CN104203901A - 治疗炎症的组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新型消解(resolvin)化合物及其药物制剂。本发明进一步涉及利用本发明的新型消解化合物进行治疗的方法。

Description

治疗炎症的组合物和方法
相关申请
本申请要求2009年4月13日提交的美国临时专利申请号61/168,739和2009年5月1日提交的美国临时专利申请号61/174,806的优先权权益，在此引入该申请其全部作为参考。
背景
食用ω-3聚不饱和脂肪酸(“ω-3 PUFA”)如二十碳五烯酸——鱼油成分——的补充可在如动脉硬化、关节炎、哮喘和癌症的疾病中具有有益效果，其可由抗凝血、免疫调节和抗炎反应介导[De Caterina，R.，S.Endres，S.D.Kristensen，and E.B.Schmidt，编者.(1993).n-3 Fatty Acids and Vascular Disease.Springer-Verlag，London；Lands，W.E.M.，编者.(1987).Proceedings of the AOCS Short Course onPolyunsaturated Fatty Acids and Eicosanoids.American Oil Chemists’Society，Champaign，IL；Iigo，M.et al.(1997)Br.J.Cancer 75：650]。近来，ω-3 PUFA对于在心血管疾病中的预防作用的潜力得到如下发现的支持：主要的食用ω-3 PUFA，如二十碳五烯酸(C20:5 ω-3；EPA)和二十二碳六烯酸(C22:6 ω-3；DHA)，对于局部缺血引起的心室颤动具有显著影响[Billman，G.E.et al.(1999)Circulation.99：2452]。ω-3PUFA补充在婴幼儿营养、心血管疾病和心理健康中这种可能的预防性和/或治疗性作用的显露致使国际研讨会提倡推荐性饮食摄入[Simopoulous，A.P.et al.(1999).J.Am.Coll.Nutr.18：487]。The Gruppo Italiano per lo Studio dellaSopravvivense nell‘Infarto Miocardio(GISSI)Prevenzione试验评价了对11,300名患有心肌梗塞的患者进行了ω-3PUFA补充的影响，该患者每日摄取～1g ω-3 PUFA(n＝2,836)，同时进行推荐的预防性治疗，包括阿司匹林；并且报道了对心血管死亡减少的显著有益性[Marchioloi，R.et al.(1999).Lancet.354：447]。但是，在这些研究和其他研究——包括涉及皮肤、肠和神经组织疾病的研究——中，食用ω-3 PUFA的保护作用的机制现在还不被了解。对ω-3PUFA的作用机制(一种或多种)的多个推测因素其中一个是，由这些PUFA形成的天然存在的代谢物可充当提供重要生物功能的中介体，但这些代谢物可能在体内具有相对短的半衰期。对于较长半衰期可能有利的情形，仍需体内稳定性比天然存在的ω-3PUFA代谢物高的新的类似物。
发明概述
本发明提供式I化合物，
及其药学上可接受的盐，其中：
碳qq’-碳rr′双键的立体化学是顺式或反式；
碳ss’-碳tt′双键的立体化学是顺式或反式；
Re和Rf独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、酰基(例如，烷氧基酰基、氨基酰基)、氨基羰基、烷氧基羰基或甲硅烷基；
E是支链烷氧基，如异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、3-甲基丁氧基、2，2-二甲基丙氧基或1，1，2-三甲基丙氧基；
Rh和Ri独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、全氟烷基、芳基或杂芳基；
R5选自如下i-iv：i)CH2CH(R6)CH2，其中R6是氢、烷基、烯基、炔基、全氟烷基、芳基、杂芳基、氟、羟基或烷氧基；ii)CH2C(R6R7)CH2，其中R6和R7各自独立地是烷基、烯基、炔基、全氟烷基、芳基或氟，或R6和R7连接一起形成碳环或杂环；iii)CH2OCH2、CH2C(O)CH2或CH2CH2；或iv)R5是碳环、杂环、芳环或杂芳环；和
R8和R9独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、全氟烷基、烷氧基、芳基或杂芳基，或R8和R9连接一起形成碳环或杂环。
在某些实施方式中，式I化合物由式II
表示及其药学上可接受的盐，其中：
碳qq’-碳rr′双键的立体化学是顺式或反式；
碳ss’-碳tt′双键的立体化学是顺式或反式；
Re、Rf、R5和E如上限定。
在某些实施方式中，式I或式II化合物由式III
表示及其药学上可接受的盐，其中：
Re、Rf和E如上限定。
在某些实施方式中，本发明提供适用于人类患者的药物制剂(制备物)，其包含有效量的任意上述化合物(例如，本发明的化合物，如式I-III中任意的化合物)和一种或多种药学上可接受的赋形剂。在某些实施方式中，药物制剂可用于治疗或预防本文所述的病况或疾病。在某些实施方式中，药物制剂具有足够低的热原活性，从而适于人类患者的静脉内应用。
本发明进一步提供治疗或预防骨代谢、粘膜炎、心血管疾病、炎性疾病、代谢疾病、眼科病况、免疫功能、肺部病况、胃肠道病况、风湿病况、皮肤病况、神经病况、癌症、传染病况、变性病况、老年病况和自然死亡病况(apoptoticcondition)；减少、防止或逆转器官损伤；减少和/或预防干细胞损伤和/或死亡；增强器官保存和/或存活；或增强干细胞保护和/或存活的方法，如本文所述，包括给予本发明的化合物。
附图详述
图1显示在向兔子局部经眼给予化合物1001和1002时在房水(图1a)、玻璃体(图1b)和角膜(图1c)中观察到相当水平的化合物1003。
图2显示在以剂量A、B或C局部给予载体或化合物1001后人类干眼症研究第28天的眼不适测量数据。
图3显示在以剂量A、B或C局部给予载体或化合物1001后人类干眼症研究第29天(最后一次治疗后约一天)的眼不适测量数据。
图4显示在以剂量A、B或C局部给予载体或化合物1001后人类干眼症研究第28天的砂性(grittiness)和干燥测量。
图5显示CDCl3中化合物1001的1H NMR光谱。
图6显示CDCl3中化合物1002的1H NMR光谱。
图7显示D2O中化合物Z的1H NMR光谱。
发明详述
本发明提供式I化合物，
及其药学上可接受的盐，其中：
碳qq’-碳rr′双键的立体化学是顺式或反式；
碳ss’-碳tt′双键的立体化学是顺式或反式；
Re和Rf独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、酰基(例如，烷氧基酰基、氨基酰基)、氨基羰基、烷氧基羰基或甲硅烷基，优选地选自氢、酰基(例如，烷氧基酰基、氨基酰基)、氨基羰基和烷氧基羰基，最优选氢；
E是支链烷氧基如异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、3-甲基丁氧基、2，2-二甲基丙氧基或1，1，2-三甲基丙氧基，优选异丙氧基；
Rh和Ri独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、全氟烷基、芳基或杂芳基，优选氢或烷基，最优选氢；
R5选自如下i-iv：i)CH2CH(R6)CH2，其中R6是氢、烷基、烯基、炔基、全氟烷基、芳基、杂芳基、氟、羟基或烷氧基；ii)CH2C(R6R7)CH2，其中R6和R7各自独立地是烷基、烯基、炔基、全氟烷基、芳基或氟，或R6和R7连接一起形成碳环或杂环；iii)CH2OCH2、CH2C(O)CH2、CH2或CH2CH2；或iv)R5是碳环、杂环、芳环或杂芳环，优选(CH2)3；和
R8和R9独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、全氟烷基、烷氧基、芳基或杂芳基，或R8和R9连接一起形成碳环或杂环，优选选自氢和烷基，最优选氢。
例如，本发明提供式Ia化合物，
及其药学上可接受的盐，其中：
Re和Rf独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、酰基(例如，烷氧基酰基、氨基酰基)、氨基羰基、烷氧基羰基或甲硅烷基，优选选自氢、酰基(例如，烷氧基酰基、氨基酰基)、氨基羰基和烷氧基羰基，最优选氢；
E是支链烷氧基如异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、3-甲基丁氧基、2，2-二甲基丙氧基或1，1，2-三甲基丙氧基，优选异丙氧基；
Rh和Ri独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、全氟烷基、芳基或杂芳基，优选氢或烷基，最优选氢；
R5选自如下i-iv：i)CH2CH(R6)CH2，其中R6是氢、烷基、烯基、炔基、全氟烷基、芳基、杂芳基、氟、羟基或烷氧基；ii)CH2C(R6R7)CH2，其中R6和R7各自独立地是烷基、烯基、炔基、全氟烷基、芳基或氟，或R6和R7连接一起形成碳环或杂环；iii)CH2OCH2、CH2C(O)CH2、CH2或CH2CH2；或iv)R5是碳环、杂环、芳环或杂芳环，优选(CH2)3；和
R8和R9独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、全氟烷基、烷氧基、芳基或杂芳基，或R8和R9连接一起形成碳环或杂环，优选选自氢和烷基，最优选氢。
在式Ia的某些优选实施方式中，具有-ORf和-Ore的碳的立体化学如式Ia’所示，
在某些实施方式中，式I化合物由式II
表示及其药学上可接受的盐，其中：
碳qq’-碳rr′双键的立体化学是顺式或反式；
碳ss’-碳tt′双键的立体化学是顺式或反式；
Re、Rf、R5和E如上限定。
例如，本发明提供式IIa化合物，
及其药学上可接受的盐，其中：
Re、Rf、R5和E如上限定。
在某些实施方式中，式I或式II化合物由式III
表示及其药学上可接受的盐，其中：
Re、Rf和E如上限定。
在式I-III的某些实施方式中，E表示O-R，其中R表示烷基，优选低级烷基，其在键合氧原子的位置上支化。示例性的这种R部分包括-CH(CH3)2(异丙基)、-CH(CH2CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)(仲丁基)和-C(CH3)3(叔丁基)。
示例性的式I、II和III化合物包括化合物1001
及其药学上可接受的盐。
在某些实施方式中，本发明提供适用于人类患者的药物制剂，其包含有效量的任意上述化合物(例如，本发明的化合物，如式I-III中任意化合物)和一种或多种药学上可接受的赋形剂。在某些实施方式中，药物制剂可用于治疗或预防本文所述的病况或疾病。在某些实施方式中，药物制剂具有足够低的热原活性，从而适用于人类患者。
具有任意上述结构的化合物可用于制造用于治疗本文所公开的任意疾病或病况的药物。
骨代谢
本发明提供治疗或预防患者骨丢失的方法，包括给予本发明的化合物。在某些实施方式中，骨丢失相关病况包括，例如但不限于以下中的任一种或多种：关节强硬性脊椎炎、肾病性骨营养不良(例如，进行透析的患者中)、骨质疏松、糖皮质激素引起的骨质疏松、佩吉特病、骨转换异常增加(abnormally increased boneturnover)、牙周炎、牙周病、骨折、类风湿性关节炎、骨性关节炎、假体周围骨质溶解、成骨不全、转移性骨疾病、恶性肿瘤高钙血综合征、多发性骨髓瘤、与微重力有关的骨丢失、郎格罕细胞组织细胞增多病(LHC)、与肾小管疾病有关的骨丢失或与卧床病况有关的骨丢失。
本发明提供治疗或预防患者骨质疏松的方法，包括给予本发明的化合物。在某些实施方式中，骨质疏松是药物引起的骨质疏松。在某些实施方式中，药物引起的骨质疏松是糖皮质激素引起的骨质疏松。
本发明提供治疗或预防患者糖尿病性骨质减少的方法，包括给予本发明的化合物。
本发明提供治疗或预防患者转移性骨疾病的方法，包括给予本发明的化合物。本发明提供减少患者骨转移发生的方法，包括给予本发明的化合物。本发明进一步提供延迟患者骨转移发作的方法，包括给予本发明的化合物。在某些实施方式中，联合化学治疗或放射治疗给予本发明的化合物。
本发明提供治疗或预防患者牙周炎的方法，包括给予本发明的化合物。
本发明提供治疗或预防患者龈炎的方法，包括给予本发明的化合物。
本发明提供治疗或预防患者关节强硬性脊椎炎的方法，包括给予本发明的化合物。
本发明提供治疗或预防患者肾病性骨营养不良(例如，在进行透析的患者中)的方法，包括给予本发明的化合物。
在一个实施方式中，治疗或预防骨丢失的方法可包括联合可用于治疗骨丢失的附加剂给予本发明的化合物。在某些实施方式中，可将本发明的化合物与以下联合给予：双膦酸酯(例如，伊拜膦酸酯(ibandronate)、唑来膦酸酯(zolendronate)、利塞膦酸酯(risedronate)、依替膦酸酯(etidronate)或阿仑膦酸酯(alendronate))；类固醇，如合成代谢类固醇(例如，睾酮、奎勃龙、羟甲烯龙、己基苯基丙酸诺龙、氧雄龙、十一酸睾酮、米勃酮、达那唑(danozol)、癸酸诺龙、环己基甲基碳酸群勃龙、醋酸美替诺龙(methenolone acetate)、庚酸美替诺龙(methenolone enanthate)、美睾酮(mesterolone)、二氢睾酮、羟甲雄二烯酮(methandrostenolone)、十一酸诺龙、十一烯酸勃地酮、甲酰勃龙(formebolone)、醋酸群勃龙、氟甲睾酮、月桂酸诺龙、屈他雄酮(drostanolone)丙酸酯、氯睾酮醋酸酯、曲托龙(trestolone)醋酸酯、美雄醇二丙酸酯、甲基睾酮、夫拉扎勃、勃拉睾酮、诺乙雄龙、美雄烷、四氢孕三烯酮、群勃龙庚酸酯和康力龙)；雌激素(例如，雌二醇、雌三醇、雌酮、马烯雌酮(equilin)或马萘雌酮)；具有雌激素活性的物质(例如，异种雌激素、植物雌激素或真菌雌激素)；选择性雌激素受体调节因子(例如，雷洛昔芬(raloxifene))或激素治疗(例如，降钙素或特立帕肽(teriparitide))。在某些实施方式中，本发明的化合物可与对骨或结缔组织的生长有积极影响的生长因子或其他治疗剂联合给予，诸如骨保护素(osteoprotegerin)、白细胞介素、MMP抑制剂、β葡聚糖、整合蛋白拮抗剂、降钙素、质子泵抑制剂、蛋白酶抑制剂、胰岛素样生长因子-1、血小板源性生长因子、表皮生长因子、转化生长因子-α的抑制剂、转化生长因子-β的抑制剂、骨形态发生蛋白、甲状旁腺激素、骨保护素、成纤维细胞生长因子、维生素D、玻璃粘连蛋白、纤溶酶原-激活剂抑制剂或蛋白酶抑制剂如金属蛋白酶抑制剂或已知对骨形成有益的元素如钙、氟、镁、硼或其组合。
在一个实施方式中，治疗或预防转移性骨疾病的方法可包括联合化学治疗剂给予本发明的化合物。可与本发明的化合物联合给予的化学治疗剂包括：氨基导眠能、氨吖啶、阿那曲唑(anastrozole)、天冬酰胺酶、卡介苗、比卡鲁胺(bicalutamide)、博莱霉素、乙基酰胺、马利兰、喜树碱(campothecin)、卡培他滨(capecitabine)、卡波铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、氯氨铂、克拉屈滨(cladribine)、氯甲双磷盐、秋水仙碱、环磷酰胺、丙氯孕酮、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、柔红霉素、双烯雌酚、己烯雌酚、多西紫杉醇(docetaxel)、阿霉素、表柔比星、雌二醇、雌莫司汀、依托泊甙、依西美坦(exemestane)、非格司亭(filgrastim)、氟达拉滨(fludarabine)、氟氢可的松、氟尿嘧啶、氟甲睾酮、氟他胺、吉西他滨(gemcitabine)、染料木黄酮、戈舍瑞林(goserelin)、羟基脲、去甲氧柔红霉素(idarubicin)、异环磷酰胺(ifosfamide)、伊马替尼(imatinib)、干扰素、依立替康(irinotecan)、ironotecan、来曲唑(letrozole)、甲酰四氢叶酸(leucovorin)、亮丙瑞林(leuprolide)、左旋咪唑、洛莫司汀、二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)、甲羟孕酮、甲地孕酮、苯丙氨酸氮芥、巯嘌呤、巯乙磺酸钠、氨甲蝶呤、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌(mitoxantrone)、尼鲁米特、噻氨酯哒唑、奥曲肽、奥沙利铂(oxaliplatin)、紫杉醇、帕米膦酸(pamidronate)、喷司他丁、光神霉素(plicamycin)、卟菲尔钠(porfimer)、甲基苄肼、雷替曲塞(raltitrexed)、利妥昔单抗(rituximab)、链脲霉素、苏拉明、他莫西芬、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷、睾酮、硫鸟嘌呤、噻替派、环戊二烯钛二氯化物、托泊替康(topotecan)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、维甲酸、长春花碱、长春新碱、长春花碱酰胺和长春瑞滨(vinorelbine)。
已建立多种组合治疗用于治疗癌症。在某些实施方式中，可将本发明的化合物与组合治疗联合给予。表1囊括了可与本发明的化合物联合给予的组合治疗的实例。
表1：用于治疗癌症的示例性组合治疗。
在某些实施方式中，本发明的化合物可与非化学癌症治疗方法联合给予。在某些实施方式中，本发明的化合物可与放射治疗联合给予。在某些实施方式中，本发明的化合物可与外科手术、热切除、聚焦超声治疗或冷冻治疗联合给予。
在某些实施方式中，本发明的不同化合物可与一种或多种本发明的其他化合物联合给予。此外，这种组合可与其他治疗剂——如其他适于治疗骨代谢病况的药剂，如上述药剂——联合给予。
在某些实施方式中，本发明提供试剂盒，该试剂盒包括：a)一种或多种单剂型的本发明化合物；b)一种或多种单剂型的上述化学治疗剂；和c)给予本发明的化合物和化学治疗剂的说明书。
本发明提供试剂盒，该试剂盒包括：
a)包含本发明化合物的药物制剂(例如，一种或多种单剂型)；和
b)给予该药物制剂的说明书，例如用于治疗或预防上述病况中任一种，例如骨丢失。
在某些实施方式中，试剂盒进一步包括联合上述适于治疗或预防骨丢失的药剂(例如，双膦酸盐)给予包含本发明化合物的药物制剂的说明书。在某些实施方式中，试剂盒进一步包括第二药物制剂(例如，以一种或多种单剂型)，该第二药物制剂包含上述适于治疗或预防骨丢失的药剂(例如，双膦酸盐)。
本发明提供试剂盒，该试剂盒包括：
a)包含本发明化合物的药物制剂(例如，一种或多种单剂型)；和
b)给予该药物制剂的说明书，该药物制剂用于治疗或抑制骨质疏松发展、治疗或抑制牙周炎发展、治疗或抑制转移性骨疾病发展、降低骨转移发病率或延迟骨转移发作。
在某些实施方式中，试剂盒进一步包括联合上述化学治疗剂给予包含本发明化合物的药物制剂的说明书。在某些实施方式中，试剂盒进一步包括第二药物制剂(例如，以一种或多种单剂型)，该第二药物制剂包含上述化学治疗剂。
本发明提供试剂盒，该试剂盒包括：
a)第一药物制剂(例如，一种或多种单剂型)，其包含上述适于治疗或预防骨丢失的药剂(例如，双膦酸盐)；和
b)给予第一药物制剂和第二药物制剂的说明书，该第二药物制剂包含用于治疗或预防骨丢失、治疗或抑制骨质疏松发展、治疗或抑制牙周炎发展、治疗或抑制转移性骨疾病发展、降低骨转移发病率或延迟骨转移发作的本发明化合物。
本发明提供试剂盒，该试剂盒包括：
a)包含上述化学治疗剂的第一药物制剂(例如，一种或多种单剂型)；和
b)给予第一药物制剂和用于治疗或预防骨丢失、治疗或抑制骨质疏松发展、治疗或抑制牙周炎发展、治疗或抑制转移性骨疾病发展、降低骨转移发病率或延迟骨转移发作的本发明化合物的说明书。
粘膜炎
本发明提供治疗或预防粘膜炎的方法，包括给予本发明的化合物。粘膜炎——本申请的目标，指为治疗癌症及相关疾病给予辐射或药物(化学治疗)所引起或所相关的粘膜损伤。粘膜炎本身一般表现为溃疡、组织坏死和沿嘴至肛门的消化道任何位置的粘膜萎缩。例如，本方法可用于治疗放射治疗和/或化学治疗相关的溃疡和组织坏死。
本发明提供预防化学治疗或放射治疗引起的粘膜炎发展的方法，包括给予本发明的化合物。在某些实施方式中，联合化学治疗或放射治疗给予本发明的化合物。
本发明提供通过降低治疗引起的粘膜炎发病率提高存活率的方法，包括给予本发明的化合物。预期危及生命的严重粘膜炎——WHO标准第4级——的比率将从未经治疗患者的60％的平均发病率降低至接受主题治疗的患者的20％或以下。
在一个实施方式中，治疗或预防粘膜炎的方法可包括联合其他可用于治疗粘膜炎的药剂给予本发明的化合物。在某些实施方式中，本发明的化合物可与抗微生物剂联合给予。在某些实施方式中，本发明的化合物可与生长因子联合给予。在某些实施方式中，本发明的化合物可与抑制神经酰胺合成的药剂、阻断神经酰胺活性的药剂或分解神经酰胺的药剂联合给予。
在一个实施方式中，治疗或预防粘膜炎的方法可包括联合化学治疗剂给予本发明的化合物。可与本发明的化合物联合给予的化学治疗剂包括上述任何适当的化学治疗剂或组合治疗。
在某些实施方式中，本发明的不同化合物可与一种或多种本发明的其他化合物联合给予。此外，这种组合可与其他治疗剂联合给予，如其他适于治疗或预防粘膜炎的药剂，如上述药剂。
在某些实施方式中，本发明提供试剂盒，该试剂盒包括：a)一种或多种单剂型的本发明化合物；b)一种或多种单剂型的上述化学治疗剂；和c)给予本发明的化合物和化学治疗剂的说明书。
本发明提供试剂盒，该试剂盒包括：
a)包含本发明化合物的药物制剂(例如，一种或多种单剂型)；和
b)给予该药物制剂的说明书，例如用于治疗或预防粘膜炎、预防化学治疗或放射治疗引起的粘膜炎发展或通过降低治疗引起的粘膜炎的发病率提高存活率。
在某些实施方式中，试剂盒进一步包括联合上述适于治疗或预防粘膜炎的药剂(例如，抗微生物剂、生长因子、抑制神经酰胺合成的药剂、阻断神经酰胺活性的药剂或分解神经酰胺的药剂)给予包含本发明化合物的药物制剂的说明书。在某些实施方式中，试剂盒进一步包括第二药物制剂(例如，以一种或多种单剂型)，该第二药物制剂包含上述适于治疗粘膜炎的药剂(例如，抗微生物剂、生长因子、抑制神经酰胺合成的药剂、阻断神经酰胺活性的药剂或分解神经酰胺的药剂)。
在某些实施方式中，试剂盒进一步包括联合上述化学治疗剂给予包含本发明化合物的药物制剂的说明书。在某些实施方式中，试剂盒进一步包括第二药物制剂(例如，以一种或多种单剂型)，该第二药物制剂包含上述化学治疗剂。
本发明提供试剂盒，该试剂盒包括：
a)第一药物制剂(例如，一种或多种单剂型)，其包含上述适于治疗或预防粘膜炎的药剂(例如，抗微生物剂、生长因子、抑制神经酰胺合成的药剂、阻断神经酰胺活性的药剂或分解神经酰胺的药剂)；和
b)给予第一药物制剂和本发明化合物的说明书，例如用于治疗或预防粘膜炎、预防化学治疗或放射治疗引起的粘膜炎发展、或通过降低治疗引起的粘膜炎的发病率提高存活率。
本发明提供试剂盒，该试剂盒包括：
a)包含上述化学治疗剂的第一药物制剂(例如，一种或多种单剂型)；和
b)给予第一药物制剂和本发明化合物的说明书，例如用于治疗或预防粘膜炎、预防化学治疗或放射治疗引起的粘膜炎发展、或通过降低治疗引起的粘膜炎的发病率提高存活率。
心血管疾病
本发明提供治疗或预防患者心血管疾病的方法，包括给予所述患者本发明的化合物。在某些实施方式中，本方法包括任选地联合给予抑制素(statin)。
心血管疾病指一种或多种心血管树(cardiovascular tree)(包括心脏)的疾病状态。心血管树的疾病和依赖性器官的疾病包括，例如但不限于以下中的任意一种或多种：
心肌疾病(心肌病或心肌炎)，如特发性心肌病、代谢性心肌病——包括糖尿病性心肌病、酒精中毒性心肌病、药物引起的心肌病、缺血性心肌病和高血压性心肌病；
主要血管(大血管疾病)如主动脉、冠状动脉、颈动脉、脑血管动脉、肾动脉、髂动脉、股动脉和腘动脉的动脉粥样化疾病；
毒性、药物引发性和代谢性(包括但不限于，高血压性和/或糖尿病性)小血管疾病(微血管疾病)，该小血管如视网膜小动脉、肾小球小动脉、神经滋养血管、心小动脉及相关的眼、肾、心脏和中枢和周围神经系统的毛细血管床；和
主要血管如主动脉、冠状动脉、颈动脉、脑血管动脉、肾动脉、髂动脉、股动脉和腘动脉的动脉粥样化损伤的斑块破裂(plaque rupture)。
还有其他疾病可用本发明的化合物治疗，包括例如冠状动脉介入后的再狭窄(restenosis)，以及与异常水平的高密度和低密度胆固醇相关的疾病。
在某些实施方式中，本发明提供治疗血管疾病或病症的方法。在某些实施方式中，血管疾病可包括任何包含自身免疫性元素的血管疾病或病症，例如自身免疫反应引起的疾病。示例性血管疾病包括一种或多种雷诺病和雷诺现象、前葡萄膜炎、血管炎、闭塞性血管疾病、动脉粥样化形成、动脉硬化、动脉炎(例如，高安动脉炎、颞动脉炎/巨细胞动脉炎)、肌内膜增生(自然或血管成形术后)、血管内膜和/或肌层的炎性和自身免疫性增厚、炎性血管损伤、动脉粥样硬化性心脏疾病、再灌注损伤、心脏传导障碍、心肌炎和心肌梗塞。
在某些实施方式中，本发明提供治疗或预防患者心脏病发作或节律障碍的方法，包括给予所述患者本发明的化合物。在某些实施方式中，本发明提供预防患者心源性死亡的方法，包括给予所述患者本发明的化合物。在某些实施方式中，本方法包括任选地联合给予抑制素。
本发明的化合物能消解炎症。心血管疾病的若干方面，特别是动脉粥样硬化性血管壁斑的形成，被认为与炎症密切相关。当前认为，炎症的血清标志物如CRP可以如升高的LDL水平般预测心血管疾病危险。因此，本发明的化合物可用于治疗或预防心血管疾病。在某些实施方式中，本发明的化合物可用于治疗或预防动脉炎症和/或动脉粥样硬化。
本发明的化合物可有效治疗或预防心血管疾病的另一机制是通过抑制HDL的结构和功能改变，该HDL结构和功能改变是常见于具有活性动脉粥样硬化性血管壁斑的心血管疾病的急性期反应的即时效果。因此，本发明的化合物可使HDL水平升高(或防止HDL水平下降)，并可使HDL消除LDL的效果恢复。这可导致较低和改善的血清LDL/HDL比。
除了提高HDL水平外，抑制素还证实了抗炎活性，该抗炎活性有助于其降低心血管疾病危险和治疗心血管疾病的能力。但是，临床上以单一疗法不能利用抑制素的全部抗炎潜力，因为需要高剂量，其可导致升高比率和严重水平的限制治疗的不利事件，特别是是肝毒性。
有利并且令人惊讶地，以抑制素和本发明化合物的组合治疗或预防心血管疾病造成这两类化合物的抗炎特性和血清HDL提高特性相互增强，同时避免了单独高剂量抑制素相关的危险。
