KR20070116620A - 특히 ｓｇｋ에 대한 키나제 저해제로서의 아실하이드라자이드 - Google Patents

특히 ｓｇｋ에 대한 키나제 저해제로서의 아실하이드라자이드 Download PDF

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Abstract

화학식 I의 신규한 아실 하이드라자이드, 여기서 R1-R9는 특허청구범위 제 1항에서 정의된 의미를 가짐, 는 SGK 저해제이며, 당뇨병, 비만, 대사 증후군(이상지질혈증), 전신 및 폐 고혈압, 심혈관 질환 및 신장 질환과 같은 SGK-유도 질환 및 이상, 및 일반적으로 임의의 형태의 섬유증 및 염증 과정의 치료에 사용될 수 있다.
[화학식 I]

Description

특히 ＳＧＫ에 대한 키나제 저해제로서의 아실 하이드라자이드{ACYL HYDRAZIDES AS KINASE INHIBITORS, IN PARTICULAR FOR SGK}
본 발명은 유용한 특성을 갖는 신규한 화합물, 특히 약제 제조에 사용가능한 신규한 화합물을 찾아내는 것을 목적으로 한다.
본 발명은, 특히 세포 부피-조절 인간 키나제 h-sgk(인간 혈청 및 글루코코르티코이드 의존성 키나제 또는 SGK)에 의한, 키나제 신호 변환(signal transduction)의 저해, 조절 및/또는 조정이 작용을 하는 화합물, 또한 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 SGK-유도 질환의 치료를 위한 이 화합물의 용도에 관한 것이다.
이소형태(isoforms) SGK-1, SGK-2 및 SGK-3를 갖는 SGKs는 세린/트레오닌 단백질 키나제에 속한다(WO 02/17893).
본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 SGK-1의 선택성 저해제이다. 이들은 또한 SGK-2 및/또는 SGK-3의 저해제가 될 수 있다.
상세하게는, 본 발명은, SGK 신호 변환을 저해, 조절 및/또는 조정하는 화합물, 이들 화합물을 포함하는 조성물, 및 일반적으로 어떤 형태의 섬유증 및 염증 과정(예를 들어 간 경변, 폐 섬유증, 섬유형성 췌장염, 류마티즘 및 관절염, 크론 질환, 만성 기관지염, 방사선 섬유증, 경화성 피부염, 낭종성 섬유증, 흉터(scarring), 알츠하이머 질환)에서, 당뇨병(예를 들어 진성 당뇨병, 당뇨 신증, 당뇨 신경병증, 당뇨 혈관병증 및 미세혈관병증), 비만, 대사 증후군(이상지질혈증), 전신 및 폐 긴장항진, 심혈관 질환(예를 들어 심근경색 후의 심장 섬유증, 심장 비대 및 심장 기능부전, 동맥경화증) 및 신장 질환(예를 들어 사구체경화증, 신경화증, 신장염, 신증, 전해질 분비 장애)와 같은 SGK-유도 질환 및 질병의 치료를 위한 이의 사용 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 종양 세포 성장 및 종양 전이를 저해할 수 있으며, 따라서 종양 치료에 적합하다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 예를 들어 이상섬유소원혈증, 저프로콘버틴혈증, 해모필리아 B(haemophilia B), 스튜어트-프로어 결함(Stuart-Prower defect), 프로트롬빈 착체 결함, 소모 응고장애(consumption coagulopathy), 섬유용해항진, 면역 응고장애 또는 착체 응고장애와 같은 응고장애, 및 또한 신경원 흥분성(neuronal excitability), 예를 들어 간질의 치료에 사용한다. 본 발명에 따른 화합물은 또한 녹내장 또는 백내장의 치료에서 치료를 위해 사용가능하다. 본 발명에 따른 화합물은 또한 박테리아 감염의 치료 및 항감염 치료에 사용된다. 본 발명에 따른 화합물은 또한 학습 능력 및 주의력 증가를 위해 치료용으로 사용가능하다. 또한, 본 발명에 따른 화합물은 세포 노화(ageing) 및 스트레스를 막고 따라서 중장년층의 삶의 기대 및 건강(fitness)을 증진시킨다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 이명의 치료에 사용된다.
따라서, 구체적으로 SGKs의 신호 변환을 저해, 조절 및/또는 조정하는 약간의 화합물을 확인하는 것이 바람직하며, 이는 본 발명의 목적이다.
본 발명에 따른 화합물 및 이의 염은 매우 유용한 약리학적 특성을 가지며, 내성이 우수한 것으로 밝혀졌다.
특히, 이들은 SGK에 대한 저해 특성을 나타낸다.
따라서, 본 발명은, 상기 질환의 치료 및/또는 예방에서 약제 및/또는 약제 활성 성분으로서의 본 발명에 따른 화합물, 및 상기 질환의 치료 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도, 및 또한 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 이러한 투여를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 상기 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
숙주 또는 환자는 임의의 포유동물 종, 예를 들어 영장류 종, 특히 인간; 마우스, 래트 및 햄스터를 포함하는 설치류; 래빗; 말, 소, 개, 고양이 등에 속할 수 있다. 동물 모델은, 실험 조사를 위해 중요하며, 이들은 인간 질환의 치료에 대한 모델을 제공한다.
신호 변환 경로를 확인하고, 다양한 신호 변환 경로 간의 상호작용을 검출하기 위하여, 많은 과학자들은 적합한 모델 또는 모델 시스템, 예를 들어 세포 배양 모델(예를 들어 Khwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93) 및 유전자 도입 동물 모델(예를 들어 White et al., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072)을 발전시켰다. 신호 변환 캐스케이드의 특정 단계를 결정하기 위하여, 상호작용 화합물을 사용하여 신호를 조정할 수 있다(예를 들어 Stephens et al., Biochemical J., 2000, 351, 95- 105). 본 발명에 따른 화합물은 또한, 동물 및/또는 세포 배양 모델에서 또는 본 출원에 기재된 임상 질환에서, 키나제-의존성 신호 변환 경로를 시험하기 위한 시약으로서 사용할 수도 있다.
키나제 활성 측정은 당업자에게 잘 알려진 기술이다. 예를 들어 히스톤(histone)(예를 들어 Alessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, pages 333-338) 또는 염기성 미엘린 단백질과 같은 기질을 사용하는 키나제 활성 결정용 일반적인 시험 시스템은 문헌에 기재되어 있다(예를 들어 Campos-Gonzalez, R. and Glenney, Jr., J.R. 1992, J. Biol. Chem. 267, page 14535).
키나제 저해제를 확인하기 위하여 다양한 어세이 시스템이 유용하다. 신틸레이션 근접(scintillation proximity) 어세이(Sorg et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) 및 플래시플레이트(flashplate) 어세이에서, γATP를 사용하는 기질로서 단백질 또는 펩티드의 방사성 포스포릴화를 측정한다. 저해 화합물의 존재 하에, 방사성 신호 감소가 검출되거나, 방사성 신호가 전혀 검출되지 않을 수 있다. 또한, 균일 시간-분해 형광 공명 에너지 전이(homogeneous time-resolved fluorescence resonance energy transfer)(HTR-FRET) 및 형광 편광(fluorescence polarisation)(FP) 기술은 어세이 방법으로서 유용하다(Sills et al., J. of Bio-molecular Screening, 2002, 191-214).
다른 비-방사성 ELISA 어세이 방법은 특정한 포스포 항체(phospho ABs)를 사용한다. 포스포 AB는 단독으로 포스포릴화된 기질에 결합한다. 이 결합은 이차 퍼옥시다제-접합 항양(antisheep) 항체를 사용하여 화학발광(chemoluminescence)에 의해 검출 가능하다(Ross et al., Biochem. J., 2002, 366, 977-981).
종래 기술
WO 00/62781은 세포 부피-조절 인간 키나제 H-SGK의 저해제를 포함하는 약제의 용도를 기재한다.
항박테리아 작용을 갖는 벤질리덴벤조하이드라자이드가 WO 02/070464 A2에 기재되어 있다. 박테리아 감염을 치료하기 위한 아실하이드라자이드의 용도가 WO 01/70213에 기재되어 있다.
특히 당뇨병 합병증을 치료하기 위한 다른 아실하이드라존 유도체는 JP 11-106371에 개시되어 있다.
암을 치료하기 위한 메톡시-치환 방향족 아실하이드라존 유도체는 문헌(T. Kametani et al. in Yakugaku Zasshi(1963), 83, 851-855 및 Yakugaku Zasshi (1963), 83, 844-847)에 기재되어 있다.
진정 개선제로서 및 혈압 강하를 위한 다른 방향족성 아실하이드라존 유도체는 JP 41-20699에 개시되어 있다.
항감염 치료에서의 키나제 저해제의 용도는 문헌(C. Doerig in Cell. Mol. Biol. Lett. Vol.8, No.2A, 2003, 524-525)에 기재되어 있다.
비만에서의 키나제 저해제의 용도는 문헌(N.Perrotti in J. Biol. Chem. 2001, March 23; 276(12): 9406-9412)에 기재되어 있다.
이하 참조문헌에는 암 치료에서의 SGK 저해제의 용도가 제안 및/또는 기재되어 있다:
Figure 112007070996215-PCT00001
Figure 112007070996215-PCT00002
Figure 112007070996215-PCT00003
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화합물 및 입체이성질체와 이의 모든 비율의 혼합물에 관한 것이다:
Figure 112007070996215-PCT00004
여기서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9는 각각 상호 독립적으로
H, A, OSO2A, Hal, NO2, OR10, N(R10)2, CN, -[C(R10)2]nCOOR10,
O-[C(R10)2]oCOOR10, SO3H, -[C(R10)2]nAr, -CO-Ar,
O-[C(R10)2]nAr, -[C(R10)2]nHet, -[C(R10)2]nC≡CH,
O-[C(R10)2]nC≡CH, -[C(R10)2]nCON(R10)2,
-[C(R10)2]nCONR10N(R10)2, O-[C(R10)2]nCON(R10)2,
O-[C(R10)2]oCONR10N(R10)2, NR10COA, NR10CON(R10)2,
NR10SO2A, N(SO2A)2, COR10, S(O)mAr, SO2NR10 또는 S(O)mA이고,
R1 및 R2, R2 및 R3, R3 및 R4, 또는 R4 및 R5는 함께 또한 CH=CH-CH=CH이고,
A는 1 내지 6개의 C 원자를 갖는 분지되지 않거나 분지된 알킬이고, 여기서
1 내지 7 개의 H 원자가 F로 대체될 수 있으며,
또는 3 내지 7개의 C 원자를 갖는 사이클릭 알킬이고,
Ar은 페닐, 나프틸 또는 바이페닐이고, 이들은 각각 비치환되거나 Hal, A,
OR10, N(R10)2, NO2, CN, 페닐, CON(R10)2, NR10COA, NR10CON(R10)2,
NR10SO2A, COR10, SO2N(R10)2, S(O)mA, -[C(R10)2]n-COOR10 및/또는
-O[C(R10)2]o-COOR10로 일-, 이- 또는 삼치환되고,
Het는 1 내지 4개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 일- 또는 이환 포화,
불포화 또는 방향족성 헤테로고리로, 이는 Hal, A, OR10, N(R10)2, NO2,
CN, COOR10, CON(R10)2, NR10COA, NR10SO2A, COR10, SO2NR10, S(O)mA, =S,
=NR10 및/또는 =O(카르보닐 산소)로 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있고,
R10은 H 또는 A이고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
m은 0, 1 또는 2이고,
n은 0, 1, 2 또는 3이고,
o은 1, 2 또는 3임.
