CN102056908A - 新的萜类和大环类化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及的新的萜类和大环类化合物是TGR5的激活剂，且能用于预防和/或治疗2型糖尿病、肥胖、神经病和/或肾病。

Description

新的萜类和大环类化合物
发明领域
本发明涉及新的天然产物和有关的半合成衍生物、包含所述化合物的药物组合物，及单独的所述化合物和/或组合物或其与其它的抗糖尿病的治疗组合用于治疗人和其他的哺乳动物中由TGR5信号传导所介导的疾病和病症的应用。
本发明目的是找到具有有价值的性质的新化合物，特别是能用于制备药物的那些化合物。
本发明涉及可用于治疗和/或预防由GLP-1水平不足引起的疾病、诸如糖尿病的化合物，和制备所述化合物的方法。还提供了治疗能通过激活TGR5而治疗的疾病和障碍的方法，其包括施用有效量的本发明的化合物。
因此需要鉴定特异性激活、调控和/或调节TGR5信号转导的小化合物，这也是本发明的一个目标。此外，本发明的目标是用于预防和/或治疗2型糖尿病、肥胖、神经病和/或肾病的新的化合物的制备。
我们出人意料地发现分离自天然来源的新的萜类和大环类化合物以及半合成的衍生物激活TGR5；因此，这些化合物尤其适合用于预防和治疗2型糖尿病、肥胖、神经病和/或肾病。已发现本发明的化合物及其盐具有非常有价值的药理学性质，同时耐受性良好。
因此，本发明涉及在治疗和/或预防所述疾病中作为药物和/或药物活性成分的本发明的化合物，并涉及本发明的化合物在制备用于治疗和/或预防所述疾病的药物中的应用，还涉及治疗所述疾病的方法，其包括向需要这类施用的患者施用一种或多种本发明的化合物。
宿主或患者可以属于任何哺乳动物物种，例如灵长类动物、特别是人；啮齿类动物，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔；马、牛、犬、猫等。动物模型对于实验研究而言是有意义的，在所述研究中它们提供了用于治疗人疾病的模型。
发明背景
2型糖尿病的特征为响应于葡萄糖的胰岛素释放的缺陷，肝、脂肪和肌细胞对胰岛素的响应的缺陷、血糖水平升高、葡萄糖耐量降低、胰岛素血液水平升高、甘油三酯升高和脂肪组织增加。在糖尿病患者中炎性细胞因子增加。超重是2型糖尿病的主要关键预示指标之一，且在若干项研究中述及肥胖和异常的葡萄糖耐量之间的良好的相关性。响应于葡萄糖的胰岛素释放的缺陷是2型糖尿病中的主要缺陷。这是由于在β细胞中葡萄糖代谢的改变造成的，还由于强化因子诸如GLP-1的释放减少。GLP-1是肠降血糖素激素，通过消化道响应于食物而释放。其主要活性是放大胰岛素对葡萄糖的应答，但其大多数其他的作用可有助于改善2型糖尿病患者的血糖控制：刺激胰岛细胞增殖和新生、抑制β细胞凋亡、抑制胰高血糖素分泌、延缓胃排空、抑制食物和水摄入、增加外周组织中葡萄糖摄入。最近GLP-1被确定为神经保护/神经营养性因子，并与学习和记忆改善相关。
众多研究已经证明了使用GLP-1的治疗在2型糖尿病的动物模型中对糖血、葡萄糖-诱导的胰岛素分泌、β细胞生长和的胃排空的效果。在2型糖尿病患者中，皮下或静脉注射(每天3次)或长期输注GLP-1显著改善血糖控制。与单独使用磺酰脲类治疗相比，当GLP-1与磺酰脲类共施用也观测到血糖控制的这种改善。
如果可行的话，减少超重是经典的成功的对糖尿病的治疗法。已有文献描述了向啮齿类饲喂胆汁酸以降低体重及改善葡萄糖和甘油三酯水平(Watanabe等人2006，Nature 439：484-489)。喂食CA预防肝与肌肉中的甘油三酯积累，且肌肉中葡萄糖的摄取提高。所述膳食基本不影响T3和T4水平(Watanabe等人2006，Nature 439：484-489)。
近来，TGR5(Strausberg等人2002，PNAS 99：16899-16903；Takeda等人2002，FEBS Lett.520：97-101)，一种2002年通过在人类基因组数据库中对孤独受体的检索而首次发现的Gs-蛋白-偶联受体(GenBank登记号Q8TDU6；NM_170699)，发现其在糖尿病中发挥功能。Katsuma等人显示在胆汁酸刺激(4至5次)后表达TGR5的肠内分泌细胞分泌GLP-1(Katsuma等人2005，BBRC 329：386-390)。TGR5 siRNA减少GLP-1分泌，而TGR5过表达增加GLP-1分泌。
源自人、小鼠和大鼠的TGR5cDNA显示了82-91％同源性。在人类中，发现TGR5在胎盘、白细胞、脾、肾、心脏和肌肉以及在整个消化系统中表达(Maruyama等人2002，BBRC 298：714-719)。TGR5基因不包含内含子，并为330AA蛋白质编码(Strausberg等人2002，PNAS 99：16899-16903；Takeda等人2002，FEBS Lett.520：97-101；Maruyama等人2002，BBRC 298：714-719)。Maruyama等人在2002年描述了TGR5在HEK293细胞中过表达以及在肠内分泌细胞系中内源性表达，其响应于一些胆汁酸和cAMP产生。将它们称为TGR5 BG37(Maruyama等人2002，BBRC 298：714-719)。最有效的配体是石胆酸(LCA)，其EC50为35nM，其次为脱氧胆酸(DCA)，EC50为575nM。空腹胆汁酸在血清中水平小于5μM，而餐后的水平增加至15μM。因而胆汁酸似乎是TGR5的内源性配体。在2003年，Kawamata等人公布了人、牛、兔、大鼠和小鼠的TGR5序列，其表达模式如上所述。此外，他们显示在CD14+静息单核细胞中高度表达(Kawamata等人2002，JBC 278(11)：9435-9440)。在兔肺泡巨噬细胞以及TGR5过表达的THP-1细胞中，使用胆汁酸处置抑制LPS诱导的细胞因子生成(Kawamata等人2002，JBC 278(11)：9435-9440)。巨噬细胞的吞噬作用同样被抑制。LCA和牛磺酸缀合的LCA(TLCA)为最强的配体，其EC50为10μM。MAP激酶通过胆汁酸激活。由于病毒性肝炎和胆汁性肝硬化胆汁酸浓度会超过100μM。
在2006年1月Watanabe等人证明TGR5和D2(2型碘化甲腺氨酸脱碘酶)在鼠和人最重要的发热组织——BAT和骨骼肌中表达，所述酶可用于将T4向T3甲状腺激素转化。在小鼠中饲喂胆酸(CA)通过增加能量消耗使体重增加逆转，其可能是通过TGR5实现的。经CA饲喂，TGR5过表达，且D2的活性通过TGR5增加(Watanabe等人2006，Nature 439：484-489)。在BAT和人骨骼肌细胞中cAMP水平由胆汁酸由诱导以及由TGR5的激动剂诱导。在CA的治疗下改善了葡萄糖以及胰岛素抵抗。
因此，TGR5是对糖尿病有若干种正性作用的标靶。其刺激GLP-1的分泌、减少炎性细胞因子的量，并且其通过间接的作用来增加骨骼肌的能量消耗。
现有技术
发明概述
本发明涉及选自以下的化合物：
a)式I化合物
其中：
R1是指OH、OA、OAr、OC(O)A、OC(O)Ar、NH2、NHA、NA2、NHAr、NHC(O)A或NHC(O)Ar，
R2是指O、OH、OA、OAr、OC(O)A、OC(O)Ar、NH2、NHA、NA2、NHAr、NHC(O)A或NHC(O)Ar，
R3是指H、A或Ar，
X是指CH2或CO，
R4是指H或具有1-4个C原子的烷基，
.....是指单键或双键，
A是指具有1-10个C原子的直链或支链的烷基，其中1-7个H原子可被F和/或Cl替代，
Ar是指苯基、萘基或联苯基，其各自未被取代或者被Hal、A、OR4、N(R4)2、NO2、CN、COOR4、CON(R4)2、NR4COA、NR4SO2A、COR4、SO2N(R4)2、S(O)nA、[C(R4)2]mCOOR4和/或O[C(R4)2]mCOOR4一、二或三取代，
m是指0、1、2、3或4，
n是指0、1或2，
Hal是指F、Cl、Br或I；
b)式II化合物：
Figure BPA00001272355600051
其中：
R1是指OH、OA、OAr、NH2、NHA、NA2、NHAr、NH(CH2)pNH2、NH(CH2)pNHA、NH(CH2)pNA2，
R2是指H、A或Ar，
R4是指H或具有1-4个C原子的烷基，
.....是指单键或双键，