在本发明的方法中，其中联合抑制素(即，HMG-CoA还原酶抑制剂)给予本发明的化合物，抑制素可选自本领域已知的任何抑制素。适于所述联合给予的抑制素包括但不限于美伐他汀(mevastatin)((2S)-2-甲基丁酸(1S，7S，8S，8aR)-1，2，3，7，8，8a-六氢-7-甲基-8-[2-[(2R，4R)-四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基]乙基]-1-萘基酯)、阿托伐他汀(atorvastatin)((βR，δR)-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸)、氟伐他汀(fluvastatin)((3R，5S，6E)-rel-7-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸)、洛伐他汀(lovastatin)(2(S)-2-甲基-丁酸(1S，3R，7S，8S，8aR)-1，2，3，7，8，8a-六氢-3，7-二甲基-8-[2-[(2R，4R)-四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基]乙基]-1-萘基酯)、普伐他汀(pravastatin)((βR，δR，1S，2S，6S，8S，8aR)-1，2，6，7，8，8a-六氢-β，β，6-三羟基-2-甲基-8-[(2S)-2-甲基-1-氧代丁氧基]-1-萘庚酸)、辛伐他汀(simvastatin)(2，2-二甲基-丁酸(1S，3R，7S，8S，8aR)-1，2，3，7，8，8a-六氢-3，7-二甲基-8-[2-[(2R，4R)-四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基]乙基]-1-萘基酯)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)((3R，5S，6E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-(1-甲基乙基)-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]-5-嘧啶基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸)、依泊他丁(eptastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)((3R，5S，6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸)、西立伐他汀(cerivastatin)((3R，5S，6E)-7-[4-(4-氟苯基)-5-(甲氧基甲基)-2，6-双(1-甲基乙基)-3-吡啶基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸)、贝立伐他汀(berivastatin)((R*，S*-(E)-7-(4-(4-氟苯基)螺旋(2H-1-苯并吡喃-2，1′-环戊烷)-3-基)-3，5-二羟基-乙基酯))、达伐他汀(dalvastatin)((4R，6S)-rel-6-[(1E)-2-[2-(4-氟-3-甲基苯基)-4，4，6，6-四甲基-1-环己烯-1-基]乙烯基]四氢-4-羟基-，2H-吡喃-2-酮)、格仑伐地汀(glenvastatin)((4R，6S)-6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)-2-(1-甲基乙基)-6-苯基-3-吡啶基]乙烯基]四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮)、RP 61969([2S-[2a(E)，4β]]-；4-(4-氟苯基)-2-(1-甲基乙基)-3-[2-(四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙烯基]-1(2H)-异喹啉酮)、SDZ-265859、BMS-180431((3R，5S，6E)-rel-9，9-双(4-氟苯基)-3，5-二羟基-8-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-6，8-壬二烯酸)、CP-83101((3R，5S，6E)-rel-3，5-二羟基-9，9-二苯基-6，8-壬二烯酸甲基酯)、二氢洛伐他汀(dihydromevinolin)((2S)-2-甲基-丁酸(1S，3S，4aR，7S，8S，8aS)-1，2，3，4，4a，7，8，8a-八氢-3，7-二甲基-8-[2-[(2R，4R)-四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基]乙基]-1-萘基酯)和L-669262(2，2-二甲基-丁酸(1S，7R，8R，8aR)-1，2，6，7，8，8a-六氢-3，7-二甲基-6-氧代-8-[2-[(2R，4R)-四氢-4-羟基-6-氧-2H-吡喃-2-基]乙基]-1-萘基酯)。
例如，适用于本发明方法的抑制素包括式200的抑制素：
其中
R201选自烷基、烯基、炔基、环烷基或芳烷基；
R202、R203和R204独立地选自氢、卤素、烷基、烯基或炔基；
R205和R206独立地选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳烷基、烷氧基或芳烷氧基；和
R240选自氢、R241或M；
R241是生理学上可接受和可水解的酯基；和
M是药学上可接受的阳离子；
或其对映体或盐或水合物。
适用于本发明方法的其他抑制素包括式201的抑制素：
A-B
其中
A选自
B选自
C1和C2由单键或双键连接；
R207选自CO2R215、CONR211R212或CH2OR213，或R207和R209可形成内酯；
R215选自H或阳离子盐部分，或CO2R215形成药学上可接受的酯部分；
R208、R209和R210独立地选自H、C(O)R214或C(O)NR211R212；
R211和R212独立地选自H、烷基、烯基或炔基；
R213选自H或C(O)R214；和
R214选自烷基、烯基或炔基。
适用于本发明方法的其他抑制素包括式202的抑制素：
其中
R222选自
R216选自OH、C6H5CO2或R221CO2；
R221是支链或直链C1-C5烷基、C2-C5烯基或C2-C5炔基；
R217、R218和R219独立地选自H、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基或C1-C5酰基；和
R220选自H或CH3。
适用于本发明方法的其他抑制素包括式203抑制素：
其中
R227是-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH(CH3)-；
R223是1-萘基；2-萘基；环己基；降冰片烯基；2-、3-或4-吡啶基；苯基、氟、氯、溴、羟基取代的苯基；三氟甲基；1至4个碳原子的烷基、烯基或炔基、1至4个碳原子的烷氧基或2至8个碳原子的烷酰氧基；
任一R224或R225是-CONR228 R229，其中R228和R229独立地是氢；1至6个碳原子的烷基、烯基或炔基；2-、3-或4-吡啶基；苯基；氟、氯、溴、氰基取代的苯基、三氟甲基、或3至8个碳原子的烷氧羰基；和R224或R225中的另一个是氢；1至6个碳原子的烷基、烯基或炔基；环丙基；环丁基；环戊基；环己基；苯基；或氟、氯、溴、羟基取代的苯基；三氟甲基；1至4个碳原子的烷基、烯基或炔基、1至4个碳原子的烷氧基、或2至8个碳原子的烷酰氧基；和
R226是1至6个碳原子的烷基、烯基或炔基；环丙基；环丁基；环戊基；环己基；或三氟甲基；
或由内酯环打开所得到的羟基酸及其药学上可接受的盐。
适用于本发明方法的其他抑制素包括式204的抑制素：
其中
R230和R231其中一个是另一个是不包含不对称碳原子的伯或仲C1-6烷基、烯基或炔基、C3-6环烷基或苯基-(CH2)m-；
R234选自氢、C1-3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、n-丁基、i-丁基、t-丁基、C1-3烷氧基、n-丁氧基、i-丁氧基、三氟甲基、氟、氯、苯氧基或苄氧基；
R235选自氢、C1-3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-3烷氧基、三氟甲基、氟、氯、苯氧基或苄氧基；
R236选自氢、C1-2烷基、C2烯基、C2炔基、C1-2烷氧基、氟或氯；
m选自1、2或3，条件是当R234是氢时R235和R236必须是氢，当R235是氢时R236必须是氢，R234和R235中不超过一个是三氟甲基，R234和R235中不超过一个是苯氧基，以及R234和R235中不超过一个是苄氧基；
R232选自氢、C1-3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、n-丁基、i-丁基、t-丁基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、n-丁氧基、i-丁氧基、三氟甲基、氟、氯、苯氧基或苄氧基；
R233选自氢、C1-3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-3烷氧基、三氟甲基、氟、氯、苯氧基或苄氧基，条件是在R232是氢时R233必须是氢，R232和R233中不超过一个是三氟甲基，R232和R233中不超过一个是苯氧基，以及R232和R233中不超过一个是苄氧基；
R237选自-(CH2)n-或-CH＝CH-，其中n是0、1、2或3；
R238选自
R239选自氢或C1-3烷基、C2-C3烯基或C2-C3炔基；
R240选自氢、R241或M；
R241是生理学上可接受和可水解的酯基；和
M是药学上可接受的阳离子。
适用于本发明方法的其他抑制素包括式205的抑制素：
其中
R242选自
或其闭环内酯、盐或酯。
适用于本发明方法的其他抑制素包括式206抑制素：
其中
R243选自H或CH3；
R244选自1，1-二甲基丙基；C3-10环烷基；C2-10烯基；C1-10CF3-取代烷基；苯基；卤苯基；苯基-C1-3烷基；取代苯基-C1-3烷基，其中取代基是卤素、C1-3烷基或C1-3烷氧基；
X、Y和Z处的虚线表示可能的双键，所述双键当任何存在时为X和Z的组合或单独的X、Y或Z；
或相应的式206a的二羟基酸
或所述酸的药学上可接受的盐、所述酸的C1-4烷基酯或所述酸的苯基二甲基氨基-或乙酰基氨基取代的C1-4烷基酯。
适用于本发明方法的其他抑制素包括式207的抑制素：
其中
R245是低级烷基、烯基、炔基、芳基或芳烷基，其中每一个均可具有一个或多个取代基；
R246和R247独立地选自氢、低级烷基、烯基、炔基或芳基，并且所述低级烷基、烯基、炔基和芳基中的每一种均可具有一个或多个取代基；
R248是氢、低级烷基、烯基、炔基或能形成无毒的药学上可接受的盐的阳离子；
R249是硫、氧或磺酰基或亚氨基，其可具有取代基；和
虚线表示双键存在或不存在；
或相应的闭环内酯。
不同抑制素的合成在US RE37314E、US 4444784、US 4346227、US 5354772、US 4681893和US 2005/0228042中述及。
在另一个实施方式中，本发明提供提高患者血清HDL浓度(或预防血清HDL浓度下降)或降低患者血清LDL/HDL比的方法，所述方法包括给予所述患者本发明的化合物，任选地与抑制素组合。本方法所治疗患者的总血清胆固醇水平可以高于189mg/dl，优选高于200mg/dl，最优选高于240mg/dl；和/或血清LDL浓度高于130mg/dl，优选高于160mg/dl，最优选高于189mg/dl。除血清胆固醇和/或LDL水平外，要考虑的其他因素为冠状动脉疾病是否存在和危险因素，如年龄(男性45岁或以上，女性55岁或以上)，冠心病家族史、吸烟、高血压、血清HDL胆固醇水平或糖尿病的存在。
在某些实施方式中，本发明提供降低患者甘油三酯水平的方法，所述方法包括给予所述患者本发明的化合物，任选地与抑制素组合。
在某些实施方式中，本发明方法所治疗的患者可以已经正在接受降低胆固醇的药物。在一个优选实施方式中，患者已经正在服用抑制素，如上述抑制素中的一种；并将联合本发明的化合物继续服用该药物。或者，本发明的化合物可被用作先前给予的降低胆固醇的药物的替代品。
在相关的实施方式中，本发明提供减小实现期望血清HDL升高、血清LDL/HDL比或血清总胆固醇水平降低和/或甘油三酯水平升高所需的抑制素剂量的方法。由于某些抑制素相关的副作用，非常需要减小抑制素剂量同时保持有效的血清脂质降低特性。众所周知的副作用包括肝功能有害改变、肌肉疼痛、虚弱、肌肉压痛、肌病。抑制素的其他副作用包括认知降低、记忆缺陷、抑郁、易怒、非肌肉疼痛、周围神经病、睡眠障碍、性功能障碍、疲劳、头晕、肿胀、气短、视力变化、温度调节的变化、体重变化、饥饿、乳房增大、血糖变化、皮肤干燥、皮疹、血压变化、恶心、胃部不适、出血和耳鸣或其他噪音。
在该实施方式中，抑制素的剂量被减小至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％或更多。抑制素剂量的实际减少将取决于所给予的本发明化合物的性质、所给予的本发明化合物的量和血清脂质和/或甘油三酯水平的预期减少量以及本申请别处所述的治疗疾病或病况一般考虑的其他因素。本方法所给予的本发明化合物的量也将取决于上述因素以及所给予的抑制素的性质和用量。在某些实施方式中，本方法中本发明化合物的给予量少于产生抗炎效果所需的本发明化合物剂量的5％、少于10％、少于15％、少于20％、少于25％、少于30％、少于40％、少于50％、少于60％、少于70％、少于80％或少于90％。在其他实施方式中，本发明化合物的给予量超过产生抗炎效果所需的本发明化合物剂量的110％、超过120％、超过130％、超过140％、超过150％、超过160％、超过170％、超过180％、超过190％或甚至超过200％。
在一个实施方式中，根据本发明所述的治疗或预防心血管疾病方法可包括另外的步骤：联合地给予患者适于治疗心血管疾病的另一种药剂如，例如，环加氧酶抑制剂、血栓烷受体拮抗剂、前列环素模拟物、磷酸二酯酶抑制剂、血管舒张剂、脑保护药物、脑代谢刺激剂、抗凝剂、抗血小板药物、血栓溶解药物、抗高血压剂、钙通道阻滞剂、抗心绞痛药物、利尿剂、心脏停跳液、强心剂、抗心律失常药物、纤维蛋白溶解剂、硬化溶液、血管收缩剂、一氧化氮供体、钾通道阻滞剂、钠通道阻滞剂、抗高血脂药物、免疫抑制剂或促尿钠排泄剂。
环加氧酶抑制剂的实例包括但不限于塞来昔布(celecoxib)、罗非昔布(rofecoxib)、美洛昔康(meloxicam)、伐地考昔(valdecoxib)、阿司匹林或吲哚美辛(indomethacin)。
血栓烷受体拮抗剂的实例是伊非曲班(ifetroban)。
血管舒张剂的实例包括，例如，苄环烷、肉桂苯哌嗪、胞磷胆碱、环扁桃酯、cyclonicate、埃那矛宁(ebumamonine)、phenoxezyl、氟桂嗪、异丁司特(ibudilast)、艾芬地尔(ifenprodil)、洛美利嗪(lomerizine)、萘甲唑啉(naphlole)、nikamate、nosergoline、尼莫地平(nimodipine)、罂粟碱(papaverine)、己可可碱、nofedoline、长春蔓胺、长春西汀、vichizyl、己酮可可碱、前列环素衍生物(如前列腺素E1和前列腺素I2)、内皮素受体阻滞药物(如波生坦(bosentan))、地尔硫卓(diltiazem)、尼可地尔(nicorandil)和硝酸甘油。
脑保护药物的实例包括自由基消除剂(如依达拉奉(edaravone)、维生素E和维生素C)、谷氨酸盐拮抗剂、AMPA拮抗剂、红藻氨酸盐拮抗剂、NMDA拮抗剂、GABA激动剂、生长因子、阿片类拮抗剂、磷脂酰胆碱前体、血清素激动剂、Na+/Ca2+通道抑制药物和K+通道开放药物。
脑代谢刺激剂的实例包括金刚烷胺、泰必利(tiapride)和γ-氨基丁酸。
抗凝剂的实例包括肝素(如肝素钠、肝素钾、达肝素(dalteparin)钠、达肝素钙、肝素钙、帕肝素(parnaparin)钠、瑞肝素(reviparin)钠和达那肝素(danaparoid)钠)、华法林(warfarin)、依诺肝素(enoxaparin)、阿加曲班(argatroban)、巴曲酶和柠檬酸钠。
抗血小板药物的实例包括盐酸噻氯匹啶(ticlopidine hydrochloride)、双嘧达莫(dipyridamole)、西洛他唑(cilostazol)、二十碳五烯酸乙酯(ethyl icosapentate)、盐酸沙格雷酯(sarpogrelate hydrochloride)、盐酸地拉齐普、曲匹地尔、非类固醇抗炎剂(如阿司匹林)、贝前列素(beraprost)钠、伊洛前列素(iloprost)和吲哚布芬(indobufene)。
血栓溶解药物的实例包括尿激酶、组织纤溶酶原激活剂(tPA)、重组tPA、组织型纤溶酶原激活剂((如阿替普酶(alteplase)、替来激酶(tisokinase)、那替普酶(nateplase)、帕米普酶(pamiteplase)、孟替普酶(monteplase)和瑞替普酶(rateplase))、链激酶、尿激酶、尿激酶原、茴香酰化纤溶酶原链激酶激活剂复合物(APSAC、伊敏酶、Beecham Laboratories)、动物唾液腺纤溶酶原激活剂和那沙普酶(nasaruplase)。
抗高血压性药物的实例包括血管紧张素转化酶抑制剂(如卡托普利(captopril)、阿拉普利(alacepril)、赖诺普利(lisinopril)、咪达普利(imidapril)、喹那普利(quinapril)、替莫普利(temocapril)、地拉普利(delapril)、贝那普利(benazepril)、西拉普利(cilazapril)、群多普利(trandolapril)、依那普利(enalapril)、西洛普利(ceronapril)、福辛普利(fosinopril)、咪达普利(imadapril)、mobertpril、培哚普利(perindopril)、雷米普利(ramipril)、螺普利(spirapril)、佐诺普利(zofenopril)、喷托普利(pentopril)、来多普利(randolapril)及这些化合物的盐)、血管紧张素II拮抗剂(如氯沙坦(losartan)、坎地沙坦(candesartan)、缬沙坦(valsartan)、依普沙坦(eprosartan)和厄贝沙坦(irbesartan))、钙通道阻滞药物(如阿雷地平(aranidipine)、依福地平(efonidipine)、尼卡地平(nicardipine)、巴尼地平(bamidipine)、贝尼地平(benidipine)、马尼地平(manidipine)、西尼地平(cilnidipine)、尼索地平(nisoldipine)、尼群地平(nitrendipine)、硝苯地平(nifedipine)、尼伐地平(nilvadipine)、非洛地平(felodipine)、氨氯地平(amlodipine)、地尔硫卓、苄普地尔(bepridil)、克仑硫卓(clentiazem)、phendilin、加洛帕米(galopamil)、咪拉地尔(mibefradil)、心可定、司莫地尔(semotiadil)、特罗地林(terodiline)、维拉帕米、西尼地平、依高地平(elgodipine)、伊拉地平(isradipine)、拉西地平(lacidipine)、乐卡地平(lercanidipine)、尼莫地平、肉桂苯哌嗪、氟桂嗪、利多氟嗪(lidoflazine)、洛美利嗪、苄环烷、依他苯酮(etafenone)和哌克昔林)、β-肾上腺素受体阻滞药物(普萘洛尔(propranolol)、吲哚洛尔(pindolol)、茚诺洛尔(indenolol)、卡替洛尔(carteolol)、布尼洛尔(bunitrolol)、阿替洛尔(atenolol)、醋丁洛尔(acebutolol)、美托洛尔(metoprolol)、噻吗洛尔(timolol)、尼普地罗(nipradilol)、喷布洛尔(penbutolol)、纳多洛尔(nadolol)、替索洛尔(tilisolol)、卡维洛尔(carvedilol)、比索洛尔(bisoprolol)、倍他洛尔(betaxolol)、塞利洛尔(celiprolol)、波引洛尔(bopindolol)、贝凡洛尔(bevantolol)、拉贝洛尔(labetalol)、阿普洛尔、氨磺洛尔(amosulalol)、阿罗洛尔(arotinolol)、苯呋洛尔(befunolol)、布库洛尔(bucumolol)、布非洛尔、丁呋洛尔(buferalol)、布拉洛尔(buprandolol)、butylidine、丁非洛尔(butofilolol)、卡拉洛尔(carazolol)、西他洛尔(cetamolol)、氯拉洛尔(cloranolol)、地来洛尔(dilevalol)、依泮洛尔(epanolol)、左布诺洛尔(levobunolol)、甲吲哚心安(mepindolol)、美替洛尔(metipranolol)、莫普洛尔(moprolol)、萘肟洛尔(nadoxolol)、萘比洛尔(nevibolol)、氧烯洛尔(oxprenolol)、practol、丙茶洛尔(pronetalol)、索他洛尔(sotalol)、sufinalol、talindolol、tertalol、托利洛尔(toliprolol)、xybenolol和艾司洛尔(esmolol))、β-受体阻滞药物(如氨磺洛尔、哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪、布那唑嗪(bunazosin)、乌拉地尔(urapidil)、酚妥拉明(phentolamine)、阿罗洛尔、达哌唑(dapiprazole)、芬司匹利(fenspiride)、吲哚拉明(indoramin)、拉贝洛尔、萘哌地尔(naftopidil)、尼麦角林(nicergoline)、坦索罗辛(tamsulosin)、妥拉苏林(tolazoline)、曲马唑嗪(trimazosin)和育亨宾(yohimbine))、交感神经抑制剂(如可乐定(clonidine)、胍法辛(guanfacine)、胍那苄(guanabenz)、甲基多巴(methyldopa)和利血平(reserpine))、肼苯哒嗪(hydralazine)、托屈嗪(todralazine)、布屈嗪(budralazine)和卡屈嗪(cadralazine)。
抗心绞痛药物的实例包括硝酸酯药物(如亚硝酸戊酯、硝酸甘油和异山梨醇酯)、β-肾上腺素受体阻滞药物(以上示例)、钙通道阻滞药物(以上示例)、曲美他嗪、双嘧达莫、依他苯酮、地拉单、曲匹地尔、尼可地尔、依诺肝素和阿司匹林。
利尿剂的实例包括噻嗪利尿剂(如氢氯噻嗪、甲氯噻嗪、苄氟噻嗪、氯噻嗪、三氯甲噻嗪、苄氢氯噻嗪、氟甲噻嗪、氢氟甲噻嗪、苄氟噻嗪、甲基氯噻嗪、多噻嗪、苄噻嗪和戊氟噻嗪)、袢利尿剂(如速尿灵、利尿酸、布美他尼、吡咯他尼、阿佐酰胺(azosemide)和托拉塞米(torasemide))、无K+利尿剂(螺内酯、氨苯蝶啶、氨氯吡咪和坎利酸钾)、渗透性利尿剂(如异山梨醇酯、D-甘露醇和甘油)、非噻嗪利尿剂(如美替克仑、曲帕胺(tripamide)、氯噻酮和美夫西特)和乙酰唑胺。
强心剂的实例包括洋地黄制剂(如洋地黄毒甙、地高辛、甲基地高辛、去乙酰毛花甙、维斯纳利酮(vesnarinone)、毛花甙C和原海葱甙)、黄嘌呤制剂(如氨茶碱、胆茶碱、二羟丙茶碱和丙羟茶碱)、儿茶酚胺制剂(如多巴胺、多巴酚丁胺和多卡巴胺(docarpamine))、PDE III抑制剂(如氨联吡啶酮、奥普力农(olprinone)和米力农(milrinone))、地诺帕明(denopamine)、泛癸利酮(ubidecarenone)、匹莫苯旦(pimobendan)、左西孟旦(levosimendan)、氨乙基磺酸、维斯纳利酮、卡培立肽(carperitide)和达普酸考福新(colforsin daropate)。
抗心律失常药物的实例包括阿义马林、吡美诺、普鲁卡因胺、西苯唑啉、丙吡胺、奎尼丁、茚满丙二胺、美西律、利多卡因、phenyloin、吡西卡尼(pilsicainide)、普罗帕酮、氟卡尼、阿替洛尔、醋丁洛尔、索他洛尔、普萘洛尔、美托洛尔(metoprolol)、吲哚洛尔、胺碘酮、尼非卡兰(nifekalant)、地尔硫卓、苄普地尔、莫雷西嗪(moricizine)、妥卡尼、恩卡尼、普罗帕酮、艾司洛尔、阿替利特(artilide)、溴苄胺、氯非胺、isobutilide、索他洛尔、阿齐利特(azimilide)、多非利特(dofetilide)、决奈达隆(dronedarone)、艾生利特(ersentilide)、伊布利特(ibutilide)、替地沙米(tedisamil)、曲西利特(trecetilide)、洋地黄、腺苷、氯化镍和镁离子及维拉帕米(verapamil)。
抗高血脂药物的实例包括阿托伐他汀、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)钠、氟伐他汀钠、克利贝特、氯贝特、双贝特、非诺贝特(fenofibrate)、苯札贝特、colestimide、考来烯胺、美伐他汀((2S)-2-甲基丁酸(1S，7S，8S，8aR)-1，2，3，7，8，8a-六氢-7-甲基-8-[2-[(2R，4R)-四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基]乙基]-1-萘基酯)、氟伐他汀((3R，5S，6E)-rel-7-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸)、洛伐他汀(2(S)-2-甲基-丁酸(1S，3R，7S，8S，8aR)-1，2，3，7，8，8a-六氢-3，7-二甲基-8-[2-[(2R，4R)-四氢-4-羟基-6-氧-2H-吡喃-2-基]乙基]-1-萘基酯)、普伐他汀((βR，δR，1S，2S，6S，8S，8aR)-1，2，6，7，8，8a-六氢-β，β，6-三羟基-2-甲基-8-[(2S)-2-甲基-1-氧代丁氧基]-1-萘庚酸)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)((3R，5S，6E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-(1-甲基乙基)-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]-5-嘧啶基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸)、依泊他汀(eptastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)((3R，5S，6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸)、西立伐他汀(cerivastatin)((3R，5S，6E)-7-[4-(4-氟苯基)-5-(甲氧基甲基)-2，6-双(1-甲基乙基)-3-吡啶基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸)、贝立伐他汀((R*，S*-(E)-7-(4-(4-氟苯基)螺旋(2H-1-苯并吡喃-2，1′-环戊烷)-3-基)-3，5-二羟基-乙基酯)、达伐他汀(dalvastatin)((4R，6S)-rel-6-[(1E)-2-[2-(4-氟-3-甲基苯基)-4，4，6，6-四甲基-1-环己烯-1-基]乙烯基]四氢-4-羟基-、2H-吡喃-2-酮)、格仑伐他汀(glenvastatin)((4R，6S)-6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)-2-(1-甲基乙基)-6-苯基-3-吡啶基]乙烯基]四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮)、RP61969([2S-[2a(E)，4β]]-；4-(4-氟苯基)-2-(1-甲基乙基)-3-[2-(四氢-4-羟基-6-氧-2H-吡喃-2-基)乙烯基]-1(2H)-异喹啉酮)、SDZ-265859、BMS-180431((3R，5S，6E)-rel-9，9-双(4-氟苯基)-3，5-二羟基-8-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-6，8-壬二烯酸)、CP-83101((3R，5S，6E)-rel-3，5-二羟基-9，9-二苯基-6，8-壬二烯酸甲基酯)、二氢洛伐他汀((2S)-2-甲基-丁酸(1S，3S，4aR，7S，8S，8aS)-1，2，3，4，4a，7，8，8a-八氢-3，7-二甲基-8-[2-[(2R，4R)-四氢-4-羟基-6-氧-2H-吡喃-2-基]乙基]-1-萘基酯)和L-669262(2，2-二甲基-丁酸(1S，7R，8R，8aR)-1，2，6，7，8，8a-六氢-3，7-二甲基-6-氧代-8-[2-[(2R，4R)-四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基]乙基]-1-萘基酯)。
免疫抑制剂的实例包括硫唑嘌呤、咪唑立宾、环孢菌素、他克莫司(tacrolimus)、胍立莫司(gusperimus)和氨甲蝶呤。
在一个实施方式中，根据本发明治疗或预防心血管疾病的方法可包括联合治疗或预防心血管疾病的非化学手段——如包括物理干预(例如，经皮腔内冠状血管成形术、冠状外科手术或血管外科手术)的方案的一部分——给予本发明的化合物。在某些这种实施方式中，包括物理干预的方案可进一步包括联合地给予另一种适于治疗或预防心血管疾病的药剂，如上述药剂。
应当理解的是，根据本发明治疗或预防心血管疾病的方法可包括联合给予一种或多种上述药剂——作为独立的剂型或作为还包含抑制素的组合物的一部分、本发明的化合物，并任选地进一步包含抑制素。此外，根据本发明包含抑制素和本发明化合物的组合物在治疗心血管疾病中的应用并不排除独立但联合给予另一种抑制素。
根据本发明提高患者血清HDL浓度、降低患者血清LDL/HDL比、降低患者总血清胆固醇浓度和/或降低患者甘油三酯水平的方法可另外包括给予所述患者除抑制素外的另一种活性成分。这种另外的活性成分可选自非抑制素的降低胆固醇的试剂，如胆汁酸螯合剂(考来维仑(colesevelam)、考来烯胺和考来替泼)、烟酸、贝特类(fibrate)(吉非贝齐(gemfibrozil)、普罗布考(probucol)和氯贝特)。