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 염, 그리고 다음을 특징으로 하는 특허청구범위 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물, 염 및 입체이성질체의 제조 방법에 관한 것이다.
a) 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시키거나,
Figure 112007070996215-PCT00005
여기서,
R6, R7, R8 및 R9는 특허청구범위 제 1 항에 지시된 의미를 가짐.
Figure 112007070996215-PCT00006
여기서,
L은 Cl, Br, I 또는 유리되거나 반응성있게 작용기적으로 변형된 OH기이고,
R1, R2, R3, R4 및 R5는 특허청구범위 제 1 항에 지시된 의미를 가짐.
또는
b) 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시키거나,
Figure 112007070996215-PCT00007
여기서,
R1, R2, R3, R4 및 R5는 특허청구범위 제 1 항에 지시된 의미를 가짐.
Figure 112007070996215-PCT00008
여기서,
L은 Cl, Br, I 또는 유리되거나 반응성있게 작용기적으로 변형된 OH기이고,
R6, R7, R8 및 R9는 특허청구범위 제 1 항에 지시된 의미를 가짐.
또는
c) 화학식 I의 화합물의 라디칼 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및/또는 R9을 가수분해 또는 가수소분해로 분해(cleaving) 함으로써 다른 라디칼 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및/또는 R9로 전환시키거나,
및/또는 화학식 I의 염기 또는 산을 이의 염 중 하나로 전환시킨다.
본 발명은 또한 입체이성질체(E, Z 이성질체), 및 이들 화합물의 수화물 및 용매화합물에 관한 것이다. 이 화합물의 용매화합물은, 이의 상호 인력으로 인해 형성된 화합물에 대한 불활성 용매 분자의 부가물을 의미하는 것으로 받아들여진다. 예를 들어, 용매화합물은 모노- 또는 디하이드레이트 또는 알코올레이트이다.
약제학적으로 사용가능한 유도체는 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물의 염 및 또한 소위 프로드러그 화합물을 의미하는 것으로 받아들여진다.
프로드러그 유도체는 예를 들어, 알킬 또는 아실기, 당 또는 올리고 펩티드로 변형되고 유기체 내에서 빠르게 분해되어 본 발명에 따른 활성 화합물을 형성하는 화학식 I의 화합물을 의미하는 것으로 받아들여진다.
이는 또한, 예를 들어, 문헌(Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995))에 기재된 바와 같은 본 발명에 따른 화합물의 생분해성 중합체 유도체도 포함한다.
"유효량"이라는 표현은, 조직, 계, 동물 또는 인간에게서, 예를 들어 연구자 또는 의사가 추구하거나 목표로 하는 생물학적 또는 의학적 반응을 일으키는 약제 또는 약제학적 활성 성분의 양을 의미한다.
또한, "치료적 유효량"이라는 표현은, 이러한 양을 투여받지 않은 대응하는 대상에 비해, 다음의 결과: 질환, 증후군, 상태, 병, 장애 또는 부작용의 개선된 치료, 치유, 예방 또는 완치, 또는 또한 질환, 상태 또는 장애의 진행 감소를 나타내는 양을 의미한다.
"치료적 유효량"이라는 표현은 또한, 정상적인 생리학적 기능을 증가시키기에 효과적인 양을 포함한다.
본 발명은 또한, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물들의 혼합물, 예를 들어 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 또는 1:1000의 비율인, 예를 들어 두 부분입체이성질체의 혼합물에 관한 것이다. 이들은 입체이성질체 화합물의 혼합물이 특히 바람직하다.
1회 이상 나오는 모든 라디칼에 대하여, 이들의 의미는 서로 독립적이다.
상기 및 하기에서, 라디칼 또는 파라미터 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 달리 언급되지 않는 한, 화학식 I에서 정의된 의미를 갖는다.
A는 알킬이고, 비분지(선형) 또는 분지형이고, 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다. A는 바람직하게 메틸, 또한 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸 또는 3차-부틸, 또한 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필, 또한 바람직하게 예를 들어, 트리플루오로메틸이다.
A는 매우 특히 바람직하게 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 펜틸, 헥실, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 또는 1,1,1-트리플루오로에틸이다.
Ac는 아세틸이고, Bn은 벤질이고, Ms는 -SO2CH3이다.
R1은 바람직하게는 H, A, Hal, NO2, OR10, -[C(R10)2]nAr 또는 O-[C(R10)2]nAr, 특히 바람직하게는 H, A, Hal, NO2, OH, OCH3, 페닐, 벤질, 페녹시 또는 벤질옥시, 매우 특히 바람직하게는 OH, Hal 또는 A이다.
R2는 바람직하게는 H, A, Hal, CN, NO2, OR10, -[C(R10)2]nAr 또는 O- [C(R10)2]nAr, 특히 바람직하게는 H, A, Hal, CN, NH2, NO2, OH, OCH3, 벤질, 페닐, 페녹시 또는 벤질옥시, 매우 특히 바람직하게는 H, A 또는 Hal이다.
R3은 바람직하게는 H, A, Hal, NO2, OR10, -[C(R10)2]nAr, O-[C(R10)2]nAr, -[C(R10)2]nCOOR10 또는 S(O)mA, 특히 바람직하게는 H, A, Hal, NO2, OH, OCH3, 페닐, 벤질, 페녹시, 벤질옥시, 메톡시카르보닐, 카르복실 또는 SA, 매우 특히 바람직하게는 OH이다.
R4는 바람직하게는 H, A, Hal, CONH2, CN, NO2 또는 OR10, 특히 바람직하게는 H, A, Hal, CN, CONH2, NO2, OH 또는 OCH3, 매우 특히 바람직하게는 H이다.
R5는 바람직하게는 H, A, Hal, OR10, -[C(R10)2]nAr 또는 O-[C(R10)2]nAr, 특히 바람직하게는 H, A, Hal, OH, OCH3, 페닐, 벤질, 페녹시 또는 벤질옥시, 특히 바람직하게는 H 또는 OH이다.
R6은 바람직하게는 H이다.
R7은 바람직하게는 H 또는 OR10, 특히 바람직하게는 H, OH 또는 OCH3, 특히 바람직하게는 H이다.
R8은 바람직하게는 H 또는 OR10, 특히 바람직하게는 H, OH 또는 OCH3, 매우 특히 바람직하게는 H이다.
R9는 바람직하게는 H이다.
R10은 H 또는 A, 바람직하게는 H 또는 메틸이다. R10은 매우 특히 바람직하게는 H이다.
Ar은 예를 들어, 페닐, o-, m- 또는 p-톨릴, o-, m- 또는 p-에틸페닐, o-, m- 또는 p-프로필페닐, o-, m- 또는 p-이소프로필페닐, o-, m- 또는 p-3차-부틸페닐, o-, m- 또는 p-하이드록시페닐, o-, m- 또는 p-니트로페닐, o-, m- 또는 p-아미노페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노카르보닐)페닐, o-, m- 또는 p-아세트아미도페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시카르보닐페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노카르보닐)페닐, o-, m- 또는 p-(N-에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-플루오로페닐, o-, m- 또는 p-브로모페닐, o-, m- 또는 p-클로로페닐, o-, m- 또는 p-(메틸술폰아미도)페닐, o-, m- 또는 p-(메틸술포닐)페닐, o-, m- 또는 p-시아노페닐, o-, m- 또는 p-우레이도페닐, o-, m- 또는 p-포밀페닐, o-, m- 또는 p-아세틸페닐, o-, m- 또는 p-아미노술포닐페닐, o-, m- 또는 p-카르복시페닐, o-, m- 또는 p-카르복시메틸페닐, o-, m- 또는 p-카르복시메톡시페닐, 또한 바람직하게는 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디플루오로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디클로로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디브로모페닐, 2,4- 또는 2,5-디니트로페닐, 2,5- 또는 3,4-디메톡시페닐, 3-니트로-4-클로로페닐, 3-아미노-4-클로로-, 2-아미노-3-클로로-, 2-아미노-4-클로로-, 2-아미노-5-클로로- 또는 2-아미노-6-클로로페닐, 2-니트로-4-N,N-디메틸아미노- 또는 3-니트로-4-N,N-디메틸아미노페닐, 2,3-디아미노페닐, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- 또는 3,4,5-트리클로로페닐, 2,4,6-트리메톡시페닐, 2-하이드록시-3,5-디클로로페닐, p-요오도페닐, 3,6-디클로로-4-아미노페닐, 4-플루오로-3-클로로페닐, 2-플루오로-4-브로모페닐, 2,5-디플루오로-4-브로모페닐, 3-브로모-6-메톡시페닐, 3-클로로-6-메톡시페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3-아미노-6-메틸페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐 또는 2,5-디메틸-4-클로로페닐이다.
Ar은 바람직하게는, 예를 들어 비치환되거나 Hal, A, OR10, SO2A, COOR10 또는 CN로 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐, 매우 특히 바람직하게는 비치환되거나 Hal 및/또는 A로 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐이다.
부가적 치환과 상관없이, Het는, 예를 들어 2- 또는 3-퓨릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤일, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸일, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸일, 2-, 4- 또는 5-옥사졸일, 3-, 4- 또는 5-이족사졸일, 2-, 4- 또는 5-티아졸일, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸일, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미딘일, 또한 바람직하게는 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸 -1-, -3- 또는 -5-일, 1- 또는 5-테트라졸일, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 3- 또는 4-피리다진일, 피라진일, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌일, 4- 또는 5-이소인돌일, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸일, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인다졸일, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸일, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤족사졸일, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이속사졸일, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸일, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소티아졸일, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈-2,1,3-옥사디아졸일, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀일, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀일, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-시놀린일, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸린일, 5- 또는 6-퀴녹살린일, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-2H-벤조-1,4-옥사진일, 또한 바람직하게는 1,3-벤조디옥솔-5-일, 1,4-벤조디옥산-6-일, 2,1,3-벤조티아디아졸-4- 또는 -5-일 또는 2,1,3-벤족사디아졸-5-일이다.
헤테로사이클릭 라디칼은 또한 일부 또는 전부 수소화될 수 있다.
Het는 또한 예를 들어, 2,3-디하이드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-퓨릴, 2,5-디하이드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-퓨릴, 테트라하이드로-2- 또는 -3-퓨릴, 1,3-디옥솔란-4-일, 테트라하이드로-2- 또는 -3-티엔일, 2,3-디하이드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤일, 2,5-디하이드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤일, 1-, 2- 또는 3-피롤리딘일, 테트라하이드로-1-, -2- 또는 -4-이미다졸일, 2,3-디하이드로-1-, -2-,-3-,-4- 또는 -5-피라졸일, 테트라하이드로-1-,-3-,-4-피라졸일, 1,4-디하이드 로-1-, -2-, -3- 또는 -4-피리딜, 1,2,3,4-테트라하이드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리딘일, 2-, 3- 또는 4-모르폴린일, 테트라하이드로-2-, -3- 또는 -4-피란일, 1,4-디옥산일, 1,3-디옥산-2-, -4- 또는 -5-일, 헥사하이드로-1-, -3- 또는 -4-피리다진일, 헥사하이드로-1-, -2-, -4- 또는 -5-피리미딘일, 1-, 2- 또는 3-피페라진일, 1,2,3,4-테트라하이드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-퀴놀일, 1,2,3,4-테트라하이드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-이소퀴놀일, -2-, -3-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-3,4-디하이드로-2H-벤조-1,4-옥사진일, 또한 바람직하게는 2,3-메틸렌디옥시페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 2,3-에틸렌디옥시페닐, 3,4-에틸렌디옥시페닐, 3,4-(디플루오로메틸렌디옥시)페닐, 2,3-디하이드로벤조퓨란-5- 또는 -6-일, 2,3-(2-옥소메틸렌디옥시)페닐 또는 또한 3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-6- 또는 -7-일, 또한 바람직하게는 2,3-디하이드로벤조퓨란일 또는 2,3-디하이드로-2-옥소퓨란일이 될 수 있다.