A是指具有1-10个C原子的直链或支链的烷基，其中1-7个H原子可被F和/或Cl替代，
Ar是指苯基、萘基或联苯基，其各自未被取代或者被Hal、A、OR4、N(R4)2、NO2、CN、COOR4、CON(R4)2、NR4COA、NR4SO2A、COR4、SO2N(R4)2、S(O)nA、[C(R4)2]mCOOR4和/或O[C(R4)2]mCOOR4一、二或三取代，
m是指0、1、2、3或4，
n是指0、1或2，
p是指1、2、3或4，
Hal是指F、Cl、Br或I；
c)式III化合物
Figure BPA00001272355600061
其中：
R1是指O、OH、OA、OAr、OC(O)A、OC(O)Ar、NH2、NHA、NA2、NHAr、NHC(O)A或NHC(O)Ar，
R2是指O、OH、OA、OAr、OC(O)A、OC(O)Ar、NH2、NHA、NA2、NHAr、NHC(O)A或NHC(O)Ar，
R3是指H、A或Ar，
R4是指H或具有1-4个C原子的烷基，
.....是指单键或双键，
A是指具有1-10个C原子的直链或支链的烷基，其中1-7个H原子可被F和/或Cl替代，
Ar是指苯基、萘基或联苯基，其各自未被取代或者被Hal、A、OR4、N(R4)2、NO2、CN、COOR4、CON(R4)2、NR4COA、NR4SO2A、COR4、SO2N(R4)2、S(O)nA、[C(R4)2]mCOOR4和/或O[C(R4)2]mCOOR4一、二或三取代，
m是指0、1、2、3或4，
n是指0、1或2，
Hal是指F、Cl、Br或I；
d)式IV化合物
Figure BPA00001272355600071
其中：
R1是指OH、OA、OAr、OC(O)A、OC(O)Ar、NH2、NHA、NA2、NHAr、NHC(O)A或NHC(O)Ar，
R4是指H或具有1-4个C原子的烷基，
.....是指单键或双键，
A是指具有1-10个C原子的直链或支链的烷基，其中1-7个H原子可被F和/或Cl替代，
Ar是指苯基、萘基或联苯基，其各自未被取代或者被Hal、A、OR4、N(R4)2、NO2、CN、COOR4、CON(R4)2、NR4COA、NR4SO2A、COR4、SO2N(R4)2、S(O)nA、[C(R4)2]mCOOR4和/或O[C(R4)2]mCOOR4一、二或三取代，
m是指0、1、2、3或4，
n是指0、1或2，
Hal是指F、Cl、Br或I；
及其可药用盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
本发明涉及式I、II、III和IV化合物及其盐，和用于制备式I、II和IV化合物及其可药用盐和立体异构体的方法，其特征在于
通过将羟基或烷氧基转化为任选地被取代的氨基而将R1基团转化为另一个R1基团
和/或
将式I、II或IV的酸或碱转化为其盐之一。
本发明还涉及用于制备式III化合物及其可药用盐和立体异构体的方法，其特征在于
通过还原胺化将羰基转化为任选地被取代的氨基
和/或
将式III的酸或碱转化为其盐之一。
式I、II、III和IV化合物还代表可药用衍生物和溶剂化物。
本发明还涉及这些化合物的立体异构体(E、Z异构体)与水合物和溶剂合物。所述化合物的溶剂合物意指惰性溶剂分子在所述化合物上的加合物，其因它们的相互吸引力而形成。溶剂合物例如是单水或二水合物或醇合物。
可药用衍生物意指例如本发明化合物的盐并且也意指所谓的前体药物化合物。前体药物衍生物意指这样的式I、II、III、IV化合物，其已用例如烷基或酰基、糖或寡肽修饰并且在有机体中被迅速裂解以形成本发明的活性化合物。
这些衍生物还包括本发明化合物的生物可降解聚合物衍生物，如在例如J.Pharm.115，61-67(1995)中所述。
表述“有效量”意指在组织、系统、动物或人中引起例如研究者或医师所追求或以之为目标的生物学或医学反应的药物或药用活性成分的量。
此外，术语“治疗有效量”是指与未接受该量的相应个体相比，产生以下结果的量：
改善治疗、治愈、预防或消除疾病、症状、病症、主诉、障碍或预防副作用或还减慢疾病、病症、障碍或副作用的进程。
表述“治疗有效量”还包括有效增加正常生理功能的量。
本发明还涉及本发明的式I、II、III、IV化合物的混合物，例如两种非对映异构体的混合物，例如比例为1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶10、1∶100或1∶1000的混合物。
这些混合物特别优选地是立体异构化合物的混合物。
对于出现多于一次的所有基团，它们的含义是相互独立的。
在上文和下文中，除非另外清楚地说明，否则所述基团和参数R1、R2、R3、R4和.....(单键或双键)具有式I、II、III、IV中所示的含义。
如果R1和/或R2表示“O”，那么就是指＝O(羰基)。
A指烷基，其是直链或支链的，并具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个C原子。A优选地指甲基，还指乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还指戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，还优选地是例如三氟甲基。
A特别优选地指具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，优选地指甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1，1，1-三氟乙基。
Ar指例如苯基、邻、间或对-甲苯基、邻、间或对-乙基苯基、邻、间或对-丙基苯基、邻、间或对-异丙基苯基、邻、间或对-叔丁基苯基、邻、间或对-羟基苯基、邻、间或对-硝基苯基、邻、间或对-氨基苯基、邻、间或对-(N-甲基氨基)苯基、邻、间或对-(N-甲基氨基羰基)苯基、邻、间或对-乙酰氨基苯基、邻、间或对-甲氧基苯基、邻、间或对-乙氧基苯基、邻、间或对-乙氧基羰基苯基、邻、间或对-(N，N-二甲基氨基)苯基、邻、间或对-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基、邻、间或对-(N-乙基氨基)苯基、邻、间或对-(N，N-二乙基氨基)苯基、邻、间或对-氟苯基、邻、间或对-溴苯基、邻、间或对-氯苯基、邻、间或对-(甲磺酰氨基)苯基、邻、间或对-(甲磺酰基)苯基、邻、间或对-氰基苯基、邻、间或对-脲基苯基、邻、间或对-甲酰基苯基、邻、间或对-乙酰基苯基、邻、间或对-氨基磺酰基苯基、邻、间或对-羧基苯基、邻、间或对-羧基甲基苯基、邻、间或对-羧基甲氧基苯基，还优选地指2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴-苯基、2，4-或2，5-二硝基苯基、2，5-或3，4-二甲氧基苯基、3-硝基-4-氯-苯基、3-氨基-4-氯-、2-氨基-3-氯-、2-氨基-4-氯-、2-氨基-5-氯-或2-氨基-6-氯苯基、2-硝基-4-N，N-二甲基氨基-或3-硝基-4-N，N-二甲基氨基苯基、2，3-二氨基苯基、2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基、2，4，6-三甲氧基苯基、2-羟基-3，5-二氯苯基、对-碘苯基、3，6-二氯-4-氨基苯基、4-氟-3-氯苯基、2-氟-4-溴苯基、2，5-二氟-4-溴苯基、3-溴-6-甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、3-氯-乙酰氨基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氨基-6-甲基苯基、3-氯-4-乙酰氨基苯基或2，5-二甲基-4-氯苯基。
式I、II、III、IV化合物可具有一个或多个手性中心，因此可以存在各种立体异构形式。式I包括所有这些形式。
因此，本发明具体而言涉及式I、II、III、IV化合物，其中至少一个所述基团具有上述的优选的含义之一。一些优选化合物组可以由以下亚式Ia、IIa、IIIa和IVa来表示，其符合式I、II、III、IV的定义，且其中未进一步详细描述的基团具有式I、II、III、IV中所述的含义，但是其中：