在某些实施方式中，本发明的不同化合物可与本发明的一种或多种其他化合物联合给予。此外，这种组合可与其他治疗剂联合给予，如其他适于治疗或预防心血管疾病的药剂，如上述药剂。
在某些实施方式中，本发明提供试剂盒，该试剂盒包括：
a)一种或多种单剂型的本发明的化合物；
b)一种或多种单剂型的上述抑制素；和
c)给予本发明的化合物和抑制素的说明书。
本发明提供试剂盒，该试剂盒包括：
a)包含本发明化合物的药物制剂(例如，一种或多种单剂型)；和
b)给予药物制剂的说明书，例如，用于治疗或预防心血管疾病、提高血清HDL浓度(或预防血清HDL浓度下降)、降低血清LDL/HDL比和/或降低甘油三酯水平。
在某些实施方式中，试剂盒进一步包括联合适于上述治疗或预防心血管疾病、提高血清HDL浓度(或预防血清HDL浓度下降)、降低血清LDL/HDL比和/或降低甘油三酯水平的药剂(例如，抑制素或适于治疗心血管疾病的另一种药剂，如，例如，环加氧酶抑制剂、血栓烷受体拮抗剂、前列环素类似物、磷酸二酯酶抑制剂、血管舒张剂、脑保护药物、脑代谢刺激剂、抗凝剂、抗血小板药物、血栓溶解药物、抗高血压剂、钙通道阻滞剂、抗心绞痛药物、利尿剂、心脏停跳液、强心剂、抗心律失常药物、纤维蛋白溶解剂、硬化溶液、血管收缩剂、一氧化氮供体、钾通道阻滞剂、钠通道阻滞剂、抗高血脂药物、免疫抑制剂或促尿钠排泄剂)给予包含本发明化合物的药物制剂的说明书。在某些实施方式中，试剂盒进一步包括第二药物制剂(例如，以一种或多种单剂型)，该第二药物制剂包含上述适于治疗或预防心血管疾病、提高血清HDL浓度(或预防血清HDL浓度下降)、降低血清LDL/HDL比、和/或降低甘油三酯水平的药剂(例如，抑制素或适于治疗心血管疾病的另一种药剂，如，例如，环加氧酶抑制剂、血栓烷受体拮抗剂、前列环素类似物、磷酸二酯酶抑制剂、血管舒张剂、脑保护药物、脑代谢刺激剂、抗凝剂、抗血小板药物、血栓溶解药物、抗高血压剂、钙通道阻滞剂、抗心绞痛药物、利尿剂、心脏停跳液、强心剂、抗心律失常药物、纤维蛋白溶解剂、硬化溶液、血管收缩剂、一氧化氮供体、钾通道阻滞剂、钠通道阻滞剂、抗高血脂药物、免疫抑制剂或促尿钠排泄剂)。
本发明提供试剂盒，该试剂盒包括：
a)第一药物制剂(例如，一种或多种单剂型)，其包含适于治疗或预防心血管疾病、提高血清HDL浓度(或预防血清HDL浓度下降)、降低血清LDL/HDL比、和/或降低甘油三酯水平的药剂(例如，抑制素或适于治疗心血管疾病的另一种药剂，如，例如，环加氧酶抑制剂、血栓烷受体拮抗剂、前列环素类似物、磷酸二酯酶抑制剂、血管舒张剂、脑保护药物、脑代谢刺激剂、抗凝剂、抗血小板药物、血栓溶解药物、抗高血压剂、钙通道阻滞剂、抗心绞痛药物、利尿剂、心脏停跳液、强心剂、抗心律失常药物、纤维蛋白溶解剂、硬化溶液、血管收缩剂、一氧化氮供体、钾通道阻滞剂、钠通道阻滞剂、抗高血脂药物、免疫抑制剂或促尿钠排泄剂)；和
b)给予第一药物制剂和本发明化合物的说明书，例如，用于治疗或预防心血管疾病、提高血清HDL浓度(或预防血清HDL浓度下降)、降低血清LDL/HDL比、和/或降低甘油三酯水平。
本发明提供试剂盒，该试剂盒包括：
a)第一药物制剂(例如，一种或多种单剂型)，其包含上述抑制素；和
b)给予第一药物制剂和本发明化合物的说明书，例如，用于治疗或预防心血管疾病、提高血清HDL浓度(或预防血清HDL浓度下降)、降低血清LDL/HDL比、和/或降低甘油三酯水平。
普通炎性疾病
本发明提供治疗或预防患者炎性疾病的方法，包括给予所述患者本发明的化合物。
可通过给予本发明的化合物治疗或预防的炎性病症的实例包括但不限于肺、关节、结缔组织、眼、鼻、肠、肾、肝、皮肤、中枢神经系统、血管系统和心脏的炎症。在某些实施方式中，可通过本发明治疗的炎性病症包括白细胞或其他免疫效应细胞浸润至感染组织中所引起的炎症。可通过本发明治疗的炎性病症的其他相关实例包括传染原引起的炎症，该传染原包括但不限于病毒、细菌、真菌和寄生虫。
炎性肺病包括但不限于哮喘、成人呼吸窘迫综合征、支气管炎、肺炎、肺纤维化和囊性纤维化(其可额外或可选地涉及胃肠道或其他组织(一种或多种))。炎性关节病包括类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、青少年型类风湿性关节炎、骨性关节炎、痛风性关节炎和其他关节炎疾病。具有炎性成分的眼疾病包括但不限于葡萄膜炎(包括虹膜炎)、结膜炎、巩膜炎、干燥性角结膜炎和视网膜疾病——包括但不限于糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、色素性视网膜炎和干性和湿性年龄相关性黄斑变性。炎性肠病包括克罗恩病、溃疡性结肠炎和远端直肠炎。
炎性皮肤病包括但不限于与细胞增殖相关的病症，如银屑病、湿疹和皮炎(例如，湿疹性皮炎、局部和脂溢性皮炎、过敏性或刺激性接触性皮炎、干性湿疹、光敏性皮炎、光毒性皮炎、植物光照性皮炎、放射皮炎和停滞性皮炎)。其他炎性皮肤病包括但不限于硬皮病、溃疡和皮肤或粘膜的创伤、烧伤、大疱性疾病或局部缺血引起的糜烂、若干形式的鱼鳞病(ichthyoses)、大疱性表皮松解、肥厚性瘢痕、瘢痕瘤、固有老化皮肤变化、光老化、皮肤机械剪切引起的摩擦起泡和局部施用皮质类固醇引起的皮肤萎缩。其他炎性皮肤病包括粘膜炎症，如唇炎、嘴唇干裂、鼻刺激、粘膜炎和外阴阴道炎。
内分泌系统的炎性疾病包括但不限于自身免疫性甲状腺炎(Hashimoto病)、I型糖尿病以及肾上腺皮质的急性和慢性炎症。心血管系统的炎性病症包括但不限于冠状梗塞损伤、周围血管疾病、心肌炎、血管炎、狭窄血管再通(revascularizationof stenosis)、动脉粥样硬化和与II型糖尿病相关的血管疾病。
肾炎性疾病包括但不限于肾小球肾炎、间质性肾炎、狼疮肾炎、Wegener病继发的肾炎、急性肾炎继发的急性肾衰竭、古德帕斯彻综合征、后阻塞综合征(post-obstructive syndrome)和肾小管局部缺血。
肝炎性疾病包括但不限于肝炎(源于病毒感染、自身免疫反应、药物治疗、毒素、环境病原或作为原发性疾病的继发后果)、胆道闭锁、原发性胆汁性肝硬变和原发性硬化性胆管炎。
中枢神经系统的炎性病症包括但不限于多发性硬化和神经变性疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病或与HIV感染相关的痴呆。
其他炎性病症包括牙周病、慢性炎症组织坏死、内毒素休克、平滑肌增生症、移植物抗宿主病、局部缺血再灌注损伤后的组织损伤和移植外科手术后组织排斥。
本发明进一步提供治疗或预防患者与手术后伤口愈合相关的炎症的方法，包括给予所述患者本发明的化合物。
应当注意的是，本发明的化合物可用于治疗或预防任何具有炎性成分的疾病，如上述那些疾病。进一步，上述炎性病症意为示例性的，而不完全。
本领域技术人员将理解，本发明的化合物可治疗或预防其他炎性病症(例如，创伤、损伤、感染、遗传性疾病或对个体生理的环境中毒或干扰引起的系统性或局部性免疫失衡或机能异常)。因此，本发明的方法可用于治疗或预防任何具有炎性成分的疾病，包括但不限于上述那些疾病。
本发明还提供通过给予有效量的本发明化合物治疗或预防关节炎、炎性肠疾病、葡萄膜炎、眼炎症、哮喘、肺炎、囊性纤维化、银屑病、动脉炎症、心血管疾病、多发性硬化或神经变性疾病的方法。
本发明还提供通过给予有效量的本发明化合物治疗局部缺血的方法。在某些实施方式中，局部缺血是心局部缺血、脑局部缺血、肠局部缺血(例如，缺血性结肠炎或肠系膜局部缺血)或皮肤局部缺血。
本发明提供治疗或预防患者炎性疾病的方法，包括联合糖皮质激素给予所述患者本发明的化合物。
本发明提供治疗或预防炎性病况(例如，上述炎性病况中任一种)的方法，包括联合糖皮质激素给予所述患者本发明的化合物。
本发明的化合物能够消解炎症。糖皮质激素也以其治疗炎症的作用而闻名。但是，作为单一疗法，伴随高剂量或长期给药方案的限制治疗的不利事件的几率和严重程度造成糖皮质激素的完全抗炎潜力在临床上受限。例如，给予糖皮质激素可导致类似库欣病的副作用。这些副作用和与糖皮质激素应用相关的其他副作用包括食欲增加和体重增加、胸部、面部、上背部和胃部脂肪堆积、水和盐滞留导致肿胀和浮肿、高血压、糖尿病、伤口愈合缓慢、骨质疏松、白内障、粉刺、肌无力、皮肤变薄、对感染的易感性增加、胃部溃疡、出汗增多、情绪波动、心理问题如抑郁以及肾上腺抑制和危象。有利地，用糖皮质激素和本发明化合物的组合治疗炎性疾病增强了两种化合物的抗炎特性，同时减少了与单独的高剂量糖皮质激素相关的效应。
在本发明的方法中，其中联合本发明的化合物给予糖皮质激素，该糖皮质激素可选自本领域已知的任何糖皮质激素。适于所述联合给予的糖皮质激素包括但不限于阿氯米松、安西奈德、倍氯米松(beclometasone)、倍他米松、布地奈德、环索奈德(ciclesonide)、氯倍他索、氯倍他松、氯可托龙、氯泼尼醇(cloprednol)、可的松、可的伐唑、地夫可特、地奈德、去羟米松、去氧皮质酮、地塞米松、二氟拉松、二氟可龙、二氟泼尼酯、氟氯缩松(fluclorolone)、氟氢缩松(fludroxycortide)、氟米松(flumetasone)、氟尼缩松、氟新诺醋酸酯、氟轻松(fluocinonide)、氟可丁(fluocortin)、氟可龙、氟米龙、氟培龙、氟泼尼定(fluprednidene)、氟地松(fluticasone)、氟甲酰龙、哈西奈德、卤米松(halometasone)、氢化可的松/皮质醇、醋丙酸氢化可的松(hydrocortisone aceponate)、丁丙酸氢化可的松(hydrocortisone buteprate)、丁酸氢化可的松、氯替泼诺(loteprednol)、甲羟松、甲泼尼松、甲泼尼龙、醋丙酸甲泼尼龙、糠酸莫米松、帕拉米松、泼尼卡酯、泼尼松/泼尼松龙、泼尼立定、双甲丙酰龙(rimexolone)、氢可的松(tixocortol)、去炎松、乌倍他索(ulobetasol)、莫米松、丙酸氟地松、二丙酸倍氯米松、氟新诺龙、氟尼缩松半水合物、糠酸莫米松一水合物、去氧米松(desoxymethasone)、二醋酸二氟拉松、醋酸氢化可的松、二氟皮酮四醇、氟可的松、氟地塞米松、氟尼缩松、氟可龙(fluorocortolone)、泼尼松龙、泼尼松、皮质醇、6a-甲泼尼龙、二丙酸阿氯米松、丙酮氟氯缩松、丙酮氟轻松、苯甲酸倍他米松、氟可丁、二丙酸倍他米松、氟可龙制剂、戊酸倍他米松、醋酸氟泼尼定、氟氢缩松(flurandrenolone)、丙酸氯倍他索、丁酸氯倍他索、氢化可的松、丁酸氢化可的松、醋酸甲泼尼龙、戊酸二氟可龙、特戊酸氟地塞米松或丙酮去炎松或其药学上可接受的盐。
在某些实施方式中，本发明方法所治疗的患者可已经正在接受抗炎药物(除糖皮质激素外)。在一个优选实施方式中，患者已经正在服用糖皮质激素，如上述糖皮质激素中的一种，并将联合本发明的化合物继续服用该药物。或者，本发明的化合物可被用作在前给予的抗炎药物的替代品。
在相关的实施方式中，本发明提供减少实现期望抗炎效果所需的糖皮质激素剂量的方法。由于与某些糖皮质激素相关的副作用，极其需要减少糖皮质激素的剂量同时保持有效的抗炎特性。糖皮质激素的副作用包括食欲增加和体重增加、胸部、面部、上背部和胃部脂肪堆积、水和盐滞留导致肿胀和浮肿、高血压、糖尿病、伤口愈合缓慢、骨质疏松、白内障、粉刺、肌无力、皮肤变薄、对感染的易感性增加、胃部溃疡、出汗增多、情绪波动、心理问题如抑郁以及肾上腺抑制和危象。
在该实施方式中，糖皮质激素的剂量减少至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或更多。糖皮质激素剂量的实际减少量将取决于所给予的本发明化合物的性质和用量、炎症的期望减少量和本申请别处所述的治疗疾病或病症一般考虑的其他因素。本方法中所给予的本发明化合物的量也将取决于上述因素以及所给予的糖皮质激素的性质和用量。在某些实施方式中，本方法中所给予的本发明化合物的量少于没有联合给予糖皮质激素而产生抗炎效果所需的本发明化合物的剂量的5％、少于10％、少于15％、少于20％、少于25％、少于30％、少于40％、少于50％、少于60％、少于70％、少于80％或少于90％。
在一个实施方式中，根据本发明治疗或预防炎性疾病的方法可包括如下另外的步骤：对患者联合给予另一种抗炎剂，如，例如，非类固醇抗炎药物(NSAID)、肥大细胞稳定剂或白三烯改性剂。
在某些实施方式中，根据本发明包含本发明化合物和糖皮质激素的组合物在治疗炎性疾病中的应用不排除独立但联合给予另一种皮质类固醇。
在某些实施方式中，根据本发明包含本发明化合物和糖皮质激素的组合物在治疗炎性疾病中的应用不排除独立但联合给予另一种糖皮质激素。
在某些实施方式中，本发明的不同化合物可与一种或多种本发明的其他化合物联合给予，同时联合给予糖皮质激素。此外，这种组合可与其他治疗剂联合给予，如其他抗炎剂。
在某些实施方式中，本发明提供试剂盒，该试剂盒包括：a)一种或多种单剂型的本发明化合物；b)一种或多种单剂型的上述糖皮质激素；和c)给予本发明的化合物和糖皮质激素的说明书。
本发明提供试剂盒，该试剂盒包括：
a)包含本发明化合物的药物制剂(例如，一种或多种单剂型)；和
b)给予药物制剂的说明书，例如，用于治疗或预防上述疾病或病症，例如炎性疾病。
在某些实施方式中，试剂盒进一步包括联合上述糖皮质激素给予包含本发明化合物的药物制剂的说明书。在某些实施方式中，试剂盒进一步包括包含上述糖皮质激素的第二药物制剂(例如，以一种或多种单剂型)。
在某些实施方式中，试剂盒进一步包括联合上述适于治疗或预防炎性疾病的药剂(例如，非类固醇抗炎药物(NSAID)、肥大细胞稳定剂或白三烯改性剂)给予包含本发明化合物的药物制剂的说明书。在某些实施方式中，试剂盒进一步包括第二药物制剂(例如，以一种或多种单剂型)，该第二药物制剂包含上述适于治疗或预防炎性疾病的药剂(例如，非类固醇抗炎药物(NSAID)、肥大细胞稳定剂或白三烯改性剂)。
本发明提供试剂盒，该试剂盒包括：
a)第一药物制剂(例如，一种或多种单剂型)，其包含上述适于治疗或预防炎性疾病的药剂(例如，非类固醇抗炎药物(NSAID)、肥大细胞稳定剂或白三烯改性剂)；和
b)给予第一药物制剂和本发明的化合物的说明书，例如，用于治疗或预防炎性疾病。
本发明提供试剂盒，该试剂盒包括：
a)第一药物制剂(例如，一种或多种单剂型)，其包含上述糖皮质激素；和
b)给予第一药物制剂和本发明的化合物的说明书，例如，用于治疗或预防炎性疾病。
代谢性疾病
本发明提供治疗或预防患者中具有炎性成分的复合疾病的方法，包括给予所述患者本发明的化合物。在某些实施方式中，具有炎性成分的复合疾病是2型糖尿病或肥胖。
本发明提供治疗或预防患者代谢性疾病的方法，包括给予所述患者本发明的化合物。在某些实施方式中，代谢性疾病选自进食障碍、血脂障碍(dyslipidemia)、高甘油三酯血症、高血压或代谢综合征。
本发明进一步提供治疗或预防患者1型糖尿病的方法，包括给予所述患者本发明的化合物。在某些实施方式中，本发明提供治疗处于患1型糖尿病危险的患者的方法，包括给予所述患者本发明的化合物。在某些实施方式中，本发明提供治疗呈现一种或多种1型糖尿病警示征兆——如极度口渴；尿频；倦睡或昏睡；尿中糖；突然视力变化；食欲增加；突然减重；果样、甜样或酒样呼吸气味；呼吸沉重、困难；木僵；或无意识——的患者的方法，包括给予所述患者本发明的化合物。
本发明进一步提供治疗或预防患者2型糖尿病的方法，包括给予所述患者本发明的化合物。在某些实施方式中，本发明提供治疗处于患2型糖尿病危险的患者的方法，包括给予所述患者本发明的化合物。在某些实施方式中，本发明提供治疗呈现一种或多种2型糖尿病警示征兆——如极度口渴；尿频；倦睡或昏睡；尿中糖；突然视力变化；食欲增加；突然减重；果样、甜样或酒样呼吸气味；呼吸沉重、困难；木僵；或无意识——的患者的方法，包括给予所述患者本发明的化合物。
本发明进一步提供保护例如促进患者的胰岛(Islets of Langerhans)β细胞的生长和/或存活而免受脂质或葡萄糖触发的毒性的方法，包括给予患者本发明的化合物。
在某些实施方式中，根据本发明治疗或预防具有炎性成分的复合疾病如2型糖尿病的方法或治疗1型糖尿病的方法可包括如下另外的步骤：对患者联合给予另一种糖尿病治疗，包括但不限于磺酰尿素(例如，氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、格列本脲(glyburide)、格列吡嗪、醋磺己脲、妥拉磺脲、格列齐特、格列喹酮或格列美脲(glimepiride))、减少肝生成的葡萄糖量的药物(例如，甲福明(metformin))、美格列奈(meglitinides)(例如，瑞格列奈(repaglinide)或那格列奈(nateglinide))、减少由肠对糖类的吸收的药物(例如，α葡萄糖苷酶抑制剂，如阿卡波糖)、影响血糖控制的药物(例如，普兰林肽(pramlintide)或艾塞那肽(exenatide))、DPP-IV抑制剂(例如，西他列汀(sitagliptin))、胰岛素治疗或以上的组合。
在某些实施方式中，根据本发明治疗或预防具有炎性成分的复合疾病如肥胖的方法可包括如下另外的步骤：对患者联合给予另一种肥胖治疗，包括但不限于，奥利司他(orlistat)、西布曲明(sibutramine)、苯甲曲秦(phendimetrazine)、苯丁胺、二乙胺苯酮、苄非他明、马吲哚、右苯异丙胺、利莫那班(rimonabant)、西替利司他(cetilistat)、GT 389-255、APD356、普兰林肽/AC137、PYY3-36、AC162352/PYY3-36、胃泌酸调节素、TM 30338、AOD 9604、油酰基雌酮、溴麦角环肽、麻黄素、莱普亭、假麻黄素或其药学上可接受的盐。
在某些实施方式中，本发明的不同化合物可与一种或多种本发明的其他化合物联合给予。此外，这种组合可与其他治疗剂联合给予，如其他适于治疗或预防代谢性疾病的药剂，如上述药剂。
本发明提供试剂盒，该试剂盒包括：
a)包含本发明化合物的药物制剂(例如，一种或多种单剂型)；和
b)给予药物制剂的说明书，例如，用于治疗或预防具有炎性成分的复合疾病(例如，2型糖尿病或肥胖)、治疗或预防代谢性疾病(例如，进食障碍、血脂障碍、高甘油三酯血症、高血压或代谢综合征)、治疗或预防1型糖尿病、治疗处于患1型糖尿病危险的患者、治疗呈现1型糖尿病警示征兆的患者或保护胰岛β细胞(例如，促进其生长和/或存活)免受脂质或葡萄糖触发的毒性。
在某些实施方式中，试剂盒进一步包括联合上述适于治疗或预防糖尿病的药剂(例如，磺酰尿素(例如，氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、醋磺己脲、妥拉磺脲、格列齐特、格列喹酮或格列美脲)、减少肝生成的葡萄糖量的药物(例如，甲福明)、美格列奈(例如，瑞格列奈或那格列奈)、减少由肠对糖类吸收的药物(例如，α葡萄糖苷酶抑制剂，如阿卡波糖)、影响血糖控制的药物(例如，普兰林肽或艾塞那肽)、DPP-IV抑制剂(例如，西他列汀)、胰岛素治疗或以上的组合)给予包含本发明化合物的药物制剂的说明书。在某些实施方式中，试剂盒进一步包括第二药物制剂(例如，以一种或多种单剂型)，该第二药物制剂包含上述适于治疗或预防糖尿病的药剂(例如，磺酰尿素(例如，氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、醋磺己脲、妥拉磺脲、格列齐特、格列喹酮或格列美脲)、减少肝生成的葡萄糖量的药物(例如，甲福明)、美格列奈(例如，瑞格列奈或那格列奈)、减少由肠对糖类吸收的药物(例如，α葡萄糖苷酶抑制剂，如阿卡波糖)、影响血糖控制的药物(例如，普兰林肽或艾塞那肽)、DPP-IV抑制剂(例如，西他列汀)、胰岛素治疗或以上的组合)。
在某些实施方式中，试剂盒进一步包括联合上述适于治疗或预防肥胖的药剂给予包含本发明化合物的药物制剂的说明书。在某些实施方式中，试剂盒进一步包括第二药物制剂(例如，以一种或多种单剂型)，该第二药物制剂包含上述适于治疗或预防肥胖的药剂。
本发明提供试剂盒，该试剂盒包括：
a)第一药物制剂(例如，一种或多种单剂型)，其包含上述适于治疗或预防肥胖的药剂；和
b)给予第一药物制剂和本发明化合物的说明书，例如，用于治疗或预防具有炎性成分的复合疾病(例如，2型糖尿病或肥胖)、治疗或预防代谢性疾病(例如，进食障碍、血脂障碍、高甘油三酯血症、高血压或代谢综合征)、治疗或预防1型糖尿病、治疗处于患1型糖尿病危险的患者、治疗呈现1型糖尿病警示征兆的患者或保护胰岛β细胞(例如，促进其生长和/或存活)免受脂质或葡萄糖触发的毒性。
本发明提供试剂盒，该试剂盒包括：
a)第一药物制剂(例如，一种或多种单剂型)，其包含上述适于治疗或预防糖尿病的药剂；和
b)给予第一药物制剂和本发明化合物的说明书，例如，用于治疗或预防具有炎性成分的复合疾病(例如，2型糖尿病或肥胖)、治疗或预防代谢性疾病(例如，进食障碍、血脂障碍、高甘油三酯血症、高血压或代谢综合征)、治疗或预防1型糖尿病、治疗处于患1型糖尿病危险的患者、治疗呈现1型糖尿病警示征兆的患者或保护胰岛β细胞(例如，促进其生长和/或存活)免受脂质或葡萄糖触发的毒性。
眼科病况
本发明提供治疗或预防患者眼科病况的方法，包括给予所述患者本发明的化合物(例如，上述式I-III中任一个的化合物)。
本发明进一步提供治疗或预防患者眼科病况(如干眼症)的方法，包括给予所述患者式IV化合物，
(IV)或其药学上可接受的盐，其中：
X选自-C≡C-、-C(R7)＝C(R7)-、-(环丙基)-、-(环丁基)-、-(环戊基)-和-(环己基)-；
R1选自-ORa、-N(Ra)-SO2-Rc和-N(Ra)(Rb)，其中Ra和Rb各自独立地选自H、C1-C6-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基，Rc选自C1-C6-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；
R2选自-CH2-、-C(O)-、-SO2-、-PO(OR)-和四唑；
R选自氢和烷基；
R3选自碳环、杂环、-(CH2)n-、CH2C(O)CH2和-CH2-O-CH2，其中：
n是1至3的整数；
R3中的任意氢原子任选且独立地被卤素、(C1-C5)-烷基、全氟烷基、芳基、杂芳基、羟基或O-(C1-C5)-烷基取代；和
R3中连接至同一碳原子的任意两个氢原子任选地与其所连接的碳原子一起形成碳环或杂环；
R4a和R4b各自独立地选自氢、卤素、-OH、-O-(C1-C5)-烷基、-O-芳基、O-杂芳基、-O-C(O)-(C1-C5)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-杂芳基、-O-C(O)-O-(C1-C5)-烷基、-O-C(O)-O-芳基、-O-C(O)-O-杂芳基和-O-C(O)-N(Ra)(Rb)，其中任意烷基、芳基或杂芳基任选地被最多3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、(C1-C5)-烷基、O-(C1-C5)-烷基、羟基、羧基、酯、烷氧基羰基、酰基、硫酯、硫酰基、硫醚、氨基、酰氨基、酰基氨基、氰基和硝基；
R5a和R5b各自独立地选自氢、卤素、(C1-C5)-烷基、全氟烷基、芳基和杂芳基，优选氢、卤素和(C1-C5)-烷基；
R6选自-苯基、-(C1-C5)-烷基、-(C3-C7)-环烷基、-C≡C-苯基、-C≡C-(C3-C7)-环烷基、-C≡C-(C1-C5)-烷基和-O-苯基，其中苯基任选地被最多3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、(C1-C5)-烷基、O-(C1-C5)-烷基、羟基、羧基、酯、烷氧基羰基、酰基、硫酯、硫酰基、硫醚、氨基、酰氨基、酰基氨基、氰基和硝基，以及R6另外选自-C≡CH，此时：
a)X是-C(R7)＝C(R7)-或-(环丙基)-；或
b)R4a和R4b各自是氢或卤素；或
c)R5a和R5b各自是卤素；或
d)R2是-CH2-；
每个R7独立地选自氢和(C1-C5)-烷基，或两次出现的R7可任选地与其所连接的碳一起形成5或6元环；
R10a和R10b各自独立地选自氢、(C1-C5)-烷基、全氟烷基、O-(C1-C5)-烷基、芳基和杂芳基，或
R10a和R10b与其所连接的碳原子一起形成碳环或杂环；
以及各个双键独立地是E-或Z-构型。
在某些实施方式中，R1是-OM，其中M是选自铵、四烷基铵、Na、K、Mg和Zn的阳离子。
在某些实施方式中，R2和R1在一起是
在某些实施方式中，X是-C≡C-。在某些实施方式中，X是-C(R7)＝C(R7)-、-(环丙基)-、-(环丁基)-、-(环戊基)-或-(环己基)-。在某些实施方式中，X是-C(R7)＝C(R7)-。在某些实施方式中，X是-C≡C-、-(环丙基)-、-(环丁基)-、-(环戊基)-或-(环己基)-。在某些实施方式中，X是-(环丙基)-。在某些实施方式中，X是-C≡C-或-C(R7)＝C(R7)-。在某些实施方式中，其中X是-(环丙基)-、-(环丁基)-、-(环戊基)-或-(环己基)-，链烯烃和具有R4a的碳连接至-(环丙基)-、-(环丁基)-、-(环戊基)-或-(环己基)-环系统上的邻碳。
在某些实施方式中，R4b是氢。在某些实施方式中，R4b是卤素、-OH、-O-(C1-C5)-烷基、-O-芳基、O-杂芳基、-O-C(O)-(C1-C5)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-杂芳基、-O-C(O)-O-(C1-C5)-烷基、-O-C(O)-O-芳基、-O-C(O)-O-杂芳基或-O-C(O)-N(Ra)(Rb)，其中任意烷基、芳基或杂芳基任选地被最多3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、(C1-C5)-烷基、O-(C1-C5)-烷基、羟基、羧基、酯、烷氧基羰基、酰基、硫酯、硫酰基、硫醚、氨基、酰氨基、酰基氨基、氰基和硝基。在某些实施方式中，R4b是氟。在某些实施方式中，R4b是氢、-OH、-O-(C1-C5)-烷基、-O-芳基、O-杂芳基、-O-C(O)-(C1-C5)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-杂芳基、-O-C(O)-O-(C1-C5)-烷基、-O-C(O)-O-芳基、-O-C(O)-O-杂芳基或-O-C(O)-N(Ra)(Rb)，其中任意烷基、芳基或杂芳基任选地被最多3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、(C1-C5)-烷基、O-(C1-C5)-烷基、羟基、羧基、酯、烷氧基羰基、酰基、硫酯、硫酰基、硫醚、氨基、酰氨基、酰基氨基、氰基和硝基。在某些实施方式中，R4b选自-OH、-O-(C1-C5)-烷基、O-芳基、O-杂芳基、-O-C(O)-(C1-C5)-烷基、O-C(O)-芳基、O-C(O)-杂芳基和-O-C(O)-N(Ra)(Rb)。在某些实施方式中，R4b是氢、卤素、-O-C(O)-O-(C1-C5)-烷基、-O-C(O)-O-芳基或-O-C(O)-O-杂芳基，其中任意烷基、芳基或杂芳基任选地被最多3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、(C1-C5)-烷基、O-(C1-C5)-烷基、羟基、羧基、酯、烷氧基羰基、酰基、硫酯、硫酰基、硫醚、氨基、酰氨基、酰基氨基、氰基和硝基。在某些实施方式中，R4b选自氢、卤素、-OH或-O-(C1-C5)-烷基。在某些实施方式中，R4b是-O-芳基、O-杂芳基、-O-C(O)-(C1-C5)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-杂芳基、-O-C(O)-O-(C1-C5)-烷基、-O-C(O)-O-芳基、-O-C(O)-O-杂芳基或-O-C(O)-N(Ra)(Rb)，其中任意烷基、芳基或杂芳基任选地被最多3个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、(C1-C5)-烷基、O-(C1-C5)-烷基、羟基、羧基、酯、烷氧基羰基、酰基、硫酯、硫酰基、硫醚、氨基、酰氨基、酰基氨基、氰基和硝基。在某些实施方式中，R4b选自-OH、-O-(C1-C5)-烷基、-O-芳基、O-杂芳基、-O-C(O)-(C1-C5)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-杂芳基、-O-C(O)-O-(C1-C5)-烷基、-O-C(O)-O-芳基、-O-C(O)-O-杂芳基和-O-C(O)-N(Ra)(Rb)，其中任意烷基、芳基或杂芳基任选地被最多3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、(C1-C5)-烷基、O-(C1-C5)-烷基、羟基、羧基、酯、烷氧基羰基、酰基、硫酯、硫酰基、硫醚、氨基、酰氨基、酰基氨基、氰基和硝基。在某些实施方式中，R4b选自氢或卤素。