Het는 바람직하게는, 비치환되거나 A, Hal, OH 및/또는 OA로 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있는, 1 내지 2개의 N 및/또는 O 원자를 갖는 일환 포화, 불포화 또는 방향족성 헤테로고리이다.
Het는 특히 바람직하게는 비치환되거나 A로 일- 또는 이치환될 수 있는, 1 내지 2개의 N 및/또는 O 원자를 갖는 일환 포화 헤테로고리이다.
또다른 실시형태에서, Het는 매우 특히 바람직하게는 피롤리딘일, 피페리딘일, 모르폴린일 또는 피페라진일이다.
또다른 실시형태에서, Het는 특히 바람직하게는 퓨릴, 티엔일, 피롤일, 이미 다졸일, 피리딜, 피리미딘일, 피라졸일, 티아졸일, 인돌일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 모르폴린일 또는 피페라진일이고, 이들은 각각 비치환되거나 A, Hal, OH 및/또는 OA로 일-, 이- 또는 삼치환된다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있으며, 따라서 다양한 입체이성질체 형태가 될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 이들 형태를 모두 포함한다.
따라서, 본 발명은 특히 상기 라디칼 중 하나 이상이 상기 지시된 바람직한 의미 중 하나를 갖는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 일부 바람직한 화합물 그룹은, 화학식 I과 일치하고 보다 상세히 제시되지 않은 라디칼은 화학식 I에서 지시된 의미를 갖지만 다음과 같은 하위 화학식 Ia 내지 Io, 및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물, 염 및 입체이성질체와 이의 모든 비율의 혼합물로 표현할 수 있다.
화학식 Ia에서,
R1은 H, A, Hal, NO2, OR10, -[C(R10)2]nAr 또는 O-[C(R10)2]nAr이고;
화학식 Ib에서,
R2는 H, A, Hal, CN, NO2, OR10, -[C(R10)2]nAr 또는 O-[C(R10)2]nAr이고;
화학식 Ic에서,
R3은 H, A, Hal, NO2, OR10, -[C(R10)2]nAr, O-[C(R10)2]nAr, -[C(R10)2]nCOOR10 또는 S(O)mA이고;
화학식 Id에서,
R4는 H, A, Hal, CONH2, CN, NO2 또는 OR10이고,
화학식 Ie에서,
R5는 H, A, Hal, OR10, -[C(R10)2]nAr 또는 O-[C(R10)2]nAr이고;
화학식 If에서,
R6은 H 또는 A이고;
화학식 Ig에서,
R7은 H, A 또는 OR10이고;
화학식 Ih에서,
R8은 H, A 또는 OR10이고;
화학식 Ii에서,
R9는 H 또는 A이고;
화학식 Ij에서,
Ar은 비치환되거나 Hal 및/또는 A로 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐이고;
화학식 Ik에서,
Het는 비치환되거나 A, Hal, OH 및/또는 OA로 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있 는, 1 내지 2개의 N 및/또는 O 원자를 갖는 일환 포화, 불포화 또는 방향족성 헤테로고리이고;
화학식 Il에서,
Het는 비치환되거나 A로 일- 또는 이치환될 수 있는, 1 내지 2개의 N 및/또는 O 원자를 갖는 일환 포화 헤테로고리이고;
화학식 Im에서,
Het는 퓨릴, 티엔일, 피롤일, 이미다졸일, 피리딜, 피리미딘일, 피라졸일, 티아졸일, 인돌일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 모르폴린일 또는 피페라진일이고, 이들은 각각 비치환되거나 A, Hal, OH 및/또는 OA로 일-, 이- 또는 삼치환되고;
화학식 In에서,
R1은 H, A, Hal, NO2, OR10, -[C(R10)2]nAr 또는 O-[C(R10)2]nAr이고,
R2는 H, A, Hal, CN, N(R10)2, NO2, OR10, -[C(R10)2]nAr 또는 O-[C(R10)2]nAr이고,
R3은 H, A, Hal, NO2, OR10, -[C(R10)2]nAr, O-[C(R10)2]nAr, -[C(R10)2]nCOOR10 또는 S(O)mA이고,
R4는 H, A, Hal, CONH2, CN, NO2 또는 OR10이고,
R5는 H, A, Hal, OR10, -[C(R10)2]nAr 또는 O-[C(R10)2]nAr이고,
R6은 H이고,
R7은 H 또는 OR10이고,
R8은 H 또는 OR10이고,
R9는 H이고,
R1 및 R2, R2 및 R3, R3 및 R4, 또는 R4 및 R5는 함께 또한 CH=CH-CH=CH이고,
A는 1 내지 6개의 C 원자를 갖는 분지되지 않거나 분지된 알킬이고, 여기서 1 내지 7 개의 H 원자가 F로 대체될 수 있고,
Ar은 비치환되거나 Hal 및/또는 A로 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐이고,
R10은 H 또는 A이고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
m은 0, 1 또는 2이고,
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
화학식 Io에서,
R1은 OH, A 또는 Hal이고,
R2는 H, A 또는 Hal이고,
R3은 OH이고,
R4는 H, A 또는 Hal이고,
R5는 H 또는 OH이고,
R6은 H이고,
R7은 H이고,
R8은 H이고,
R9는 H이고,
R1 및 R2, R2 및 R3, R3 및 R4, 또는 R4 및 R5는 함께 또한 CH=CH-CH=CH이고,
A는 1 내지 6개의 C 원자를 갖는 분지되지 않거나 분지된 알킬이고, 1 내지 7 개의 H 원자가 F로 대체될 수 있고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이다.
화학식 I의 화합물은 다음 그룹으로부터 선택되는 것이 특히 바람직하다.
Figure 112007070996215-PCT00009
Figure 112007070996215-PCT00010
Figure 112007070996215-PCT00011
본 발명에 따른 화합물 및 또한 이의 제조를 위한 출발물질은, 또한 문헌(예를 들어, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart와 같은 표준작업서)에 기재된 바와 같은 그 자체로 공지된 방법에 의해 상기 반응에 공지되고 적합한 반응 조건하에서 정확하게 제조된다. 그 자체로 공지되었지만 본 명세서에 상세히 언급하지 않은 변형법도 사용될 수 있다.
필요시, 상기 출발물질은 또한 그것이 반응 혼합물로부터 분리되지 않고 대신 본 발명에 따른 화합물로 즉시 전환됨으로써 그 자리에서 형성될 수 있다.
출발 화합물은 일반적으로 공지되어 있다. 그러나, 이들이 신규한 경우, 그 자체로 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 바람직하게는 화학식 II의 하이드라자이드를 화학식 III의 화합물과 반응시켜 얻을 수 있다.
이 반응은 당업자에게 공지되 방법으로 실시된다. 이 반응은 일반적으로, 선택적으로 산결합제, 바람직하게는 DIPEA, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 피리딘 또는 퀴놀린과 같은 유기 염기, 또는 과량의 화학식 III의 카르복실 성분의 존재 하에, 불활성 용매 중에서 실시한다.
적합한 불활성 용매의 예로는 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 탄화수소; 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 탄소 테트라클로라이드, 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 염소화된 탄화수소; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 3차-부탄올과 같은 알콜; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로퓨란(THF) 또는 디옥산과 같은 에테르; 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(디글림)와 같은 글리콜 에테르; 아세톤 또는 부탄온과 같은 케톤; 아세트아미드, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드(DMF)와 같은 아미드; 아세토니트릴과 같은 니트릴; 디메틸 술폭사이드(DMSO)와 같은 술폭사이드; 이황화탄소; 포름산 또는 아세트산과 같은 카르복실산; 니트로메탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 또는 상기 용매의 혼합물이 있다.
특히 바람직한 용매는 물 또는 DMF이다.
알칼리 또는 알칼리토금속 하이드록사이드, 카르보네이트 또는 바이카르보네 이트 또는 알칼리 또는 알칼리토금속, 바람직하게는 칼륨, 나트륨, 칼슘 또는 세슘의 약산의 다른 염을 첨가하는 것이 유리할 수도 있다.
반응 시간은 사용된 조건에 따라, 수분 내지 14일이 걸리고, 반응 온도는 약 -30 내지 140°, 일반적으로 -10° 내지 90°, 특히 약 0°내지 약 70°이다.
화학식 III의 화합물에서, L은 바람직하게 Cl, Br, I 또는 유리되거나 반응성있게 변형된 OH기, 예를 들어, 활성화된 에스테르, 이미다졸라이드 또는 1 내지 6개의 C 원자를 갖는 알킬술포닐옥시(바람직하게는 메틸술포닐옥시 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시) 또는 6 내지 10개의 C 원자를 갖는 아릴술포닐옥시(바람직하게는 페닐- 또는 p-톨릴술포닐옥시) 등이다.
일반적인 아실화 반응에서 카르복실기의 활성화를 위한 이러한 형태의 라디칼은 문헌(예를 들어, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart와 같은 표준작업서)에 기재되어 있다.
활성화된 에스테르는 유리하게는 예를 들어, HOBt 또는 N-하이드록시숙신이미드를 첨가하여 그 자리에서 형성된다.
화학식 I의 화합물은 또한 바람직하게는 화학식 IV의 하이드라자이드를 화학식 V의 화합물과 반응시킴으로써 얻어질 수 있다.
이 반응은 일반적으로 산결합제, 바람직하게는 DIPEA, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 피리딘 또는 퀴놀린과 같은 유기 염기, 또는 과량의 화학식 V의 카르복실성분의 존재 하에, 불활성 용매 중에서 실시한다.
적합한 불활성 용매의 예로는 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 탄화수소; 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 탄소 테트라클로라이드, 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 염소화된 탄화수소; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 3차-부탄올과 같은 알콜; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로퓨란(THF) 또는 디옥산과 같은 에테르; 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(디글림)와 같은 글리콜 에테르; 아세톤 또는 부탄온과 같은 케톤; 아세트아미드, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드(DMF)와 같은 아미드; 아세토니트릴과 같은 니트릴; 디메틸 술폭사이드(DMSO)와 같은 술폭사이드; 이황화탄소; 포름산 또는 아세트산과 같은 카르복실산; 니트로메탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 또는 상기 용매의 혼합물이 있다.
알칼리 또는 알칼리토금속 하이드록사이드, 카르보네이트 또는 바이카르보네이트 또는 알칼리 또는 알칼리토금속, 바람직하게는 칼륨, 나트륨, 칼슘 또는 세슘의 약산의 다른 염을 첨가하는 것이 유리할 수도 있다.
반응 시간은 사용된 조건에 따라, 수분 내지 14일이 걸리고, 반응 온도는 약 -30 내지 140°, 일반적으로 -10° 내지 90°, 특히 약 0°내지 약 70°이다.