在Ia中
Figure BPA00001272355600101
其中
R1是指OH、OA、NH2、NHA或NA2，
R3是指H或A，
X是指CH2或CO，
.....是指单键或双键
A是指具有1-10个C原子的直链或支链的烷基，其中1-7个H原子可被F和/或Cl替代；
在IIa中
Figure BPA00001272355600111
其中
R1是指OH、OA、NH2、NHA、NA2、NH(CH2)pNH2、NH(CH2)pNHA、NH(CH2)pNA2，
R2是指H或A，
.....是指单键或双键
A是指具有1-10个C原子的直链或支链的烷基，其中1-7个H原子可被F和/或Cl替代，
p是指1、2、3或4；
在IIIa中
Figure BPA00001272355600112
其中
R1是指O、OH、OA、NH2、NHA或NA2、
R2是指O、OH或OA、
R3是指H或A，
.....是指单键或双键
A是指具有1-10个C原子的直链或支链的烷基，其中1-7个H原子可被F和/或Cl替代；
在IVa中
其中
R1是指OH、OA、NH2、NHA或NA2，
.....是指单键或双键
A是指具有1-10个C原子的直链或支链的烷基，其中1-7个H原子可被F和/或Cl替代；
及其可药用盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
本发明的化合物及其制备原料还可通过本身已知的方法制备，如文献(例如在标准书籍(例如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)中所述，准确地说，在已知的适合于所述反应的条件下制备。还可以采用本身已知的各种变化形式，此处不再赘述。
若需要，还可以原位制备原料，这样就不需要将其从反应混合物中分离而是立即进一步将其转化为本发明的化合物。
原料化合物一般是已知的化合物。但是若原料是新化合物，则可通过本身已知的方法制备。
优选地通过将羟基或烷氧基转化为任选地被取代的氨基来将R1基团转化为另一个R1基团，从而能得到I、II和IV化合物。
所述反应通过本领域技术人员已知的方法进行。
所述反应反应通常在惰性溶剂中进行。
合适的惰性溶剂有例如烃类，诸如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烃类，诸如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇类，诸如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚类，诸如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二烷；二醇醚类，诸如乙二醇一甲基醚或一乙基醚、乙二醇二甲基醚(二甘醇二甲醚)；酮类，诸如丙酮或丁酮；酰胺类，诸如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类，诸如乙腈；亚砜类，诸如二甲亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸类，诸如甲酸或乙酸；硝基化合物，诸如硝基甲烷或硝基苯；酯类，诸如乙酸乙酯，或所述溶剂的混合物。
根据所用条件，反应时间为几分钟至14天，反应温度为约-30℃至约140℃，通常为-10℃至110℃，特别是约20℃至约100℃。
此外，可以使用酰氯或酸酐根据常规方法使游离的氨基酰化，或使用未被取代的或被取代的卤代烷基来烷基化，该反应有利地在惰性溶剂例如二氯甲烷或THF中和/或在碱例如三乙胺或吡啶的存在下、在-60℃至+30℃的温度下进行。可使用例如NaOH或KOH在水、水/THF或水/二
Figure BPA00001272355600131
烷中、在0℃至100℃的温度下将酯基皂化。可以使用例如亚硫酰氯将羧酸转化为相应的酰氯，酰氯又可被转化为酰胺。根据已知方法从其中消除水得到腈类。
药用盐和其它形式
所述的本发明化合物可以以其最终的非盐形式使用。另一方面，本发明还包括可药用盐的形式的这些化合物的应用，所述可药用盐可根据本领域已知的方法从各种有机和无机的酸和碱获得。式I、II、III和IV化合物的可药用盐形式多数根据常规方法制备。若式I、II、III和IV化合物含有羧基，可通过使该化合物与合适的碱反应得到相应的碱加成盐来获得合适的盐之一。所述碱有例如碱金属氢氧化物，包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物，包括氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属醇盐例如乙醇钾和丙醇钠；和各种有机碱诸如哌啶、二乙醇胺和N-甲基谷氨酰胺。同样也包括式I、II、III和IV化合物的铝盐。对于某些式I、II、III和IV化合物，可用可药用有机酸或无机酸处理这些化合物获得酸加成盐，所述酸有例如氢卤酸，诸如盐酸、氢溴酸或氢碘酸；其它无机酸及其相应的盐，诸如硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐等；和烷基-和单芳基-磺酸盐，诸如乙磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐；和其它有机酸及其相应的盐，诸如乙酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等。相应的，式I、II、III和IV化合物的可药用酸加成盐包括但不限于以下盐：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(苯基磺酸盐)、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、半乳糖二酸盐(来自粘酸)、半乳糖醛酸盐、葡萄糖庚酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、羟乙磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯基乙酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐、邻苯二甲酸盐。
此外，本发明化合物的碱盐包括但不限于铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁(III)盐、铁(II)盐、锂盐、镁盐、锰(III)盐、锰(II)盐、钾盐、钠盐和锌盐。在上述盐中优选铵盐、碱金属钠盐和钾盐以及碱土金属钙盐和镁盐。由可药用有机无毒碱衍生的式I、II、III和IV化合物的盐包括伯胺、仲胺和叔胺、被取代的胺、还包括但不限于天然的被取代的胺、环胺以及碱性离子交换树脂的盐，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、氯普鲁卡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺(苄星)、二环己基胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基-哌啶、葡萄糖胺、氨基葡糖、组胺、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、利多卡因、赖氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡萄糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三-(羟基甲基)甲胺(氨基丁三醇)。
可以使用诸如以下的试剂使含有碱性含氮基团的本发明化合物季铵化：(C1-C4)烷基卤化物，例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二(C1-C4)烷基酯例如硫酸二甲基、二乙基和二戊基酯；(C10-C18)烷基卤化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；芳基(C1-C4)烷基卤化物，例如苄基氯和苯乙基溴。使用所述盐可制备本发明的水溶性和油溶性化合物。
