CN115569130B - 环氧广藿香烯及其组合物在制备预防和/或治疗非酒精性脂肪肝药物中的应用 - Google Patents
环氧广藿香烯及其组合物在制备预防和/或治疗非酒精性脂肪肝药物中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明具体涉及环氧广藿香烯及其组合物在制备预防和/或治疗非酒精性脂肪肝药物中的应用，属于医药技术领域。本发明提供环氧广藿香烯及其组合物在制备预防和/或治疗非酒精性脂肪肝药物中的应用。一方面，本发明发现环氧广藿香烯单独使用具有抑制肝细胞脂肪肝变性与损伤的作用，可应用于预防和/或治疗非酒精性脂肪肝药物中。另一方面，本发明提供环氧广藿香烯与治疗非酒精性脂肪肝药物联合应用，具有协同增强治疗非酒精性脂肪肝的作用，能够提高临床药物的使用效率和范围。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及环氧广藿香烯及其组合物在制备预防和/或治疗非酒精性脂肪肝药物中的应用。
背景技术
非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤，以弥漫性肝细胞脂肪变为主要特征，伴随肝细胞慢性炎症和凋亡。疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化和肝细胞癌。NAFLD不仅会导致肝脏受损，还与代谢综合征、2型糖尿病(T2DM)、动脉硬化性心血管疾病以及结直肠肿瘤等的高发密切相关。随着肥胖和代谢综合征的流行，NAFLD已成为我国第一大慢性肝病以及健康体检肝脏生物化学指标异常的首要原因。
当前NAFLD的治疗以改变生活方式为主，但患者依从性差，仍需要药物进行干预。现有治疗NAFLD药物主要是针对代谢综合征的药物，包括他汀、吡格列酮、二甲双胍等。他汀可降低NAFLD和NASH患者血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平以防治心血管事件。吡格列酮可改善NASH患者血清生物化学指标和肝脏组织学病变。二甲双胍可改善NAFLD合并T2DM患者的胰岛素抵抗、降低血糖和辅助减肥。但这些药物的安全性尚待明确。他汀使用过程中常出现的无症状性、孤立性血清谷丙转氨酶增高。应用吡格列酮会出现体重的显著增加，明显水肿。二甲双胍治疗中会出现不同程度的腹泻、恶心、胃胀、消化不良等反应。为克服这些药物的不良反应，降低剂量是最直接有效的途径，但随着剂量的降低，药效和有效时间亦随之下降。
因此，筛选出安全高效的治疗NAFLD药物及其组合物，是目前急需解决的技术问题。
发明内容
本发明的目的在于克服上述现有技术中存在的问题，提供一种环氧广藿香烯及其组合物在制备预防和/或治疗非酒精性脂肪肝药物中的应用。
本发明是通过下述技术方案进行实现的：
第一方面，本发明提供环氧广藿香烯在制备预防和/或治疗非酒精性脂肪肝药物中的应用。
环氧广藿香烯属于薁类化合物(具有典型的五元环与七元环骈合而成的芳香骨架)，本发明通过研究发现环氧广藿香烯具有抑制肝细胞脂肪肝变性与损伤的作用，可应用于预防和/或治疗非酒精性脂肪肝的药物中。
作为本发明所述应用的优选实施方式，所述环氧广藿香烯的结构式如式(Ⅰ)所示：
作为本发明所述应用的优选实施方式，所述药物的剂型包括口服制剂、注射剂、吸入剂和外用制剂。
作为本发明所述应用的优选实施方式，所述非酒精性脂肪肝为非酒精性单纯性脂肪肝或非酒精性脂肪性肝炎。
所述的非酒精性单纯性脂肪肝是指以大泡性或大泡为主的脂肪变累及5％以上肝细胞为主要特征的肝脏病理变化，可伴有轻度非特异性炎症。所述非酒精性脂肪性肝炎是指以5％以上的肝细胞脂肪变合并小叶内炎症和肝细胞气球样变性为主要特征的肝脏病理变化，可合并或不合并肝纤维化。
第二方面，本发明提供一种包含环氧广藿香烯的组合物在制备预防和/或治疗非酒精性脂肪肝药物中的应用；优选地，所述组合物还包括与环氧广藿香烯没有拮抗作用的药物和/或药学上可接受的辅料。
本发明进一步研究发现环氧广藿香烯可以与治疗非酒精性脂肪肝药物(与其没有拮抗作用的药物)联合应用，具有协同增强治疗非酒精性脂肪肝作用。