在某些实施方式中，R4b是(R)构型。在某些实施方式中，R4b是(S)构型。
在某些实施方式中，R4a是氢。在某些实施方式中，R4a是卤素、-OH、-O-(C1-C5)-烷基、-O-芳基、O-杂芳基、-O-C(O)-(C1-C5)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-杂芳基、-O-C(O)-O-(C1-C5)-烷基、-O-C(O)-O-芳基、-O-C(O)-O-杂芳基或-O-C(O)-N(Ra)(Rb)，其中任意烷基、芳基或杂芳基任选地被最多3个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、(C1-C5)-烷基、O-(C1-C5)-烷基、羟基、羧基、酯、烷氧基羰基、酰基、硫酯、硫酰基、硫醚、氨基、酰氨基、酰基氨基、氰基和硝基。在某些实施方式中，R4a是氟。在某些实施方式中，R4a是氢、-OH、-O-(C1-C5)-烷基、-O-芳基、O-杂芳基、-O-C(O)-(C1-C5)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-杂芳基、-O-C(O)-O-(C1-C5)-烷基、-O-C(O)-O-芳基、-O-C(O)-O-杂芳基或-O-C(O)-N(Ra)(Rb)，其中任意烷基、芳基或杂芳基任选地被最多3个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、(C1-C5)-烷基、O-(C1-C5)-烷基、羟基、羧基、酯、烷氧基羰基、酰基、硫酯、硫酰基、硫醚、氨基、酰氨基、酰基氨基、氰基和硝基。在某些实施方式中，R4a选自-OH、-O-(C1-C5)-烷基、O-芳基、O-杂芳基、-O-C(O)-(C1-C5)-烷基、O-C(O)-芳基、O-C(O)-杂芳基和-O-C(O)-N(Ra)(Rb)。在某些实施方式中，R4a是氢、卤素、-O-C(O)-O-(C1-C5)-烷基、-O-C(O)-O-芳基或-O-C(O)-O-杂芳基，其中任意烷基、芳基或杂芳基任选地被最多3个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、(C1-C5)-烷基、O-(C1-C5)-烷基、羟基、羧基、酯、烷氧基羰基、酰基、硫酯、硫酰基、硫醚、氨基、酰氨基、酰基氨基、氰基和硝基。在某些实施方式中，R4a选自氢、卤素、-OH或-O-(C1-C5)-烷基。在某些实施方式中，R4a是-O-芳基、O-杂芳基、-O-C(O)-(C1-C5)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-杂芳基、-O-C(O)-O-(C1-C5)-烷基、-O-C(O)-O-芳基、-O-C(O)-O-杂芳基或-O-C(O)-N(Ra)(Rb)，其中任意烷基、芳基或杂芳基任选地被最多3个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、(C1-C5)-烷基、O-(C1-C5)-烷基、羟基、羧基、酯、烷氧基羰基、酰基、硫酯、硫酰基、硫醚、氨基、酰氨基、酰基氨基、氰基和硝基。在某些实施方式中，R4a选自-OH、-O-(C1-C5)-烷基、-O-芳基、O-杂芳基、-O-C(O)-(C1-C5)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-杂芳基、-O-C(O)-O-(C1-C5)-烷基、-O-C(O)-O-芳基、-O-C(O)-O-杂芳基和-O-C(O)-N(Ra)(Rb)，其中任意烷基、芳基或杂芳基任选地被最多3个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、(C1-C5)-烷基、O-(C1-C5)-烷基、羟基、羧基、酯、烷氧基羰基、酰基、硫酯、硫酰基、硫醚、氨基、酰氨基、酰基氨基、氰基和硝基。在某些实施方式中，R4a选自氢或卤素。
在某些实施方式中，R4a是(S)构型。在某些实施方式中，R4a是(R)构型。
在某些实施方式中，其中R4a是-OH，R5a选自氢或(C1-C5)-烷基。在某些实施方式中，其中R4a选自-OH、-O-(C1-C5)-烷基、-O-芳基、O-杂芳基、-O-C(O)-(C1-C5)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-杂芳基、-O-C(O)-O-(C1-C5)-烷基、-O-C(O)-O-芳基、-O-C(O)-O-杂芳基和-O-C(O)-N(Ra)(Rb)，R5a选自氢或(C1-C5)-烷基。在某些实施方式中，R5a是氟。在某些实施方式中，R3a选自氢和(C1-C5)-烷基。
在某些实施方式中，其中R4b是-OH、R5b选自氢或(C1-C5)-烷基。在某些实施方式中，其中R4b选自-OH、-O-(C1-C5)-烷基、-O-芳基、O-杂芳基、-O-C(O)-(C1-C5)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-杂芳基、-O-C(O)-O-(C1-C5)-烷基、-O-C(O)-O-芳基、-O-C(O)-O-杂芳基和-O-C(O)-N(Ra)(Rb)，R5b选自氢或(C1-C5)-烷基。在某些实施方式中，R5b是氟。在某些实施方式中，R5b选自氢和(C1-C5)-烷基。
在某些实施方式中，R2是-CH2-。在某些实施方式中，R2是-C(O)-。
在某些实施方式中，Ra选自H和C1-C6-烷基。在某些实施方式中，Ra选自芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基。
在某些实施方式中，Rb选自H和C1-C6-烷基。在某些实施方式中，Rb选自芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基。
在某些实施方式中，Rc是C1-C6-烷基、芳基或杂芳基。在某些实施方式中，Rc选自芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基。
在某些实施方式中，其中R3选自碳环、杂环、-(CH2)n-和CH2C(O)CH2，R3中任意氢原子任选且独立地被卤素、(C1-C5)-烷基、全氟烷基、芳基、杂芳基、羟基或O-(C1-C5)-烷基取代。在某些实施方式中，其中R3是-CH2-O-CH2，R3中任意氢原子任选且独立地被卤素、(C1-C5)-烷基、全氟烷基、芳基、杂芳基或O-(C1-C5)-烷基取代。在某些实施方式中，R3选自-(CH2)n-和-CH2-O-CH2，其中n是1至3的整数，并且R3中最多2个氢原子任选且独立地被(C1-C5)-烷基取代。在某些实施方式中，R3选自碳环、杂环和CH2C(O)CH2，其中n是1至3的整数；R3中任意氢原子任选且独立地被卤素、(C1-C5)-烷基、全氟烷基、芳基、杂芳基、羟基或O-(C1-C5)-烷基取代；并且R3中连接至同一碳原子的任意两个氢原子任选地与其所连接的碳原子一起形成碳环或杂环。
在某些实施方式中，R10a是氢。在某些实施方式中，R10a选自(C1-C5)-烷基、全氟烷基、O-(C1-C5)-烷基、芳基和杂芳基，或R10a与R10b和其所连接的碳原子一起形成碳环或杂环。
在某些实施方式中，R10b是氢。在某些实施方式中，R10b选自(C1-C5)-烷基、全氟烷基、O-(C1-C5)-烷基、芳基和杂芳基，或R10b与R10a和其所连接的碳原子一起形成碳环或杂环。
在某些实施方式中，R1是-ORa。在某些实施方式中，R1选自-N(Ra)-SO2-Rc和-N(Ra)(Rb)。在某些实施方式中，R1是-N(Ra)-SO2-Rc。在某些实施方式中，R1选自-ORa和-N(Ra)(Rb)。在某些实施方式中，R1是-N(Ra)(Rb)。在某些实施方式中，R1选自-ORa和-N(Ra)-SO2-Rc。
在某些实施方式中，R7是氢。在某些实施方式中，R7是(C1-C5)-烷基，或两次出现的R7可任选地与其所连接的碳一起形成5或6元环。
在某些实施方式中，X是-C≡C-，并且R4b是氢。
在某些实施方式中，X是-C≡C-，并且R4a是氢。
在某些实施方式中，X是-C≡C-，R4a是氟，并且R5a是氟。
在某些实施方式中，X是-C≡C-，R4b是氟，并且R5b是氟。
在某些实施方式中，X是-C≡C-，并且R4a和R4b各自独立地选自-OH、-O-(C1-C5)-烷基、O-芳基、O-杂芳基、-O-C(O)-(C1-C5)-烷基、O-C(O)-芳基、O-C(O)-杂芳基和-O-C(O)-N(Ra)(Rb)。
在某些实施方式中，X是-C≡C-，并且R2是-CH2-。
在某些实施方式中，X是-(环丙基)-、-(环丁基)-、-(环戊基)-和-(环己基)-。在某些实施方式中，X是-(环丙基)-。
在某些实施方式中，X是-C(R7)＝C(R7)-。
在某些实施方式中，Ra和Rb各自独立地选自H和C1-C6-烷基；Rc是C1-C6-烷基；R3选自-(CH2)n-和-CH2-O-CH2，其中n是1至3的整数，并且R3中最多2个氢原子任选且独立地被(C1-C5)-烷基取代；R4a和R4b各自独立地选自氢、卤素、-OH、-O-(C1-C5)-烷基；和R10a和10b各自是氢。
在某些实施方式中，各双键是E-构型。在某些实施方式中，各双键是Z-构型。在某些实施方式中，一个双键是E-构型，一个双键是Z-构型。
在某些实施方式中，本发明考虑以上的任何组合。本领域技术人员将理解，本文所述化合物可变区的各个可能的残基——例如，R1、R2、R3、R4a、R4b、R5a、R5b、R6、R7、R10a、R10b、Ra、Rb、Rc、n和X——的全部具体组合在本发明的范围内。例如，对于R4a多个具体所述实施方式中任一个可与X的多个具体所述实施方式中任一个组合。
在某些实施方式中，化合物选自以下中的任一种：
本发明进一步提供治疗或预防患者眼科病况(如干眼症)的方法，包括给予
所述患者式V，(V)或式VI，(VI)的化合物或上述任一种的药学上可接受的盐，其中：
R1选自-ORa、-N(Ra)-SO2-Rc和-N(Ra)(Rb)，其中Ra和Rb各自独立地选自H、C1-C6-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基，Rc选自C1-C6-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；
R2选自-C(O)-、-SO2-、-PO(OR)-和四唑；
R选自氢和烷基；
R3选自-(CH2)n-和-CH2-O-CH2，其中n是1至3的整数；并且任选地R3中最多2个氢原子独立地被卤素、(C1-C5)-烷基或O-(C1-C5)-烷基取代；
R5a和R5b各自独立地选自氢、(C1-C5)-烷基、全氟烷基、芳基和杂芳基，优选氢和(C1-C5)-烷基；
R6选自-C≡CH、-苯基、-(C1-C5)-烷基、-(C3-C7)-环烷基、-C≡C-苯基、-C≡C-(C3-C7)-环烷基、-C≡C-(C1-C5)-烷基和-O-苯基，其中苯基任选地被最多3个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、(C1-C5)-烷基、O-(C1-C5)-烷基、羟基、羧基、酯、烷氧基羰基、酰基、硫酯、硫酰基、硫醚、氨基、酰氨基、酰基氨基、氰基和硝基；
R8和R9各自独立地选自氢、-(C1-C5)-烷基、-芳基、-杂芳基、-C(O)-(C1-C5)-烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-O-(C1-C5)-烷基、-C(O)-O-芳基、-C(O)-O-杂芳基和-C(O)-N(Ra)(Rb)，其中任意烷基、芳基或杂芳基任选地被最多3个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、(C1-C5)-烷基、O-(C1-C5)-烷基、羟基、羧基、酯、烷氧基羰基、酰基、硫酯、硫酰基、硫醚、氨基、酰氨基、酰基氨基、氰基和硝基；
R10a和R10b各自独立地选自氢、(C1-C5)-烷基、全氟烷基、O-(C1-C5)-烷基、芳基和杂芳基，或
R10a和R10b与其所连接的碳原子一起形成碳环或杂环；并且
其中各双键独立地是E-或Z-构型。
在某些实施方式中，R1是-OM，其中M是选自铵、四烷基铵、Na、K、Mg和Zn的阳离子。
在某些实施方式中，R2和R1在一起是
在某些实施方式中，R2是-C(O)-。在某些实施方式中，R1是-ORa，其中Ra是氢或C1-C6-烷基。在某些实施方式中，R3是-(CH2)n-，其中n是3。在某些实施方式中，R6是-C≡CH。在某些实施方式中，R5a是氢。在某些实施方式中，R5b是氢。在某些实施方式中，R10a是氢。在某些实施方式中，R10b是氢。在某些实施方式中，R2是-C(O)-，R1是-ORa，其中Ra是C1-C6-烷基、R3是-(CH2)n-，其中n是3，R6是-C≡CH，R5a是氢，R5b是氢，R10a是氢，R10b是氢。
在某些实施方式中，化合物选自以下中的任一种：
本发明进一步提供治疗或预防患者眼科病况(如干眼症)的方法，包括给予所述患者式VII化合物，
及其药学上可接受的盐，其中：
Re和Rf独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、酰基(例如，烷氧基酰基、氨基酰基)、氨基羰基、烷氧基羰基或甲硅烷基；
E是羟基、烷氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或芳基氨基；
Rh和Ri独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、全氟烷基、芳基或杂芳基；
R5选自如下i-iv：i)CH2CH(R6)CH2，其中R6是氢、烷基、烯基、炔基、全氟烷基、芳基、杂芳基、氟、羟基或烷氧基；ii)CH2C(R6R7)CH2，其中R6和R7各自独立地是烷基、烯基、炔基、全氟烷基、芳基或氟，或R6和R7连接一起形成碳环或杂环；iii)CH2OCH2、CH2C(O)CH2或CH2CH2；或iv)R5是碳环、杂环、芳环或杂芳环；和
R8和R9独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、全氟烷基、烷氧基、芳基或杂芳基，或R8和R9连接一起形成碳环或杂环。
在某些实施方式中，式VII化合物由式VIII
表示及其药学上可接受的盐，其中：
Re、Rf、R5和E如上限定。
在某些实施方式中，式VII或VIII化合物由式IX
表示及其药学上可接受的盐，其中：
Re、Rf和E如上限定。
适用于本发明的方法和组合物的其他化合物包括式A化合物
其中：
W′和Y′各自是键或接头(linker)，其独立地选自含最多20个原子的环或含最多20个原子的链，条件是W′和Y′可独立地包括一个或多个氮、氧、硫或磷原子，进一步条件是W’和Y’可独立地包括一个或多个取代基，该取代基独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、氯、碘、溴、氟、羟基、烷氧基、芳氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、羧基酰氨基、氰基、氧代、硫代、烷基硫、芳基硫、酰基硫、烷基磺酸基、芳基磺酸基、磷酰基或磺酰基，进一步条件是W’和Y’可独立地包含一个或多个稠合碳环、杂环、芳环或杂芳环，进一步条件是当o′是0且V1是时，Y′通过碳原子连接V1；
V1选自
其中当q′是0且V3是键时，n′是0或1；否则n′是1；
V2选自键、
其中：
L′选自-C(R1003)(R1004)-，其中R1003和R1004各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、全氟烷基、烷氧基、芳基或杂芳基，或R1003和R1004连接一起形成碳环或杂环；当V3是时，L′另外选自W′；以及n′是0或1；
V3选自键或其中：
R1001和R1002每次出现时各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷氧基或卤素，其中所述含烷基或芳基的部分任选地被最多3个独立选择的取代基取代；
Ra′和Rb′每次出现时各自独立地选自-OR′或-N(R′)2，或相邻的Ra′和Rb′一起形成具有顺式或反式构型的环氧化物环，其中各R′独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、酰基、甲硅烷基、烷氧基酰基、氨基酰基、氨基羰基、烷氧基羰基或保护基团；
或当V1是且V2是时，R1002和Rb′均是氢；
X′选自
-CN、-C(NH)N(R″)(R″)、-C(S)-A′、-C(S)R″、-C(O)-A′、-C(O)-R″、-C(O)-SR″、-C(O)-NH-S(O)2-R″、-S(O)2-A′、-S(O)2-R″、S(O)2N(R″)(R″)、-P(O)2-A′、-PO(OR″)-A′、-四唑、烷基四唑或-CH2OH，其中
A′选自-OR″、-N(R″)(R″)或-OM′；
各R″独立地选自氢、烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基或可检测的标记分子，其中任何含烷基、芳基或杂芳基的部分任选地被最多3个独立选择的取代基取代；和
M′是阳离子；
G′选自氢、卤素、羟基、烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、芳氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、羧基酰氨基或可检测的标记分子，其中任何含烷基、芳基或杂芳基的部分任选地被最多3个独立选择的取代基取代；
o′是0、1、2、3、4或5；
p′是0、1、2、3、4或5；
q′是0、1或2；和
o′+p′+q′是1、2、3、4、5或6；
其中：
如果V2是键，则q′是0且V3是键；
如果V3是则o′是0、V1是p′是1且V2是
任何无环双键可以是顺式或反式构型，或任选地被三键取代；和
如存在，化合物的任一个部分任选地被取代，或者，如存在，化合物的一个部分任选地被取代，其中Q′表示一个或多个取代基，并且各Q′独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基、羟基、氰基、羧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基或氨基羰基。
在某些实施方式中，V1选自
在某些实施方式中，V2选自键、
在某些实施方式中，当q’是0且V3是键时，n′是0或1；否则n’是1。
在某些实施方式中，p′是0、1、2、3或5。
在某些实施方式中，q′是0或1。
在某些实施方式中，如果V1是则o′是0或1，p’是1或2，o′+p′是1或2，V2是V3是键。
在某些实施方式中，如果V1是则o′是3、4或5，p’是0、1或2，o′+p′是4或5，V2是键。
在某些实施方式中，如果V2是键，则o′是0、3、4或5；p′是0、1、2或5，o′+p′是4或5，q′是0，V3是键。
在某些实施方式中，W’和Y’各自独立地选自键或任选地被一个或多个取代基取代的低级烷基或杂烷基，该取代基独立地选自烯基、炔基、芳基、氯、碘、溴、氟、羟基、氨基或氧代。
适用于本发明的方法和组合物的其他化合物包括式1化合物，
其中：
碳a′和b′通过双键或三键连接；
碳c′和d′通过双键或三键连接；
Re、Rf和Rg独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、酰基(例如，烷氧基酰基、氨基酰基)、氨基羰基、烷氧基羰基或甲硅烷基；
Rh、Ri和Rj独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、全氟烷基、芳基或杂芳基；
I选自-C(O)-E、-SO2-E、-PO(OR)-E，其中E是羟基、烷氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或芳基氨基；和R是氢或烷基；
J、L和H是接头，其独立地选自包含最多20个原子的环或具有最多20个原子的链，条件是J、L和H可独立地包括一个或多个氮、氧、硫或磷原子，进一步条件是J、L和H可独立地包括选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、氯、碘、溴、氟、羟基、烷氧基、芳氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、羧基酰氨基、氰基、氧、硫、烷基硫、芳基硫、酰基硫、烷基磺酸基、芳基磺酸基、磷酰基和磺酰基的一个或多个取代基，进一步条件是J、L和H也可包含一个或多个稠合碳环、杂环、芳环或杂芳环，和条件是接头J通过碳原子连接至相邻的C(R)OR基团；
G选自氢、烷基、全氟烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、氯、碘、溴、氟、羟基、烷氧基、芳氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基或羧基酰氨基；
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方式中，化合物的药学上可接受的盐通过衍生E而形成，其中E是-OM，其中M是选自铵、四烷基铵、Na、K、Mg和Zn的阳离子。
在某些实施方式中，式1化合物由式2，
表示，
其中：
E、Re、Rf和Rg如上限定。
在某些实施方式中，化合物的药学上可接受的盐通过衍生E而形成，其中E是-OM，其中M是选自铵、四烷基铵、Na、K、Mg和Zn的阳离子。
式2的示例性化合物包括化合物2a：
在某些实施方式中，式1化合物由式3，
表示，
其中：
E、Re、Rf和Rg如上限定。
在某些实施方式中，化合物的药学上可接受的盐通过衍生E而形成，其中E是-OM，其中M是选自铵、四烷基铵、Na、K、Mg和Zn的阳离子。
式3的示例性化合物包括化合物3a
和化合物3b
式1的进一步示例性化合物包括化合物X，
及其药学上可接受的盐和酯。
适用于本发明的方法和组合物的其他化合物包括式4化合物，
其中：
A是H或-OP4；
P1、P2和P4各自分别是保护基团或氢原子；
R1和R2各自分别是取代或未取代、分支或未分支的烷基、烯基或炔基；取代或未取代的芳基；取代或未取代、分支或未分支的烷基芳基；卤素原子；氢原子；
Z是-C(O)ORd、-C(O)NRcRc、-C(O)H、-C(NH)NRcRc、-C(S)H、-C(S)ORd、-C(S)NRcRc、-CN，优选羧酸、酯、酰胺、硫酯、硫代羧酰胺或腈；
各Ra，如存在，独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、环己基、(C4-C11)环烷基烷基、(C5-C10)芳基、苯基、(C6-C16)芳基烷基、苄基、2-6元杂烷基、3-8元杂环基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基(homopiperazinyl)、哌啶基、4-11元杂环基烷基、5-10元杂芳基和6-16元杂芳基烷基；
各Rb，如存在，是独立地选自以下的适当基团：＝O、-ORd、(C1-C3)卤烷氧基、-OCF3、＝S、-SRd、＝NRd、＝NORd、-NRcRc、卤素、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、-S(O)2ORd、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rd、-OS(O)2Rd、-OS(O)2ORd、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)NRcRc、-C(NH)NRcRc、-C(NRa)NRcRc、-C(NOH)Ra、-C(NOH)NRcRc、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、-OC(O)NRcRc、-OC(NH)NRcRc、-OC(NRa)NRcRc、-[NHC(O)]nRd、-(NRaC(O)]nRd、-[NHC(O)]nORd、-[NRaC(O)]nORd、[NHC(O)]nNRcRc、-[NRaC(O)]nNRcRc、-[NHC(NH)]nNRcRc和-[NRaC(NRa)]nNRcRc；
各Rc，如存在，独立地是保护基团或Ra，或可供选择地，2个Rc与其所连接的氮原子一起形成5至8元杂环基或杂芳基，该杂环基或杂芳基任选地包含一种或多种另外的杂原子，并且任选地被相同或不同的Ra基团中的一种或多种或适当的Rb基团取代；
各n独立地是0至3的整数；
各Rd独立地是保护基团或Ra；
或其药学上可接受的盐。
式4的示例性化合物包括化合物4a
化合物4b
及其药学上可接受的盐和酯。
适用于本发明的方法和组合物的其他化合物包括式5化合物，
或其药学上可接受的盐，其中：
碳ii’至碳jj′键的立体化学是顺式或反式；
P3是保护基团或氢原子；和
P1、P2、R1和Z如式4中上面所限定。
在某些实施方式中，碳ii’至碳jj′键的立体化学是反式。
式5的示例性化合物包括化合物5a
化合物5b
及其药学上可接受的盐和酯。
适用于本发明的方法和组合物的其他化合物包括式6化合物，
或其药学上可接受的盐，其中：
碳gg’至碳hh′键的立体化学是顺式或反式；
各X表示氢，或两个X基团一起表示一个取代或未取代的亚甲基、氧原子、取代或未取代N原子、或硫原子，从而形成三元环；和
P1、P2、P3、R1和Z如上限定。
在某些实施方式中，碳gg’至碳hh′键的立体化学是反式。
式6的示例性化合物包括化合物6a，
化合物6b
及其药学上可接受的盐和酯。
适用于本发明的方法和组合物的其他化合物包括式7化合物，
或其药学上可接受的盐，其中：
碳e′和f′通过双键或三键连接，并且当碳e′通过双键连接至碳f′时，立体化学是顺式或反式；
碳g′和h′通过双键或三键连接，并且当碳g′通过双键连接至碳h′时，立体化学是顺式或反式；
m是0或1；
T’是氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C5-C14)芳基、(C6-C16)芳基烷基、5-14元杂芳基、6-16元杂芳基烷基或-CH＝CHCH2CH3；
T是-(CH2)q-或-(CH2)q-O-，其中q是0至6的整数；
Z’是(C1-C6)亚烷基，该亚烷基任选地被1、2、3、4、5或6个相同或不同的卤原子、-(CH2)p-O-CH2-或-(CH2)m-S-CH2-取代，其中p是0至4的整数；
R11、R12和R13各自分别是取代或未取代、分支或未分支的烷基、烯基或炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代、分支或未分支的烷基芳基、C1-4烷氧基、卤原子、-CH2R14、-CHR14R14、-CR14R14R14或氢原子；
R14每次出现时独立地选自-CN、-NO2或卤素；
P1、P2、P3和Z如上限定。
在某些实施方式中，碳e′和f′通过顺式双键连接。
在某些实施方式中，碳g′和h′通过双键连接。
在某些实施方式中，碳e′和f′通过顺式双键连接，且碳g′和h′通过双键连接。
式7的示例性化合物包括化合物7a
化合物7b
及其药学上可接受的盐和酯。
适用于本发明的方法和组合物的其他化合物包括式8化合物，
或其药学上可接受的盐，其中：
碳i’至碳j′键的立体化学是顺式或反式；
m是0或1；
D’是CH3、-CH＝CHCH2U或-CH＝CHCH2CH2A；
U是分支或未分支、取代或未取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷氧基羰氧基和芳氧基羰氧基；
A是H或-OP4；
P1、P2、P4、R1、R2和Z如上限定。
在某些实施方式中，碳i’至碳j′键的立体化学是顺式。
式8的示例性化合物包括化合物8a
化合物8b
化合物8c
及其药学上可接受的盐和酯。
适用于本发明的方法和组合物的其他化合物包括式9化合物，
或其药学上可接受的盐，其中：
碳k′和l′通过双键或三键连接，并且当碳k′通过双键连接至碳l′时，立体化学是顺式或反式；