上述药学盐中优选的盐包括但不限于乙酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、半琥珀酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、羟乙磺酸盐、扁桃酸盐、葡甲胺、硝酸盐、油酸盐、膦酸盐、新戊酸盐、磷酸钠、硬脂酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、硫代苹果酸盐、对甲苯磺酸盐和氨基丁三醇。
碱性式I、II、III和IV化合物的酸加成盐是通过使游离碱形式的化合物与足量所需的酸接触以常规方式形成盐来制备的。使盐形式的化合物与碱接触，再以常规方式分所述离游离碱可再生游离碱。就某些物理性质方面而言，游离碱形式在某方面与相应的盐形式不同，诸如在极性溶剂中的溶解度不同；但是对本发明的目的而言，盐形式与其相应的游离碱形式是相当的。
如上所述，式I、II、III和IV化合物的可药用碱加成盐是与金属或胺，例如碱金属、碱土金属以及有机胺形成的。优选的金属有钠、钾、镁和钙。优选的有机胺有N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡萄糖胺和普鲁卡因。
本发明的酸性化合物的碱加成盐是通过使游离酸形式的化合物与足量所需的碱接触以常规方式形成盐来制备的。使盐形式的化合物与酸接触，以常规方式分离所述游离酸可再生游离酸。就某些物理性质方面而言，游离酸形式在某方面与相应的盐形式不同，诸如在极性溶剂中的溶解度不同；但是对本发明的目的而言，盐形式与其相应的游离酸形式是相当的。
若本发明的化合物含有多于一个能够形成该类可药用盐的基团，则本发明也包括多价盐。典型的多价盐形式包括例如但不限于酒石酸氢盐、二乙酸盐、二富马酸盐、二葡甲胺盐、二磷酸盐、二钠盐和三盐酸盐。
关于上述内容，可见本发明中的术语“可药用盐”是指含有式I化合物的盐形式之一的活性成分，特别是当该盐形式与活性成分的游离形式相比或者与以前用过的活性成分的任何其它盐形式相比，使活性成分的药物动力学特征有所改进时更为如此。活性成分的可药用盐形式还可以第一次赋予该活性成分从未有过的期望的药物动力学特征，甚至可在其体内治疗效果方面对该活性成分的药效学具有积极影响。
本发明的式I、II、III和IV化合物的分子结构可以是手性结构，因此可相应的出现各种对映异构体形式。因此它们可以以外消旋体或光学活性形式存在。
由于本发明化合物的外消旋体或立体异构体的药学活性可能有所不同，因此可能期望能够使用对映异构体。在这些情况下，可通过本领域技术人员已知的理化方法将终产物或者甚至中间体分离为对映异构化合物，或者甚至在合成中照其原样使用。
对于外消旋胺类，通过与光学活性拆分剂反应可使混合物形成非对映异构体。适当的拆分剂的实例有光学活性酸，诸如R和S形式的酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸、适当的N-保护的氨基酸(例如N-苯甲酰基脯氨酸或N-苯磺酰基脯氨酸)或者各种光学活性的樟脑磺酸。在光学活性拆分剂(例如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸、三醋酸纤维素或其它碳水化合物衍生物或固定于硅胶上的手性衍生化的甲基丙烯酸酯聚合物)的辅助下进行对映体的色谱法拆分也是有利的。就此而言，合适的洗脱剂有水性或醇性溶剂的混合物例如己烷/异丙醇/乙腈，例如比例为82∶15∶3。
本发明还涉及所述化合物和/或其生理学可接受的盐用于制备药物(药物组合物)、特别是通过非化学方法制备药物(药物组合物)的应用。此时，可将它们与至少一种固体、液体和/或半液体赋形剂或辅助剂并且如果需要时还有一种或多种另外的活性成分一起制备为合适的剂型。
本发明还涉及含有至少一种本发明化合物和/或其可药用盐和立体异构体、包括其所有比例的混合物以及任选地包含赋形剂和/或辅助剂的药物。
药物制剂可以以剂量单位的形式施用，每个所述剂量单位包含预定量的活性成分。这种单位可包含例如0.5mg至1g、优选1mg至700mg、特别优选5mg至100mg的本发明化合物，具体量取决于待治疗的疾病情况、施用方法、患者年龄、体重和状况，或者药物制剂可以以剂量单位的形式施用，每个所述剂量单位包含预定量的活性成分。优选的剂量单位剂型含有如上所述的每日剂量或部分剂量或其相应的分数的活性成分。此外，该类药物制剂可根据药学领域通常已知的方法制备。
药物制剂可以制备为用于通过任何期望的适当方法施用的形式，例如可经口服(包括口含或舌下)、直肠、经鼻、局部(包括口含、舌下或透皮)、阴道或胃肠外途径(包括皮下、肌内、静脉内或真皮内)途径施用的形式。这种制剂可根据药学技术中所有已知的工艺制备，例如通过将活性成分与赋形剂或辅助剂混合来制备。
适用于口服施用的药物制剂可以作为分离的单元施用，例如作为胶囊剂或片剂；散剂或颗粒剂；在水性液体或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；可食用泡沫剂或泡沫状食品；水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂的形式施用。
因此，例如对于片剂或胶囊剂形式的口服施用形式，活性成分可以与口服无毒的可药用惰性赋形剂例如乙醇、甘油、水等混合。通过将化合物研磨至适当的细小粒度并将其与以同样方式研磨的可药用赋形剂例如可食用碳水化合物例如淀粉或甘露醇混合来制备散剂。同样可使用矫味剂、防腐剂、分散剂和染料。
如上所述制备粉末混合物并将其填充至一定形状的明胶壳中来制备胶囊剂。填充操作之前可以向粉末混合物中加入助流剂和润滑剂例如高分散度硅酸、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体聚乙二醇。可同样加入崩解剂或助溶剂例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠以改善服用胶囊后的生物利用度。
此外，若期望或有必要，混合物中可同样引入合适的粘合剂、润滑剂和崩解剂以及染料。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖类例如葡萄糖或β乳糖、由玉米制备的甜味剂、天然和合成橡胶例如阿拉伯胶、西黄耆胶或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。片剂的制备可包括例如制备粉末混合物、制粒或干粉压片、加入润滑剂和崩解剂、将全部混合物压制成为片剂。如上所述，通过将适当方式研磨的化合物与稀释剂或基质混合来制备粉末混合物，任选加入粘合剂例如羧甲基纤维素、藻酸、明胶或聚乙烯吡咯烷酮、溶出阻滞剂例如液体石蜡、吸收促进剂例如季铵盐和/或吸收剂例如膨润土、高岭土或磷酸二钙。通过用粘合剂例如糖浆、淀粉糊、阿拉伯胶浆或纤维素或聚合物材料溶液湿润后过筛将粉末混合物制粒。作为制粒的替代方案，粉末混合物可以直接经过压片机处理得到形状不均匀的团块，然后再将团块打碎后形成颗粒。可加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油使颗粒润滑以防止其压片时粘冲。润滑后的混合物可以压制为片剂。本发明的化合物还可以与自由流动的惰性赋形剂混合然后直接压制为片剂而不需要进行制粒或干压步骤。还可以使用透明或不透明的保护层，保护层可由虫胶隔离层、糖或聚合物层和蜡光层组成。包衣中可加入染料以区分不同剂量单位。
口服液体例如溶液剂、糖浆剂和酏剂可以以剂量单位的形式制备，使给定量含有预定量的化合物。可将化合物溶于含有合适矫味剂的水溶液中来制备糖浆剂，可使用无毒醇类载体制备酏剂。可将化合物分散于无毒载体中制备混悬剂。可同样加入助溶剂和乳化剂例如乙氧基化异硬脂醇类和聚氧乙烯山梨糖醇醚类、防腐剂、矫味剂例如薄荷油、天然甜味剂或糖精或其它人工甜味剂等。
如果需要，口服施用的剂量单位制剂可以被包囊于微囊中。例如可通过包衣或将颗粒物质包埋于聚合物、蜡等中将制剂制备为延长或延迟释放的剂型。
本发明的化合物及其盐、溶剂合物和生理学功能性衍生物还可以以脂质体递送系统的形式施用，所述脂质体递送系统有例如单层小囊泡、单层大囊泡和多层囊泡。脂质体可从各种磷脂例如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱制备。