优选地，所述与环氧广藿香烯没有拮抗作用的药物包括瑞舒伐他汀和吡格列酮中的至少一种。
优选地，所述组合物中，所述与环氧广藿香烯没有拮抗作用的药物与所述环氧广藿香烯的质量比为(10～40):(10～40)，更优选地，与环氧广藿香烯没有拮抗作用的药物与环氧广藿香烯的质量比为1:1。
优选地，本发明包含环氧广藿香烯的组合物可应用于预防和/或治疗非酒精性单纯性脂肪肝或非酒精性脂肪性肝炎。
本发明具有如下有益效果：
本发明公开了环氧广藿香烯及其组合物在制备预防和/或治疗非酒精性脂肪肝药物中的应用。一方面，本发明首次发现环氧广藿香烯具有抑制肝细胞脂肪肝变性与损伤的作用，因此，可将其应用于预防和/或治疗非酒精性单纯性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎。另一方面，本发明提供环氧广藿香烯与治疗非酒精性脂肪肝药物联合应用，具有协同增强治疗非酒精性脂肪肝作用，提高了非酒精性脂肪肝的治疗药物在药物领域的使用效率和使用范围。
附图说明
图1为实施例1中环氧广藿香烯(PAO)对高脂饮食诱导的非酒精性脂肪肝小鼠的作用；其中，图A为苏木素伊红(H&E)与油红O(Oil red O)染色的肝脏病理切片图，图B为血清ALT水平，图C为血清AST水平，图D为肝脏TC含量；图E为肝脏TG含量；
图2为实施例2中环氧广藿香烯(PAO)对游离脂肪酸诱导的非酒精性脂肪肝模型细胞的作用；其中，图A为细胞上清液ALT水平，图B为细胞上清液AST水平，图C为细胞TC含量，图D为细胞TG含量；
图3为实施例3中环氧广藿香烯(PAO)与瑞舒伐他汀(RSV)单独或联合干预对游离脂肪酸诱导的非酒精性脂肪肝模型细胞的作用；其中，图A为细胞上清液ALT水平及联合用药指数图，图B为细胞上清液AST水平及联合用药指数图，图C为细胞TC含量及联合用药指数图，图D为细胞TG含量及联合用药指数图；
图4为实施例4中环氧广藿香烯(PAO)与吡格列酮(PGZ)单独或联合干预对游离脂肪酸诱导的非酒精性脂肪肝模型细胞的作用；其中，图A为细胞上清液ALT水平及联合用药指数图，图B为细胞上清液AST水平及联合用药指数图，图C为细胞TC含量及联合用药指数图，图D为细胞TG含量及联合用药指数图。
具体实施方式
为更好地说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例对本发明作进一步说明。本领域技术人员应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例中所用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例中ALT和AST的水平与TC和TG的含量是利用生化检测试剂盒测定，试剂盒购于南京建成生物工程研究所，具体操作步骤按照试剂盒说明书进行。
环氧广藿香烯(PAO)源于广州中医药大学中药学院成药性研究实验室，纯度均大于95％；瑞舒伐他汀(RSV)购自英国AstraZeneca公司；吡格列酮(PGZ)购自万邦医药。
本发明药物通过计算联合指数(CI)判断药物之间的相互作用。联合指数(CI)用CompuSyn(Version 1.0)软件进行计算并导出结果。依据Chou-Talalay(周-特氏)联合指数法评价药物之间相互作用的效果及程度，具体评价标准如表1所示。
表1药物相互作用评价标准
实施例1：环氧广藿香烯(PAO)对高脂饮食诱导的非酒精性脂肪肝小鼠的作用
1、实验动物及方法：
雄性C57BL/6小鼠(由广州中医药大学实验动物中心提供)，SPF级，体重20±2g，适应性喂养一周后，随机分成7组(每组6只)：正常组(Normal)，模型组(Model)，环氧广藿香烯组(PAO，10、20和40mg/kg)，瑞舒伐他汀组(RSV，40mg/kg)，吡格列酮组(PGZ，40mg/kg)。除Normal组给予标准饲料外，其余组小鼠均给予高脂饲料(HFD，High-fat diet)连续饲养10周诱导非酒精性脂肪肝模型。实验期间，在造模的同时，各组小鼠分别灌胃给予空白溶液或相应药物溶液，且每天记录各组小鼠的体重数据。在实验取材前一天，禁食12h，麻醉小鼠后，经眼眶静脉丛取血。取血后，安乐死处理小鼠，采集肝组织。部分肝组织制作病理切片，苏木素-伊红(H&E)以及油红O染色(Oil red O)分析；血清与肝匀浆上清用于后续指标检测。