화학식 V의 화합물에서, L은 바람직하게 Cl, Br, I 또는 유리되거나 반응성있게 변형된 OH기이고, 예를 들어, 활성화된 에스테르, 이미다졸라이드 또는 1 내지 6개의 C 원자를 갖는 알킬술포닐옥시(바람직하게는 메틸술포닐옥시 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시) 또는 6 내지 10 개의 C 원자를 갖는 아릴술포닐옥시(바람직 하게는 페닐- 또는 p-톨릴술포닐옥시) 등이다.
일반적인 아실화 반응에서 카르복실기의 활성화를 위한 이러한 형태의 라디칼은 문헌(예를 들어, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart와 같은 표준작업서)에 기재되어 있다.
활성화된 에스테르는 유리하게는 예를 들어, HOBt 또는 N-하이드록시숙신이미드를 첨가하여 그 자리에서 형성된다.
화학식 I의 화합물은 또한 라디칼 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및/또는 R9을, 예를 들어 가수분해 또는 가수소분해로 분해(cleaving) 함으로써 다른 라디칼 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및/또는 R9로 전환시켜 얻을 수 있다.
에테르의 분해는 당업자에게 공지된 방법으로 실시한다.
예를 들어 메틸 에테르의 에테르 분해의 표준 방법은 붕소 트리브로마이드를 사용한다.
가수소분해적으로 제거가능한 기, 예를 들어 벤질 에테르의 분해는, 예를 들어 촉매(예를 들어, 유리하게는 탄소와 같은 지지체 상의 팔라듐과 같은 귀금속 촉매)의 존재 하에 수소로 처리함으로써 분해될 수 있다. 이에 적합한 용매는 상기한 용매, 특히, 예를 들어, 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜, 또는 DMF와 같은 아미드이다. 가수소분해는 일반적으로 약 0 내지 100°의 온도 및 약 1 내지 200 bar의 압력에서, 바람직하게는 20 내지 30°및 약 1 내지 10 bar에서 수행된다.
에스테르는 예를 들어, 0 내지 100°의 온도에서 아세트산을 사용하거나 물 중의 NaOH 또는 KOH, 물/THF 또는 물/디옥산을 사용하여 비누화할 수 있다.
약제학적 염 및 다른 형태
본 발명에 따른 상기 화합물은 이의 최종적인 비-염의 형태로 사용할 수 있다. 한편, 본 발명은 또한, 이 기술분야에서 공지된 방법에 의해 다양한 유기 및 무기 산 및 염기로부터 유도될 수 있는, 이의 약제학적으로 허용가능한 염 형태의 이들 화합물의 용도를 포함한다. 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염 형태는 대부분 통상적인 방법으로 제조된다. 화학식 I의 화합물이 카르복실기를 포함하는 경우, 이 화합물을 적합한 염기와 반응시켜 대응하는 염기-부가염을 얻음으로써 이의 적합한 염 중 하나를 형성시킬 수 있다. 이러한 염기는 예를 들어, 수산화칼륨, 수산화나트륨 및 수산화리튬을 포함하는 알칼리 금속 수산화물; 수산화바륨 및 수산화칼슘과 같은 알칼리토금속 수산화물; 예를 들어 칼륨 에톡사이드 및 나트륨 프로폭사이드와 같은 알칼리 금속 알콕사이드; 및 피페리딘, 디에탄올아민 및 N-메틸-글루타민과 같은 다양한 유기 염기이다. 화학식 I의 화합물의 알루미늄염이 또한 포함된다. 화학식 I의 특정 화합물의 경우, 이들 화합물을 약제학적으로 허용가능한 유기 및 무기산, 예를 들어, 염화수소, 브롬화수소 또는 요오드화수소와 같은 수소 할로겐화물, 술페이트, 니트레이트 또는 포스페이트 등과 같은 다른 무기산 및 이의 대응하는 염, 및 에탄술포네이트, 톨루엔술포네이트 및 벤젠술포네이트와 같은 알킬- 및 모노아릴술포네이트, 및 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 타르트레이트, 말레이트, 숙시네이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 아스코르베이트 등과 같은 다른 유기산 및 이의 대응하는 염으로 처리함으로써 산-부가염을 형성시킬 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 산-부가염에는, 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아르기네이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트(베실레이트), 바이술페이트, 바이술파이트, 브로마이드, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 카프릴레이트(caprylate), 클로라이드, 클로로벤조에이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 디하이드로전포스페이트, 디니트로벤조에이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 갈락테레이트(galacterate)(무스산(mucic acid) 유래), 갈락투로네이트(galacturonate), 글루코헵타노에이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 헤미숙시네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히푸레이트(hippurate), 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄술포네이트, 요오다이드, 이세티오네이트(isethionate), 이소부티레이트, 락테이트, 락토바이오네이트(lactobionate), 말레이트(malate), 말레이트(maleate), 말로네이트, 만델레이트, 메타포스페이트, 메탄술포네이트, 메틸벤조에이트, 모노하이드로전포스페이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 올레이트, 팔모에이트(palmoate), 펙티네이트, 퍼술페이트, 페닐아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 포스포네이트, 프탈레이트가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 발명에 따른 화합물의 염기 염에는 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 철(III), 철(II), 리튬, 마그네슘, 망간(III), 망간(II), 칼륨, 나트륨 및 아연 염 이 포함되며, 이에 제한되지 않는다. 상기 염 중에서, 암모늄; 알칼리 금속염 나트륨 및 칼륨, 및 알칼리 토금속염 칼슘 및 마그네슘이 바람직하다. 약제학적으로 허용가능한 유기 비-독성 염기로부터 유도되는 화학식 I의 화합물의 염에는, 일차, 이차 및 삼차 아민, 치환된 아민(자연발생적인 치환된 아민도 포함), 사이클릭 아민, 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어 아르기닌, 베타인, 카페인, 클로로프로카인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민(벤자틴), 디사이클로헥실아민, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 리도카인, 라이신, 메글루민, N-메틸-D-글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민 및 트리스-(하이드록시메틸)메틸아민(트로메타민)의 염이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
염기성 질소-함유 기를 포함하는 본 발명의 화합물은, (C1-C4)알킬 할라이드, 예를 들어 메틸, 에틸, 이소프로필 및 3차-부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디(C1-C4)알킬 술페이트, 예를 들어 디메틸, 디에틸 및 디아밀 술페이트; (C10-C18)알킬 할라이드, 예를 들어 데실, 도데실, 라우릴, 미리스틸(myristyl) 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 및 아릴(C1-C4)알킬 할라이드, 예를 들어 벤질 클로라이드 및 펜에틸 브로마이드와 같은 약제를 사용하여 쿼터나이징(quaternised) 될 수 있다. 본 발명에 따른 수용성 및 지용성 화합물은 모두 이 러한 염을 사용하여 제조 가능하다.
바람직한 상기 약제학적 염에는, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 베실레이트, 시트레이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 헤미숙시네이트, 히푸레이트(hippurate), 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 이세티오네이트, 만델레이트, 메글루민, 니트레이트, 올레이트, 포스포네이트, 피발레이트, 인산나트륨, 스테아레이트, 술페이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 티오말레이트, 토실레이트 및 트로메타민이 포함되며, 이에 제한되지 않는다.
화학식 I의 염기성 화합물의 산-부가염은, 유리 염기 형태를 충분한 양의 원하는 산과 접촉시켜, 통상적인 방법으로 염을 형성시킴으로써 제조한다. 유리 염기는, 염 형태를 염기와 접촉시키고 통상적인 방법으로 유리 염기를 분리함으로써 재생시킬 수 있다. 유리 염기 형태는, 극성 용매 중의 용해도와 같은 특정한 물리적 성질에 대하여 특정한 면에서 이의 대응하는 염의 형태와 상이하다; 그러나, 본 발명의 목적을 위하여, 염은 이와 달리 이의 각 유리 염기 형태에 대응한다.
상기된 바와 같이, 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염기-부가 염은, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 또는 유기 아민과 같은 금속 또는 아민을 사용하여 형성시킨다. 바람직한 금속은 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘이다. 바람직한 유기 아민은 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸-D-글루카민 및 프로카인이다.
본 발명에 따른 산성 화합물의 염기-부가염은 유리산 형태를 충분한 양의 원하는 염기와 접촉시켜, 통상적인 방법으로 염을 형성시킴으로써 제조한다. 유리산 은 염 형태를 산과 접촉시키고 통상적인 방법으로 유리산을 분리함으로 재생가능하다. 유리 산 형태는, 극성 용매 중의 용해도와 같은 특정한 물리적 성질에 대하여, 특정한 측면에서 이의 대응하는 염 형태와 상이하다; 그러나, 본 발명의 목적을 위하여, 염은 이와 달리 이의 각 유리산 형태에 대응한다.
본 발명에 따른 화합물이 이러한 타입의 약제학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있는 기를 하나 이상 포함하는 경우, 본 발명은 다중 염(multiple salts)도 포함한다. 일반적인 다중 염 형태에는, 예를 들어 바이타르트레이트(bitartrate), 디아세테이트, 디푸마레이트, 디메글루민, 디포스페이트, 디소듐 및 트리하이드로클로라이드가 포함되며, 이에 제한되지 않는다.
상기된 바와 관련하여, 본 명세서에서 "약제학적으로 허용가능한 염"은, 특히 활성 성분의 유리 형태 또는 이전에 사용된 활성 성분의 어떤 다른 염의 형태에 비해, 이러한 염의 형태가 활성 성분에 개선된 약력학적(pharmacokinetic) 성질을 제공한다면, 이의 염 중 하나의 형태의 화학식 I의 화합물을 포함하는 활성 성분을 의미한다는 것을 알 수 있다. 활성 성분의 약제학적으로 허용가능한 염 형태는 또한, 이러한 활성 성분에 이전에는 없었던 원하는 약력학적 성질을 처음으로 제공할 수 있으며, 심지어 이의 신체 내 치료 효능에 대하여 이러한 활성 성분의 약동학(pharmacodynamics)에 긍정적인 효과를 줄 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은, 그 분자 구조로 인해 키랄성을 가질 수 있으며, 따라서 다양한 거울상이성질체 형태가 될 수 있다. 그러므로 이는 라세믹 또는 광학적 활성 형태로 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 라세미체 또는 입체이성질체의 약제학적 활성은 상이할 수 있기 때문에, 거울상이성질체를 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 이 경우, 당업자에게 공지되거나 합성에서 그와 같이 사용된 화학적 또는 물리적 방법으로, 최종생성물 또는 중간생성물까지도 거울상이성질체 화합물로 분리해낼 수 있다.
라세믹 아민의 경우, 광학적 활성 분해제와 반응시켜 혼합물로부터 부분입체이성질체를 형성시킨다. 적합한 분해제의 예로는 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 락트산, 적합하게 N-보호된 아미노산(예를 들어, N-벤조일프롤린 또는 N-벤젠술포닐프롤린)의 R 및 S형태와 같은 광학 활성산, 또는 다양한 광학 활성 캄포르술폰산이 있다. 광학 활성 분해제(예를 들어, 디니트로벤조일페닐글리신, 셀룰로오스 트리아세테이트 또는 탄수화물의 다른 유도체 또는 실리카 겔 상에 고정된 키랄적으로 유도체화된 메타크릴레이트 중합체)의 도움으로 크로마토그래픽 거울상이성질체 분해(chromatographic enantiomer resolution)하는 것도 유리하다. 이 목적에 적합한 용리액은, 예를 들어 82:15:3의 비의 헥산/이소프로판올/아세토니트릴과 같은 수성 또는 알콜성 용매 혼합물이 있다.