本发明化合物及其盐、溶剂合物和生理学功能性衍生物还可以使用单克隆抗体作为个体载体来递送，其中将化合物分子与其偶联。所述化合物还可以与作为靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。所述聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰氨基苯酚、聚羟乙基天冬酰氨基苯酚或聚环氧乙烷聚赖氨酸(被棕榈酰基取代)。所述化合物还可以与一类可生物降解的、适合于实现控释药物的聚合物例如聚乳酸、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二羟基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲的嵌段共聚物偶联。
适合于透皮施用的药物制剂可以作为独立的膏剂施用，所述膏剂用于与接受者的表皮长时间、紧密的接触。因此，例如可以通过离子电渗作用从膏剂递送活性成分，其一般描述见Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)。
适用于局部施用的药物可以制备为软膏剂、霜剂、混悬剂、洗剂、散剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。
用于治疗眼睛或其它外部组织例如口和皮肤时，所述制剂优选以局部软膏剂或霜剂的形式施用。对于软膏剂，活性成分可以与石蜡或可以与水混溶的乳膏基质一起使用。或者，活性成分可以与水包油型乳膏基质或油包水型基质一起制备为霜剂。
适用于局部施用于眼睛的药物制剂包括滴眼剂，其中活性成分溶于或混悬于合适的载体特别是水性溶剂中。
适用于局部施用于口的药物制剂包括糖锭剂、锭剂和漱口剂。
适用于直肠施用的药物制剂可以以栓剂或灌肠剂的形式施用。
适用于经鼻施用的其中载体物质是固体的药物制剂包括粗粉制剂，其粒径为例如20至500微米，以吸入的方式施用，即经由鼻道从靠近鼻的含粉末容器中迅速吸入。适用于作为鼻喷雾剂或滴鼻剂的以液体作为载体物质的合适的药物制剂包括活性成分在水中或油中的溶液剂。
适用于通过吸入方法施用的药物制剂包括粒度很细的粉剂或烟雾剂，它们可通过装有气雾剂的加压分配器、雾化器或吸入器来产生。
适用于阴道施用的药物制剂包括阴道栓、卫生栓、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂。
适用于胃肠外施用的药物制剂包括水性和非水性无菌注射溶液，其中含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，所述溶质可使制剂与待治疗的患者血液等渗；水性和非水性无菌混悬剂，其含有混悬介质和增稠剂。所述制剂可以在单剂量或多剂量容器例如密封安瓿瓶和小瓶中施用，并且以冻干状态储存，从而只需要在临使用之前加入无菌载体液体例如注射用水。
根据配方制备的注射溶液剂和混悬剂可以从无菌粉末、颗粒和片剂制备。
不言而喻，除了上述特别提到的组分，所述制剂还可以含有现有技术中该特定类型的制剂通常使用的其它成分；因此，例如适用于口服施用的制剂可含有矫味剂。
本发明化合物的治疗有效量取决于多种因素，包括例如人类或动物的年龄和体重、需治疗的具体疾病状况、其严重程度、制剂性质和施用方法，并最终由主治医师或兽医决定。但是，本发明化合物的有效量通常为每日0.1至100mg/kg接受者(哺乳动物)体重，特别是通常为每日1至10mg/kg体重。因此，体重为70kg的成年哺乳动物每日的实际量通常为70至700mg，该量可以每日作为单剂量施用或者作为每日一系列部分剂量(例如两个、三个、四个、五个或六个剂量)施用，这样每日总剂量不变。其盐或溶剂合物或生理学功能性衍生物的有效量可以作为本发明化合物本身的有效量的分数来确定。可推测相似剂量适合于治疗以上提及的其它情况。
本发明还涉及含有至少一种本发明化合物和/或其可药用盐和立体异构体、包括其所有比例的混合物以及至少一种另外的药物活性成分的药物。
本发明还涉及由以下的独立药包组成的套件(药盒)：
(a)有效量的本发明化合物和/或其可药用盐和立体异构体、包括其所有比例的混合物，和
(b)有效量的另外的药物活性成分。
所述的套件包含合适的容器例如盒、独立的瓶、袋或安瓿瓶。所述套件可包含例如独立的安瓿瓶，每个安瓿瓶含有有效量的本发明化合物和/或其可药用盐和立体异构体、包括其所有比例的混合物，以及有效量的溶解形式或冻干形式的另外的药物活性成分。
用途
本发明化合物作为药物活性成分适用于哺乳动物、特别是人类的2型糖尿病、肥胖、神经病和/或肾病的治疗。
因此，本发明涉及权利要求1的化合物、其可药用衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括其所有比例的混合物在制备用于治疗2型糖尿病、肥胖、神经病和/或肾病的药物中的应用。
本发明化合物可用作预防剂或治疗剂用于处置由GLP-1活性不足介导的疾病或病症，或者用于治疗可通过激活TGR5来治疗的疾病或病症，所述疾病或病症包括但不限于糖尿病、葡萄糖耐量异常、空腹葡萄糖异常(IFG)、空腹血糖异常(IFG)以及其它疾病和病症，例如以下所述的疾病和病症。
此外，本发明化合物还可用于预防临界型的葡萄糖耐量异常、空腹葡萄糖异常(IFG)或空腹血糖异常(IFG)发展为糖尿病。
本发明化合物还可用作预防剂或治疗剂用于糖尿病并发症，例如但不限于神经病、肾病、视网膜病、白内障、大血管病、骨质减少、糖尿病高渗昏迷)、感染性疾病(例如呼吸道感染、尿道感染、胃肠道感染、真皮软组织感染、下肢感染等)、糖尿病坏疽、口干、听力下降、脑血管疾病、外周循环紊乱等。
本发明化合物还可用作预防剂或治疗剂用于处置如下疾病和病症，例如但不限于肥胖、代谢综合征(综合征X)、高胰岛素血症、高胰岛素血症诱发的感觉障碍、脂蛋白异常血症(血中脂蛋白异常)、包括糖尿病性血脂异常、高脂血症、高脂蛋白血症(血中脂蛋白过量)、包括I型、II-a型(高胆固醇血症)、II-b型、III型、IV型(高甘油三酯血症)和V型(高甘油三酯血症)、HDL水平低、LDL水平高、动脉粥样硬化及其后遗症、血管再狭窄、神经变性性疾病、抑郁、CNS病症、肝脂肪变性、骨质疏松、高血压、肾病(例如糖尿病性肾病、肾小球肾炎、肾小球硬化、肾病综合征、高血压肾硬化、晚期肾病等)、心肌梗死、心绞痛和脑血管疾病(例如脑梗死、脑卒中)。
本发明化合物还可用作预防剂或治疗剂用于处置如下疾病和病症，例如但不限于骨质疏松、脂肪肝、高血压、胰岛素耐受综合征、炎性疾病(例如慢性风湿性关节炎、畸形性脊柱炎、骨关节炎、腰痛、痛风、术后或创伤性炎症、消肿(remission of swelling)、神经痛、咽喉炎、膀胱炎、肝炎(包括非酒精性脂肪性肝炎)、肺炎、炎性结肠炎、溃疡性结肠炎)、胰腺炎、内脏肥胖综合征、恶病质(例如癌症恶病质、结核恶病质、糖尿病恶病质、血液病恶病质、内分泌病恶病质、感染性恶病质、获得性免疫缺陷综合征诱发的恶病质)、多囊性卵巢综合征、肌萎缩、肿瘤(例如白血病、乳腺癌、前列腺癌、皮肤癌等)、肠易激综合征、急慢性腹泻、畸形性脊柱炎、骨关节炎、消肿、神经痛、咽喉炎、膀胱炎、SIDS等。
本发明化合物还可以与一种或多种其它药物例如以下所述的药物联合使用。第二种药物的剂量可根据临床使用剂量适当地选择。式I、II、III和IV化合物与第二种药物的比例可根据施用对象、施用途径、待治疗疾病、临床情况、组合和其它因素适当地确定。例如，施用对象是人类时，可以以相对于每重量份式I、II、III和IV化合物而言0.01至100重量份的量使用第二种药物。
药物组合制剂或给药方案中的第二种化合物优选具有与式I、II、III和IV化合物互补的活性，这样两者不会彼此产生不利影响。这种药物在组合中适当地以可有效达到预期目的的量存在。相应地，本发明的另一方面提供含有式I、II、III和IV化合物或其溶剂化物、代谢物或可药用盐或前药与诸如本文所述的第二种药物的组合物。
式I、II、III和IV化合物与另外的药学活性剂可以在同一药物组合物中一起施用或者分别施用，当分别施用时，可同时施用或者以任何顺序先后施用。先后施用的时间间隔可长可短。将选择式I、II、III和IV化合物和第二种(或第二部分)活性剂的量以及施用相对时间以获得期望的组合疗效。
