의 NaH2PO4·2 H2O, 28.48 g의 Na2HPO4·12 H2O 및 0.1 g의 벤잘코늄 클로라이드로부터 제조된다. pH가 6.8로 조정되며, 그리고 용액이 1 ℓ로 만들어지며, 그리고 조사(irradiation)에 의해 살균된다. 이 용액은 안약들의 형태로 사용될 수 있다.
실시예 D: 연고
500 mg의 본 발명에 따른 활성 성분은 무균 조건들하에서 99.5 g의 바세린과 혼합된다.
실시예 E: 정제들
1 kg의 본 발명에 따른 활성 성분, 4 kg의 락토오스, 1.2 kg의 감자 녹말, 0.2 kg의 탈크 및 0.1 kg의 마그네슘 스테아레이트의 혼합물이 각각의 정제가 10 mg의 활성 성분을 함유하도록 종래의 방식으로 정제들을 얻기 위하여 압축된다.
실시예 F: 당의정들
정제들은 실시예 E와 유사하게 압축되며, 그리고 나중에 설탕, 감자 녹말, 탈크, 트래거캔스 고무(tragacanth) 및 염료의 코팅으로 종래의 방식으로 코팅된다.
실시예 G: 캡슐들
2 kg의 본 발명에 따른 활성 성분이 각각의 캡슐이 20 mg의 활성 성분을 함유하도록 종래의 방식으로 경질 젤라틴 캡슐들에 도입된다.
실시예 H: 앰플들
60 ℓ의 이차증류수 내의 1 kg의 본 발명에 따른 활성 성분의 용액이 멸균 여과되고, 앰플들로 옮겨지며, 멸균 조건들 하에서 동결건조되고, 그리고 멸균 조건들 하에서 밀봉된다. 각각의 앰플은 10 mg의 활성 성분을 함유한다.

Claims (9)

  1. 다음의 그룹으로부터 선택되는 화합물들 그리고 이들의 약학적으로 사용가능한 염들 및 입체이성질체들, 이들의 모든 비율들의 혼합물들.
    a) 식 I의 화합물들
    Figure pct00033

    여기서
    R1은 OH, OA, OAr, OC(O)A, OC(O)Ar, NH2, NHA, NA2, NHAr, NHC(O)A 또는 NHC(O)Ar을 나타내고,
    R2는 O, OH, OA, OAr, OC(O)A, OC(O)Ar, NH2, NHA, NA2, NHAr, NHC(O)A 또는 NHC(O)Ar을 나타내며,
    R3는 H, A 또는 Ar을 나타내고,
    X는 CH2 또는 CO를 나타내며,
    R4는 H 또는 1 내지 4개의 C 원자들을 갖는 알킬을 나타내고,
    ……은 단일 또는 이중 결합을 나타내며,
    A는 1 내지 10 C 원자들을 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬을 나타내고, 여기서 1 내지 7개의 H 원자들은 F 및/또는 Cl로 치환될 수 있고,
    Ar은 페닐, 나프틸 또는 바이페닐을 나타내며, 이들의 각각은 비치환되거나 또는 Hal, A, OR4, N(R4)2, NO2, CN, COOR4, CON(R4)2, NR4COA, NR4SO2A, COR4, SO2N(R4)2, S(O)nA, [C(R4)2]mCOOR4 및/또는 O[C(R4)2]mCOOR4로 모노-, 디- 또는 트리치환되고,
    m은 O, 1, 2, 3 또는 4를 나타내며,
    n은 O, 1 또는 2를 나타내고,
    Hal은 F, Cl, Br 또는 I를 나타냄;
    b) 식 II의 화합물들
    Figure pct00034