碳m’至碳n′双键的立体化学是顺式或反式；
m是0或1；
D是-CH3或-CH＝CHCH2CH3；
P1、P2、P3、R1、X和Z如上限定。
在某些实施方式中，碳m’至碳n′双键的立体化学是顺式。
在某些实施方式中，碳k′和l′通过顺式双键连接。
在某些实施方式中，碳m’至碳n′双键的立体化学是顺式，且碳k′和l′通过顺式双键连接。
式9的示例性化合物包括化合物9a
化合物9b
及其药学上可接受的盐和酯。
适用于本发明的方法和组合物的其他化合物包括式10化合物，
或其药学上可接受的盐，其中：
P1、P2、P3、R1和Z如上限定；和
Q表示一个或多个取代基，并且各Q，如存在，分别是卤原子或分支或未分支、取代或未取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基、羟基、氰基、羧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基或氨基羰基。
适用于本发明的方法和组合物的其他化合物包括式11化合物，
或其药学上可接受的盐，其中：
P1、P2、P3、R1和Z如上限定。
适用于本发明的方法和组合物的其他化合物包括式12化合物，
或其药学上可接受的盐，其中：
P1、P2、P3、Q、R1和Z如上限定。
适用于本发明的方法和组合物的其他化合物包括式13化合物，
或其药学上可接受的盐，其中：
P1、P2、R1、R2、U和Z如上限定。
适用于本发明的方法和组合物的其他化合物包括式14化合物，
或其药学上可接受的盐，其中：
P1、P2、R1、R2、Q和Z如上限定。
适用于本发明的方法和组合物的其他化合物包括式15化合物，
或其药学上可接受的盐，其中：
P1、P2和Z如上限定。
适用于本发明的方法和组合物的其他化合物包括式16化合物，
或其药学上可接受的盐，其中：
P1和Z如上限定。
适用于本发明的方法和组合物的其他化合物包括式17化合物，
或其药学上可接受的盐，其中：
碳o′和p′通过单键或双键(例如，顺式或反式双键)连接；
碳q′和r′通过单键或双键(例如，顺式或反式双键)连接；和
P1、P2和Z如上限定。
适用于本发明的方法和组合物的其他化合物包括式18化合物，
或其药学上可接受的盐，其中：
碳s’至碳t′双键的立体化学是顺式或反式；
碳u’至碳v′双键的立体化学是顺式或反式；和
P1、P2、R1、R2和Z如上限定。
适用于本发明的方法和组合物的其他化合物包括式19化合物，
或其药学上可接受的盐，其中：
碳w′和x′通过单键或双键连接；
碳y′和z′通过单键或双键连接；和
P1、P2和Z如上限定。
在式4至19的某些实施方式中，各Rb，如存在，是独立地选自以下的适当基团：＝O、-ORd、(C1-C3)卤烷氧基、-OCF3、＝S、-SRd、＝NRd、＝NORd、-NRcRc、卤素、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、-S(O)2ORd、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rd、-OS(O)2Rd、-OS(O)2ORd、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)NRcRc、-C(NH)NRcRc、-C(NRa)NRcRc、-C(NOH)Ra、-C(NOH)NRcRc、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、-OC(O)NRcRc、-OC(NH)NRcRc、-OC(NRa)NRcRc、-[NHC(O)]nRd、-[NRaC(O)]nRd、-[NHC(O)]nORd、[NHC(O)]nNRcRc、-[NRaC(O)]nNRcRc、-[NHC(NH)]nNRcRc和-[NRaC(NRa)]nNRcRc。
适用于本发明的方法和组合物的其他化合物包括
的化合物、或以上任一种的药学上可接受的盐，其中：
各P分别选自H或保护基团；和
R是H、C1-6烷基(例如，甲基、乙基、甘油)、C2-6烯基或C2-6炔基。
式21的示例性化合物包括化合物21a及其药学上可接受的盐和酯。
适用于本发明的方法和组合物的其他化合物包括式29化合物
及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物，其中：
D1-E1和F1-G1独立地是顺式或反式-C＝C-或-C≡C-；
R101、R102和R103独立地选自氢、(C1-C4)直链或支链烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C1-C4)烷氧基、-CH2R104、-CHR104R104和-CR104R104R104；
各R104独立地选自CN、-NO2和卤素；
W1选自-R105、-OR105、-SR105和-NR105R105；
各R105独立地选自氢、任选地被一种或多种相同或不同的R基团取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基、任选地被一种或多种相同或不同的R基团取代的(C5-C14)芳基、任选地被一种或多种相同或不同的R基团取代的苯基、任选地被一种或多种相同或不同的R基团取代的(C6-C16)芳基烷基、任选地被一种或多种相同或不同的R基团取代的5-14元杂芳基、任选地被一种或多种相同或不同的R基团取代的6-16元杂芳基烷基和可检测的标记分子；
A1选自(C1-C6)亚烷基，该亚烷基任选地被1、2、3、4、5或6个相同或不同的卤原子、-(CH2)m-O-CH2-和-(CH2)m-S-CH2-取代，其中m是0至4的整数；
X1选自-(CH2)n-和-(CH2)n-O-，其中n是0至6的整数；
Y1选自氢、任选地被一种或多种相同或不同的R100基团取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基、任选地被一种或多种相同或不同的R100基团取代的(C5-C14)芳基、任选地被一种或多种相同或不同的R100基团取代的苯基、任选地被一种或多种相同或不同的R100基团取代的(C6-C16)芳基烷基、任选地被一种或多种相同或不同的R100基团取代的5-14元杂芳基、任选地被一种或多种相同或不同的R100基团取代的6-16元杂芳基烷基和可检测的标记分子；
各R100独立地选自电负性基团、＝O、-ORa1、(C1-C3)卤烷氧基、＝S、-SRa1、＝NRa1、＝NONRa1、-NRc1Rc1、卤素、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)Ra1、-S(O)2Ra1、-S(O)2ORa1、-S(O)2NRc1Rc1、-OS(O)Ra1、-OS(O)2Ra1、-OS(O)2ORa1、-OS(O)2NRc1Rc1、-C(O)Ra1、-C(O)ORa1、-C(O)NRc1Rc1、-C(NH)NRc1Rc1、-OC(O)Ra1、-OC(O)ORa1、-OC(O)NRc1Rc1、-OC(NH)NRc1Rc1、-NHC(O)Ra1、-NHC(O)ORa1、-NHC(O)NRc1Rc1和-NHC(NH)NRc1Rc1；
各Ra1独立地选自氢、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基或(C2-C4)炔基；和
各Rc1独立地是Ra1，或可供选择地，Rc1Rc1与其所连接的氮原子一起形成5或6元环。
在式29的某些实施方式中，当X1-Y1是-CH2CH3时，则R101、R102或R103中至少一个不是氢。
在某些实施方式中，式29化合物由式30
表示及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物，其中：
D1-E1和F1-G1独立地是顺式或反式-C＝C-或-C≡C-；和
R101、R102、R103、R104、W1、R105、A1、X1、n、Y1、R100、Ra1和Rc1如上限定。
适用于本发明的方法和组合物的其他化合物包括式31至37的化合物
及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物，
其中：
R106是-OH、-OCH3、-OCH(CH3)2或-NHCH2CH3；和
R107是
适用于本发明的方法和组合物的其他化合物包括式38化合物，
其中
碳aa′和bb′通过双键或三键连接；
碳cc′和dd′通过双键或三键连接；
Re、Rf和Rg独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、酰基(例如，烷氧基酰基、氨基酰基)、氨基羰基、烷氧基羰基或甲硅烷基；
E是羟基、烷氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或芳基氨基；
Rh、Ri和Rj独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、全氟烷基、芳基或杂芳基；
R4选自氢、烷基、全氟烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、氟、羟基、烷氧基、芳氧基；
R5选自如下i-iv：i)CH2CH(R6)CH2，其中R6是氢、烷基、烯基、炔基、全氟烷基、芳基、杂芳基、氟、羟基或烷氧基；ii)CH2C(R6R7)CH2，其中R6和R7各自独立地是烷基、烯基、炔基、全氟烷基、芳基或氟，或R6和R7连接一起形成碳环或杂环；iii)CH2OCH2、CH2C(O)CH2或CH2CH2；或iv)R5是碳环、杂环、芳环或杂芳环；和
R8和R9独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、全氟烷基、烷氧基、芳基或杂芳基，或R8和R9连接一起形成碳环或杂环；
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方式中，R8和R9是氢。
在某些实施方式中，化合物的药学上可接受的盐通过衍生E而形成，其中E是-OM，其中M是选自铵、四烷基铵、Na、K、Mg和Zn的阳离子。
适用于本发明的方法和组合物的其他化合物包括式39-44的化合物
及其药学上可接受的盐，其中：
Re、Rf、E、Ri、R5、R8和R9如上限定。
式39、41和43的示例性化合物包括：
及其药学上可接受的盐和酯。
在某些实施方式中，化合物的药学上可接受的盐通过衍生E而形成，其中E是-OM，其中M是选自铵、四烷基铵、Na、K、Mg和Zn的阳离子。这种化合物的实例包括化合物Z，
适用于本发明的方法和组合物的其他化合物包括式46化合物，
或其药学上可接受的盐和前体药物，其中：
各独立地表示双键或三键；
R1、R2和R3各自独立地是OR、OX1、SR、SX2、N(R)2、NHX3、NRC(O)R、NRC(O)N(R)2、C(O)OR、C(O)N(R)2、SO2R、NRSO2R、C(O)R或SO2N(R)2；
各R独立地选自氢或任选取代的基团，该基团选自具有0-4个杂原子的C1-6脂肪族、3-8元饱和、部分不饱和环或芳环，所述杂原子独立地选自氮、氧或硫；或
同一氮上的两个R与氮一起形成具有1-3个杂原子的5-8元杂环或杂芳环，该杂原子独立地选自氮、氧或硫；
各X1独立地是适当的羟基保护基团；
各X2独立地是适当的巯基保护基团；
各X3独立地是适当的氨基保护基团；和
R4是NRC(O)R、NRC(O)N(R)2、C(O)OR、C(O)N(R)2、SO2R、NRSO2R、C(O)R或SO2N(R)2。
适用于本发明的方法和组合物的其他化合物包括式47化合物：
或其药学上可接受的盐和前体药物，其中：
碳kk’至碳ll′双键的立体化学是顺式或反式；
碳mm’至碳nn′双键的立体化学是顺式或反式；
碳oo’至碳pp′双键的立体化学是顺式或反式；
Y′是键或接头，选自包含最多20个原子的环或具有最多20个原子的链，条件是Y′可包含一个或多个氮、氧、硫或磷原子，进一步条件是Y′可包含独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、氯、碘、溴、氟、羟基、烷氧基、芳氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、羧基酰氨基、氰基、氧代、硫代、烷基硫、芳基硫、酰基硫、烷基磺酸基、芳基磺酸基、磷酰基或磺酰基的一个或多个取代基，进一步条件是Y′可包含一个或多个稠合碳环、杂环、芳环或杂芳环；
Z′选自-CN、-C(NH)N(R″)(R″)、-C(S)-A′、-C(S)R″、-C(O)-A′、-C(O)-R″、-C(O)-SR″、-C(O)-NH-S(O)2-R″、-S(O)2-A′、-S(O)2-R″、S(O)2N(R″)(R″)、-P(O)2-A′、-PO(OR″)-A′、-四唑、烷基四唑或-CH2OH，其中
A′选自-OR″、-N(R″)(R″)或-OM′；
各R″独立地选自氢、烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基或可检测的标记分子，其中任何含烷基、芳基或杂芳基的部分任选地被最多3个独立选择的取代基取代；和
M′是阳离子。
在某些实施方式中，式47化合物由式48
表示或其药学上可接受的盐和酯，其中：
碳kk’至碳ll′双键的立体化学是顺式或反式；
碳mm’至碳nn′双键的立体化学是顺式或反式；
碳oo’至碳pp′双键的立体化学是顺式或反式。
在某些实施方式中，碳kk’至碳ll′双键的立体化学是反式。
在某些实施方式中，碳mm’至碳nn′双键的立体化学是反式。
在某些实施方式中，碳oo’至碳pp′双键的立体化学是顺式。
在某些实施方式中，碳kk’至碳ll′双键的立体化学是反式，碳mm’至碳nn′双键的立体化学是反式，碳oo’至碳pp′双键的立体化学是顺式。
在某些实施方式中，式47化合物由化合物48a化合物48b化合物48c 表示或其药学上可接受的盐和酯。
在某些实施方式中，式47化合物由式48d表示或其药学上可接受的盐和酯，其中：
碳kk’至碳ll′双键的立体化学是顺式或反式；
碳mm’至碳nn′双键的立体化学是顺式或反式；
碳oo’至碳pp′双键的立体化学是顺式或反式。
适用于本发明的方法和组合物的其他化合物包括式49化合物
或其药学上可接受的盐和前体药物，其中：
Y′是键或接头，其选自包含最多20个原子的环或具有最多20个原子的链，条件是Y′可包括一个或多个氮、氧、硫或磷原子，进一步条件是Y′可包括独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、氯、碘、溴、氟、羟基、烷氧基、芳氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、羧基酰氨基、氰基、氧代、硫代、烷基硫、芳基硫、酰基硫、烷基磺酸基、芳基磺酸基、磷酰基或磺酰基的一个或多个取代基，进一步条件是Y′可包含一个或多个稠合碳环、杂环、芳环或杂芳环；
Z′选自-CN、-C(NH)N(R″)(R″)、-C(S)-A′、-C(S)R″、-C(O)-A′、-C(O)-R″、-C(O)-SR″、-C(O)-NH-S(O)2-R″、-S(O)2-A′、-S(O)2-R″、S(O)2N(R″)(R″)、-P(O)2-A′、-PO(OR″)-A′、-四唑、烷基四唑或-CH2OH，其中
A′选自-OR″、-N(R″)(R″)或-OM′；
各R″独立地选自氢、烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基或可检测的标记分子，其中任何含烷基、芳基或杂芳基的部分任选地被最多3个独立选择的取代基取代；和
M′是阳离子；和
Ra′和Rb′每次出现时各自独立地选自-OR′，或相邻Ra′和Rb′一起形成具有顺式或反式构型的环氧化物环，其中各R′独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、酰基、甲硅烷基、烷氧基酰基、氨基酰基、氨基羰基、烷氧基羰基或保护基团。
示例性式49化合物包括化合物49a
化合物49b
或其药学上可接受的盐和酯。
已知上述化合物(例如，式A或式1至49的化合物)可用于治疗或预防炎症或炎性疾病。这种化合物的实例在下列专利和申请中被公开：US 2003/0191184、WO 2004/014835、WO 2004/078143、US 6670396、US 2003/0236423、US2005/0228047、US 2005/0238589和US2005/0261255。这些化合物适用于本发明的方法和组合物。
适用于本发明的方法和组合物的其他化合物是这样的化合物：其是上述式A或式1-49或I-III化合物中任一种的化学上相似的变体。术语“化学上相似的变体”包括但不限于，多个部分被已知的生物异构体(biosteres)替代；上述化合物其中一种的末端基团被上述任一种其他化合物的相应末端基团替代；化合物中任意双键定向的改变；任意化合物中的任意双键被三键替代；和上述化合物其中一种中存在的一个或多个取代基被任一种其他化合物的相应取代基替代。
适用于本发明的方法和组合物的脂氧素(lipoxin)化合物包括式50的化合物：
其中：
X是R301、OR301或SR301；
R301是
(a)氢原子；
(b)包含1至8个碳原子的烷基，包括端点，其可以是直链或支链；
(c)具有3至10个碳原子的环烷基；
(d)具有7至12个碳原子的芳烷基；
(e)苯基；
(f)取代苯基
其中Zi Zii、Ziii、Ziv和Zv各自独立地选自-NO2、-CN、-C(＝O)-R301、-SO3H、氢原子、卤素、甲基、-ORx——其中Rx包含1至8个碳原子，包括端点，其可以是直链或支链——和羟基，其中当Zi Zii、Ziii、Ziv或Zv中任一种是C(＝O)-R301时，所述Zi Zii、Ziii、Ziv或Zv不被另一C(＝O)-R301取代；
(g)可检测的标记分子；或
(h)包含2至8个碳原子的直链或支链烯基，包括端点；
Q1是(C＝O)、SO2或(CN)，条件是当Q1是CN时，则X不存在；
Q3和Q4各自独立地是O、S或NH；
R302和R303其中一个是氢原子，另一个是：
(a)H；
(b)包含1至8个碳原子的烷基，包括端点，其可以是直链或支链；
(c)包含3至6个碳原子的环烷基，包括端点；
(d)包含2至8个碳原子的烯基，包括端点，其可以是直链或支链；或
(e)RkQ2Rl，其中Q2是-O-或-S-；其中Rk是包含0至6个碳原子的亚烷基，包括端点，其可以是直链或支链，并且其中Rl是包含0至8个碳原子的烷基，包括端点，其可以是直链或支链，条件是当Rl是0时，则Rl是氢原子；
R304是
(a)H；
(b)包含1至6个碳原子的烷基，包括端点，其可以是直链或支链；
R305是其中Zi Zii、Ziii、Ziv和Zv如上限定；
R306是
(a)H；
(b)包含1至4个(包括端点)碳原子的直链或支链烷基；
其中Y301是-OH、甲基、-SH、包含2至4个(包括端点)碳原子的直链或支链烷基、包含1至4个(包括端点)碳原子的烷氧基或(CH)p(Z)q，其中p+q＝3、p＝0至3、q＝0至3，Z是氰基、硝基或卤素；和
T是O或S、及其药学上可接受的盐。
适用于本发明的方法和组合物的脂氧素化合物包括式51、52、53或54的化合物：
其中：
各R307独立地选自氢和具有1至20个碳原子的直链烷基、支链烷基、环烷基、饱和或不饱和烷基；
R308、R309、R310、R319和R320独立地选自：
(a)氢；
(b)具有1至20个碳原子的直链烷基、支链烷基、环烷基、饱和或不饱和烷基；
(c)具有1至20个碳原子的取代烷基，其中该烷基被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、羟基、低级烷氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、芳基氨基、羟基氨基、烷氧基氨基、烷基硫、芳基硫、羧基、羧基酰氨基、羰基烷氧基、芳基和杂芳基；
(d)取代芳基或杂芳基，其中该芳基或杂芳基被一个或多个取代基取代，该取代基选自烷基、环烷基、烷氧基、卤素、芳基、杂芳基、羧基和羧基酰氨基；和
(e)Z-Y，其中：
Z选自具有1至20个碳原子的直链烷基、支链烷基、环烷基、饱和或不饱和烷基；取代低级烷基，其中该烷基被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、羟基、低级烷氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、芳基氨基、羟基氨基、烷氧基氨基、烷基硫、芳基硫、羧基、羧基酰氨基、羰基烷氧基、芳基和杂芳基；和取代芳基或杂芳基，其中该芳基或杂芳基被一个或多个取代基取代，该取代基选自烷基、环烷基、烷氧基、卤素、芳基、杂芳基、羧基和羧基酰氨基；和
Y选自氢；烷基；环烷基；羧基；羧基酰氨基；芳基；杂芳基；取代芳基或杂芳基，其中该芳基或杂芳基被一个或多个取代基取代，该取代基选自烷基、环烷基、烷氧基、卤素、芳基、杂芳基、羧基和羧基酰氨基；和
R311至R318独立地选自：
(a)氢；
(b)卤素；
(c)具有1至20个碳原子的直链烷基、支链烷基、环烷基、饱和或不饱和烷基；
(d)具有1至20个碳原子的取代烷基，其中该烷基被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、羟基、低级烷氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、芳基氨基、羟基氨基、烷氧基氨基、烷基硫、芳基硫、羧基、羧基酰氨基、羰基烷氧基、芳基和杂芳基；
(e)取代芳基或杂芳基，其中该芳基或杂芳基被一个或多个取代基取代，该取代基选自烷基、环烷基、烷氧基、卤素、芳基、杂芳基、羧基和羧基酰氨基；或
R308至R320独立地是与脂氧素主链形成碳-碳双键、碳-碳三键或环的键；或
R307至R320中任意两个与其所连接的原子并任选地与1至6个氧原子、1至6个氮原子或1至6个氧原子和1至6个氮原子一起形成包含3至20个原子的环。
适用于本发明的方法和组合物的脂氧素化合物包括式55的化合物：
其中：
R401选自：
R402选自：
X10是R411、OR411或SR411；
R411是
(a)氢原子；
(b)包含1至8个碳原子的烷基(包括端点)，其可以是直链或支链；
(c)具有3至10个碳原子的环烷基；
(d)具有7至12个碳原子的芳烷基；
(e)苯基；
(f)取代的苯基
其中Zi、Zii、Ziii、Ziv和Zv各自独立地选自-NO2、-CN、-C(＝O)-R411、-SO3H、氢原子、卤素、甲基、-ORx，其中Rx包含1至8个碳原子(包括端点)，其可以是直链或支链和羟基；其中当Zi、Zii、Ziii、Ziv或Zv中任一个是C(＝O)-R411时，所述Zi Zii、Ziii、Ziv或Zv不被另一C(＝O)-R411取代。
(g)可检测的标记分子；或
(h)包含2至8个碳原子的直链或支链烯基(包括端点)；
Q1是(C＝O)、SO2或(CN)；
Q3是O、S或NH；
R412和R413其中一个是氢原子，另一个选自：
(a)H；
(b)包含1至8个碳原子的烷基(包括端点)，其可以是直链或支链；
(c)包含3至6个碳原子的环烷基(包括端点)；
(d)包含2至8个碳原子的烯基(包括端点)，其可以是直链或支链；或
(e)R431Q2R432，其中Q2是-O-或-S-；其中R431是包含0至6个碳原子的亚烷基(包括端点)，其可以是直链或支链，并且其中R431是包含0至8个碳原子的烷基(包括端点)，其可以是直链或支链；
R413a和R413b各自独立地是：
(a)H；
(b)包含1至8个碳原子的烷基(包括端点)，其可以是直链或支链；
(c)包含3至6个碳原子的环烷基(包括端点)；
(d)包含2至8个碳原子的烯基(包括端点)，其可以是直链或支链；或
(e)R431Q2R432，其中R431、Q2和R432如上限定；
R414是
(a)H；
(b)包含1至6个碳原子的烷基(包括端点)，可以是直链或支链；
R415是
(a)具有1至9个碳原子的烷基，其可以是直链或支链；
(b)-(CH2)-Ri
其中n＝0至4，并且Ri是
(i)包含3至10个碳原子的环烷基(包括端点)；
(ii)苯基；或
(iii)取代的苯基其中Zi至Zv如上限定；
(b)R431Q2R432，其中R431、Q2和R432如上限定；
(c)-C(Riii)(Riv)-Ri、
其中Riii和Riv各自独立地是：
(i)氢原子；
(ii)(CH)p(Z)q，其中Z、p和q如上限定；
(e)包含1至8个碳原子(包括端点)和包含1至6个卤原子(包括端点)的直链或支链卤代烷基；
R416是
(a)H；
(b)包含1至4个碳原子的直链或支链烷基(包括端点)；
(c)卤素；
Y401或Y402其中一个是-OH、甲基或-SH，其中另一个选自：
(a)H；
(b)(CH)p(Z)q，其中p+q＝3、p＝0至3、q＝0至3，并且各Z独立地是氰基、硝基或卤素；
(c)包含2至4个碳原子的直链或支链烷基(包括端点)；或
(d)包含1至4个碳原子的烷氧基(包括端点)，
或Y401和Y402一起是：
(d)＝NH；或
(e)＝O；
Y403或Y404其中一个是-OH、甲基或-SH，其中另一个选自：
(a)H；
(b)(CH)p(Z)q，其中Z、p和q如上限定；
(c)包含2至4个碳原子的直链或支链烷基(包括端点)；或
(d)包含1至4个碳原子的烷氧基(包括端点)，
或Y401和Y402一起是：
(a)＝NH；或
(b)＝O；
Y405或Y406其中一个是-OH、甲基或-SH，其中另一个选自：
(a)H
(b)(CH)p(Z)q，其中Z、p和q如上限定；
(c)包含2至4个碳原子的直链或支链烷基(包括端点)；或
(d)包含1至4个碳原子的烷氧基(包括端点)，
或Y401和Y402一起是：
(a)＝NH；或
(b)＝O；
R421是
(a)H；或
(b)具有1至8个碳原子的烷基；
R422和R423各自独立地是：
(a)H；
(b)羟基或巯基；
(c)甲基或卤代甲基；
(d)卤素；或
(e)具有1至3个碳原子的烷氧基；
R424和R425各自独立地是：
(a)H；
(b)羟基或巯基；
(c)甲基或卤代甲基；
(d)卤素；
(e)具有1至3个碳原子的烷氧基；或
(f)包含2至4个碳原子的烷基或卤代烷基，其可以是直链或支链；和
R426是
(a)取代苯基其中Zi至Zv如上限定；
(b)取代苯氧基其中Zi至Zv如上限定；或
(c)其中Zi至Zv如上限定。
适用于本发明的方法和组合物的脂氧素化合物包括式56的化合物：
其中：
E是羟基、烷氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或-OM，其中M是选自铵、四烷基铵及钠、钾、镁和锌阳离子的阳离子；
W是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、羧基酰氨基或磺酰胺；
R501-R503各自独立地选自氢、烷基、芳基、酰基或烷氧基酰基；
n是0、1或2；
m是1或2；和
苯环上的两个取代基是邻位、间位或对位。
适用于本发明的方法和组合物的脂氧素化合物包括式57的化合物：
其中：
I选自：-C(O)-E、-SO2-E、-PO(OR)-E，其中E是羟基、烷氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或-OM，其中M是选自铵、四烷基铵、Na、K、Mg和Zn的阳离子；和R是羟基或烷氧基；
J′和K′是独立地选自具有最多20个原子的链和包含最多20个原子的环的接头，条件是J′和K′可独立地包含一个或多个氮、氧、硫或磷原子，进一步条件是J′和K′可独立地包含选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、氯、碘、溴、氟、羟基、烷氧基、芳氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、羧基酰氨基、氰基、氧代、硫代、烷基硫、芳基硫、酰基硫、烷基磺酸基、芳基磺酸基、磷酰基和磺酰基的一个或多个取代基，进一步条件是J′和K′也可包含一个或多个稠合碳环、杂环、芳环或杂芳环，条件是接头J′和K′通过碳原子或C-杂原子键连接至相邻的C(R)OR基团，其中杂原子是氧、硫、磷或氮；
G选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、氯、碘、溴、氟、羟基、烷氧基、芳氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基和羧基酰氨基。
Re、Rf和Rg独立地选自氢、烷基、芳基、杂芳基、酰基、甲硅烷基、烷氧基酰基和氨基酰基；