观察指标：血清ALT和AST的水平，肝脏TC和TG的含量；
2、实验结果给药结束后测定上述指标水平，实验数据以表示并进行方差分析。结果如下表2和图1所示。
表2各组小鼠血清ALT和AST的水平以及肝脏TC和TG的含量
注：##P＜0.01，与Normal组比较；*P＜0.05，**P＜0.01，与Model组比较
肝脏组织的HE染色切片经镜下观察，结果如图1中A图所示，正常组小鼠肝组织中肝小叶、肝窦结构完整，中央静脉周围的肝索向四周呈放射状排列，细胞大小较均一，核清晰可见；与正常组相比，模型组小鼠肝组织可见弥漫大泡性肝细胞脂肪变，细胞体积增大，胞浆内有大小不等的脂肪空泡，核居中或偏位，肝窦受压变窄，可见非酒精性脂肪肝小鼠成功建立。环氧广藿香烯组、瑞舒伐他汀组和吡格列酮组的小鼠肝组织可见到一定程度的肝细胞脂肪变，但脂肪变细胞和脂肪空泡的数量、大小与模型组比较均有不同程度的改善。
表1结果表明环氧广藿香烯、瑞舒伐他汀和吡格列酮均可显著降低模型小鼠血清ALT和AST的水平以及肝脏TC和TG的含量，且作用强度均呈剂量依赖关系。同等剂量下，环氧广藿香烯下调血清ALT和AST的作用优于瑞舒伐他汀和吡格列酮。由此可见，环氧广藿香烯具有抗非酒精性脂肪肝的效果。
实施例2：环氧广藿香烯(PAO)对游离脂肪酸诱导的非酒精性脂肪肝模型细胞的作用
1、实验细胞及方法：
L02人源正常肝细胞(由广州欣源生物科技有限公司提供；下同)。当L02细胞数量呈指数递增时，将其分为7组：正常组(Normal)，模型组(Model)，环氧广藿香烯组(PAO，10、20和40μM)，瑞舒伐他汀组(RSV，40μM)，吡格列酮组(PGZ，40μM)。按照2×105cells/孔的细胞密度接种在6孔板中，于5％CO2，37℃的恒温培养箱中贴壁2h。血清饥饿后，除正常组加入完全培养基外，模型组、环氧广藿香烯组、瑞舒伐他汀组和吡格列酮组分别加入不含或含相应药物的1mM FFA高脂培养基，于培养箱中继续培养24h。翌日，细胞上清液及细胞收集用于检测分析。
观察指标：细胞上清液ALT和AST的水平，细胞TC和TG的含量。
2、实验结果
给药结束后测定上述指标水平，实验数据以表示并进行方差分析。结果如下表3和图2所示。
表3各组细胞上清液ALT和AST的水平以及细胞TC和TG的含量
注：##P＜0.01，与Normal组比较；*P＜0.05，**P＜0.01，与Model组比较
结果表明环氧广藿香烯、瑞舒伐他汀和吡格列酮均可显著降低模型细胞上清液ALT和AST的水平以及细胞TC和TG的含量，且环氧广藿香烯作用强度呈剂量依赖关系。同等剂量下，环氧广藿香烯下调细胞上清液ALT和AST的作用优于瑞舒伐他汀和吡格列酮。由此可见，环氧广藿香烯具有抗非酒精性脂肪肝的效果。
实施例3：环氧广藿香烯与瑞舒伐他汀联用协同抗非酒精性脂肪肝作用
1、实验细胞及方法：
L02人源正常肝细胞。当L02细胞数量呈指数递增时，将其分为11组：正常组(Normal)，模型组(Model)，环氧广藿香烯组(PAO，10、20和40μM)，瑞舒伐他汀组(RSV，10、20和40μM)，环氧广藿香烯与瑞舒伐他汀联用组(PAO+RSV，10、20和40μM)。按照2×105cells/孔的细胞密度接种在6孔板中，于5％CO2，37℃的恒温培养箱中贴壁24h。血清饥饿后，除正常组加入完全培养基外，模型组、环氧广藿香烯组、瑞舒伐他汀组和联用组分别加入不含或含相应药物的1mM FFA高脂培养基，于培养箱中继续培养24h。翌日，细胞上清液及细胞收集用于检测分析。
观察指标：细胞上清液ALT和AST的水平，细胞TC和TG的含量，并计算药物联用指数。
2、实验结果
给药结束后测定上述指标水平，实验数据以表示并进行方差分析。
结果如下表4、5和图3所示。
表4各组细胞上清液ALT和AST的水平以及细胞TC和TG的含量