    여기서
    R1은 OH, OA, OAr, NH2, NHA, NA2, NHAr, NH(CH2)pNH2, NH(CH2)pNHA, NH(CH2)pNA2를 나타내고,
    R2는 H, A 또는 Ar을 나타내며,
    R4는 H 또는 1 내지 4개의 C 원자들을 갖는 알킬을 나타내고,
    ……은 단일 또는 이중 결합을 나타내며,
    A는 1 내지 10개의 C 원자들을 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬을 나타내고, 여기서 1 내지 7개의 H 원자들은 F 및/또는 Cl로 치환될 수 있고,
    Ar은 페닐, 나프틸 또는 바이페닐을 나타내며, 이들의 각각은 비치환되거나 또는 Hal, A, OR4, N(R4)2, NO2, CN, COOR4, CON(R4)2, NR4COA, NR4SO2A, COR4, SO2N(R4)2, S(O)nA, [C(R4)2]mCOOR4 및/또는 O[C(R4)2]mCOOR4로 모노-, 디- 또는 트리치환되고,
    m은 O, 1, 2, 3 또는 4를 나타내며,
    n은 O, 1 또는 2를 나타내고,
    p는 1, 2, 3 또는 4를 나타내며,
    Hal은 F, Cl, Br 또는 I를 나타냄;
    c) 식 III의 화합물들
    Figure pct00035

    여기서
    R1은 O, OH, OA, OAr, OC(O)A, OC(O)Ar, NH2, NHA, NA2, NHAr, NHC(O)A 또는 NHC(O)Ar을 나타내고,
    R2는 O, OH, OA, OAr, OC(O)A, OC(O)Ar, NH2, NHA, NA2, NHAr, NHC(O)A 또는 NHC(O)Ar을 나타내며,
    R3는 H, A 또는 Ar을 나타내고,
    R4는 H 또는 1 내지 4개의 C 원자들을 갖는 알킬을 나타내며,
    ……은 단일 또는 이중 결합을 나타내고,
    A는 1 내지 10개의 C 원자들을 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬을 나타내고, 여기서 1 내지 7개의 H 원자들은 F 및/또는 Cl로 치환될 수 있고,
    Ar은 페닐, 나프틸 또는 바이페닐을 나타내고, 이들의 각각은 비치환되거나 또는 Hal, A, OR4, N(R4)2, NO2, CN, COOR4, CON(R4)2, NR4COA, NR4SO2A, COR4, SO2N(R4)2, S(O)nA, [C(R4)2]mCOOR4 및/또는 O[C(R4)2]mCOOR4로 모노-, 디- 또는 트리치환되며,
    m은 O, 1, 2, 3 또는 4를 나타내고,
    n은 O, 1 또는 2를 나타내며,
    Hal은 F, Cl, Br 또는 I를 나타냄;
    d) 식 IV의 화합물들
    Figure pct00036

    여기서
    R1은 OH, OA, OAr, OC(O)A, OC(O)Ar, NH2, NHA, NA2, NHAr, NHC(O)A 또는 NHC(O)Ar을 나타내고,
    R4는 H 또는 1 내지 4개의 C 원자들을 갖는 알킬을 나타내며,
    ……은 단일 또는 이중 결합을 나타내고,
    A는 1 내지 10개의 C 원자들을 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬, 여기서 1 내지 7개의 H 원자들은 F 및/또는 Cl로 치환될 수 있음, 을 나타내며,
    Ar은 페닐, 나프틸 또는 바이페닐을 나타내고, 이들의 각각은 비치환되거나 또는 Hal, A, OR4, N(R4)2, NO2, CN, COOR4, CON(R4)2, NR4COA, NR4SO2A, COR4, SO2N(R4)2, S(O)nA, [C(R4)2]mCOOR4 및/또는 O[C(R4)2]mCOOR4로 모노-, 디- 또는 트리치환되며,
    m은 O, 1, 2, 3 또는 4를 나타내고,
    n은 O, 1 또는 2를 나타내며,
    Hal은 F, Cl, Br 또는 I를 나타냄.
  2. 제 1항에 있어서,
    다음의 그룹으로부터 선택되는 화합물들 그리고 이들의 약학적으로 사용가능한 염들 및 입체이성질체들, 이들의 모든 비율들의 혼합물들.
    a) 식 Ia의 화합물들
    Figure pct00037