R601、R602和R603独立地选自氢、烷基、芳基和杂芳基，条件是R601、R602和R603可独立地连接至接头J′或K′；
R604和R605独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、氟，条件是R604和R605可连接在一起形成碳环、杂环或芳环，并且进一步条件是R604和R605可被键取代以形成三键。
适用于本发明的方法和组合物的其他化合物是国际申请WO 2006055965、WO2007090162和WO2008103753中所述的氧脂素(oxylipins)，在此将其中的化合物引入作为参考。这种化合物的实例是式58-132的化合物，如表2所示。这些化合物包括长链ω-6脂肪酸、二十二碳五烯酸(DPAn-6)(化合物58-73)和二十二碳四烯酸(DTAn-6)(化合物74-83)和DPAn-6的ω-3对应物、二十二碳五烯酸(DPAn-3)(化合物84-97)。进一步，该化合物是类二十二烷酸(docosanoids)98-115、γ-亚麻酸(GLA)(化合物116-122)和十八碳四烯酸(SDA)(化合物123-132)。
表2
适用于本发明的方法和组合物的其他氧脂素化合物包括表2所示化合物的类似物。这种化合物包括但不限于，其中一个或多个双键被三键取代的类似物、其中一个或多个羧基经衍生形成酯、酰胺或盐的类似物、其中具有碳的羟基经(与，例如，取代或未取代、分支或未分支的烷基、烯基或炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代、分支或未分支的烷基芳基、卤原子)进一步衍生形成叔醇(或其醚、酯或其他衍生物)的类似物、其中一个或多个羟基经衍生形成酯或受保护醇的类似物或具有上述任意改性的组合的类似物。
适用于本发明的方法和组合物的进一步的氧脂素化合物包括以下：二十二碳五烯酸(DPAn-6)的分离的类二十二烷酸；DPAn-6的一羟基、二羟基和三羟基衍生物；二十二碳五烯酸(DPAn-3)的分离的类二十二烷酸；DPAn-3的一羟基、二羟基和三羟基衍生物；二十二碳五烯酸(DTAn-6)的分离的类二十二烷酸；或DTAn-6的一羟基、二羟基和三羟基衍生物。
在某些实施方式中，本发明提供治疗或预防眼科病况(如干眼症)的方法，包括将有效量的任意一种或多种上述化合物(例如，式I-IX中任一个的化合物、式A化合物、式1-49中任一个的化合物、脂氧素化合物或氧脂素化合物)，例如，作为如本文所述的水溶液，如局部给予眼，例如，作为滴眼液。在某些这种实施方式中，治疗或预防眼科病况的方法包括每日对每只所治疗的眼给予6纳摩尔以上的任意上述化合物(例如，式I-IX中任一个的化合物、式A化合物、式1-49中任一个的化合物、脂氧素化合物或氧脂素化合物)，例如，每日每只所治疗的眼最多550纳摩尔，如每日每只所治疗的眼6至400纳摩尔、6至300纳摩尔、6至250纳摩尔、6至200纳摩尔、6至150或6至100纳摩尔任意上述化合物(例如，式I-IX中任一个的化合物、式A化合物、式1-49中任一个的化合物、脂氧素化合物或氧脂素化合物)。在某些这种实施方式中，治疗或预防眼科病况的方法包括每日对每只所治疗的眼给予7纳摩尔以上的任意上述化合物(例如，式I-IX中任一个的化合物、式A化合物、式1-49中任一个的化合物、脂氧素化合物或氧脂素化合物)，如每日每只所治疗的眼8、9、10、11、12、13、14、15、20、25、30、35、40、45或50纳摩尔以上的任意上述化合物(例如，式I-IX中任一个的化合物、式A化合物、式1-49中任一个的化合物、脂氧素化合物或氧脂素化合物)，例如，每日每只所治疗的眼最多100、150、200、250、300、400或甚至最多550纳摩尔。例如，治疗或预防眼科病况的方法包括每日对每只所治疗的眼给予7至550纳摩尔的任意上述化合物(例如，式I-IX中任一个的化合物、式A化合物、式1-49中任一个的化合物、脂氧素化合物或氧脂素化合物)，如每日每只所治疗的眼7至400纳摩尔、7至300纳摩尔、7至250纳摩尔、7至200纳摩尔、7至150或7至100纳摩尔的任意上述化合物(例如，式I-IX中任一个的化合物、式A化合物、式1-49中任一个的化合物、脂氧素化合物或氧脂素化合物)。在某些实施方式中，治疗或预防眼科病况的方法包括每日对每只所治疗的眼给予10至550纳摩尔的任意上述化合物(例如，式I-IX中任一个的化合物、式A化合物、式1-49中任一个的化合物、脂氧素化合物或氧脂素化合物)，如每日每只所治疗的眼10至400纳摩尔、10至300纳摩尔、10至250纳摩尔、10至200纳摩尔、10至150或10至100纳摩尔的任意上述化合物(例如，式I-IX中任一个的化合物、式A化合物、式1-49中任一个的化合物、脂氧素化合物或氧脂素化合物)。在某些实施方式中，治疗或预防眼科病况的方法包括每日对每只所治疗的眼给予15至550纳摩尔的任意上述化合物(例如，式I-IX中任一个的化合物、式A化合物、式1-49中任一个的化合物、脂氧素化合物或氧脂素化合物)，如每日每只所治疗的眼15至400纳摩尔、15至300纳摩尔、15至250纳摩尔、15至200纳摩尔、15至150或15至100纳摩尔的任意上述化合物(例如，式I-IX中任一个的化合物、式A化合物、式1-49中任一个的化合物、脂氧素化合物或氧脂素化合物)。在某些实施方式中，治疗或预防眼科病况的方法可包括在一天的过程中通过任意适当的给药方案给予上述剂量的任意化合物(例如，本发明的化合物，如式I-IX中任一个的化合物、式A化合物、式1-49中任一个的化合物、脂氧素化合物或氧脂素化合物)。适当的给药方案可包括一日一次给药、一日两次给药、一日三次给药、一日四次给药和任何其他适当的给药方案，以使整个日程的净效应是给予上述每日每只眼的总剂量。在某些实施方式中，适当的给药方案进一步包括每两日——如隔日——一次给药或每三日——如每第三日——一次给药，以使整个给药日程的净效应是给予至少上述每日每只眼的总剂量。
作为具体例子，本发明提供治疗或预防眼科病况(如干眼症)的方法，包括将有效量的化合物1001，例如，以如本文所述的水溶液，如局部给予眼，例如，作为滴眼液。在某些这种实施方式中，治疗或预防眼科病况的方法包括每日对每只所治疗的眼给予2微克以上的化合物1001，例如，每日每只所治疗的眼最多175微克，如每日每只所治疗的眼2至150微克、2至125微克、2至100微克、2至75微克、2至50微克或2至25微克的化合物1001。在某些这种实施方式中，治疗或预防眼科病况的方法包括每日对每只所治疗的眼给予2.5微克以上的化合物1001，如每日每只所治疗的眼3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5或20微克以上的化合物1001，例如，每日每只所治疗的眼最多25、50、75、100、125、150或甚至最多175微克。在某些实施方式中，治疗或预防眼科病况的方法包括每日对每只所治疗的眼给予2.5至175微克的化合物1001，如每日每只所治疗的眼2.5至150微克、2.5至125微克、2.5至100微克、2.5至75微克、2.5至50微克或2.5至25微克的化合物1001。在某些实施方式中，治疗或预防眼科病况的方法包括每日对每只所治疗的眼给予3至175微克的化合物1001，如每日每只所治疗的眼3至150微克、3至125微克、3至100微克、3至75微克、3至50微克或3至25微克的化合物1001。在某些实施方式中，治疗或预防眼科病况的方法包括每日对每只所治疗的眼给予4至175微克的化合物1001，如每日每只所治疗的眼4至150微克、4至125微克、4至100微克、4至75微克、4至50微克或4至25微克的化合物1001。在某些实施方式中，治疗或预防眼科病况的方法包括每日对每只所治疗的眼给予5至175微克的化合物1001，如每日每只所治疗的眼5至150微克、5至125微克、5至100微克、5至75微克、5至50微克或5至25微克的化合物1001。在某些实施方式中，治疗或预防眼科病况的方法可包括在一天的过程中通过任意适当的给药方案给予上述剂量的化合物1001。适当的给药方案可包括一日一次给药、一日两次给药、一日三次给药、一日四次给药和任何其他适当的给药方案，以使整个日程的净效应是给予上述每日每只眼总剂量的化合物1001。在某些实施方式中，适当的给药方案进一步包括每两日——如隔日——一次给药或每三日——如每第三日——一次给药，以使整个给药日程的净效应是给予至少上述每日每只眼的总剂量的化合物1001。
在某些实施方式中，本发明提供适于治疗或预防人类患者眼科病况(如干眼症)的药物制剂，其包含一种或多上述化合物(例如，式I-IX中任一个的化合物、式A化合物、式1-49中任一个的化合物、脂氧素化合物或氧脂素化合物)和一种或多种药学上可接受的赋形剂，例如，作为适于局部给予眼的水溶液，如滴眼液。在某些实施方式中，药物制剂具有90微摩尔以上浓度的任意上述化合物(例如，式I-IX中任一个的化合物、式A化合物、式1-49中任一个的化合物、脂氧素化合物或氧脂素化合物)，例如，90微摩尔至7000微摩尔，如90至5000微摩尔、90至3000微摩尔、90至2000微摩尔或90至1000微摩尔的任意上述化合物(例如，式I-IX中任一个的化合物、式A化合物、式1-49中任一个的化合物、脂氧素化合物或氧脂素化合物)。在某些实施方式中，药物制剂具有100微摩尔以上浓度的任意上述化合物(例如，式I-IX中任一个的化合物、式A化合物、式1-49中任一个的化合物、脂氧素化合物或氧脂素化合物)，如150微摩尔以上、200微摩尔以上、250微摩尔以上、300微摩尔以上、350微摩尔以上、400微摩尔以上、450微摩尔以上、500微摩尔以上、550微摩尔以上、600微摩尔以上、650微摩尔以上、700微摩尔以上、750微摩尔以上或800微摩尔以上的任意上述化合物(例如，式I-IX中任一个的化合物、式A化合物、式1-49中任一个的化合物、脂氧素化合物或氧脂素化合物)，例如，最多1000微摩尔、最多2000微摩尔、最多3000微摩尔、最多5000微摩尔或甚至最多7000微摩尔。例如，药物制剂可具有100微摩尔至7000微摩尔浓度的任意上述化合物(例如，式I-IX中任一个的化合物、式A化合物、式1-49中任一个的化合物、脂氧素化合物或氧脂素化合物)，如100至5000微摩尔、100至3000微摩尔、100至2000微摩尔或100至1000微摩尔的任意上述化合物(例如，式I-IX中任一个的化合物、式A化合物、式1-49中任一个的化合物、脂氧素化合物或氧脂素化合物)。在某些实施方式中，药物制剂具有150微摩尔至7000微摩尔浓度的任意上述化合物(例如，式I-IX中任一个的化合物、式A化合物、式1-49中任一个的化合物、脂氧素化合物或氧脂素化合物)，如150至5000微摩尔、150至3000微摩尔、150至2000微摩尔或150至1000微摩尔的任意上述化合物(例如，式I-IX中任一个的化合物、式A化合物、式1-49中任一个的化合物、脂氧素化合物或氧脂素化合物)。在某些实施方式中，药物制剂具有90微摩尔至7000微摩尔浓度的任意上述化合物(例如，式I-IX中任一个的化合物、式A化合物、式1-49中任一个的化合物、脂氧素化合物或氧脂素化合物)，如250至5000微摩尔、250至3000微摩尔、250至2000微摩尔或250至1000微摩尔的任意上述化合物(例如，式I-IX中任一个的化合物、式A化合物、式1-49中任一个的化合物、脂氧素化合物或氧脂素化合物)。
作为具体例子，本发明提供适于治疗或预防人类患者眼科病况(如干眼症)的药物制剂，其包含化合物1001和一种或多种药学上可接受的赋形剂，例如，作为适于局部给予眼的水溶液，如滴眼液。在某些实施方式中，药物制剂具有30微克/毫升(μg/mL)以上浓度的化合物1001，例如，30μg/mL至2000μg/mL，如30μg/mL至1500μg/mL、30μg/mL至1000μg/mL、30μg/mL至750μg/mL、30μg/mL至500μg/mL、30μg/mL至400μg/mL或30μg/mL至350μg/mL的化合物1001。在某些实施方式中，药物制剂具有40μg/mL以上浓度的化合物1001，如50μg/mL以上、60μg/mL以上、70μg/mL以上、75μg/mL以上、100μg/mL以上、125μg/mL以上、150μg/mL以上、175μg/mL以上、200μg/mL以上、225μg/mL以上或250μg/mL以上的化合物1001，例如，最多350μg/mL、最多400μg/mL、最多500μg/mL、最多750μg/mL、最多1000μg/mL、最多1500μg/mL或甚至最多2000μg/mL。例如，药物制剂可具有40μg/mL至2000μg/mL浓度的化合物1001，如40μg/mL至1500μg/mL、40μg/mL至1000μg/mL、40μg/mL至750μg/mL、40μg/mL至500μg/mL、40μg/mL至400μg/mL或40μg/mL至350μg/mL的化合物1001。在某些实施方式中，药物制剂具有50μg/mL至2000μg/mL浓度的化合物1001，如50μg/mL至1500μg/mL、50μg/mL至1000μg/mL、50μg/mL至750μg/mL、50μg/mL至500μg/mL、50μg/mL至400μg/mL或50μg/mL至350μg/mL的化合物1001。在某些实施方式中，药物制剂具有60μg/mL至2000μg/mL浓度的化合物1001，如60μg/mL至1500μg/mL、60μg/mL至1000μg/mL、60μg/mL至750μg/mL、60μg/mL至500μg/mL、60μg/mL至400μg/mL或60μg/mL至350μg/mL的化合物1001。在某些实施方式中，药物制剂具有75μg/mL至2000μg/mL浓度的化合物1001，如75μg/mL至1500μg/mL、75μg/mL至1000μg/mL、75μg/mL至750μg/mL、75μg/mL至500μg/mL、75μg/mL至400μg/mL或75μg/mL至350μg/mL的化合物1001。
在治疗或预防眼科病况(如干眼症)的方法——该方法包括将有效量的任意一种或多种上述化合物(例如，式I-IX中任一个的化合物、式A化合物、式1-49中任一个的化合物、脂氧素化合物或氧脂素化合物)，例如，以如本文所述的水溶液，如局部给予眼，例如，作为滴眼液——的某些实施方式中，化合物1001是优选的化合物。
在任意上述药物制剂(例如，包含式I-IX中任一个的化合物、式A化合物、式1-49中任一个的化合物、脂氧素化合物或氧脂素化合物如化合物1001和一种或多种药学上可接受的赋形剂的任意上述药物制剂)的某些实施方式中，药物制剂是适于局部给予眼的水溶液，其中溶液pH在5.5至7.4的范围内，如5.5至7.0，或5.5至6.5，或5.5至6.0。在任意上述药物制剂(例如，包含式I-IX中任一个的化合物、式A化合物、式1-49中任一个的化合物、脂氧素化合物或氧脂素化合物如化合物1001和一种或多种药学上可接受的赋形剂的任意上述药物制剂)的某些实施方式中，药物制剂是适于局部给予眼的水溶液，其中溶液pH在5.0至7.4的范围内，如5.0至7.0，或5.0至6.5，如5.0至6.0，或5.0至5.5。在上述某些实施方式中，溶液进一步包含一种或多种表面活性剂、一种或多种润药和/或一种或多种乳化剂，如聚山梨醇酯80、普流罗尼F-147、泰洛沙泊、聚乙烯吡咯烷酮(如平均分子量360,000的聚乙烯吡咯烷酮，例如，聚乙烯吡咯烷酮K-90，化学文摘社(Chemical Abstracts Service)登记编号9003-39-8)、矿物油或蓖麻油。在某些实施方式中，药物制剂基本不含防腐剂。
在本发明的某些实施方式中，可利用任何适当的给药方案给予上述药物制剂(例如，具有上述浓度)，以治疗或预防眼科病况。水制滴眼液的适当给药方案包括每日一次、两次、三次或四次向受感染的眼给予药物制剂。在某些实施方式中，水制滴眼液的适当给药方案进一步包括向受感染的眼每两日——如隔日——一次给药或每三日——如每第三日——一次给药。在某些实施方式中，给予上述药物制剂(例如，具有上述浓度)的任何具体发生可包括向受感染的眼给予一滴或多滴药物制剂。在某些这种实施方式中，给予上述药物制剂(例如，具有上述浓度)的任何具体发生可包括向受感染的眼给予2、3、4或5滴药物制剂。本发明进一步考虑以上的任何和全部组合。
可通过给予本发明的化合物或制剂治疗的眼科病况的实例包括但不限于AIDS相关的视网膜病；年龄相关的黄斑变性；碱性糜烂性角膜结膜炎；过敏性角膜炎；前部缺血性视神经病；前葡萄膜炎(iridocyclitis)；贝切特病；睑炎；脂溢性睑炎；泪管炎；白内障；中心性浆液性脉络膜视网膜病(central serouschorioretinopathy)；脉络膜炎；慢性葡萄膜炎；冠茨病；结膜炎(例如，感染性结膜炎、新生儿结膜炎、非感染性结膜炎和过敏性结膜炎)；隐形眼镜引起的角膜结膜炎；接触性湿疹；角膜溃疡(例如，莫伦溃疡、慢性类风湿性关节炎或胶原性疾病继发的角膜溃疡、Terrien边缘变性、卡他性角膜溃疡、感染性角膜溃疡)；结晶性视网膜病；睫状体炎；浮肿(例如，囊样黄斑水肿)；泪腺炎；泪囊炎；变性近视；变性视网膜层分裂；糖尿病性角膜病；糖尿病性黄斑浮肿；糖尿病性视网膜病；干眼病(例如，泪腺系统干眼症或角膜干眼症)；干性年龄相关的黄斑变性；内眼炎；巩膜外层炎；渗出性黄斑浮肿；富克斯营养不良；巨细胞动脉炎；巨乳头状结膜炎；青光眼(例如，原发性开角型青光眼、原发性闭角型青光眼、继发性开角型青光眼、继发性闭角型青光眼和儿童青光眼)；青光眼手术失败；眼移植物抗宿主病(常为干眼症形式)；带状疹疱(带状疱疹)；高血压性视网膜病；白内障外科手术后的炎症；虹膜角膜内皮综合征；iridocytis；虹膜炎；角膜炎(例如，感染性角膜炎、非感染性角膜炎和神经麻痹性角膜炎)；干燥性角结膜炎；角膜结膜炎性疾病；圆锥形角膜；角膜病；角膜网络状营养不良；地图-点状-指纹状营养不良；坏死性角膜炎；新生血管性疾病，包括视网膜、葡萄膜道或角膜如新生血管性青光眼、角膜新生血管形成(虹膜炎性、移植、发育性发育不全)、组合玻璃体切割术和晶状体切割术后的新生血管形成结果、视神经的新生血管形成和眼渗透或挫伤性眼损伤引起的新生血管形成；非感染性葡萄膜炎；眼疱疹；眼红斑痤疮；眼感染(例如，角膜疱疹、细菌性角膜炎、细菌性结膜炎、真菌性角膜炎、棘阿米巴角膜炎(acanthamebic keratitis)、感染性内眼炎、感染性角膜溃疡、金黄色葡萄球菌、链球菌、肠球菌、euterococci、杆菌、棒状杆菌、衣原体和奈瑟菌引起的结膜或角膜炎症)；眼类天疱疮；视乳头玻璃疣；视神经炎；全葡萄膜炎；视神经乳头水肿；视神经乳头炎；扁平部睫状体炎；持续性黄斑浮肿；晶体过敏症；后葡萄膜炎(脉络膜视网膜炎)；手术后炎症(例如，LASIK术后角膜炎症)；增生性糖尿病性视网膜病；增生性镰状细胞视网膜病；增生性玻璃体视网膜病；视网膜动脉闭塞；视网膜脱落；视网膜血管炎；视网膜静脉闭塞；色素性视网膜炎；早产儿视网膜病；虹膜发红；巩膜炎；史蒂文斯-约翰逊综合征(重型多形红斑)；交感性眼炎；颞动脉炎；中毒性视网膜病；葡萄膜炎(例如，前葡萄膜炎或后葡萄膜炎)；春季结膜炎；维生素A不足引起的角膜软化症；玻璃体炎；和湿性年龄相关的黄斑变性。
引起干眼症的疾病包括赖-戴二氏综合征、希-德二氏综合征、斯耶格伦综合征、结节病、淀粉样变性病、放疗后遗症、兔眼症、维生素缺乏症A、史蒂文斯-约翰逊综合征、眼类天疱疮、睑缘炎、睑板腺炎、眼内手术后遗症、隐形眼镜感染、糖尿病性角膜上皮病、VDT操作引起的干眼症、移植物抗宿主病、及类似疾病。角膜感染性疾病引起的病症包括，例如，病毒性上皮病及类似疾病。干细胞耗竭综合征包括史蒂文斯-约翰逊综合征、眼类天疱疮、热烧伤或化学烧伤、碘苷(IDU)和青光眼治疗剂的药物中毒及类似病症。
本发明提供抑制患者眼中的COX-2或TNF的方法，包括给予所述患者本发明的化合物。本发明进一步提供预防患者眼睛的杯状细胞丧失的方法，包括给予所述患者本发明的化合物。
本文所述的化合物也可抑制角膜中的炎性中介体，如TNF、IL-1a、IL-1b、IL-6和IL-8。因此，这些化合物可用于治疗干眼症、年龄相关的黄斑变性、早产儿视网膜病、葡萄膜炎和青光眼。
本文所述的化合物也可抑制角膜中的COX-2。因此，这些化合物可用于治疗干眼病。
本文所述的化合物也可预防杯状细胞丧失。因此，这些化合物可用于治疗干眼病、年龄相关的黄斑变性、早产儿视网膜病、色素性视网膜炎和青光眼。本文所述的化合物也可引起眼泪的生成增多和浅表上皮细胞的密度增大，是与干眼症治疗相关的两种结果。
本文所述的化合物也可减少血管渗漏。因此，这些化合物可用于治疗年龄相关的黄斑变性。
本文所述的化合物也可抑制CD11b+细胞。干眼症动物模型显示CD11b+细胞增多，这表明角膜中白细胞的存在增多。因此，这些化合物通过减少干眼症引起的白细胞的存在可用于治疗干眼症。
本文所述的化合物也可防止色素性视网膜上皮细胞破坏。因此，这些化合物可用于治疗年龄相关的黄斑变性、早产儿视网膜病、色素性视网膜炎和青光眼。
在某些实施方式中，本发明的不同化合物可与其他适于治疗或预防眼科病况的药剂联合给予。例如，以下药剂或以下种类的药剂可与本发明的化合物联合给予：强力霉素；二十二碳六烯酸；血管生成抑制剂，例如，VEGF抑制剂，如哌加他尼钠(pegaptanib sodium)、贝伐单抗(bevacizumab)、兰尼单抗(ranibizumab)、AV-951、凡德他尼(vandetanib)、司马沙尼(semaxanib)、CBO-P11、阿西替尼(axitinib)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、帕唑帕尼(pazopanib)和TIMP3；麻醉剂和止痛剂，如利多卡因及相关化合物和benzodiazepam及相关化合物；抗癌剂，如5-氟尿嘧啶、阿霉素及相关化合物；抗炎剂，如6-甘露糖磷酸酯；抗真菌剂如氟康唑及相关化合物；抗病毒剂，如磷酸单甲酸三钠(trisodium phosphomonoformate)、三氟胸苷、阿昔洛韦(acyclovir)、更昔洛韦(ganciclovir)、DDI、DDC和AZT；细胞运输/移动推动剂，如秋水仙碱、长春新碱、细胞松弛素B及相关化合物；抗青光眼药物，如β-阻滞剂：噻吗洛尔、倍他洛尔(betaxol)、阿替洛尔(atenalol)等；前列腺素，如拉坦前列素(latanoprost)和曲伏前列素(travoprost)等；免疫反应调节剂，如胞壁酰二肽及相关化合物；肽和蛋白质，如环孢霉素、胰岛素、生长激素、胰岛素相关生长因子、神经生长因子(任选地进一步与二十二碳六烯酸组合)、热休克蛋白及相关化合物；雌激素治疗；皮质类固醇，如地塞米松、地塞米松21-磷酸酯、氟米龙、甲羟松、倍他米松、去炎松、丙酮去炎松、triminolone、泼尼松、泼尼松龙、泼尼松龙21-磷酸酯、泼尼松龙醋酸酯、氢化可的松、醋酸氢化可的松、泼尼卡酯、地夫可特、卤米松(halomethasone)、氢可的松、泼尼立定(21-二乙基氨基醋酸酯)、泼尼松龙戊酸酯(prednival)、帕拉米松、泼尼松龙、甲泼尼龙、甲泼尼松、马泼尼酮(mazipredone)、异氟泼尼龙(isoflupredone)、醋酸卤泼尼松(halopredoneacetate)、哈西奈德、氟甲酰龙、氟氢缩松(flurandrenolide)、氟泼尼龙(fluprednisolone)、醋酸氟泼尼定(flurprednidine acetate)、醋酸氟培龙、氟可龙、氟可丁丁酯、氟轻松醋酸酯、氟新诺龙、氟轻松、氟尼缩松、氟地塞米松、氟氢可的松、fluclorinide、氟米龙(fluoromethalone)、甘草次酸、二氟泼尼酯、二氟可龙、二醋酸二氟拉松、去羟米松(去氧米松)、地奈德、地西龙、可的伐唑、皮质酮、可的松、氯泼尼醇、氯可托龙、氯倍他松、氯倍他索、氯泼尼松、咖啡醇、布地奈德、倍氯松、安西奈德、丙酮别孕甾烷(allopregnane acetonide)、阿氯米松、21-乙酸孕烯醇酮、曲奈德、二氟拉松醋酸酯、脱酰可的伐唑、RU-26988、布地奈德和脱酰可的伐唑氧杂环丁酮(deacylcortivazol oxetanone)。上述皮质类固醇全部是已知的化合物。关于这些化合物的进一步信息可在例如，The Merck Index，Thirteenth Edition(2001)和其中引用的出版物找到，在此将其全部内容引入作为参考。在某些实施方式中，皮质类固醇选自丙酮氟轻松、丙酮去炎松、地塞米松及相关化合物或其任意组合；和碳脱水酶(carbonic anhydaze)抑制剂。
可与本发明的化合物联合给予的药剂或药剂种类的更多实例包括：DE-104；PF-04217329；PF-03187207；AL 37807；OPC-12759；化学治疗剂，如丝裂霉素C；前列腺素合成结构类似物，如比马前列素(bimatoprost)；α2激动剂，如溴莫尼定(brimonidine)；碳脱水酶(carbonic anhydrase)抑制剂，如盐酸多佐胺(dorzolamideHCl)；前列腺素衍生物及类似物，如他氟前列素(tafluprost)和曲伏前列素；NMDA拮抗剂，如美金刚；透明质酸(例如，透明质酸钠)；皮质类固醇，如氯替泼诺依碳酸酯、二氟泼尼酯和双甲丙酰龙；抗生素，如强力霉素；增加粘蛋白的药剂，如依卡倍特(ecabet)和瑞巴派特(rebamipide)；润滑剂，如羧甲基纤维素钠和甘油的组合；A3腺苷受体激动剂，如CF-101；免疫调节剂，如沙利度胺(thalidomide)；TNFα拮抗剂，如依那西普(etanercept)；蛋白激酶C-b抑制剂，如鲁伯斯塔(ruboxistaurin)；免疫抑制剂，如西罗莫司(sirolimus)；PARP抑制剂，如AG-014699；神经保护性血栓溶解剂，如微纤溶酶(microplasmin)；透明质酸酶；氧化剂，如尿素；生长抑素(somatostatin)类似物，如奥曲肽醋酸酯；血管紧张素II受体拮抗剂，如坎地沙坦酯(candesartan cilexetil)；改变病情的抗风湿药物，如来氟米特(leflunomide)；AEB071；TNF拮抗剂，如阿达木单抗(adalimumab)；CD11拮抗剂，如依法利珠单抗(efalizumab)；神经钙蛋白抑制剂，如LX211；干扰素，如干扰素α-2a；和人类α胎蛋白，如MM-093。
除上述药剂外，其他药剂也适于给予眼及其周围组织以生成局部或全身性生理或药理有益作用。这种药剂可与本发明的化合物联合给予。这种药剂的实例包括神经保护剂，如尼莫地平及相关化合物；抗生素，如四环素、氯四环素、杆菌肽、新霉素、多粘菌素、短杆菌肽、土霉素、氯霉素、庆大霉素和红霉素；抗细菌剂，如磺胺、磺胺醋酰、磺胺甲噻二唑和磺胺二甲基异恶唑；抗病毒剂，如碘苷；其他抗细菌剂，如呋喃西林和丙酸钠；抗过敏剂，如安他唑啉、美沙吡啉、氯苯吡胺、新安特甘和非尼腊明；减充血剂，如苯福林、萘甲唑啉和四氢唑啉；缩瞳剂和抗胆碱酯酶，如匹鲁卡品、水杨酸毒扁豆碱、卡巴胆碱、二异丙基氟磷酸酯、碘化磷酰硫胆碱和地美溴铵；散瞳剂，如硫酸阿托品、环喷托酯、后马托品、东莨菪碱、托吡卡胺、尤卡托品和羟基安非他明；拟交感神经剂，如肾上腺素；和前体药物，如Design of Prodrugs，Hans Bundgaard编辑，Elsevier ScientificPublishing Co.，Amsterdam，1985所述的前体药物。对于其他药剂的身份特性可参考任何标准药物教科书，如Remington′s Pharmaceutical Sciences(Remington′sPharmaceutical Sciences.Mack Publishing Company，Easton，Pa.，USA 1985)。
在某些实施方式中，本发明的不同化合物可与适于治疗或预防眼科病况的非化学方法联合给予。在某些实施方式中，本发明的不同化合物可与激光治疗(例如，光凝固或光动力治疗)、黄斑易位外科手术或与装置(例如，溴莫尼定酒石酸酯植入物)联合给予。
在某些实施方式中，本发明的不同化合物可与一种或多种本发明的其他化合物联合给予。此外，这种组合可与其他治疗剂联合给予，如其他适于治疗或预防眼科病况的药剂，如上述药剂。
在某些实施方式中，本发明提供试剂盒，该试剂盒包括：a)一种或多种单剂型的本发明化合物；b)一种或多种单剂型的适于治疗或预防眼科病况的药剂或适于给予眼及其周围组织以产生上述局部或全身性生理或药理有益作用的药剂；和c)给予本发明的化合物和适于治疗或预防眼科病况的药剂或适于给予眼及其周围组织以产生局部或全身性生理或药理有益作用的药剂的说明书。
本发明提供试剂盒，该试剂盒包括：
a)包含本发明化合物的药物制剂(例如，一种或多种单剂型)；和
b)给予药物制剂的说明书，例如，用于治疗或预防眼科病况、抑制眼中的COX-2或TNF或保护眼睛免受杯状细胞丧失。