注：##P＜0.01，与Normal组比较；*P＜0.05，**P＜0.01，与Model组比较
表4结果表明环氧广藿香烯、瑞舒伐他汀均可显著降低模型细胞上清液ALT和AST的水平以及细胞TC和TG的含量，且作用强度均呈剂量依赖关系。此外，环氧广藿香烯与瑞舒伐他汀联用也具有显著降低模型细胞上清液ALT和AST的水平以及细胞TC和TG的含量的作用，其作用强度也呈剂量依赖关系。
表5环氧广藿香烯(PAO)及瑞舒伐他汀(RSV)联合用药效果
在环氧广藿香烯与瑞舒伐他汀联合用药降低模型细胞上清液ALT和AST的水平以及细胞TC和TG的含量的实验中，通过计算联合用药指数(CI)发现，环氧广藿香烯、瑞舒伐他汀在剂量为10、20与40μM联用时，其降低模型细胞上清液ALT和AST的水平以及细胞TC和TG的含量具有协同作用。
结果显示，环氧广藿香烯与瑞舒伐他汀联用具有协同抗非酒精性脂肪肝作用。因此，环氧广藿香烯与其他药物的组合物可作为抗非酒精性脂肪肝药物应用。
实施例4：环氧广藿香烯与吡格列酮联用协同抗非酒精性脂肪肝作用
1、实验动物及方法：
L02人源正常肝细胞。当L02细胞数量呈指数递增时，将其分为11组：正常组(Normal)，模型组(Model)，环氧广藿香烯组(PAO，10、20和40μM)，吡格列酮组(PGZ，10、20和40μM)，环氧广藿香烯与吡格列酮联用组(PAO+PGZ，10、20和40μM)。按照2×105cells/孔的细胞密度接种在6孔板中，于5％CO2，37℃的恒温培养箱中贴壁24h。血清饥饿后，除正常组加入完全培养基外，模型组、环氧广藿香烯组、吡格列酮组和联用组分别加入不含或含相应药物的1mM FFA高脂培养基，于培养箱中继续培养24h。翌日，细胞上清液及细胞收集用于检测分析。
观察指标：血清ALT和AST的水平，肝脏TC和TG的含量，并计算药物联用指数。
2、实验结果
细胞上清液ALT和AST的水平，细胞TC和TG的含量，并计算药物联用指数。结果如下表6、7和图4所示。
表6各组细胞上清液ALT和AST的水平以及细胞TC和TG的含量
注：##P＜0.01，与Normal组比较；*P＜0.05，**P＜0.01，与Model组比较
结果表明环氧广藿香烯、吡格列酮均可显著降低模型细胞上清液ALT和AST的水平以及细胞TC和TG的含量，且作用强度均呈剂量依赖关系。此外，环氧广藿香烯与吡格列酮联用也具有显著降低模型细胞上清液ALT和AST的水平以及细胞TC和TG的含量的作用，其作用强度也呈剂量依赖关系。
表7环氧广藿香烯(PAO)及吡格列酮(PGZ)联合用药效果
在环氧广藿香烯与吡格列酮联合用药降低模型细胞上清液ALT和AST的水平以及细胞TC和TG的含量的实验中，通过计算联合用药指数(CI)发现，环氧广藿香烯、吡格列酮在剂量为10、20与40μM联用时，其降低模型细胞上清液ALT和AST的水平以及细胞TC和TG的含量具有协同作用。
结果显示，环氧广藿香烯与吡格列酮联用具有协同抗非酒精性脂肪肝作用。由此可见环氧广藿香烯与其他药物的组合物可作为抗非酒精性脂肪肝药物应用。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (4)
1.一种包含环氧广藿香烯的组合物在制备预防和/或治疗非酒精性脂肪肝药物中的应用，其特征在于，所述组合物还包括与环氧广藿香烯没有拮抗作用的药物和药学上可接受的辅料，所述药物为瑞舒伐他汀和/或吡格列酮，所述药物与所述环氧广藿香烯的质量比为(10～40):(10～40)。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述环氧广藿香烯的结构式如式(Ⅰ)所示：
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型包括口服制剂、注射剂、吸入剂和外用制剂。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述非酒精性脂肪肝为非酒精性单纯性脂肪肝或非酒精性脂肪性肝炎。
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