    여기서
    R1은 OH, OA, NH2, NHA 또는 NA2를 나타내고,
    R3은 H 또는 A를 나타내며,
    X는 CH2 또는 CO를 나타내고,
    ……은 단일 또는 이중 결합을 나타내며,
    A는 1 내지 10개의 C 원자들을 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬을 나타내고, 여기서 1 내지 7개의 H 원자들은 F 및/또는 Cl로 치환될 수 있음;
    b) 식 IIa의 화합물들
    Figure pct00038

    여기서
    R1은 OH, OA, NH2, NHA, NA2, NH(CH2)pNH2, NH(CH2)pNHA, NH(CH2)pNA2를 나타내고,
    R2는 H 또는 A를 나타내며,
    ……은 단일 또는 이중 결합을 나타내고,
    A는 1 내지 10개의 C 원자들을 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬을 나타내며, 여기서 1 내지 7개의 H 원자들은 F 및/또는 Cl로 치환될 수 있고,
    p는 1, 2, 3 또는 4를 나타냄;
    c) 식 IIIa의 화합물들
    Figure pct00039

    여기서
    R1은 O, OH, OA, NH2, NHA 또는 NA2를 나타내고,
    R2는 O, OH 또는 OA를 나타내며,
    R3는 H 또는 A를 나타내고,
    ……은 단일 또는 이중 결합을 나타내며,
    A는 1 내지 10개의 C 원자들을 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬을 나타내고, 여기서 1 내지 7개의 H 원자들은 F 및/또는 Cl로 치환될 수 있음;
    d) 식 IV의 화합물들
    Figure pct00040

    여기서
    R1은 OH, OA, NH2, NHA 또는 NA2를 나타내고,
    ……은 단일 또는 이중 결합을 나타내며,
    A는 1 내지 10개의 C 원자들을 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬을 나타내고, 여기서 1 내지 7개의 H 원자들은 F 및/또는 Cl로 치환될 수 있음.
  3. 제 1항에 있어서,
    다음의 그룹으로부터 선택되는 화합물들 그리고 이들의 약학적으로 사용가능한 염들 및 입체이성질체들, 이들의 모든 비율들의 혼합물들.
    Figure pct00041


    Figure pct00042
  4. 라디칼 R1이 하이드록실 또는 알콕시기를 선택적으로 치환된 아미노기로 전환함으로써 또 다른 라디칼 R1으로 전환되며,
    및/또는
    식 I, II 또는 IV의 염기(base) 또는 산(acid)이 이의 염들 중 하나로 전환되는 것을 특징으로 하는,
    식 I, II 및 IV의 화합물들 그리고 이들의 약학적으로 사용가능한 염들 및 입체이성질체들의 제조 공정.
  5. 카르보닐기가 환원성 아민화(reductive amination)에 의해 선택적으로 치환된 아미노기로 전환되며,
    및/또는
    식 III의 염기 또는 산이 이의 염들 중 하나로 전환되는 것을 특징으로 하는,
    식 III의 화합물들 그리고 이들의 약학적으로 사용가능한 염들 및 입체이성질체들의 제조 공정.
  6. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및/또는 이들의 약학적으로 사용가능한 염들 및 입체이성질체들, 이들의 모든 비율들의 혼합물들, 그리고 선택적으로 첨가제들 및/또는 보조제들을 포함하는 약제들.
  7. 인슐린-의존성 당뇨병, 비-인슐린-의존성 당뇨병, 비만, 신경장애 및/또는 신장병인, 질병 또는 이상(condition)의 치료를 위한 약제의 제조에 대한,
    제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 따른 화합물들, 그리고 이들의 약학적으로 사용가능한 염들 및 입체이성질체들, 이들의 모든 비율들의 혼합물들의 용도.
  8. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및/또는 이들의 약학적으로 사용가능한 염들 및 입체이성질체들, 이들의 모든 비율들의 혼합물들, 그리고 하나 이상의 추가적인 약제 활성 성분을 포함하는 약제들.
  9. (a) 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용가능한 염들 및 입체이성질체들, 이들의 모든 비율의 혼합물들의 유효 용량,
    및
    (b) 추가적인 약제 활성 성분의 유효 용량
    의 개별 팩들로 구성된 세트(키트).
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