组合治疗可能产生“协同作用”并且证明是“协同的”，即，活性成分一起使用时获得的效果大于分别使用两化合物单独产生的效果之和。活性成分属于以下情况时可产生协同作用：(1)被共同配制且以组合的单位剂量制剂形式同时施用或递送；(2)作为独立制剂交替或平行递送；或(3)其它方案。当在交替治疗中递送时，化合物先后施用或递送、例如以不同注射器分别注射时可获得协同作用。一般而言，在交替治疗中，先后施用每个活性成分的有效剂量，即依次施用，而在组合治疗中，一起施用两种或多种活性成分的有效剂量。
本发明化合物可以例如与其它药物例如糖尿病的治疗剂和/或如上所述的糖尿病并发症的治疗剂联合使用。
可以与式I、II、III和IV化合物组合使用的已知的治疗糖尿病的治疗剂实例包括胰岛素制剂(例如从牛胰腺或猪胰腺提取的动物胰岛素制剂；通过基因工程技术使用大肠杆菌或酵母菌合成的人胰岛素制剂)、胰岛素片段或其衍生物(例如INS-i)、改善胰岛素抵抗的活性剂(例如盐酸吡格列酮、曲格列酮、罗格列酮或其马来酸盐、GI-262570、JTT-50 1、MCC-555、YM-440、KRP-297、CS-Oil、FK-614)、α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如伏格列波糖、阿卡波糖、米格列醇、乙格列酯)、双胍类(例如苯乙双胍、二甲双胍、丁福明)、胰岛素促泌剂[磺酰脲类(例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齐特、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋酸己脲、格列吡脲、格列美脲、格列吡嗪、格列丁唑)、瑞格列奈、那格列奈、米格列奈或其钙盐水合物、GLP-1J、二肽酶IV抑制剂(例如NVP-DPP-278、PT-100)、β-3激动剂(例如CL-316243、SR-58611-A、UL-TG-307、SB-226552、AJ-9677、BMS-I96085、AZ-40140等)、胰岛淀粉样多肽激动剂(例如普兰林肽)、酪氨酸磷酸酯酶抑制剂(例如钒酸)、糖异生作用抑制剂(例如糖原磷酸化酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸酯酶抑制剂、胰高血糖素拮抗剂)、SGLT(钠葡萄糖共转运载体)抑制剂(例如T-1095)等。
已知的糖尿病并发症治疗剂的实例包括醛糖还原酶抑制剂(例如托瑞司他、依帕司他、折那司他、唑泊司他、米那司他、非达司他(SNK-860)、CT-i 12)、神经营养因子(例如NGF、NT-3、BDNF)、神经营养因子生成分泌促进剂、PKC抑制剂(例如LY-333531)、AGE抑制剂(例如ALT946、匹马吉定、Pyratoxathine、N-苯乙酰基噻唑
Figure BPA00001272355600241
溴化物(ALT766)、EXO-226)、活性氧清除剂(例如硫辛酸)和脑血管扩张剂(例如Tiapuride、美西律)。
本发明化合物还可以与例如抗高血脂药物联合使用。流行病学证据确切表明高脂血症由于会引起动脉粥样硬化，因此是引发心血管疾病(CVD)的主要风险因素。近年来很重视降低血浆胆固醇水平、特别是低密度脂蛋白胆固醇水平，将其作为预防CVD的必需步骤。
糖尿病患者中心血管疾病的患病率尤其高，至少一部分是因为在该群体中存在多个独立的风险因素。因此在一般群体中、特别是在糖尿病患者中成功治疗高脂血症具有额外的医学意义。抗高血脂药物的实例包括作为胆固醇合成抑制剂的他汀类药物(例如西立伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、伊伐他汀或其盐等)、可降低甘油三酯水平的角鲨烯合成酶抑制剂或贝特类化合物(例如苯扎贝特、氯苯丁酯、双贝特、克利贝特)等。
本发明化合物还可以与例如降血压药物联合使用。高血压与血中胰岛素水平升高有关，该情况被称为高胰岛素血症。胰岛素是一类肽类激素，其主要作用是促进葡萄糖利用、蛋白质合成和中性脂类的生成和储存，并且还促进血管细胞生长、增加肾钠潴留等。后几种功能可在不影响葡萄糖水平的情况下完成，并且已知可引发高血压。例如，外周血管生长可引发外周毛细血管收缩，而钠潴留则增加血容量。因此，在高胰岛素血症中降低胰岛素水平可预防由胰岛素水平过高导致的血管生长异常和肾钠潴留，从而减轻高血压。降血压药物的实例包括血管紧张素转化酶抑制剂(例如卡托普利、依那普利、地拉普利)、血管紧张素II拮抗剂(例如坎地沙坦西来替昔酯、氯沙坦、依普罗沙坦、缬沙坦、替米沙坦、厄贝沙坦、他索沙坦)、钙拮抗剂(例如马尼地平、硝苯地平、尼卡地平、氨氯地平、依福地平)和可乐定。
本发明化合物可与抗肥胖药物联合使用。术语“肥胖”意味着脂肪组织过量。肥胖是发展成为多种常见疾病例如糖尿病、动脉粥样硬化和高血压的众所周知的风险因素。在某种程度上，食欲由下丘脑中离散的区域控制：下丘脑腹外侧核(VLH)的摄食中枢和下丘脑腹内侧核(VMH)的饱中枢。大脑皮层接受来自摄食中枢的正性信号刺激进食，饱中枢通过向摄食中枢发送抑制性脉冲调节该过程。多个调控过程可能影响这些下丘脑中枢。餐后血浆葡萄糖和/或胰岛素水平升高可激活饱中枢。抗肥胖药物的实例包括作用于中枢神经系统的抗肥胖药物(例如右芬氟拉明、芬氟拉明、芬特明、西布曲明、安非拉酮、右苯丙胺、马吲哚、苯丙醇胺、氯苄雷司)、胰脂肪酶抑制剂(例如奥利司他)、β-3激动剂(例如CL-3 16243、SR-5861 1-A1、UL-TG-307、SB-226552、AJ-9677、BMS-196085、AZ-40140)、厌食肽(例如瘦素、CNTF(纤毛神经营养因子)和胆囊收缩素激动剂(例如林替曲特、FPL-1 5849)。
在上下文中，所有的温度都以℃为单位。在以下的实施例中，“常规后处理”是指：如果需要，则加入水，在必要时根据终产物的成分将pH调节至2至10之间，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取混合物，分离两相，用硫酸钠干燥有机相，蒸发，产物经硅胶色谱法和/或结晶法纯化。在硅胶上的Rf值；洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇9∶1。
质谱(MS)：EI(电子碰撞电离)M+
          FAB(快原子轰击)(M+H)+
          ESI(电喷雾电离)(M+H)+(除非另外说明)
方法和材料
方法1：制备型RP-MPLC方法
  MPLC系统   Kronlab GmbH
  数据系统   Prepcon 4.47
  固定相   Polygoprep 60-50 RP-18(Macherey & Nagel)
  1(％A)   2(％B)
  “A3”   43   57
  “A1”和“A2”   36   64
  “A4”   37   63
方法2：分析型HPLC/ELSD/UV方法
  18.0   0   100
  18.5   85   15
  21.5   85   15
方法3：对于EMD 1176097和EMD 1176099的制备型HPLC方法
Figure BPA00001272355600271
方法4：对于EMD 1176088的制备型HPLC方法
Figure BPA00001272355600272
Figure BPA00001272355600281
方法5：对于EMD 1205333的制备型HPLC方法
Figure BPA00001272355600282
方法6：分析型HPLC/ELSD方法(化合物纯度测定)
  HPLC系统   Merck Hitachi
  数据系统   HPLC-Manager D-7000HSM
  固定相   Merck Supersphere 125x4mm，5μm
LC/MS：
Figure BPA00001272355600292
Figure BPA00001272355600293
NMR：
  仪器  Bruker 400MHz或500MHz
  软件  XWINNMR 3.1
  溶剂  CD3OD(通过溶剂的锁定信号来参考)
  测试管  5mm
实施例1
17-羟基-12，15-闭花木二烯-3-酮(“A1”)