본 발명은 또한 특히, 비화학적 방법에 의한 약제(약제학적 조성물)의 제조를 위한, 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 이들은 하나 이상의 고체, 액체 및/또는 반액체 부형제 또는 보조제와 함께 및, 필요시, 하나 이상의 추가 활성 성분과 조합하여 적합한 투여 형태로 전환될 수 있 다.
본 발명은 또한 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물, 및 선택적으로 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 약제에 관한 것이다.
약제학적 조성물은 용량 단위 당 미리 정해진 양의 활성 성분을 포함하는 용량 단위 형태로 투여될 수 있다. 이러한 단위는, 본 발명에 따른 화합물을, 치료 상태, 투여 방법 및 환자의 연령, 체중 및 상태에 따라, 예를 들어 0.5mg 내지 1g, 바람직하게는 1mg 내지 700mg, 특히 바람직하게는 5mg 내지 100mg 포함하여 이루어질 수 있으며, 또는 약제학적 조성물은 용량 단위당 미리 정해진 양의 활성 성분을 포함하는 용량 단위 형태로 투여할 수 있다. 바람직한 용량 단위 조성물은, 활성 성분을 상기된 바와 같이 일일 투여량 또는 일부-투여량, 또는 이의 대응 분획 포함하는 조성물이다. 또한, 이러한 형태의 약제학적 조성물은, 약제학적 분야에서 일반적으로 공지되어 있는 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
약제학적 조성물은, 임의의 원하는 적합한 방법으로, 예를 들어 경구(구강 또는 설하 포함), 직장, 비강, 국소(구강, 설하 또는 경피 포함), 질 또는 비경구(피하, 근육내, 정맥내 또는 피내 포함) 방법으로 투여하기 위하여 적합하게 만들 수 있다. 이러한 조성물은, 예를 들어 활성 성분을 부형제(들) 또는 보조제(들)과 조합함으로써 약제학적 기술분야에서 공지된 모든 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
경구 투여에 적합하게 만든 약제학적 조성물은, 예를 들어 캅셀제 또는 정 제; 분말제 또는 과립제; 수성 또는 비수성 액체인 용액 또는 현탁액; 식용 발포물 또는 발포 식품; 또는 오일-인-워터(oil-in-water) 액체 에멀젼 또는 워터-인-오일(water-in-oil) 액체 에멀젼과 같은 개별 단위로 투여할 수 있다.
따라서, 예를 들어 정제 또는 캅셀제 형태로 경구 투여하는 경우, 활성-구성성분은 예를 들어 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구, 비독성 및 약제학적으로 허용가능한 불활성 부형제와 조합할 수 있다. 분말제는, 화합물을 적합한 미세 크기로 분쇄하고, 예를 들어 식용 탄수화물, 예를 들어 녹말 또는 만니톨 등과 같은, 유사한 방식으로 분쇄된 약제학적 부형제와 함께 이를 혼합하여 제조한다. 향미제, 방부제, 분산제 및 색소가 또한 존재할 수 있다.
캅셀제는 상기된 바와 같은 분말 혼합물을 제조하고, 이를 사용하여 성형 젤라틴 쉘을 충전함으로써 제조한다. 고체 형태인, 예를 들어 고도로 분산성인 실리식산(silicic acid), 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 유동화제(glidants) 및 윤활제를, 충전 작업 전에 분말 혼합물에 첨가할 수 있다. 캅셀제 섭취 후 약제의 유효성을 증진시키기 위하여, 예를 들어 아가-아가, 탄산칼슘 또는 탄산나트륨과 같은 붕해제(disintegrant) 또는 가용화제를 첨가할 수도 있다.
또한, 원하거나 필요하다면, 적합한 결합제, 윤활제 및 붕해제와 색소를 또한 혼합물에 넣을 수 있다. 적합한 결합제에는 녹말, 젤라틴, 천연 당류, 예를 들어 글루코오스 또는 베타-락토오스 등, 옥수수로 만든 감미료, 천연 및 합성 고무, 예를 들어 아카시아, 트라가칸트 또는 나트륨 알기네이트 등, 카르복시메틸셀룰로 오스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등이 포함된다. 이들 투여 형태에 사용된 윤활제에는, 나트륨 올레이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 나트륨 클로라이드 등이 포함된다. 붕해제에는 녹말, 메틸셀룰로오스, 아가, 벤토나이트, 크산탄 검 등이 포함되며, 이에 제한되지 않는다.
정제는, 예를 들어 분말 혼합물을 제조하고, 혼합물을 과립화 또는 건조-압착하고, 윤활제 및 붕해제를 첨가하고, 전체 혼합물을 가압함으로써 정제를 얻어 조성한다. 분말 혼합물은, 적합한 방법으로 분쇄된 화합물을, 상기된 바와 같은 희석제 또는 염기와 함께, 및 선택적으로 결합제, 예를 들어 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴 또는 폴리비닐-피롤리돈 등, 분해 지연제, 예를 들어 파라핀 등, 흡수 촉진제, 예를 들어 4차 염 등 및/또는 흡수제, 예를 들어 벤토나이트, 카올린 또는 이칼슘 포스페이트 등과 함께 혼합함으로써 제조한다. 분말 혼합물은, 이를 예를 들어 시럽, 녹말 페이스트, 아카디아 점액 또는 셀룰로스 또는 중합체 물질의 용액과 같은 결합제로 습윤화하고, 이를 체를 통해 가압함으로써 과립화할 수 있다. 과립화에 대한 대안으로서, 분말 혼합물을 정제화기에 통과시켜, 비-균일한 형태의 덩어리를 얻고, 이를 깨뜨려 과립을 형성할 수 있다. 과립은, 정제 주조 주형(casting moulds)에 달라붙는 것을 막기 위하여, 스테아르산, 스테아레이트 염, 탈크 또는 광물유를 첨가함으로써 윤활화 할 수 있다. 이어서 윤활화된 혼합물을 가압하여 정제를 제조한다. 본 발명에 따른 화합물은 또한, 흐르지 않는(free-flowing) 불활성 부형제와 조합한 후 바로 가압하여, 과립화 또는 건조-가압 단계 없이 정제를 얻을 수 있다. 셀락 밀봉층으로 구성되는 투명 또는 불투명한 보호층, 당류 또는 중합체 물질 층 및 왁스의 광택 층이 존재할 수 있다. 상이한 용량 단위 간에 구별할 수 있도록 색소를 이들 코팅에 첨가할 수 있다.
예를 들어, 용액, 시럽 및 엘릭시르(elixirs)와 같은 경구 액체를, 주어진 양이 미리 특정된 량의 화합물을 포함하도록, 용량 단위 형태로 제조할 수 있다. 시럽은, 수용액 내에서 화합물을 적합한 향미제와 함께 용해시켜 제조할 수 있으며, 엘릭시르는 비독성 알콜 비히클을 사용하여 제조한다. 현탁액은 화합물을 비-독성 비히클 중에 분산시킴으로써 조성할 수 있다. 가용화제 및 유화제, 예를 들어 에톡실화 이소스테아릴 알콜 및 폴리옥시에틸렌 솔비톨 에테르 등, 방부제, 향미 부가제, 예를 들어 페퍼민트 오일 또는 천연 감미료 또는 사카린 등, 또는 다른 인공 감미료 등을 또한 첨가할 수 있다.
경구 투여용 용량 단위 조성물은, 필요시, 미세캅셀 내에 캅셀화할 수 있다. 조성물은 또한, 예를 들어 중합체, 왁스 등 중에 미립자 물질을 코팅하거나 넣음(embedding)으로써, 방출을 연장시키거나 지연시키는 방식으로 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물, 및 이의 염, 용매화합물 및 생리학적으로 작용하는 유도체는 또한, 예를 들어 소형 단일층(unilamellar) 베지클, 대형 단일층 베지클 및 다층 베지클과 같은 리포좀 전달 시스템의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 예를 들어 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린과 같은 다양한 인지질로부터 형성될 수 있다.
본발명에 따른 화합물 및, 이의 염, 용매화합물 및 생리학적으로 작용하는 유도체는 또한, 화합물 분자가 커플링되는 개별 담체로서 모노클로날 항체를 사용하여 전달할 수도 있다. 이 화합물은 또한 표적화된 약제 담체로서의 가용성 중합체에 커플링될 수도 있다. 이러한 중합체는, 팔미토일 라디칼로 치환된, 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리하이드록시프로필메타크릴아미도페놀, 폴리하이드록시에틸아스파르타미도페놀 또는 폴리에틸렌 옥사이드 폴리라이신을 포함할 수 있다. 화합물은 또한, 예를 들어 폴리락트산, 폴리-엡실론-카프로락톤, 폴리하이드록시부티르산, 폴리오르도에스테르, 폴리아세탈, 폴리디하이드록시피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 가교결합되거나 양친매성인 하이드로겔의 블럭 공중합체와 같은, 약제의 방출을 조절하기에 적합한 생분해성 중합체 류에 커플링될 수도 있다.
경피 투여에 적합하게 만든 약제학적 조성물은, 수혜자의 표피와 연장되어 밀접하게 접촉하는 독립적인 플라스터(plasters)로 투여 가능하다. 따라서, 예를 들어, 활성 성분은 문헌(Pharmaceutical Research, 3(6), 318(1986))에서 일반적인 용어로 기재된 바와 같은 전리요법(iontophoresis)로 플라스터로부터 전달될 수 있다.
국소 투여에 적합하게 만든 약제학적 화합물은, 연고, 크림, 현탁액, 로션, 분말제, 용액, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로 조성될 수 있다.
눈 또는 다른 외부 조직, 예를 들어 입 및 피부를 치료하기 위하여, 조성물은 국소 연고 또는 크림으로 적용하는 것이 바람직하다. 연고용 조성물의 경우, 활성 성분은 파라핀 또는 수-혼화성 크림 베이스와 함께 사용할 수 있다. 대안적으로, 오일-인-워터 크림 베이스 또는 워터-인-오일 베이스와 함께 크림을 얻기 위하 여 활성 성분을 조성할 수 있다.
눈에 국소 적용하기에 적합하도록 만든 약제학적 조성물에는, 활성 성분이 적합한 담체, 특히 수성 용매 내에 용해되거나 현탁되어 있는 점안제(eye drops)가 포함된다.
입 안에 국소 투여하기에 적합하게 만든 약제학적 조성물에는 정제(lozenges), 향정 및 구강세척액이 포함된다.
직장 투여에 적합하게 만든 약제학적 조성물은 좌제 또는 관장제 형태로 투여 가능하다.
담체 물질이 고체인 비강(nasal) 투여에 적합하게 만든 약제학적 조성물에는, 예를 들어 20-500 미크론 범위의 입자 크기를 가지며, 코로 들이쉬는 방식으로, 즉 코 근처에 분말을 포함하는 용기를 두어 코의 통로를 통해 신속하게 흡입함으로써 투여되는 굵은 분말이 포함된다.
담체 물질로서 액체를 사용하는 비강 스프레이 또는 점비제로 투여하기 적합한 조성물에는, 물 또는 오일 중의 활성-성분 용액이 포함된다.
흡입 투여에 적합하게 만든 약제학적 조성물에는, 에어로졸, 네뷸라이저 또는 인서플레이터(insufflators)를 포함하는 다양한 형태의 가압 디스펜서(pressurised dispensers)에 의해 발생 가능한 미세 미립자 더스트(dusts) 또는 미스트(mists)가 포함된다.