在某些实施方式中，试剂盒进一步包括联合上述适于治疗或预防眼科病况的药剂、适于给予眼及其周围组织以产生局部或全身性生理或药理有益作用的药剂或适于治疗或预防眼科病况的非化学方法给予包含本发明化合物的药物制剂的说明书。在某些实施方式中，试剂盒进一步包括第二药物制剂(例如，以一种或多种单剂型)，该第二药物制剂包含上述适于治疗或预防眼科病况的药剂或适于给予眼及其周围组织以产生局部或全身性生理或药理有益作用的药剂。
本发明提供试剂盒，该试剂盒包括：
a)第一药物制剂(例如，一种或多种单剂型)，其包含适于上述治疗或预防眼科病况的药剂或适于给予眼及其周围组织以产生局部或全身性生理或药理有益作用的药剂；和
b)给予第一药物制剂和本发明化合物的说明书，例如，用于治疗或预防眼科病况、抑制眼中的COX-2或TNF或保护眼睛免受杯状细胞丧失。
本发明进一步提供包装药物，用于向需要眼科病况治疗的眼睛递送包含式I-IX中任一种的化合物、式A化合物、式1-49中任一个的化合物、脂氧素化合物或、氧脂素化合物的滴眼液。在某些这种实施方式中，配置包装药物，以任意上述每日剂量(例如，摩尔量或重量中任一种)递送滴眼液，通过给予每只眼1、2、3、4或5滴，每日一次、两次、三次或四次或甚至给予每两日如隔日一次或每三日如每第三日一次。本领域技术人员将知道如何改变液滴体积(例如，通过改变溶液表面张力和/或粘度，和/或通过改变包装滴加部分的物理构造)、溶液浓度和剂量方案(例如，液滴数和给药频率)，从而提供预期的剂量。
在某些实施方式中，包装药物包括包装在密封的单次使用容器中的水溶液(例如，滴眼液)，例如，每个容器包含至少1.5纳摩尔的式I-IX中任一个的化合物、式A化合物、式1-49中任一个的化合物、脂氧素化合物或氧脂素化合物，如至少2、3或6纳摩尔的式I-IX中任一个的化合物、式A化合物、式1-49中任一个的化合物、脂氧素化合物或氧脂素化合物，其在适于局部给予眼的水制剂中。在某些这种实施方式中，每个容器包含1.5纳摩尔至550纳摩尔，如1.5至400纳摩尔或1.5至100纳摩尔的式I-IX中任一个的化合物、式A化合物、式1-49中任一个的化合物、脂氧素化合物或氧脂素化合物，其在适于局部给予眼的水制剂中。在某些实施方式中，包装药物包括包装在密封的单次使用容器中的水溶液(例如，滴眼液)，例如，每个容器包含至少0.5微克的化合物1001，如至少0.7、1或2微克的化合物1001，其在适于局部给予眼的水制剂中。在某些这种实施方式中，每个容器包含0.5微克至150微克的化合物1001，如0.5至100微克或0.5至25微克的化合物1001，其在适于局部给予眼的水制剂中。在某些实施方式中，包装药物包括包装在密封的单次使用容器中的水溶液(例如，滴眼液)，例如，每个容器包含浓度在90微摩尔以上的式I-IX中任一个的化合物、式A化合物、式1-49中任一个的化合物、脂氧素化合物或氧脂素化合物的溶液，如浓度在100、150、200或250微摩尔以上的式I-IX中任一个的化合物、式A化合物、式1-49中任一个的化合物、脂氧素化合物或氧脂素化合物，作为适于局部给予眼的水制剂。在某些这种实施方式中，每个容器包含浓度在90微摩尔至7000微摩尔，如90微摩尔至2000微摩尔或90微摩尔至1000微摩尔的式I-IX中任一个的化合物、式A化合物、式1-49中任一个的化合物、脂氧素化合物或氧脂素化合物的溶液，作为适于局部给予眼的水制剂。例如，在某些实施方式中，包装药物包括包装在密封的单次使用容器中的水溶液(例如，滴眼液)，例如，每个容器包含浓度在30μg/mL以上的化合物1001，如浓度在40、50、60或75μg/mL以上的化合物1001的溶液，作为适于局部给予眼的水制剂。在某些这种实施方式中，每个容器包含浓度在30μg/mL至2000μg/mL，如30μg/mL至1000μg/mL或30μg/mL至350μg/mL的化合物1001的溶液，作为适于局部给予眼的水制剂。
在进一步的实施方式中，包装药物包括包装在适于多剂量给予需要眼科病况治疗的眼睛的容器中的不含防腐剂的水溶液(例如，滴眼液)，其包含式I-IX中任一种的化合物、式A化合物、式1-49中任一个的化合物、脂氧素化合物或氧脂素化合物。在某些这种实施方式中，设计适于多剂量给予不含防腐剂的溶液的容器，从而保持相继使用间的溶液的无菌性。适当的配药装置包括美国专利申请2009/294347公开的配药装置。
免疫功能
本发明提供抑制患者免疫功能和/或抑制患者免疫应答的方法，包括给予所述患者本发明的化合物。
本发明提供治疗或预防患者自身免疫性疾病或自身免疫性病症的方法，包括给予所述患者本发明的化合物。
在某些实施方式中，自身免疫性疾病或自身免疫性病症是患者自身的免疫系统损伤一个或多个患者组织的类型。在某些实施方式中，自身免疫性疾病或自身免疫性病症可由患者体内的情况或患者环境中情况触发。
在某些实施方式中，本发明所述的自身免疫性疾病或自身免疫性病症可以是被起因引发的疾病或病症。例如，自身免疫性疾病或自身免疫性病症可以是感染和/或一些其他起因引起的疾病或病症。潜在的起因可包括老龄、感染(如寄生虫感染)、类固醇治疗、反复接种用明矾、怀孕和/或癌症。
在某些实施方式中，自身免疫性疾病或自身免疫性病症可具有器官特异性或非器官特异性。这种自身免疫性疾病或自身免疫性病症的实例包括多发性硬化症、关节炎(例如，类风湿性关节炎或青少年型关节炎)、克罗恩病、溃疡性结肠炎和再生障碍性贫血、系统性红斑狼疮(SLE或狼疮)、皮肌炎、恶性贫血、阿狄森病、关节强硬性脊椎炎、抗磷脂综合征、丘-施二氏综合征、盘状狼疮狼疮、纤维肌痛、格雷夫斯病、重症肌无力、银屑病、赖特综合征、风湿热、结节病、硬皮病、斯耶格伦综合征、僵体综合征、甲状腺炎、葡萄膜炎、白癜风、韦格纳肉芽肿病、移植排斥和血管疾病。
在某些实施方式中，其中自身免疫性疾病或自身免疫性病症是移植排斥，移植排斥可以是慢性移植排斥。在本发明某些实施方式——其中给予本发明的化合物以治疗移植排斥——中，本发明化合物的给予调节对移植物(例如，同种异体移植或异种移植)的免疫应答，其中未经治疗的排斥另外将导致移植丧失。因此，本发明的化合物可被用作常规免疫抑制剂的替代物或辅助常规免疫抑制剂，在移植前、移植过程中、和/或移植后被给予常规免疫抑制剂。在某些实施方式中，移植排斥是对移植天然或人造细胞、胰岛细胞、组织(例如，天然或人造皮肤组织)、角膜、骨髓、器官(例如，肾、肝、胰、肺或心脏)、晶状体或起搏器的反应。
本发明进一步提供治疗或预防患者免疫系统激活介导的疾病、后遗症或病理状态的方法，包括给予所述患者本发明的化合物。在某些实施方式中，免疫系统激活介导的疾病、后遗症和病理状态包括但不限于毛细血管渗漏、肺衰竭、脓毒症、内毒素休克或组织损伤后遗症。
在某些实施方式中，本发明的不同化合物可与其他适于调节免疫功能、抑制免疫应答、治疗自身免疫性疾病或自身免疫性病症或治疗免疫系统激活介导的疾病、后遗症或病理状态的药剂联合给予。例如，下列免疫抑制剂可与本发明的化合物联合给予：环孢霉素、环孢霉素A、他克莫司、雷帕霉素、依维莫司(everolimus)、FK-506、环磷酰胺、硫唑嘌呤、氨甲蝶呤、布喹那(brequinar)、来氟米特、咪唑立宾、麦考酚酸、麦考酚酸酯(mycophenolate mofetil)、15-脱氧斯泼耐林、丙酮去炎松、地卡特隆、达克珠单抗(daclizumab)、巴利昔单抗(basiliximab)、醋酸格拉替雷(glatiramer acetate)、英夫利昔单抗(infliximab)、莫罗单抗(muromonab)、奥曲肽、胞壁酸二肽衍生物、左旋咪唑、硝噻哒唑(niridazole)、oxysuran、灭滴灵和西罗莫司。
在某些实施方式中，本发明的不同化合物可与一种或多种本发明的其他化合物联合给予。此外，这种组合可与其他治疗剂联合给予，如其他适于调节免疫功能、抑制免疫应答、治疗或预防自身免疫性疾病或自身免疫性病症或治疗或预防免疫系统激活介导的疾病、后遗症或病理状态的药剂，如上述药剂。
在某些实施方式中，本发明提供试剂盒，该试剂盒包括：a)一种或多种单剂型的本发明化合物；b)一种或多种单剂型的上述适于调节免疫功能、抑制免疫应答、治疗或预防自身免疫性疾病或自身免疫性病症或治疗或预防免疫系统激活介导的疾病、后遗症或病理状态的药剂；和c)给予本发明的化合物和适于调节免疫功能、抑制免疫应答、治疗或预防自身免疫性疾病或自身免疫性病症或治疗或预防免疫系统激活介导的疾病、后遗症或病理状态的药剂的说明书。
本发明提供试剂盒，该试剂盒包括：
a)包含本发明化合物的药物制剂(例如，一种或多种单剂型)；和
b)给予药物制剂的说明书，例如，用于抑制免疫功能、抑制免疫应答、治疗或预防自身免疫性疾病或自身免疫性病症或治疗或预防免疫系统激活介导的疾病、后遗症或病理状态。
在某些实施方式中，试剂盒进一步包括联合上述适于调节免疫功能、抑制免疫应答、治疗或预防自身免疫性疾病或自身免疫性病症或治疗或预防免疫系统激活介导的疾病、后遗症或病理状态的药剂给予包含本发明化合物的药物制剂的说明书。在某些实施方式中，试剂盒进一步包括第二药物制剂(例如，以一种或多种单剂型)，该第二药物制剂包含上述适于调节免疫功能、抑制免疫应答、治疗或预防自身免疫性疾病或自身免疫性病症或治疗或预防免疫系统激活介导的疾病、后遗症或病理状态的药剂。
本发明提供试剂盒，该试剂盒包括：
a)第一药物制剂(例如，一种或多种单剂型)，其包含上述适于调节免疫功能、抑制免疫应答、治疗或预防自身免疫性疾病或自身免疫性病症或治疗或预防免疫系统激活介导的疾病、后遗症或病理状态的药剂；和
b)给予第一药物制剂和本发明化合物的说明书，例如，用于抑制免疫功能、抑制免疫应答、治疗或预防自身免疫性疾病或自身免疫性病症或治疗或预防免疫系统激活介导的疾病、后遗症或病理状态。
肺部疾病
本发明提供治疗或预防患者肺部疾病的方法，包括给予本发明的化合物。在某些实施方式中，肺部疾病可选自肺部炎症、呼吸道炎症、哮喘、慢性支气管炎、支气管扩张、非囊性纤维化相关的支气管扩张、囊性纤维化、嗜酸细胞性肺病(例如，寄生虫感染、特发性嗜酸细胞性肺炎和丘-施二氏血管炎)、过敏性支气管肺曲菌病、呼吸道过敏性炎症(例如，鼻炎和鼻窦炎)、细支气管炎、闭塞性细支气管炎、伴有机化性(organizing)肺炎的闭塞性细支气管炎、嗜酸细胞性肉芽肿、韦格纳肉芽肿病、结节病、超敏感性肺炎、特发性肺纤维化、结缔组织疾病的肺部表现、急性或绒毛膜肺损伤、成人呼吸窘迫综合征、肺炎、气肿、肺部病变或慢性阻塞性肺病。
在某些实施方式中，本发明的不同化合物可与一种或多种本发明的其他化合物联合给予。此外，这种组合可与其他治疗剂联合给予，如其他适于治疗或预防肺部疾病如本文所述病症的药剂。适于治疗肺部疾病的示例性药剂包括皮质类固醇(例如，泼尼松、二丙酸倍氯米松、丙酸氟地松和其他适合皮质类固醇)、β-激动剂(例如，沙丁胺醇、间羟异丙肾上腺素(metaproterenol)、吡布特罗、福莫特罗(formoterol)、特布他林、异他林(isoetharine)、左旋沙丁胺醇、沙美特罗昔萘酸酯(salmeterol xinafoate)及其他适合β-激动剂)和抗胆碱能剂(例如，异丙托溴铵、噻托溴铵(tiotropium bromide)及其他合适的抗胆碱能剂)。
在某些实施方式中，本发明提供试剂盒，该试剂盒包括：a)一种或多种单剂型的本发明化合物；b)一种或多种单剂型的适于治疗或预防肺部病况的药剂；和c)给予本发明的化合物和适于治疗或预防肺部病况的药剂的说明书。
本发明提供试剂盒，该试剂盒包括：
a)包含本发明化合物的药物制剂(例如，一种或多种单剂型)；和
b)给予药物制剂的说明书，例如，用于治疗或预防上述病况，例如，肺部病况。
在某些实施方式中，试剂盒进一步包括联合适于治疗或预防肺部病况的药剂给予包含本发明化合物的药物制剂的说明书。在某些实施方式中，试剂盒进一步包括第二药物制剂(例如，以一种或多种单剂型)，该第二药物制剂包含适于治疗或预防肺部疾病的药剂。
在某些实施方式中，试剂盒进一步包括联合适于治疗或预防肺部病况的剂给予一种或多种各自包含本发明化合物的单剂型的说明书。在某些实施方式中，试剂盒进一步包括一种或多种单剂型的适于治疗或预防肺部病况的药剂。
本发明提供试剂盒，该试剂盒包括：
a)第一药物制剂(例如，一种或多种单剂型)，其包含适于治疗或预防肺部病况的药剂；和
b)给予第一药物制剂和本发明化合物的说明书，例如，用于治疗或预防上述病症，例如，用于治疗或预防肺部病况。
胃肠道病况
本发明提供治疗或预防患者胃肠道病况的方法，包括给予本发明的化合物。在某些实施方式中，胃肠道病况可选自胃肠道炎症、溃疡性结肠炎、难辨梭菌结肠炎、微观性或淋巴细胞性结肠炎、胶原性结肠炎、克罗恩疾病、过敏性肠综合征、感染性肠炎、抗生素关联性腹泻、结肠息肉(colon polyps)、家族性息肉(familialpolyps)、家族性息肉病综合征、加德纳综合征、幽门螺杆菌(helicobacter pylori)、非特异性腹泻病、肠癌、远端直肠炎、异常结肠肌肉收缩相关的炎性状态(例如，痉挛性结肠和粘液性结肠炎)、过敏性肠疾病(例如，乳糜泻)、食管炎或胰腺炎。
在某些实施方式中，本发明的不同化合物可与一种或多种本发明的其他化合物联合给予。此外，这种组合可与其他治疗剂联合给予，如其他适于治疗或预防胃肠道病况如本文所述病况的药剂。适于治疗或预防胃肠道病况的示例性药剂包括免疫抑制剂(例如，皮质类固醇)、组胺-2受体拮抗剂(例如，西咪替丁、法莫替丁、尼扎替丁和雷尼替丁)、硫糖铝、前列腺素(例如，迷索前列醇(misopostol))和质子泵抑制剂(例如，奥美拉唑(omeprazole)、兰索拉唑(lansoprazole)、埃索美拉唑(esomeprazole)、泮托拉唑(pantoprazole)和雷贝拉唑(rabeprazole))。
在某些实施方式中，本发明提供试剂盒，该试剂盒包括：a)一种或多种单剂型的本发明化合物；b)一种或多种单剂型的适于治疗或预防胃肠道病况的药剂；和c)给予本发明的化合物和适于治疗或预防胃肠道病况的药剂的说明书。
本发明提供试剂盒，该试剂盒包括：
a)包含本发明化合物的药物制剂(例如，一种或多种单剂型)；和
b)给予药物制剂的说明书，例如，用于治疗或预防上述病况，例如，胃肠道病况。
在某些实施方式中，试剂盒进一步包括联合适于治疗或预防胃肠道病况的药剂给予包含本发明化合物的药物制剂的说明书。在某些实施方式中，试剂盒进一步包括第二药物制剂(例如，以一种或多种单剂型)，该第二药物制剂包含适于治疗或预防胃肠道病况的药剂。
本发明提供试剂盒，该试剂盒包括：
a)第一药物制剂(例如，一种或多种单剂型)，其包含适于治疗或预防胃肠道病况的药剂；和
b)给予第一药物制剂和本发明化合物的说明书，例如，用于治疗或预防上述病况，例如，胃肠道病况。
风湿性病况本发明提供治疗或预防患者风湿性病况的方法，包括给予本发明的化合物。在某些实施方式中，风湿性病况可选自风湿病、类风湿性关节炎、骨性关节炎、关节炎性病(例如，类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨性关节炎、痛风性关节炎)、关节强硬性脊椎炎、狼疮、银屑病关节炎、肌痛或慢性腰痛。
在某些实施方式中，本发明的不同化合物可与一种或多种本发明的其他化合物联合给予。此外，这种组合可与其他治疗剂联合给予，如其他适于治疗或预防风湿性病况如本文所述病况的药剂。适于治疗或预防风湿性病况的示例性药剂包括非类固醇抗炎药物如水杨酸类(例如，阿司匹林、amoxiprin、贝诺酯(benorilate)、水杨酸胆碱镁、二氟尼柳、faislamine、水杨酸甲酯、水杨酸镁、双水杨酸)、芳烷酸(例如，双氯芬酸、醋氯芬酸、阿西美辛、溴芬酸、依托度酸、吲哚美辛、奈丁美酮、苏灵大和甲苯酰吡酸)、2-芳丙酸(例如，布洛芬、卡洛芬、芬布芬、非诺洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、酮咯酸、洛索洛芬、萘普生、丙嗪、噻洛芬酸和舒洛芬)、N-芳基邻氨基苯甲酸(例如，甲灭酸和甲氯芬那酸)、吡唑啶(pyrazolidine)衍生物(例如，保泰松、阿扎丙宗、安乃近(metamizole)、羟基保泰松和苯磺唑酮(sulfinpyrazone))、昔康(oxicams)(例如，吡罗昔康(piroxicam)、氯诺昔康(lornoxicam)、美洛昔康和替诺昔康(tenoxicam))、COX-2抑制剂(例如，塞来昔布、依托考昔(etoricoxib)、鲁米昔布(lumiracoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)、罗非昔布和伐地考昔)和sulphonanilides(例如，尼美舒利(nimesulide))、皮质类固醇(例如，泼尼松、可的松、琥钠甲强龙和氢化可的松)、改变病情的抗风湿药物(例如，来氟米特、口服金、柳氮磺胺吡啶、麦考酚酯、环磷酰胺、硫唑嘌呤、苯丁酸氮芥、甲氨蝶呤(rheumatrex)、米诺环素(minocycline)、gold shots、cuprimine和quineprox)、止痛药物(例如，醋氨酚、可待因、丙氧芬、芬太尼、氢吗啡酮、吗啡、羟考酮、喷他佐辛、曲蚂多和氢可酮)和生物反应调节剂(例如，依那西普、阿达木单抗、阿那白滞素(anakinra)、阿贝西普(abatacept)、efalizumab、英夫利昔单抗、l利妥昔单抗和那他珠单抗(natalizumab))。
在某些实施方式中，本发明提供试剂盒，该试剂盒包括：a)一种或多种单剂型的本发明化合物；b)一种或多种单剂型的适于治疗或预防风湿性病况的药剂；和c)给予本发明的化合物和适于治疗或预防风湿性病况的药剂的说明书。
本发明提供试剂盒，该试剂盒包括：
a)包含本发明化合物的药物制剂(例如，一种或多种单剂型)；和
b)给予药物制剂的说明书，例如，用于治疗或预防上述病况，例如，风湿性病况。
在某些实施方式中，试剂盒进一步包括联合适于治疗或预防风湿性病况的药剂给予包含本发明化合物的药物制剂的说明书。在某些实施方式中，试剂盒进一步包括第二药物制剂(例如，以一种或多种单剂型)，该第二药物制剂包含适于治疗或预防风湿性病况的药剂。
本发明提供试剂盒，该试剂盒包括：
a)第一药物制剂(例如，一种或多种单剂型)，其包含适于治疗或预防风湿性病况的药剂；和
b)给予第一药物制剂和本发明化合物的说明书，例如，用于治疗或预防上述病况，例如，风湿性病况。
皮肤病况
本发明提供治疗或预防患者皮肤病况的方法，包括给予本发明的化合物。在某些实施方式中，皮肤病况可选自硬皮病、银屑病、荨麻疹、血管炎、脂溢性皮炎、脓疱性皮肤病、湿疹、皮炎、皮肤或粘膜创伤、烧伤、大疱性疾病或局部缺血引起的溃疡和糜烂、鱼鳞病、大疱性表皮松解、肥厚性瘢痕和瘢痕瘤、固有老化和光老化的皮肤变化、皮肤机械剪切引起的摩擦起泡、局部使用皮质类固醇引起的皮肤萎缩、粘膜炎症(例如，唇炎、嘴唇干裂、鼻刺激或外阴阴道炎)、头皮屑、晒斑、毒藤、特应性皮炎、粉刺或红斑痤疮。
在某些实施方式中，本发明的不同化合物可与一种或多种本发明的其他化合物联合给予。此外，这种组合可与其他治疗剂联合给予，如其他适于治疗或预防皮肤病的药剂，如本文所述的病况。适于治疗或预防皮肤病况的示例性药剂包括免疫抑制剂，如环孢菌素或神经钙蛋白抑制剂(例如，他克莫司或吡美莫司(pimecrolimus))、皮质类固醇(例如，泼尼松和二丙酸倍他米松)、抗组胺(例如，苯海拉明、羟嗪和赛庚啶)、水杨酸、anthroline、卡泊三醇(calcipotriene)和他扎罗汀(tazarotene)。
在某些实施方式中，本发明提供试剂盒，该试剂盒包括：a)一种或多种单剂型的本发明化合物；b)一种或多种单剂型的适于治疗或预防皮肤病况的药剂；和c)给予本发明的化合物和适于治疗或预防皮肤病病况的药剂的说明书。
本发明提供试剂盒，该试剂盒包括：
a)包含本发明化合物的药物制剂(例如，一种或多种单剂型)；和
b)给予药物制剂的说明书，例如，用于治疗或预防上述病况，例如，皮肤病况。
在某些实施方式中，试剂盒进一步包括联合适于治疗或预防皮肤病况的药剂给予包含本发明化合物的药物制剂的说明书。在某些实施方式中，试剂盒进一步包括第二药物制剂(例如，以一种或多种单剂型)，该第二药物制剂包含适于治疗或预防皮肤病况的药剂。
本发明提供试剂盒，该试剂盒包括：
a)第一药物制剂(例如，一种或多种单剂型)，其包含适于治疗或预防皮肤病况的药剂；和
b)给予第一药物制剂和本发明化合物的说明书，例如，用于治疗或预防上述病况，例如，皮肤病况。
神经系统病况
本发明提供治疗或预防患者神经系统病况的方法，包括给予本发明的化合物。在某些实施方式中，神经系统病况可选自HIV感染相关的神经变性疾病或痴呆、抑郁、阿尔茨海默病、帕金森病、瘾癖、酒精相关的疾病、决策分析、变性神经系统疾病、痴呆、神经系统疾病、神经肌肉病、精神病、脑损伤、创伤、神经元炎症或多发性硬化症。
在某些实施方式中，本发明的不同化合物可与一种或多种本发明的其他化合物联合给予。此外，这种组合可与其他治疗剂联合给予，如其他适于治疗或预防神经系统病况如本文所述病况的药剂。适于治疗神经系统疾病的示例性药剂包括甲状腺激素替代物、胆碱酯酶抑制剂(例如，多奈哌齐(donepezil)和他克林(tacrine))、抗精神病药物(例如，氯氮平、奥氮平(olanzapine)、喹硫平(quetiapine)、利培酮(risperidone)、齐拉西酮(ziprasidone)、阿立哌唑(aripiprazole)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、氟哌噻吨(flupenthixol)、洛沙平、奋乃静、氯丙嗪、氟哌啶醇、氟奋乃静癸酸酯和硫利达嗪)、抗焦虑剂——如苯并二氮杂(例如，劳拉西泮(lorazepam)、氯硝西泮(clonazepam)、阿普唑仑(alprazolam)和地西泮(diazepam))和非苯并二氮杂(例如，丁螺环酮)、治疗阿尔茨海默病的药物——如乙酰基胆碱酯酶抑制剂(例如，多奈哌齐、利伐斯的明(rivastigmine)和加兰他敏(galantamine))或NMDA受体拮抗剂(例如，美金刚)、抗抑郁剂——如选择性血清素再摄取抑制剂(例如，氟西汀(fluoxetine)、帕罗西汀(paroxetine)、依地普仑(escitalopram)、西酞普兰(citalopram)和舍曲林)、血清素、和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(例如，文拉法辛(venlafaxine)和度洛西汀(duloxetine))、去甲肾上腺素和特异性羟色胺能抗抑郁剂(例如，米氮平(mirtazapine))、去甲肾上腺素再摄取抑制剂(例如，瑞波西汀(reboxetine))、去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂(例如，安非他酮)、三环抗抑郁剂(例如，阿米替林和地昔帕明)和单胺氧化酶抑制剂(例如，苯乙肼、吗氯贝胺(moclobemide)和司来吉兰(selegiline))、治疗多发性硬化症的药物——如干扰素(例如，干扰素β-1a和干扰素β-1b)、醋酸格拉替雷、米托蒽醌、那他珠单抗和皮质类固醇(例如，甲泼尼龙或任意上述皮质类固醇)和治疗帕金森病的药物——如左旋多巴、卡比多巴、苄丝肼、托卡朋(tolcapone)、恩他卡朋(entacapone)；多巴胺激动剂，如溴麦角环肽、培高利特(pergolide)、普拉克索(pramipexole)、罗匹尼罗(ropinirole)、卡麦角林(cabergoline)、阿扑吗啡和麦角乙脲；MAO-B抑制剂，如司来吉兰和雷沙吉兰(rasagiline)或其组合。
在某些实施方式中，本发明提供试剂盒，该试剂盒包括：a)一种或多种单剂型的本发明化合物；b)一种或多种单剂型的适于治疗或预防神经系统病况的药剂；和c)给予本发明的化合物和适于治疗或预防神经系统病况的药剂的说明书。
本发明提供试剂盒，该试剂盒包括：
a)包含本发明化合物的药物制剂(例如，一种或多种单剂型)；和
b)给予药物制剂的说明书，例如，用于治疗上述病况，例如，神经系统病况。
在某些实施方式中，试剂盒进一步包括联合适于治疗或预防神经系统病况的药剂给予包含本发明化合物的药物制剂的说明书。在某些实施方式中，试剂盒进一步包括第二药物制剂(例如，以一种或多种单剂型)，该第二药物制剂包含适于治疗或预防神经系统病况的药剂。
本发明提供试剂盒，该试剂盒包括：
a)第一药物制剂(例如，一种或多种单剂型)，其包含适于治疗或预防神经系统病况的药剂；和
b)给予第一药物制剂和本发明化合物的说明书，例如，用于治疗或预防上述病况，例如，神经系统病况。
癌症
本发明提供治疗或预防患者癌症的方法，包括给予本发明的化合物。在某些实施方式中，癌症可选自乳腺癌、结肠癌、白血病、淋巴瘤、肺癌或前列腺癌。
在某些实施方式中，本发明的不同化合物可与一种或多种本发明的其他化合物联合给予。此外，这种组合可与其他治疗剂联合给予，如其他适于治疗或预防癌症的药剂，如上述化学治疗剂或组合治疗。
在某些实施方式中，本发明的化合物可与癌症治疗或预防的非化学方法联合给予。在某些实施方式中，本发明的化合物可与放射治疗联合给予。在某些实施方式中，本发明的化合物可与外科手术、热切除、聚焦超声治疗或冷冻治疗联合给予。
本发明提供试剂盒，该试剂盒包括：
a)包含本发明化合物的药物制剂(例如，一种或多种单剂型)；和
b)给予药物制剂的说明书，例如，用于治疗或预防癌症。
在某些实施方式中，试剂盒进一步包括联合上述化学治疗剂给予包含本发明化合物的药物制剂的说明书。在某些实施方式中，试剂盒进一步包括第二药物制剂(例如，以一种或多种单剂型)，该第二药物制剂包含上述化学治疗剂。
本发明提供试剂盒，该试剂盒包括：
a)第一药物制剂(例如，一种或多种单剂型)，其包含化学治疗剂；和
b)给予第一药物制剂和本发明化合物的说明书，例如，用于治疗或预防癌症。
感染性病况
本发明提供治疗或预防患者感染性病况的方法，包括给予本发明的化合物。在某些实施方式中，感染性病况可选自细菌感染、寄生虫疾病、革兰氏阴性菌感染、鼠伤寒沙门氏菌(salmonella typhimurium)感染、口腔感染、真菌感染或病毒感染。
本发明进一步提供治疗或预防患者感染相关的炎症的方法，包括给予本发明的化合物。在某些这种实施方式中，本发明的化合物可刺激和增加人类上皮细胞表达的抗微生物肽(例如，提高杀菌渗透性的蛋白)的生成。
在某些实施方式中，本发明的不同化合物可与一种或多种本发明的其他化合物联合给予。此外，这种组合可与其他治疗剂联合给予，如其他适于治疗或预防感染性病况如本文所述病况的药剂。适于治疗或预防传染病的示例性药剂包括氨基糖苷类(例如，阿米卡星、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、链霉素、妥布霉素和巴龙菌素)、袢霉素(例如，格尔德霉素和除莠霉素(herbimycin))、碳头孢烯(例如，氯拉卡比(loracarbef))、碳青霉烯(例如，厄他培南(ertapenem)、多尼培南(doripenem)、亚胺培南(imipenem)和美罗培南(meropenem))、头孢菌素(例如，头孢羟氨苄、头孢唑啉、头孢噻吩、头孢立新、头孢克洛、头孢孟多、头孢西丁、头孢丙烯(cefprozil)、头孢呋辛、头孢克肟、头孢地尼(cefdinir)、头孢托仑(cefditoren)、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢泊肟、头孢他啶、头孢布烯(ceftibuten)、头孢唑肟、头孢曲松、头孢地尼和头孢吡)、糖肽(例如，万古霉素)、大环内酯类(例如，阿奇霉素(azithromycin)、克拉霉素(clarithromycin)、地红霉素(dirithromycin)、红霉素、罗红霉素(roxithromycin)、醋竹桃霉素(troleandomycin)、泰利霉素(telithromycin)和壮观霉素)、单酰胺菌素(例如，氨曲南(aztreonam))、青霉素类(例如，阿莫西林(amoxicillin)、氨比西林(ampicillin)、阿洛西林(azlocillin)、羧苄西林(carbenicillin)、氯唑西林(cloxacillin)、双氯西林(dicloxacillin)、氟氯西林(flucloxacillin)、美洛西林(mezlocillin)、萘夫西林(nafcillin)、青霉素、哌拉西林(piperacillin)和替卡西林(ticarcillin))、多肽(例如，杆菌肽、多粘菌素E和多粘菌素B)、喹诺酮类(例如，环丙沙星(ciprofloxacin)、依诺沙星(enoxacin)、加替沙星(gatifloxacin)、左旋氧氟沙星(levofloxacin)、洛美沙星(lomefloxacin)、莫西沙星(moxifloxacin)、诺氟沙星(norfloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)和曲伐沙星(trovafloxacin))、磺胺类(例如，磺胺米隆(mafenide)、偶氮磺胺、磺胺醋酰、磺胺甲噻二唑、sulfanilimide、柳氮磺胺吡啶、磺胺二甲基异唑和甲氧苄氨嘧啶)、四环素类(例如，地美环素(demeclocycline)、强力霉素、米诺环素、土霉素和四环素)、胂凡纳明、氯霉素、克林霉素(clindamycin)、林可霉素(lincoamycin)、乙胺丁醇、磷霉素、夫西地酸、呋喃唑酮、异烟肼、利奈唑胺(linezolid)、甲硝唑、莫匹罗星(mupirocin)、呋喃妥英(nitrofurantoin)、平板霉素(platensimycin)、吡嗪酰胺(pyrazinamide)、奎奴普丁(quinuprisin)、达福普汀(dalfopristin)、利福平(rifampin)和替硝唑(tinidazole)。