(17-hydroxy-12，15-cleistanthadiene-3-one)
Figure BPA00001272355600301
将518.5g研磨过的干燥植物材料(来自椴树科(Tiliaceae)Berrya mollis的根)用甲醇和MTBE(1∶1，v/v，3500ml)的混合液提取，经真空过滤(布氏漏斗)，随后用甲醇(3500ml)提取，并真空过滤(布氏漏斗)。合并两次的提取液(总体积6650ml)，并通过旋转式蒸发器(渐减的真空度：250至50毫巴)蒸发得到38.1g粗提物，将其覆盖于双倍量的硅藻土。
根据方法1将粗提物经RP-MPLC分级。将保留时间窗为33至40.5分钟的级分D(经方法2分析)蒸发，得到0.5g的预纯化的提取物。根据方法3将级分D经RP-MPLC进一步纯化。
由级分38和39得到8.3mg“A1”，为无定形固体，纯度99.8％(方法6)，Rt(方法6)＝14.31分钟；
ESIMS(+)：m/z＝303[M+H]+，285[M-H2O+H]+；
1H-NMR(CD3OD，400MHz)和HH-COSY，HMBC，HMQC(CD3OD，400MHz)：
Figure BPA00001272355600311
实施例2
15-烯-3-羟基-2-氧代-闭花木-17-甲酸甲酯(″A2″)
(15-ene-3-hydroxy-2-oxo-cleistanthan-17-oic acid methylester)
Figure BPA00001272355600312
将518.5g研磨过的干燥植物物质(来自椴树科(Tiliaceae)Berrya mollis的根)用甲醇和MTBE(1∶1，v/v，3500ml)的混合液提取，经真空过滤(布氏漏斗)，随后用甲醇(3500ml)提取，并真空过滤(布氏漏斗)。合并两次的提取物(总容积6650ml)，通过旋转式蒸发器(渐减的真空度：250至50毫巴)蒸发得到38.1g粗提取物，并将其覆盖于双倍量的硅藻土。
根据方法1将粗提物经RP-MPLC分级。将保留时间窗为33至40.5分钟的级分D(经方法2分析)蒸发，得到0.5g的预纯化的提取物。根据方法3将级分D经RP-MPLC进一步纯化。
由级分61和62得到2.1mg“A2”，为无定形固体，纯度91.1％(方法6)，Rt(方法6)＝14.45分钟；
HR-ESI-MS：计算值C21H33O4 348.2300，实测值349.2365[M+H]+；
1H-NMR(CD3OD，400MHz)和HH-COSY，HMBC，HMQC(CD3OD，400MHz)：
Figure BPA00001272355600321
实施例3
7-羟基-8-氧代-11(1-10)-abeo-1-绿叶烯-12-醛(″A3″)
Figure BPA00001272355600322
将260.5g研磨过的干燥植物物质(菊科(Compositae)矮生菜蓟(Cynara humilis)的根)用甲醇和MTBE的混合液(1∶1，v/v，2200ml)提取，经真空过滤(布氏漏斗)，随后用甲醇(2200ml)提取，并真空过滤(布氏漏斗)。合并两次的提取物(总容积3800ml)，通过旋转式蒸发器(渐减的真空度：250至50毫巴)蒸发得到34.6g粗提取物，并将其覆盖于双倍量的硅藻土。
根据方法1将粗提物经RP-MPLC分级。将保留时间窗为25.5至33分钟分钟的级分C(经方法2分析)蒸发，得到11.0g的预纯化的提取物。根据方法4经RP-HPLC将级分C进一步纯化。
由级分31和32得到19.5mg“A3”，为无定形固体，纯度77.9％(方法6)，Rt(方法6)＝11.51分钟；
HR-ESI-MS：计算值C15H21O3 248.1412，实测值249.1498[M+H]+；
1H-NMR(CD3OD，400MHz)和HH-COSY，HMBC，HMQC(CD3OD，400MHz)：
实施例4
(8E，12E)-3-苄基-15-仲-丁基-11-羟基-6，8，10，12，14-五甲基-1-氧杂-4-氮杂环十五-8，12-二烯-2，5-二酮(“A4”)
Figure BPA00001272355600341
将菌株ACD01185fxxx000011由公认安全的土样通过连续稀释法分离。将其接种于麦芽提取物琼脂上，并与20％甘油一起在-80℃储存。
在25℃麦芽提取物琼脂中孵育使菌株ACD01185fxxx000011复原。在定轨振荡器上将在500ml锥形瓶中的在100ml MAT2培养基(参见表1)中的接种培养物以160rpm在30℃振荡5日，振荡直径为5cm。
以每瓶950μl接种培养物的比率将接种培养物接种于含19g固体基质培养基HiR2(参见表2)的玻璃瓶。将所述容器在25℃在潮湿环境中孵育19天。
表1：MAT2培养基配方
  成分   量
  麦芽提取物   15.0g
  吐温82   2.0ml
  琼脂   1.0g
  软化水   1000ml
  pH 7.0
表2：HiR2培养基配方
  成分   量
  糙米   240g
  小米片   240g
  大豆蛋白胨   3.0g
  MgCl2 x 6H2O   0.3g
  软化水   256ml
  未调节pH
通过在-20℃冷冻来收集来自约750g接种的HiR2培养基的固体基质培养物。为了提取，在培养物上加入甲醇(100ml)，匀化，并用甲醇(每次1500ml)提取三次。将干重33.9g的提取物与双倍量的硅藻土蒸发至干燥。
根据方法1将粗提物经RP-MPLC分级。将保留时间窗为25.5至33分钟的级分C(经方法2分析)蒸发，得到1.3g预纯化的提取物。根据方法5经RP-HPLC将级分C进一步纯化。
由级分30、31和32得到18.8mg的“A4”，为无定形固体，纯度89.3％(方法6)，Rt(方法6)＝15.28分钟；
ESIMS(+)：m/z＝482[M+Na]+，470[M+H]+，452[M-H2O+H]+；
1H-NMR(CD3OD，400MHz)和HH-COSY，HMBC，HMQC(CD3OD，500MHz)：
新天然产物的生物活性：
就新产物的活性的TGR5激活能力方面的活性做如下分析：
将表达人TGR5的BHK细胞接种于384-孔板，并培养过夜。第二天，将天然的测试化合物(和作为阳性对照的LCA)与所述细胞孵育30分钟。由于TGR5偶联于Gi蛋白，通过使用商购可得的cAMP试剂盒(CisBio国际)分析作为对TGR5活性的量度的细胞cAMP生成的增加。根据试剂盒制造商的方案测定cAMP生成。通过将由LCA诱导的cAMP生成设定至100％活性来标准化数据。通过使用GraphPad Prism软件(Graph Pad Software Inc.)测定EC50值。
Figure BPA00001272355600361
实施例5
1-乙基-4b，8，8-三甲基-7-氧代-十四氢-菲-2-甲酸二甲基酰胺(“A5”)
Figure BPA00001272355600371
实施例6
7-羟基-4b，8，8-三甲基-6-氧代-1-乙烯基-十四氢-菲-2-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺(“A6”)
实施例7
1，4，9-三甲基-9-甲基氨基甲基-2，4，5，6，8，8a-六氢-1H-4，7-亚甲基-薁-6，7-二醇(“A7”)
Figure BPA00001272355600381
实施例8
11-氨基-3-苄基-15-仲-丁基-6，8，10，12，14-五甲基-1-氧杂-4-氮杂-环十五烷-2，5-二酮(″A8″)
Figure BPA00001272355600382
以下实施例涉及药物制剂：
实施例A：注射剂小瓶
用2N盐酸将100g本发明活性成分和5g磷酸氢二钠在3L双蒸水中的溶液pH调至6.5，无菌过滤，转移至注射剂小瓶中，无菌条件下冷冻干燥，并无菌密封。每个注射剂小瓶含有5mg活性成分。
实施例B：栓剂
将20g本发明活性成分与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔化，倾至模具中并使其冷却。每粒栓剂含有20mg活性成分。
实施例C：溶液剂