질 투여에 적합하게 만든 약제학적 조성물은, 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 발포물 또는 스프레이 조성물로서 투여 가능하다.
비경구 투여에 적합하게 만든 약제학적 조성물에는, 이에 의해 조성물이 치료 수혜자의 혈액과 등장으로 되는, 항산화제, 완충제, 세균 발육 저지제 및 용질을 포함하는 수성 및 비수성 멸균 주입 용액; 및 현탁 매질 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액이 포함된다. 조성물은, 예를 들어 밀봉 앰플 및 바이알과 같은 단일-투여 또는 다중 투여 용기로 투여 가능하며, 주입 목적으로 사용 직전에 멸균 담체 액체, 예를 들어 물을 첨가하기만 하면 되도록, 동결-건조(동결건조(lyophilised)) 상태로 저장 가능하다.
본 처방에 따라 제조된 주입 용액 및 현탁액은, 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조할 수 있다.
말할 필요도 없이, 조성물은, 상기 구체적으로 언급된 구성성분 외에, 특정 형태의 조성물과 관련하여 본 기술분야에서 일반적인 다른 약제를 포함할 수도 있다; 따라서, 예를 들어 경구 투여에 적합한 조성물은 향미제를 포함할 수 있다.
치료적 유효량의 본 발명의 화합물은, 예를 들어 인간 또는 동물의 연령 및 체중, 치료가 요구되는 정확한 상태, 및 이의 경중, 조성물의 성질 및 투여 방법을 포함하는 다수의 인자에 따라 결정되며, 궁극적으로 치료하는 의사 또는 수의사에 의해 결정된다. 그러나, 치료를 위한 본 발명에 따른 화합물의 유효량은 일반적으로 일일 수혜자(포유동물)의 체중 kg 당 1.0 내지 100mg 범위이며, 특히 일반적으로 일일 체중 kg 당 1 내지 10mg 범위이다. 따라서, 70kg의 다 자란 포유동물에 대하여 일일 실제량은 일반적으로 70 내지 700mg이며, 이 양은 일일 개별 투여량으로서 또는 일일 총 투여량이 동일하도록 일일 일련의 일부-투여량(예를 들어 2, 3, 4, 5 또는 6회 등)으로서 투여될 수 있다. 유효량의 이의 염 또는 용매화합물 또는 생리학적으로 작용하는 유도체는, 유효량의 본 발명에 따른 화합물 자체의 분획으로서 결정될 수 있다. 유사한 투여량이 상기된 다른 이상의 치료에 적합하다는 것을 예상할 수 있다.
본 발명은 또한 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물, 및 하나 이상의 추가 약제 활성 성분을 포함하는 약제에 관한 것이다.
본 발명은 또한
(a) 유효량의 본 발명에 따른 화합물, 및/또는 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물,
및
(b) 유효량의 추가 약제 활성 성분의 개별 포장으로 구성된 세트(키트)에 관한 것이다.
이 세트는, 박스, 개별 병, 봉지 또는 앰플과 같은 적합한 용기를 포함하여 이루어진다. 이 세트는 예를 들어, 유효량의 본 발명에 따른 화합물, 및/또는 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물, 및 유효량의 추가 약제 활성 성분을 용해되거나 동결건조된 형태로 각각 함유하는 개별 앰플을 포함하여 이루어질 수 있다.
용도
본 화합물은, SGK-유도된 질환의 치료시에 포유동물, 특히 인간의 약제학적 활성 성분으로서 적합하다.
따라서, 본 발명은, 키나제 신호 변환의 저해, 조절 및/또는 조정이 작용을 하는 질환의 치료용 약제를 제조하기 위한, 특허청구범위 제 1 항에 따른 화합물 및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물의 용도에 관한 것이다. SGK가 바람직하다.
특허청구범위 제 1 항에 따른 화합물에 의한 SGK의 저해에 의해 영향받는 질환의 치료용 약제를 제조하기 위한,
특허청구범위 제 1항에 따른 화합물 및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물의 용도가 바람직하다.
본 발명은, 일반적으로 임의의 형태의 섬유증 및 염증 과정(예를 들어 간경변, 폐 섬유증, 섬유형성 췌장염, 류머티즘 및 관절염, 크론 질환, 만성 기관지염, 방사선 섬유증, 경화성 피부염, 낭종성 섬유증, 흉터, 알츠하이머 질환)에서, 당뇨병(예를 들어 진성당뇨병, 당뇨병 신증, 당뇨병 신경병증, 당뇨병 혈관병증 및 미세혈관병증), 비만, 대사 증후군(이상지질혈증), 전신 및 폐 긴장항진, 심혈관 질환(예를 들어 심근경색 후의 심장 섬유증, 심장 비대 및 심장 기능부진, 동맥경화증) 및 신장 질환(예를 들어 사구체경화증, 신경화증, 신장염, 신증, 전해질 분비 장애)의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 본 발명에 따른 특허청구범위 제 1항에 따른 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물의 용도를 포함한다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 암, 종양 세포 및 종양 전이의 성장을 저해할 수 있으며, 따라서 종양 치료에 적합하다.
본 발명에 따른 화합물은 또한, 예를 들어 이상섬유소원혈증, 저프로콘버틴혈증, 해모필리아 B, 스튜어트-프로어 결함, 프로트롬빈 착체 결함, 소모 응고장애, 섬유용해항진, 면역 응고장애 또는 착체 응고장애와 같은 응고장애, 및 또한 신경원 흥분성(neuronal excitability), 예를 들어 간질의 치료에 사용한다. 본 발명에 따른 화합물은 또한 녹내장 또는 백내장의 치료에서 치료를 위해 사용가능하다. 본 발명에 따른 화합물은 또한 박테리아 감염의 치료 및 항감염 치료에 사용된다. 본 발명에 따른 화합물은 또한 학습 능력 및 주의력 증가를 위해 치료용으로 사용가능하다.
당뇨병, 비만, 대사 증후군(이상지질혈증), 전신 및 폐 긴장항진, 심근 질환 및 신장 질환, 일반적으로 임의의 형태의 섬유증 및 염증 과정에서, 암, 종양 세포, 종양 전이, 응고장애, 신경원 흥분성, 녹내장, 백내장, 박테리아 감염의 치료 또는 예방용, 및 항감염 치료에서, 학습 능력 및 주의력 증진용, 및 세포 노화 및 스트레스의 치료 및 예방용 약제를 제조하기 위한, 특허청구범위 제 1항에 따른 화합물 및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물 및 입체이성질체와 이의 모든 비율의 혼합물의 용도가 바람직하다.
당뇨병은 바람직하게는 진성 당뇨병, 당뇨 신증, 당뇨 신경병증, 당뇨 혈관병증 및 미세혈관병증이다.
심혈관 질환은 바람직하게는 심근경색 후의 심장 섬유증, 심장 비대, 심장 기증부진 및 동맥경화증이다.
신장 질환은 바람직하게는 사구체경화증, 신경화증, 신장염, 신증 및 전해질 분비 장애이다.
섬유증 및 염증 과정은 바람직하게는 간경변, 폐 섬유증, 섬유형성 췌장염, 류머티즘 및 관절염, 크론 질환, 만성 기관지염, 방사선 섬유증, 경화성피부염, 낭종성 섬유증, 흉터, 알츠하이머 질환이다.
어세이
실시예에 기재되어 있는 본 발명에 따른 화합물을, 이하 기재된 어세이에서 시험하였으며, 키나제-저해 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 추가 어세이가 문헌으로부터 공지되어 있으며, 당업자가 쉽게 수행할 수 있다(예를 들어 문헌(Dhanabal et al., Cancer Res . 59:189-197; Xin et al., J. Biol . Chem . 274:9116-9121; Sheu et al., Anticancer Res . 19:4435-4441; Ausprunk et al., Dev . Biol . 38:237-248; Gimbrone et al., J. Natl . Cancer Inst . 52:413-427; Nocosia et al., In Vitro 18:538-549) 참조).
상기 및 하기에서, 모든 온도는 ℃로 주어진다. 하기의 실시예에서, "통상의 반응 마무리"는, 필요시 물을 첨가하고, 필요시 최종생성물의 조성에 따라 pH를 2 내지 10 으로 조절하고, 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로 혼합물을 추출하고, 상을 분리하고, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조하여 증발시키고, 실리카 겔 상의 크로마토그래피 및/또는 결정화로 생성물을 정제하는 것을 의미한다. 실리카 겔 상의 Rf 값; 용리액: 에틸 아세테이트/메탄올 9:1
질량 분광 분석(MS): EI(전자 충격 이온화) M+
FAB(고속 원자 충격) (M+H)+
ESI(전자분무 이온화) (M+H)+
(달리 언급이 없는 경우)
실시예 1
N'-[2-(3-하이드록시페닐)아세틸]-2-에틸-4-하이드록시벤조하이드라자이드("60")의 제조
1.1
Figure 112007070996215-PCT00012
85 g의 NaClO2 및 90 g의 NaH2PO4의 수용액(750 ml)을 냉각 및 교반시키면서 120 g의 4-벤질옥시-2-에틸벤즈알데하이드에 적가하고, 1ℓ의 DMSO 중에 용해시키고, 그동안에 온도는 35 ℃보다 높게 상승하지 않아야 한다. 혼합물을 RT에서 3시간 더 교반시키고, 형성된 침전을 흡인 여과한다. 이어서, 고체를 600 ml의 EtOAc 중에 용해시키고, 건조시키고, 재증발시킨다. 잔류물을 (Me2CH)2O로부터 결정화하여 4-벤질옥시-2-에틸벤조산을 얻는다; 수율 96.2 g(75%); m.p. 132-133 °.
1.2
Figure 112007070996215-PCT00013
1.6 g의 4-벤질옥시-2-에틸벤조산을 맑은 용액이 형성될 때까지 4 ml의 SOCl2와 함께 환류시킨다. SOCl2 을 제거한(strip off) 후, 혼합물을 CH2Cl2로 2회 더 건조상태로 증발시킨다. 이어서, 산 염화물을 3 ml의 DMF 중에 용해시키고, 1.14 g의 (3-하이드록시-페닐)아세토하이드라자이드를 첨가한다. 혼합물을 40 ℃에서 2 시간동안 교반하고, H2O에 첨가하고, 계속 교반한다. 침전된 물질을 흡인 여과해내고 건조시켜 N'-[2-(3-하이드록시페닐)-아세틸]-4-벤질옥시-2-에틸벤조하이드라자이드("59")를 얻는다; 수율 1.49 g(59%); m.p. 190-191°.
1.3
Figure 112007070996215-PCT00014
57.4 g N'-[2-(3-하이드록시페닐)아세틸]-4-벤질옥시-2-에틸벤조하이드라자이드를 1.5 ℓ의 THF 중에 용해시키고, 24 시간동안 수소화한다. 촉매(5% Pd/C, 35 g)를 3 부분으로 첨가한다. 촉매를 흡인 여과해내고, 용액을 증발시키고, 잔류물을 MeCN으로부터 결정화하여, 41.1 g의 "60"(92%)를 얻는다; m.p. 199-200°.
실시예 2
N'-[2-(3-하이드록시페닐)아세틸]-3,5-디하이드록시-4'-메틸-바이페닐-2-카보하이드라자이드("65")의 제조
2.1
Figure 112007070996215-PCT00015
반응을 실시예 1.1과 유사하게 실시하여 2,4-비스-벤질옥시-6-브로모벤조산을 얻는다, m.p. 152-154°.
2.2
Figure 112007070996215-PCT00016
47 g의 2,4-비스벤질옥시-6-브로모벤조산, 9 ml의 Mel 및 40 g의 K2CO3를 50 ℃에서 2 시간동안 150 ml의 DMF 중에서 교반한다. 이어서, 혼합물을 H2O로 희석시키고, EtOAc로 3회 추출하고, 건조시키고, 증발시키고, 잔류물을 (Me2CH)2O를 사용하여 결정화한다. 수율: 37 g의 메틸 2,4-비스-벤질-옥시-6-브로모벤조에이트(76%); m.p. 90-91°.
2.3
Figure 112007070996215-PCT00017
1.28 g의 메틸 2,4-비스벤질옥시-6-브로모벤조에이트, 540 mg의 p-톨릴-보론산, 1.2 g의 나트륨 테트라보레이트·10 H2O, 42.1 mg의 비스-(트리페닐-포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 및 0.01 ml의 NH2NH2·H2O를 환류 하에 6 시간동안 10 ml의 THF 및 5 ml의 H2O와 함께 가열한다. 추가적인 200 mg의 보론산 및 400 mg의 나트륨 테트라보레이트·10 H2O를 첨가하고, 혼합물을 4 시간 더 가열한다. THF를 제거하고, 잔류물을 H2O로 희석하고 EtOAc로 3회 추출한다. 결합시킨 유기 추출물을 건조시키고, 증발시키고, 실리카겔 상에 크로마토그래피한다. 맑은 분획을 (Me2CH)2O 상에서 아이스 박스 중에서 결정화한다. 수율: 300 mg의 메틸 3,5-비스벤질옥시-4'-메틸바이페닐-2-카르복실레이트(23%); m.p. 120°.
2.4
Figure 112007070996215-PCT00018
820 mg의 메틸 3,5-비스벤질옥시-4'-메틸바이페닐-2-카르복실레이트, 1.5 ml의 32% NaOH 및 7 ml의 Me2CHOH를 135 ℃에서 2 시간동안 밀봉된 유리 Carius 튜브 중에서 교반한다. 용액을 증발시키고, H2O로 희석하고, HCl을 사용하여 산성화하고, EtOAc로 3회 추출한다. 결합시킨 유기 추출물을 건조시키고, 증발시키고, (Me2CH)2O 를 사용하여 가루로 만든다. 수율: 450 mg의 3,5-비스벤질옥시-4'-메틸바이페닐-2-카르복실산(57%); m.p. 307-310 °.
2.5
Figure 112007070996215-PCT00019
295 mg의 3,5-비스벤질옥시-4'-메틸바이페닐-2-카르복실산, 190 mg의 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(WSCD) 및 110 mg의 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt)를 36 ℃에서 4 시간동안 1.5 ml의 DMF 중에서 교반한다. 200 mg의 (3-하이드록시페닐)아세토하이드라자이드를 첨가하고, 36 ℃에서 밤새 교반을 계속한다. 반응 혼합물을 2 ml의 MeOH로 희석하고, H2O 내에 교반하고, 침전을 흡인 여과해낸다. 고체를 20 ml의 EtOAc 중에 용해시키고, 건조시키고, Me2CHOH/Et2O로부터 결정화한다. 수율: 240 mg의 N'-[2-(3-하이드록시페닐)아세틸]-3,5-비스-벤질옥시-4'-메틸바이페닐-2-카르보하이드라자이드(60%); m.p. 168-169 °.
2.6
Figure 112007070996215-PCT00020
N'-[2-(3-하이드록시페닐)아세틸]-3,5-비스벤질옥시-4'-메틸바이페닐-2-카르보하이드라자이드를 실시예 1.3과 유사하게 수소화하여 "65"(22%)를 얻는다; m.p. 97°(분해).
실시예 3
N'-[2-(3-하이드록시페닐)아세틸]-2,4,6-트리하이드록시벤조-하이드라자이드("68")의 제조
3.1
Figure 112007070996215-PCT00021
2,4,6-트리벤질옥시벤조산의 (3-하이드록시페닐)아세토하이드라자이드에 대한 커플링을 실시예 2.5와 유사하게 실시하여 N'-[2-(3-하이드록시페닐)아세틸]-2,4,6-트리벤질옥시벤조하이드라자이드를 얻는다, 수율 40%; m.p. 154-155°.
3.2
Figure 112007070996215-PCT00022
N'-[2-(3-하이드록시페닐)아세틸]-2,4,6-트리벤질옥시벤조하이드라자이드를 실시예 1.3과 유사하게 수소화하여 "68"을 얻는다(수율 81%); m.p. 237-238°.
실시예 4
N'-[2-(3,5-디하이드록시페닐)아세틸]-2,4-디하이드록시-6-메틸벤조하이드라자이드("67")의 제조
4.1
Figure 112007070996215-PCT00023
N2H5OH를 실시예 2.5와 유사하게 2,4-디벤질-옥시-6-메틸벤조산을 사용하여 모노하실화한다. 수율: 2,4-디벤질옥시-6-메틸벤조하이드라자이드(63%); m.p. 136-137°.
4.2
Figure 112007070996215-PCT00024
2,4-디벤질옥시-6-메틸벤조하이드라자이드를 실시예 1.3과 유사하게 수소화한다. 수율: 2,4-디하이드록시-6-메틸벤조하이드라자이드(89%); m.p. 226°(분해).
4.3
Figure 112007070996215-PCT00025
(3,5-비스벤질옥시페닐)아세트산의 2,4-디하이드록시-6-메틸벤조하이드라자이드에 대한 커플링을 실시예 2.5와 유사하게 실시한다. 수율: N'-[2-(3,5-디벤질옥시페닐)아세틸]-2,4-디하이드록시-6-메틸벤조하이드라자이드(39%).
4.4
Figure 112007070996215-PCT00026
N'-[2-(3,5-디벤질옥시페닐)아세틸]-2,4-디하이드록시-6-메틸벤조하이드라자이드를 실시예 1.3과 유사하게 수소화한다. 수율: "67"(83%); m.p. 281°(분해).
실시예 5
5.1 실시예 2.5와 유사한 방법으로 N'-[2-(3-하이드록시-페닐)아세틸]-2-클 로로-4,6-디메톡시벤조하이드라자이드("69a")를 얻는다.
5.2 9 g의 "69a"를 30 ml의 디클로로메탄 중에 현탁시킨다. 40 ml의 BBr3를 얼음-냉각시키면서 적가한다. 실온에서 48 시간 후, 200 ml의 얼음-물에서 교반한다. 혼합물을 통상의 반응마무리하고, CombiFlash COMPANION 기구를 사용하여 실리카겔 상에서 분리하고, 디에틸 에테르로부터 결정화하여, 3.3 g의 N'-[2-(3-하이드록시페닐)아세틸]-2-클로로-4,6-디하이드록시벤조하이드라자이드("70")을 얻는다. m.p. 217 °.
Figure 112007070996215-PCT00027
실시예 6
6.1 실시예 2.5 및 2.6과 유사한 방법으로 N'-[2-(3-하이드록시페닐)아세틸]-4-하이드록시-3-니트로벤조하이드라자이드("74")를 얻는다. m.p. 190-193 °.
6.2 "74"를 THF 중에서 Pd/C를 사용하여 표준 방법으로 수소화한다. 촉매 및 용매를 분리해낸다. 약간의 메탄올/HCl을 잔류물에 첨가한다. 침전을 여과해내고 건조시켜, N'-[2-(3-하이드록시페닐)아세틸]-3-아미노-4-하이드록시벤조하이드라자이드("78")를 얻는다, 수율 79%, m.p. 264-265 °.
유사하게 다음 화합물을 얻는다.
Figure 112007070996215-PCT00028
Figure 112007070996215-PCT00029
Figure 112007070996215-PCT00030
Figure 112007070996215-PCT00031
Figure 112007070996215-PCT00032
Figure 112007070996215-PCT00033
Figure 112007070996215-PCT00034
Figure 112007070996215-PCT00035
Figure 112007070996215-PCT00036
Figure 112007070996215-PCT00037
Figure 112007070996215-PCT00038
Figure 112007070996215-PCT00039
Figure 112007070996215-PCT00040
Figure 112007070996215-PCT00041
이하 실시예는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
실시예 A: 주사용 바이알
이차 증류수 3ℓ중의 본 발명에 따른 활성 성분 100g과 제2 인산나트륨 5g의 용액을 2N의 염산을 사용하여 pH 6.5로 조절하고, 멸균 여과하고, 주사용 바이알에 충전하고, 멸균 조건하에 동결 건조하고, 멸균 조건 하에 밀봉한다. 각 주사용 바이알은 활성 성분을 5mg 함유한다.
실시예 B: 좌제
본 발명에 따른 활성 성분 20g과 소야 레시틴 100g 및 코코아 버터 1400g의 혼합물을 용융시킨 후 몰드에 붓고 냉각시킨다. 각 좌제는 활성 성분을 20mg 함유 한다.
실시예 C: 용액제
이차 증류수 940㎖ 중의 본 발명에 따른 활성 성분 1g, NaH2PO4ㆍ2H2O 9.38g, Na2HPO4ㆍ12H20 28.48g 및 벤즈알코늄 클로라이드 0.1g으로부터 용액을 제조한다. pH를 6.8로 조절하고, 용액을 1ℓ로 채우고, 조사에 의해 멸균 처리한다. 이 용액은 점안제 형태로 사용할 수 있다.
실시예 D: 연고제
본 발명에 따른 활성 성분 500mg을 무균 조건하에서 와셀린 99.5g과 혼합한다.
실시예 E: 정제
활성 성분 1kg, 락토오스 4kg, 감자전분 1.2kg, 탈크 0.2kg 및 마그네슘 스테아레이트 0.1kg의 혼합물을 각 정제가 활성 성분 10mg을 함유하도록 통상의 방법으로 압착하여 정제를 제조한다.
실시예 F: 제피정
실시예 E와 유사하게, 정제를 압착하고, 이어서 수크로오스, 감자 전분, 탈크, 트라가칸트 및 색소로 이루어진 제피물을 사용하여 통상의 방법으로 제피한다.
실시예 G: 캅셀제
경질 젤라틴 캅셀에 활성 성분 2kg을 각 캅셀이 활성 성분 20mg을 함유하도록 통상의 방법으로 충전하여 캅셀제를 제조한다.
실시예 H: 앰플
본 발명에 따른 활성 성분 1kg을 이차 증류수 60ℓ중에 용해시킨 용액을 멸균여과하고, 앰플에 충전하고, 멸균 조건하에서 동결 건조하고, 멸균 조건 하에 밀봉한다. 각 앰플은 활성 성분을 10mg 함유한다.