制备1g本发明的活性成分、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48gNa2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯胺在940ml双蒸水中的溶液。将pH调至6.8，加至1L，辐射灭菌。该溶液剂可用作滴眼剂。
实施例D：软膏剂
在无菌条件下将500mg本发明的活性成分与99.5g凡士林混合。
实施例E：片剂
将1kg本发明的活性成分、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸镁以常规方法压片，每片含10mg活性成分。
实施例F：糖衣片
根据与实施例E相似的方法压片，然后以常规方法用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石粉、西黄耆胶和染料进行包衣。
实施例G：胶囊剂
以常规方法将2kg本发明的活性成分加入硬明胶胶囊中，每粒胶囊含有20mg活性成分。
实施例H：安瓿剂
将1kg本发明的适性成分在60L双蒸水中的溶液无菌过滤，转移至安瓿瓶中，无菌条件下冷冻干燥，然后无菌密封。每只安瓿瓶中含有10mg活性成分。

Claims (9)

1.选自以下的化合物：
a)式I化合物：
Figure FPA00001272355500011
其中：
R1是指OH、OA、OAr、OC(O)A、OC(O)Ar、NH2、NHA、NA2、NHAr、NHC(O)A或NHC(O)Ar，
R2是指O、OH、OA、OAr、OC(O)A、OC(O)Ar、NH2、NHA、NA2、NHAr、NHC(O)A或NHC(O)Ar，
R3是指H、A或Ar，
X是指CH2或CO，
R4是指H或具有1-4个C原子的烷基，
.....是指单键或双键，
A是指具有1-10个C原子的直链或支链的烷基，其中1-7个H原子可被F和/或Cl替代，
Ar是指苯基、萘基或联苯基，其各自未被取代或者被Hal、A、OR4、N(R4)2、NO2、CN、COOR4、CON(R4)2、NR4COA、NR4SO2A、COR4、SO2N(R4)2、S(O)nA、[C(R4)2]mCOOR4和/或O[C(R4)2]mCOOR4一、二或三取代，
m是指0、1、2、3或4，
n是指0、1或2，
Hal是指F、Cl、Br或I；
b)式II化合物：
Figure FPA00001272355500021
其中：
R1是指OH、OA、OAr、NH2、NHA、NA2、NHAr、NH(CH2)pNH2、NH(CH2)pNHA、NH(CH2)pNA2，
R2是指H、A或Ar，
R4是指H或具有1-4个C原子的烷基，
.....是指单键或双键，
A是指具有1-10个C原子的直链或支链的烷基，其中1-7个H原子可被F和/或Cl替代，
Ar是指苯基、萘基或联苯基，其各自未被取代或者被Hal、A、OR4、N(R4)2、NO2、CN、COOR4、CON(R4)2、NR4COA、NR4SO2A、COR4、SO2N(R4)2、S(O)nA、[C(R4)2]mCOOR4和/或O[C(R4)2]mCOOR4一、二或三取代，
m是指0、1、2、3或4，
n是指0、1或2，
p是指1、2、3或4，
Hal是指F、Cl、Br或I；
c)式III化合物：
其中：
R1是指O、OH、OA、OAr、OC(O)A、OC(O)Ar、NH2、NHA、NA2、NHAr、NHC(O)A或NHC(O)Ar，
R2是指O、OH、OA、OAr、OC(O)A、OC(O)Ar、NH2、NHA、NA2、NHAr、NHC(O)A或NHC(O)Ar，
R3是指H、A或Ar，
R4是指H或具有1-4个C原子的烷基，
.....是指单键或双键，
A是指具有1-10个C原子的直链或支链的烷基，其中1-7个H原子可被F和/或Cl替代，
Ar是指苯基、萘基或联苯基，其各自未被取代或者被Hal、A、OR4、N(R4)2、NO2、CN、COOR4、CON(R4)2、NR4COA、NR4SO2A、COR4、SO2N(R4)2、S(O)nA、[C(R4)2]mCOOR4和/或O[C(R4)2]mCOOR4一、二或三取代，
m是指0、1、2、3或4，
n是指0、1或2，
Hal是指F、Cl、Br或I；
d)式IV化合物
Figure FPA00001272355500031
其中：
R1是指OH、OA、OAr、OC(O)A、OC(O)Ar、NH2、NHA、NA2、NHAr、NHC(O)A或NHC(O)Ar，
R4是指H或具有1-4个C原子的烷基，
.....是指单键或双键，
A是指具有1-10个C原子的直链或支链的烷基，其中1-7个H原子可被F和/或Cl替代，
Ar是指苯基、萘基或联苯基，其各自未被取代或者被Hal、A、OR4、N(R4)2、NO2、CN、COOR4、CON(R4)2、NR4COA、NR4SO2A、COR4、SO2N(R4)2、S(O)nA、[C(R4)2]mCOOR4和/或O[C(R4)2]mCOOR4一、二或三取代，
m是指0、1、2、3或4，
n是指0、1或2，
Hal是指F、Cl、Br或I；
及其可药用盐和立体异构体、包括其所有比例的混合物。
2.依据权利要求1的化合物，其选自：
a)式Ia化合物：
Figure FPA00001272355500041
其中：
R1是指OH、OA、NH2、NHA或NA2，
R3是指H或A，
X是指CH2或CO，
.....是指单键或双键，
A是指具有1-10个C原子的直链或支链的烷基，其中1-7个H原子可被F和/或Cl替代；
b)式IIa化合物：
Figure FPA00001272355500051
其中：
R1是指OH、OA、NH2、NHA、NA2、NH(CH2)pNH2、NH(CH2)pNHA、NH(CH2)pNA2，
R2是指H或A，
.....是指单键或双键，
A是指具有1-10个C原子的直链或支链的烷基，其中1-7个H原子可被F和/或Cl替代，
p是指1、2、3或4；
c)式IIIa化合物
Figure FPA00001272355500052
其中：
R1是指O、OH、OA、NH2、NHA或NA2，
R2是指O、OH或OA，
R3是指H或A，
.....是指单键或双键，
A是指具有1-10个C原子的直链或支链的烷基，其中1-7个H原子可被F和/或Cl替代；
d)式IV化合物：
Figure FPA00001272355500061
其中：
R1是指OH、OA、NH2、NHA或NA2，
.....是指单键或双键，
A是指具有1-10个C原子的直链或支链的烷基，其中1-7个H原子可被F和/或Cl替代；
及其可药用盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
3.依据权利要求1的化合物，其选自：
Figure FPA00001272355500062
Figure FPA00001272355500071
及其可药用盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
4.用于制备式I、II和IV化合物及其可药用盐和立体异构体的方法，其特征在于：
通过将羟基或烷氧基转化为任选地被取代的氨基而将R1基团转化为另一个R1基团
和/或
将式I、II或IV的碱或酸转化为其盐之一。
5.用于制备式III化合物及其可药用盐和立体异构体的方法，其特征在于：
通过还原胺化将羰基转化为任选地被取代的氨基
和/或
将式III的碱或酸转化为其盐之一。
6.包含至少一种依据权利要求1-3的化合物和/或其可药用盐和立体异构体、包括其所有比例的混合物以及任选地包含赋形剂和/或辅助剂的药物。
7.依据权利要求1-3的化合物及其可药用盐和立体异构体、包括其所有比例的混合物在制备用于治疗疾病或病症的药物中的应用，其中所述疾病或病症是胰岛素依赖性糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病、肥胖、神经病和/或肾病。
8.包含至少一种依据权利要求1-3的化合物和/或其可药用盐和立体异构体、包括其所有比例的混合物以及至少一种另外的药物活性成分的药物。
9.由以下的独立药包组成的套件(药盒)：
(a)有效量的依据权利要求1-3的化合物和/或其可药用盐和立体异构体、包括其所有比例的混合物，
和
(b)有效量的另外的药物活性成分。
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