Claims (29)

  1. 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화합물 및 입체이성질체와 이의 모든 비율의 혼합물:
    [화학식 I]
    Figure 112007070996215-PCT00042
    여기서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9는 각각 상호 독립적으로
    H, A, OSO2A, Hal, NO2, OR10, N(R10)2, CN,
    -[C(R10)2]nCOOR10, O-[C(R10)2]oCOOR10, SO3H, -[C(R10)2]nAr, -CO-Ar,
    O-[C(R10)2]nAr, -[C(R10)2]nHet, -[C(R10)2]nC≡CH,
    O-[C(R10)2]nC≡CH, -[C(R10)2]nCON(R10)2,
    -[C(R10)2]nCONR10N(R10)2, O-[C(R10)2]nCON(R10)2,
    O-[C(R10)2]oCONR10N(R10)2, NR10COA, NR10CON(R10)2,
    NR10SO2A, N(SO2A)2, COR10, S(O)mAr, SO2NR10 또는 S(O)mA이고,
    R1 및 R2, R2 및 R3, R3 및 R4, 또는 R4 및 R5는 함께 또한 CH=CH-CH=CH이고,
    A는 1 내지 6개의 C 원자를 갖는 분지되지 않거나 분지된 알킬이고, 여기서
    1 내지 7 개의 H 원자가 F로 대체될 수 있으며,
    또는 3 내지 7개의 C 원자를 갖는 사이클릭 알킬이고,
    Ar은 페닐, 나프틸 또는 바이페닐이고, 이들은 각각 비치환되거나 Hal, A,
    OR10, N(R10)2, NO2, CN, 페닐, CON(R10)2, NR10COA, NR10CON(R10)2,
    NR10SO2A, COR10, SO2N(R10)2, S(O)mA, -[C(R10)2]n-COOR10 및/또는
    -O[C(R10)2]o-COOR10로 일-, 이- 또는 삼치환되고,
    Het는 1 내지 4개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 일환 또는 이환 포화,
    불포화 또는 방향족성 헤테로고리이고, 이는 Hal, A, OR10, N(R10)2,
    NO2, CN, COOR10, CON(R10)2, NR10COA, NR10SO2A, COR10, SO2NR10, S(O)mA,
    =S, =NR10 및/또는 =O(카르보닐 산소)로 일-, 이- 또는 삼치환될 수
    있고,
    R10은 H 또는 A이고,
    Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
    m은 0, 1 또는 2이고,
    n은 0, 1, 2 또는 3이고,
    o은 1, 2 또는 3임.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 H, A, Hal, NO2, OR10, -[C(R10)2]nAr 또는 O-[C(R10)2]nAr인 화합물 및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화합물 및 입체이성질체와 이의 모든 비율의 혼합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R2가 H, A, Hal, CN, NO2, OR10, -[C(R10)2]nAr 또는 O-[C(R10)2]nAr인 화합물 및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화합물 및 입체이성질체와 이의 모든 비율의 혼합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 H, A, Hal, NO2, OR10, -[C(R10)2]nAr, O-[C(R10)2]nAr, -[C(R10)2]nCOOR10 또는 S(O)mA인 화합물 및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화합물 및 입체이성질체와 이의 모든 비율의 혼합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4이 H, A, Hal, CONH2, CN, NO2 또는 OR10인 화합물 및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화합물 및 입체이성질체와 이의 모든 비율의 혼합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 H, A, Hal, OR10, -[C(R10)2]nAr 또는 O-[C(R10)2]nAr인 화합물 및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화합물 및 입체이성질체와 이의 모든 비율의 혼합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6이 H 또는 A인 화합물 및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화합물 및 입체이성질체와 이의 모든 비율의 혼합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7이 H, A 또는 OR10인 화합물 및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화합물 및 입체이성질체와 이의 모든 비율의 혼합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R8이 H, A 또는 OR10인 화합물 및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화합물 및 입체이성질체와 이의 모든 비율의 혼합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R9가 H 또는 A인 화합물 및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화합물 및 입체이성질체와 이의 모든 비율의 혼합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar가 비치환되거나 Hal 및/또는 A로 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐인 화합물 및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화합물 및 입체이성질체와 이의 모든 비율의 혼합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Het가 비치환되거나 A, Hal, OH 및/또는 OA로 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있 는, 1 내지 2개의 N 및/또는 O 원자를 갖는 일환 포화, 불포화 또는 방향족성 헤테로고리인 화합물 및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화합물 및 입체이성질체와 이의 모든 비율의 혼합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서,
    Het가 비치환되거나 A로 일- 또는 이치환될 수 있는, 1 내지 2개의 N 및/또는 O 원자를 갖는 일환 포화 헤테로고리인 화합물 및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화합물 및 입체이성질체와 이의 모든 비율의 혼합물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Het가 퓨릴, 티엔일, 피롤일, 이미다졸일, 피리딜, 피리미딘일, 피라졸일, 티아졸일, 인돌일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 모르폴린일 또는 피페라진일이고, 이들은 각각 비치환되거나 A, Hal, OH 및/또는 OA로 일-, 이- 또는 삼치환된 화합물 및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화합물 및 입체이성질체와 이의 모든 비율의 혼합물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 H, A, Hal, NO2, OR10, -[C(R10)2]nAr 또는 O-[C(R10)2]nAr이고,
    R2는 H, A, Hal, CN, N(R10)2, NO2, OR10, -[C(R10)2]nAr 또는 O-[C(R10)2]nAr이 고,
    R3은 H, A, Hal, NO2, OR10, -[C(R10)2]nAr, O-[C(R10)2]nAr, -[C(R10)2]nCOOR10 또는 S(O)mA이고,
    R4는 H, A, Hal, CONH2, CN, NO2 또는 OR10이고,
    R5는 H, A, Hal, OR10, -[C(R10)2]nAr 또는 O-[C(R10)2]nAr이고,
    R6은 H이고,
    R7은 H 또는 OR10이고,
    R8은 H 또는 OR10이고,
    R9는 H이고,
    R1 및 R2, R2 및 R3, R3 및 R4, 또는 R4 및 R5는 함께 또한 CH=CH-CH=CH이고,
    A는 1 내지 6개의 C 원자를 갖는 분지되지 않거나 분지된 알킬이고, 여기서 1 내지 7 개의 H 원자가 F로 대체될 수 있고,
    Ar은 비치환되거나 Hal 및/또는 A로 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐이고,
    R10은 H 또는 A이고,
    Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
    m은 0, 1 또는 2이고,
    n은 0, 1, 2 또는 3인 화합물 및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화합물 및 입체이성질체와 이의 모든 비율의 혼합물.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 OH, A 또는 Hal이고,
    R2는 H, A 또는 Hal이고,
    R3은 OH이고,
    R4는 H, A 또는 Hal이고,
    R5는 H 또는 OH이고,
    R6은 H이고,
    R7은 H이고,
    R8은 H이고,
    R9는 H이고,
    R1 및 R2, R2 및 R3, R3 및 R4, 또는 R4 및 R5는 함께 또한 CH=CH-CH=CH이고,
    A는 1 내지 6개의 C 원자를 갖는 분지되지 않거나 분지된 알킬이고, 여기서 1 내지 7 개의 H 원자가 F로 대체될 수 있고,
    Hal은 F, Cl, Br 또는 I인 화합물 및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화합물 및 입체이성질체와 이의 모든 비율의 혼합물.
  17. 다음 그룹으로부터 선택된 제 1 항에 따른 화합물 및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화합물 및 입체이성질체와 이의 모든 비율의 혼합물.
    Figure 112007070996215-PCT00043
    Figure 112007070996215-PCT00044
    Figure 112007070996215-PCT00045
    Figure 112007070996215-PCT00046
    Figure 112007070996215-PCT00047
    Figure 112007070996215-PCT00048
    Figure 112007070996215-PCT00049
    Figure 112007070996215-PCT00050
    Figure 112007070996215-PCT00051
    Figure 112007070996215-PCT00052
    Figure 112007070996215-PCT00053
    Figure 112007070996215-PCT00054
    Figure 112007070996215-PCT00055
    Figure 112007070996215-PCT00056
    Figure 112007070996215-PCT00057
  18. 다음을 특징으로 하는 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물, 염 및 입체이성질체의 제조 방법:
    a) 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시키거나,
    [화학식 II]
    Figure 112007070996215-PCT00058
    여기서,
    R6, R7, R8 및 R9는 제 1 항에 지시된 의미를 가짐.
    [화학식 III]
    Figure 112007070996215-PCT00059
    여기서,
    L은 Cl, Br, I 또는 유리되거나 반응성있게 작용기적으로 변형된 OH기이고,
    R1, R2, R3, R4 및 R5는 제 1 항에 지시된 의미를 가짐.
    또는
    b) 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시키거나,
    [화학식 IV]
    Figure 112007070996215-PCT00060
    여기서,
    R1, R2, R3, R4 및 R5는 제 1 항에 지시된 의미를 가짐.
    [화학식 V]
    Figure 112007070996215-PCT00061
    여기서,
    L은 Cl, Br, I 또는 유리되거나 반응성있게 작용기적으로 변형된 OH기이고,
    R6, R7, R8 및 R9는 제 1 항에 지시된 의미를 가짐.
    또는
    c) 화학식 I의 화합물의 라디칼 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및/또는 R9을 가수분해 또는 가수소분해로 분해(cleaving) 함으로써 다른 라디칼 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및/또는 R9로 전환시키거나,
    및/또는 화학식 I의 염기 또는 산을 이의 염 중 하나로 전환시킴.
  19. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물, 및 선택적으로 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 약제.
  20. 키나제 신호 변환의 저해, 조절 및/또는 조정이 작용을 하는 질환의 치료 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물의 용도.
  21. 제 20 항에 있어서,
    상기 키나제가 SGK인 것을 특징으로 하는 용도.
  22. 제 21 항에 있어서,
    제 1항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 화합물로 SGK를 저해함으로써 영향받는 질환의 치료용 약제를 제조하기 위한, 제 1항 내지 제 17 항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물 및 입체이성질체의 용도.
  23. 제 22 항에 있어서,
    당뇨병, 비만, 대사 증후군(이상지질혈증), 전신 및 폐 긴장항진, 심근 질환 및 신장 질환, 일반적으로 임의의 형태의 섬유증 및 염증 과정에서, 암, 종양 세포, 종양 전이, 응고장애, 신경원 흥분성, 녹내장, 백내장, 박테리아 감염의 치료 또는 예방용, 및 항감염 치료, 학습 능력 및 주의력 증진용, 세포 노화 및 스트레스의 치료 및 예방용, 및 이명의 치료용 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물 및 입체이성질체와 이의 모든 비율의 혼합물의 용도.
  24. 제 23 항에 있어서,
    당뇨병은 진성 당뇨병, 당뇨 신증, 당뇨 신경병증, 당뇨 혈관병증 및 미세혈관병증인 것을 특징으로 하는 용도.
  25. 제 23 항에 있어서,
    심장 질환은 심근경색 후의 심장 섬유증, 심장 비대, 심장 기증부진 및 동맥경화증인 것을 특징으로 하는 용도.
  26. 제 23 항에 있어서,
    신장 질환은 사구체경화증, 신경화증, 신장염, 신증 및 전해질 분비 장애인 것을 특징으로 하는 용도.
  27. 제 23 항에 있어서,
    섬유증 및 염증 과정은, 간경화, 폐 섬유증, 섬유형성 췌장염, 류머티즘 및 관절염, 크론 질환, 만성 기관지염, 방사선 섬유증, 경화성피부염, 낭종성 섬유증, 흉터, 알츠하이머 질환인 것을 특징으로 하는 용도.
  28. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물, 및 하나 이상의 추가 약제 활성 성분을 포함하는 약제.
  29. (a) 유효량의 제 1 항 내지 제 17 항 중의 어느 한 항에 따른 화합물, 및/또는 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물,
    및
    (b) 유효량의 추가 약제 활성 성분의 개별 포장으로 구성된 세트(키트).
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