在某些实施方式中，本发明提供试剂盒，该试剂盒包括：a)一种或多种单剂型的本发明化合物；b)一种或多种单剂型的适于治疗或预防感染性病况的药剂；和c)给予本发明的化合物和适于治疗或预防感染性病况的药剂的说明书。
本发明提供试剂盒，该试剂盒包括：
a)包含本发明化合物的药物制剂(例如，一种或多种单剂型)；和
b)给予药物制剂的说明书，例如，用于治疗或预防上述病况，例如，感染性病况。
在某些实施方式中，试剂盒进一步包括联合适于治疗或预防感染性病况的药剂给予包含本发明化合物的药物制剂的说明书。在某些实施方式中，试剂盒进一步包括第二药物制剂(例如，以一种或多种单剂型)，该第二药物制剂包含适于治疗或预防感染性病况的药剂。
本发明提供试剂盒，该试剂盒包括：
a)第一药物制剂(例如，一种或多种单剂型)，其包含适于治疗或预防感染性病况的药剂；和
b)给予第一药物制剂和本发明化合物的说明书，例如，用于治疗或预防上述病况，例如，感染性病况。
凋亡病况
本发明提供抑制患者凋亡(程序性细胞死亡)的方法，包括给予本发明的化合物。本发明进一步提供治疗或预防患者凋亡引起的病况的方法，包括给予本发明的化合物。在某些实施方式中，凋亡引起的病况可选自冠状梗塞损伤、慢性炎症中的组织坏死、平滑肌增生症(例如，血管成形术继发的再狭窄)、动脉平滑肌收缩相关的炎性状态(例如，冠状动脉痉挛(coronary spasm)、局部缺血引起的心肌损伤、脑痉挛或脑局部缺血及相关疾病，如中风)、血栓形成相关的病症(例如，冠状动脉血栓形成、静脉炎或静脉血栓形成)和神经变性疾病。
在某些实施方式中，本发明提供试剂盒，该试剂盒包括：a)一种或多种单剂型的本发明化合物；b)一种或多种单剂型的适于治疗或预防凋亡引起的病况的药剂；和c)给予本发明的化合物和适于抑制凋亡或治疗或预防凋亡引起的病况的药剂的说明书。
本发明提供试剂盒，该试剂盒包括：
a)包含本发明化合物的药物制剂(例如，一种或多种单剂型)；和
b)给予药物制剂的说明书，例如，用于抑制凋亡或治疗或预防凋亡引起的病况。
在某些实施方式中，试剂盒进一步包括联合适于抑制凋亡或治疗或预防凋亡引起的病况的药剂给予包含本发明化合物的药物制剂的说明书。在某些实施方式中，试剂盒进一步包括第二药物制剂(例如，以一种或多种单剂型)，该第二药物制剂包含适于抑制凋亡或治疗或预防凋亡引起的病况的药剂。
本发明提供试剂盒，该试剂盒包括：
a)第一药物制剂(例如，一种或多种单剂型)，其包含适于抑制凋亡或治疗或预防凋亡引起的病况的药剂；和
b)给予第一药物制剂和本发明化合物的说明书，例如，用于抑制凋亡或治疗或预防凋亡引起的病况。
血管生成
本发明提供抑制患者血管生成的方法，包括给予本发明的化合物。在某些实施方式中，本发明的化合物限制实体肿瘤转移所必要的血管生成。由于血管生成和新生血管形成是实体肿瘤生长的必需步骤，血管生成的抑制极其有用于防止进一步生长，阻碍实体肿瘤或甚至使实体肿瘤退化。可用本发明的化合物治疗的示例性瘤形成包括但不限于胃肠道肿瘤和神经胶质瘤。
在某些实施方式中，可通过抑制血管生成(例如，通过给予本发明的化合物)治疗或预防的更多病况或疾病包括但不限于糖尿病相关的视网膜病、类风湿性关节炎、骨性关节炎、黄斑变性、青光眼、瘢痕瘤形成、溃疡性结肠炎、克罗恩病和银屑病。
在某些实施方式中，本发明的不同化合物可与一种或多种本发明的其他化合物联合给予。此外，这种组合可与其他治疗剂联合给予，如其他适于抑制血管生成或治疗或预防血管生成引起的病况的药剂，如血管生成抑制剂，包括但不限于，siRNA′s、适配体、血管抑素(angiostatin)、内皮抑素(endostatin)和贝伐单抗。
在某些实施方式中，本发明提供试剂盒，该试剂盒包括：a)一种或多种单剂型的本发明化合物；b)一种或多种单剂型的适于抑制血管生成或治疗或预防血管生成引起的病况的药剂；和c)给予本发明的化合物和适于抑制血管生成或治疗或预防血管生成引起的病况的药剂的说明书。
本发明提供试剂盒，该试剂盒包括：
a)包含本发明化合物的药物制剂(例如，一种或多种单剂型)；和
b)给予药物制剂的说明书，例如，用于抑制血管生成或治疗或预防血管生成引起的病况。
在某些实施方式中，试剂盒进一步包括联合适于抑制血管生成或治疗或预防血管生成引起的病况的药剂给予包含本发明化合物的药物制剂的说明书。在某些实施方式中，试剂盒进一步包括第二药物制剂(例如，以一种或多种单剂型)，该第二药物制剂包含适于抑制血管生成或治疗或预防血管生成引起的病况的药剂。
本发明提供试剂盒，该试剂盒包括：
a)第一药物制剂(例如，一种或多种单剂型)，其包含适于抑制血管生成或治疗或预防血管生成引起的病况的药剂；和
b)给予第一药物制剂和本发明化合物的说明书，例如，用于抑制血管生成或治疗或预防血管生成引起的病况。
当单独或作为治疗方案的一部分给予时，在某些实施方式中，本发明考虑给予本发明的化合物以治疗或预防特定的原发性疾病、损伤、疾病或病况。在某些实施方式中，本发明考虑给予本发明的化合物以治疗或预防原发性疾病、损伤、疾病或病况继发的症状。
器官保存
本发明提供减少、防止或逆转器官损伤或增强器官保存和/或存活的方法，包括在切除器官前向器官捐赠患者给予本发明的化合物。本发明提供减少或预防干细胞损伤和/或死亡或增强干细胞存活和/或保存的方法，包括在移除干细胞前向干细胞捐献患者给予本发明的化合物。在某些实施方式中，在切除器官前24小时以内如在切除器官和/或干细胞前12、8、6、4或2小时以内向器官和/或干细胞捐献患者给予本发明的化合物。在某些实施方式中，在切除器官和/或干细胞前即时(例如，在移除器官和/或干细胞前1小时以内，如在移除器官和/或干细胞前30、15或10分钟以内)向器官和/或干细胞捐献患者给予本发明的化合物。在某些实施方式中，器官和/或干细胞捐献患者是人类。
在某些实施方式中，器官和/或干细胞捐献患者的特征在于脑死亡。在某些实施方式中，“脑死亡”被定义为脑功能——包括脑干功能——全部停止，例如，其中没有氧或血液流至脑，或其中脑不再以任何方式运行，并将永不再运行。
在某些实施方式中，器官和/或干细胞捐献患者未被诊断出患有慢性、传播性或感染性身体疾病，例如，对其的药物干预是或将是不适当的。在某些实施方式中，器官和/或干细胞捐献患者当前和/或曾经未被诊断出糖尿病、癌症、高血压、肾病或心血管疾病，例如，动脉粥样硬化或心脏病。
在某些实施方式中，减少、防止或逆转器官损伤或增强器官保存和/或存活的方法包括在切除器官前向器官捐赠患者给予本发明的化合物，进一步包括从器官捐献患者切除器官的步骤。在某些这种实施方式中，器官选自以下中的一种或多种：肾、肝或肝叶、肺或部分肺、部分胰、部分肠、心脏、角膜或组织(例如，皮肤、血液、骨髓、血液干细胞或脐带血)。
在某些实施方式中，减少或预防干细胞损伤和/或死亡或增强干细胞存活和/或保存的方法包括在移除干细胞前向干细胞捐献患者给予本发明的化合物，进一步包括从干细胞捐献患者移除干细胞的步骤。
在某些实施方式中，器官和/或干细胞捐献患者是任何适合的器官和/或干细胞捐献患者。在某些实施方式中，器官和/或干细胞捐献患者是非人的动物。例如，器官和/或干细胞捐献患者可以是猪或灵长类，如遗传改造的动物。在某些这种实施方式中，器官和/或干细胞捐献患者是这样的动物：其已被遗传改造，以使动物器官和/或细胞表面上的蛋白质被人类免疫系统识别为可相容的。例如，器官和/或干细胞捐献患者可以是这样的动物：其已被遗传改造，以使动物器官和/或细胞表面上的蛋白质被识别人类免疫系统为人类的，从而器官和/或细胞在移植时不受到攻击。在某些实施方式中，器官捐献患者是猪。
本发明提供减少、防止或逆转器官损伤或增强器官保存和/或存活的方法，包括在器官移植前向器官接受者给予本发明的化合物。
在某些实施方式中，减少、防止或逆转器官损伤或增强器官保存和/或存活的方法包括在器官移植前向器官接受者给予本发明的化合物，进一步包括从器官接受者切除一个或多个器官的步骤。在某些这种实施方式中，在器官切除过程中任何点上向器官接受者给予本发明的化合物。在某些这种实施方式中，从器官接受者切除一个或多个器官的步骤发生在向器官接受者给予本发明的化合物前。在某些实施方式中，从器官接受者切除一个或多个器官的步骤与向器官接受者给予本发明的化合物同时发生。在某些实施方式中，从器官接受者切除一个或多个器官的步骤发生在向器官接受者给予本发明的化合物后。
在某些实施方式中，减少、防止或逆转器官损伤或增强器官保存和/或存活的方法包括在器官移植前向器官接受者给予本发明的化合物，进一步包括将一个或多个器官移植到器官接受者中的步骤。
本发明进一步提供减少或预防干细胞损伤和/或死亡或增强干细胞保护和/或存活的方法，包括在干细胞移植前向干细胞接受者给予本发明的化合物。
在某些实施方式中，减少或预防干细胞损伤和/或死亡或增强干细胞保护和/或存活的方法包括在干细胞移植前向干细胞接受者给予本发明的化合物，进一步包括将干细胞移植到干细胞接受者中的步骤。
本发明进一步提供减少、防止或逆转器官损伤或增强器官保存和/或存活的方法，包括用本发明的化合物接触器官。
在某些实施方式中，离体用本发明的化合物接触器官。在某些实施方式中，以非直接通过器官血液供给的方式用本发明的化合物接触器官(例如，在其循环系统外用本发明的化合物接触器官)。在某些实施方式中，在以下时间用本发明的化合物接触器官：在器官仍在个体体内时，在器官被从个体的身体切除的过程中，在器官被从个体的身体切除后，在器官正被移植到接受者中时，在器官被移植到接受者后即刻，或其任意组合。
本发明进一步提供减少或预防干细胞损伤和/或死亡或增强干细胞保存和/或存活的方法，包括用本发明的化合物接触干细胞。
在某些实施方式中，离体用本发明的化合物接触干细胞(例如，在离体培养和/或操作期间，例如在细胞扩增和/或分化的离体培养和/或操作期间，在干细胞冷冻保存期间，在解冻冷冻保存的干细胞期间或其任意组合)。在某些这种实施方式中，本发明的化合物作为适当的培养基的成分存在(例如，适于离体培养和/或操作、冷冻保存干细胞或解冻冷冻保存的干细胞的任何培养基)。
在某些实施方式中，在以下时间用本发明的化合物接触干细胞：在干细胞仍在个体体内时，在干细胞被从个体的身体移除过程中，在干细胞被从个体的身体移除后，在离体培养和/或操作(例如，扩增和/或分化)期间，在冷冻保存干细胞期间，在解冻冷冻保存的干细胞期间，在干细胞正被移植到接受者中时，在干细胞被移植到接受者后即刻，或其任意组合。
本发明进一步提供减少、防止或逆转器官损伤或增强器官保存和/或存活的方法，包括用保存溶液接触器官，其中该保存溶液包含本发明的化合物。
在某些实施方式中，保存溶液包含本发明的化合物，本发明化合物的量足以减少、防止或逆转器官损伤或增强器官保存和/或存活。在某些实施方式中，保存溶液包含的本发明化合物的的浓度为1nM至1M，例如，1μM至1mM。在某些实施方式中，器官保存溶液进一步包含钾、钠、镁、钙、磷酸盐(酯)、硫酸盐(酯)、葡萄糖、柠檬酸盐(酯)、甘露醇、组氨酸、色氨酸、α-酮戊二酸、乳糖醛酸盐(酯)、棉子糖、腺苷、别嘌呤醇(allopurinol)、谷胱甘肽、谷氨酸盐(酯)、胰岛素、地塞米松、羟乙基淀粉、复方新诺明、海藻糖、葡萄糖酸盐(酯)或其组合。在某些实施方式中，器官保存溶液包含钠、钾、镁或其组合。在某些实施方式中，器官保存溶液不含或基本不含细胞、凝结因子、核酸——如DNA和/或血浆蛋白。在某些实施方式中，器官保存溶液无菌。在某些实施方式中，器官保存溶液包含水溶液。在某些实施方式中，器官保存溶液包含全氟碳，如全氟烃或全氟烷基胺。示例性全氟碳描述于Transplantation，74(12)，1804-1809，December 27，2002和Am.Assoc.of Nurse Anesthetists Journal，74(3)：205-211，June 2007，在此将其中的化合物引入作为参考。
在某些实施方式中，其中本发明的方法包括减少、防止或逆转器官损伤或增强器官保存和/或存活，包括用保存溶液接触器官，其中保存溶液包含本发明的化合物，保存溶液可以是本领域已知的任何适当的保存溶液。这种保存溶液的实例包括但不限于University of Wisconsin溶液、Krebs-Henseleit溶液、Celsior溶液、St.Thomas Hospital 2溶液、Ringer乳酸盐溶液、Collins溶液、Euro-Collins溶液、Stanford溶液、Ross-Marshall柠檬酸盐溶液、磷酸盐缓冲蔗糖溶液、Kyoto ET溶液或Bretschneider组氨酸色氨酸酮戊二酸盐(HTK)溶液。
可在移植过程中的任意点用包含本发明化合物的保存溶液接触(或给予)器官。例如，可在以下时间通过冲洗器官、连续灌注器官或间歇灌注器官血管而给予包含本发明化合物的保存溶液：在器官仍在个体体内时，在器官被从个体的身体切除过程中，在器官被从个体的身体切除后，在器官正被移植到接受者中时，在器官被移植到接受者后即刻，或其任意组合。在某些实施方式中，在通过心血管系统进行血液灌注器官时，将包含本发明化合物的器官保存溶液直接给予器官的血液供给，心血管系统可以在器官捐献者的体内或器官接受者的体内。
在某些实施方式中，器官可以是适于移植的任何器官，如肾、肝或肝叶、心脏、肺或部分肺、皮肤、肠或部分肠、角膜、胰或部分胰、组织(例如，血液、骨髓、血液干细胞或脐带血)或其任意组合。
在本发明方法的某些实施方式中，干细胞选自成人干细胞或胚胎干细胞。示例性干细胞包括但不限于全能干细胞、多潜能干细胞、多能干细胞、单能干细胞、造血干细胞、脂肪来源干细胞、内皮干细胞、肌肉干细胞、骨髓间质细胞(例如，间充质干细胞)、神经干细胞、皮肤干细胞和滤泡干细胞。胚胎干细胞包括用体细胞核转移制得的胚胎干细胞和得自通过授精生成的胚胎的内细胞群的胚胎干细胞。适当的干细胞也包括诱导的多潜能干细胞，不论该诱导的多潜能干细胞是否是利用整合载体或非整合载体生成以表达一种或多种再编程因子，和/或该诱导的多潜能干细胞是否是利用模拟过表达一种或多种再编程因子作用的小分子生成的。
在某些实施方式中，本发明的化合物通过保护器官免受再灌注损伤而减少/防止或逆转器官损伤或增强器官保存。
在某些实施方式中，本发明的化合物通过减少或防止凋亡而减少、防止或逆转器官损伤、减少或防止干细胞损伤和/或死亡、增强器官保存或增强干细胞保存和/或存活。
本发明提供促进器官移植接受者存活的方法，包括
在切除器官前向器官捐赠患者给予本发明的化合物；
在器官移植前向器官接受者给予本发明的化合物；
离体用本发明的化合物接触器官；
离体用保存溶液接触器官，其中保存溶液包含本发明的化合物；
或其任意组合。
本发明提供促进干细胞移植接受者存活的方法，包括
在移除干细胞前向干细胞捐献患者给予本发明的化合物；
在干细胞移植前向干细胞接受者给予本发明的化合物；
离体(例如，在适当的培养基中)用本发明的化合物接触干细胞；
或其任意组合。
本发明提供促进器官移植程序和/或提高器官移植程序成功性的方法，包括
在切除器官前向器官捐赠患者给予本发明的化合物；
在器官移植前向器官接受者给予本发明的化合物；
离体用本发明的化合物接触器官；
离体用保存溶液接触器官，其中保存溶液包含本发明的化合物；
或其任意组合。
本发明提供促进干细胞移植程序和/或提高干细胞移植程序成功性的方法，包括
在移除干细胞前向干细胞捐献患者给予本发明的化合物；
在干细胞移植前向干细胞接受者给予本发明的化合物；
离体(例如，在体外适当的培养基中，如在冷冻保存和/或解冻冷冻保存的干细胞期间或在离体培养和/或操作期间)用本发明的化合物接触干细胞；
或其任意组合。
器官和/或干细胞移植程序的成功性可通过以下评价：例如，移植程序相关的副作用和/或症状减少、器官和/或干细胞移植程序后住院时间减少、器官和/或干细胞移植与正常的身体功能和过程恢复(例如，透析、人工呼吸、使用心肺流转机或其他假肢装置如人造心脏的需要停止等)之间的时间减少、或器官和/或干细胞移植后预期寿命增加。在某些实施方式中，器官移植程序的成功性可评价为：例如，移植后器官的成活力和/或功能寿命相对于未经治疗器官提高(例如，可由随后的移植和/或其他治疗性干预(一种或多种)的需要延迟确定)。上述中任一项的存在可被认为是器官和/或干细胞移植程序的成功性提高。
本发明提供延长器官离体成活力的方法，包括
在切除器官前向器官捐赠患者给予本发明的化合物；
离体用本发明的化合物接触器官；
离体用保存溶液接触器官，其中保存溶液包含本发明的化合物；
或其任意组合。
本发明提供延长干细胞离体成活力的方法，包括
在移除干细胞前向干细胞捐献患者给予本发明的化合物；
离体(例如，在体外适当的培养基中，如在冷冻保存和/或解冻冷冻保存的干细胞期间或在离体培养和/或操作如干细胞扩增和/或分化期间)用本发明的化合物接触干细胞；
或其任意组合。
本发明提供提高干细胞冷冻保存和/或解冻冷冻保存的干细胞的成功性的方法，包括以下中的一个或多个步骤：
在移除干细胞前向干细胞捐献患者给予本发明的化合物；和
离体(例如，在体外适当的培养基中，如在冷冻保存干细胞和/或解冻冷冻保存的干细胞期间)用本发明的化合物接触干细胞。
患者的身体整体一般仅可承受远低于多个具体器官的水平的化学、生物和放射治疗。因此，延长且可靠的离体器官成活力将提供器官移植背景外的益处，包括提供离体治疗的机会。因此，本主题方法可用于允许器官从身体切除并进行单独治疗，减少损伤身体其他部分的危险。
本发明提供注入本发明的化合物的器官。在某些实施方式中，器官是离体的。例如，本发明提供注入本发明的化合物的离体器官。在某些实施方式中，器官包含浓度在1nM以上——如1nM至1M、1mM至1M或10mM至1M——的发明化合物。在某些实施方式中，器官腔包含具有浓度在1nM以上——如1nM至1M、1mM至1M或10mM至1M——的本发明化合物的流体。
本发明进一步提供与器官保存溶液接触——优选部分或全部浸没在器官保存溶液中——的器官，其中器官保存溶液包含本发明的化合物。在某些实施方式中，器官保存溶液进一步包含钾、钠、镁、钙、磷酸盐、硫酸盐、葡萄糖、柠檬酸盐、甘露醇、组氨酸、色氨酸、α-酮戊二酸、乳糖醛酸盐、棉子糖、腺苷、别嘌呤醇、谷胱甘肽、谷氨酸盐、胰岛素、地塞米松、羟乙基淀粉、复方新诺明、海藻糖、葡萄糖酸盐或其组合。在某些实施方式中，器官保存溶液包含钠、钾、镁或其组合。在某些实施方式中，器官保存溶液不含或基本不含细胞、凝结因子、DNA和/或血浆蛋白。在某些实施方式中，器官保存溶液无菌。在某些实施方式中，器官保存溶液包含浓度在1nM以上，如10nM、100nM、1mM、10mM或100mM以上的本发明化合物。在某些实施方式中，器官保存溶液包含水溶液。在某些实施方式中，器官保存溶液包含全氟碳。
本发明提供包含本发明化合物的器官保存溶液。在某些实施方式中，器官保存溶液进一步包含钾、钠、镁、钙、磷酸盐、硫酸盐、葡萄糖、柠檬酸盐、甘露醇、组氨酸、色氨酸、α-酮戊二酸、乳糖醛酸盐、棉子糖、腺苷、别嘌呤醇、谷胱甘肽、谷氨酸盐、胰岛素、地塞米松、羟乙基淀粉、复方新诺明、海藻糖、葡萄糖酸盐或其组合。在某些实施方式中，器官保存溶液包含钠、钾、镁或其组合。在某些实施方式中，器官保存溶液不含或基本不含细胞、凝结因子、DNA或血浆蛋白。在某些实施方式中，器官保存溶液无菌。在某些实施方式中，器官保存溶液包含浓度在1nM以上，如10nM、100nM、1mM、10mM或100mM的以上本发明化合物。在某些实施方式中，器官保存溶液包含水溶液。在某些实施方式中，器官保存溶液包含全氟碳。
本发明提供试剂盒，该试剂盒包括：
a)包含本发明化合物的药物制剂(例如，一种或多种单剂型)；和
b)在切除器官前向器官捐赠患者给予药物制剂以减少、防止或逆转器官损伤或增强器官保存和/或存活的说明书，和/或在移除干细胞前向干细胞捐献患者给予药物制剂以减少或预防干细胞损伤和/或死亡或增强干细胞保存和/或存活的说明书。
本发明提供试剂盒，该试剂盒包括：
a)包含本发明化合物的药物制剂(例如，一种或多种单剂型)；和
b)在器官移植前向器官接受者给予药物制剂以减少、防止或逆转器官损伤或增强器官保存和/或存活的说明书，和/或在干细胞移植前向干细胞接受者给予药物制剂以减少或预防干细胞损伤和/或死亡或增强干细胞保存和/或存活的说明书。
本发明提供试剂盒，该试剂盒包括：
a)包含本发明化合物的药物制剂(例如，一种或多种单剂型)；和
b)用药物制剂接触器官以减少、防止或逆转器官损伤或增强器官保存和/或存活的说明书，和/或用药物制剂接触干细胞以减少或预防干细胞损伤和/或死亡或增强干细胞保护和/或存活的说明书。
在某些实施方式中，试剂盒进一步包括联合第二治疗剂如上述治疗剂给予包含本发明化合物的药物组合物(例如，一种或多种单剂型)的说明书。在某些实施方式中，试剂盒进一步包括第二药物制剂(例如，一种或多种单剂型)，该第二药物制剂包含第二治疗剂，如上述治疗剂。在某些实施方式中，试剂盒进一步包括第二药物制剂(例如，一种或多种单剂型)，该第二药物制剂包含适于减少、防止或逆转器官损伤或增强器官保存和/或存活的第二药剂。在某些实施方式中，试剂盒进一步包括第二药物制剂(例如，一种或多种单剂型)，该第二药物制剂包含适于减少或预防干细胞损伤和/或死亡或增强干细胞保护和/或存活的第二药剂。
本发明提供试剂盒，该试剂盒包括：
a)第一药物制剂(例如，一种或多种单剂型)，其包含适于调节免疫功能、抑制免疫应答、治疗自身免疫性疾病或自身免疫性病症或治疗免疫系统激活介导的疾病、后遗症或病理状态的治疗剂，如上述治疗剂或适于减少、防止或逆转器官损伤或增强器官保存和/或存活的药剂或适于减少或预防干细胞损伤和/或死亡或增强干细胞保存和/或存活的药剂；和
b)给予第一药物制剂(例如，一种或多种单剂型)和包含本发明化合物的第二药物制剂(例如，一种或多种单剂型)以减少、防止或逆转器官损伤或增强器官保存和/或存活的说明书，和/或给予第一药物制剂(例如，一种或多种单剂型)和包含本发明化合物的第二药物制剂(例如，一种或多种单剂型)以减少或预防干细胞损伤和/或死亡或增强干细胞保存和/或存活的说明书。
在某些实施方式中，本发明涉及通过以下进行药物业务的方法：生产如本文所述的具有本发明化合物的制剂或试剂盒，并向医疗服务提供者销售使用该制剂或试剂盒以减少、防止或逆转器官损伤或增强器官保存和/或存活或者减少或预防干细胞损伤和/或死亡或增强干细胞保存和/或存活的益处。
在某些实施方式中，本发明涉及通过以下进行药物业务的方法：提供销售如本文所述具有本发明化合物的制剂或试剂盒的分销网络，并向患者或医师提供使用该制剂以减少、防止或逆转器官损伤或增强器官保存和/或存活或者减少或预防干细胞损伤和/或死亡或增强干细胞保存和/或存活的说明材料。
在某些实施方式中，本发明包括通过以下进行药物业务的方法：确定本发明化合物的适当制剂和剂量以减少、防止或逆转器官损伤或增强器官保存和/或存活或者减少或预防干细胞损伤和/或死亡或增强干细胞保护和/或存活，进行已确定制剂在动物体内的效力和毒性的治疗性分析，和提供销售具有可接受的治疗性特性的已确定制剂的分销网络。在某些实施方式中，本方法进一步包括提供销售组以向医疗服务提供者销售制剂。
在某些实施方式中，本发明涉及通过以下进行药物业务的方法：确定本发明化合物的适当制剂和剂量以减少、防止或逆转器官损伤或增强器官保存和/或存活或者减少或预防干细胞损伤和/或死亡或增强干细胞保存和/或存活，以及许可第三方进一步发展和销售制剂的权利。
定义
“血管生成”被定义为有利于组织灌注的已存在血管床的增强或新血管系统的形成。其包括通过从已存在的血管萌发内皮细胞而形成新血管或重塑已存在血管以改变大小、成熟度、方向或流动性，从而改善组织的血液灌注。
如本文所用，术语“皮质类固醇”指从肾上腺皮质分离或合成法生成的肾上腺皮质类固醇激素和其如本文所述用于治疗炎性疾病的衍生物中的任一种。皮质类固醇包括源于天然存在、合成或半合成的皮质类固醇，并且这种化合物的特征在于四稠环的类固醇核的存在，例如，如胆固醇、二羟基胆固醇、豆甾醇和羊毛脂醇的结构所见。
术语“LASIK”，如本文所用，是SItu屈光性角膜移植术中激光的缩写。其是重塑角膜以改变其光强度的屈光手术类型。具体地，角膜盘被提起为片状物，然后用准分子激光重塑角膜组织的中层，实现手术展平。LASIK外科手术可用于矫正近视、远视和散光。
如本文所用，“免疫抑制剂”指抑制身体对抗原/过敏原的存在产生免疫应答的能力的药剂。例如，抵抗疾病或排斥移植器官的能力。这些药剂的另一术语是抗排斥剂。其不仅用于治疗移植后的器官排斥，而且用于治疗多种其他免疫学病因疾病，如克罗恩病、类风湿性关节炎、狼疮、多发性硬化症、银屑病和本文所述的其他疾病和病症。
术语“移植物”，如本文所用，指身体部分、器官、组织或细胞。移植物可包括一个或多个器官如肝、肾、心脏或肺的全部或部分；身体部分，如骨或骨骼基质；组织，如皮肤、肠、内分泌腺；或不同类型的原始干细胞。
术语“酰基”在本领域已知，指通式——烃基C(O)-，优选烷基C(O)-——表示的基团。
术语“酰基氨基”在本领域已知，指被酰基取代的氨基，可被表示为，例如，式——烃基C(O)NH-。
术语“酰氧基”在本领域已知，指由通式——烃基C(O)O-，优选烷基C(O)O-表示的基团。
术语“烷氧基”指具有与其连接的氧的烷基，优选低级烷基。代表性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基及类似基团。
术语“烷氧基烷基”指被烷氧基取代的烷基，并且可由通式——烷基-O-烷基表示。
术语“烯基”，如本文所用，指包含至少一个双键的脂肪族基团，并且意为包括“未取代烯基”和“取代烯基”，其后者指在烯基的一个或多个碳上具有取代氢的取代基的烯基部分。该取代基可存在于一个或多个双键所包括或未包括的一个或多个碳上。此外，该取代基包括除稳定性是禁止的外的下述对于烷基所考虑的所有取代基。例如，考虑烯基被一个或多个烷基、碳环基、芳基、杂环基或杂芳基取代。
术语“烷基”指饱和脂肪族基团的基团，包括直链烷基、支链烷基、环烷基(脂环族基团)、烷基取代的环烷基和环烷基取代的烷基。在优选实施方式中，直链或支链烷基其主链具有30或以下个碳原子(例如，直链C1-C30，支链C3-C30)，更优选20或以下个。同样，优选的环烷基其环结构具有3-10个碳原子，更优选环结构具有5、6或7个碳。
此外，整个说明书、实施例和权利要求中使用的术语“烷基”(或“低级烷基”)意为包括“未取代烷基”和“取代烷基”，其后者指在烃主链的一个或多个碳上具有取代氢的取代基的烷基部分。该取代基，如不另外说明，可包括，例如，卤素、羟基、羰基(如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、硫羰基(如硫酯、硫醋酸酯或硫甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸基、膦酸基、次磷酸基、氨基、酰氨基、脒基、亚氨基、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷基硫、硫酸基、磺酸基、氨磺酰基、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基或芳基或杂芳基部分。本领域技术人员将理解的是，如适当的话，烃链上被取代的部分本身可被取代。例如，取代烷基的取代基可包括取代和未取代的形式的氨基、叠氮基、亚氨基、酰氨基、磷酰基(包括膦酸基和次磷酸基)、磺酰基(包括硫酸基、亚磺酰氨基、氨磺酰基和磺酸基)和甲硅烷基、以及醚、烷基硫、羰基(包括酮、醛、羧化物和酯)、-CF3、-CN及类似物。示例性取代烷基如下所述。环烷基可进一步被烷基、烯基、烷氧基、烷基硫、氨基烷基、羰基取代的烷基、-CF3、-CN及类似物取代。
在结合化学部分如酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基使用时，术语“Cx-y”意为包括链中包含x至y个碳的基团。例如，术语“Cx-y烷基”指取代或未取代的饱和烃基，包括链中包含x至y个碳的直链烷基和支链烷基，包括卤代烷基，如三氟甲基和2，2，2-三氟乙基等。C0烷基在该基团在末端位置时指氢，如在中间指键。术语“C2-y烯基”和“C2-y炔基”指与上述烷基长度和可能的取代相似的取代或未取代的不饱和脂肪族基团，但其分别包含至少一个双键或三键。
术语“烷基氨基”，如本文所用，指被至少一个烷基取代的氨基。
术语“烷基硫”，如本文所用，指被烷基取代的巯基，并且可由通式烷基S-表示。
术语“炔基”，如本文所用，指包含至少一个三键的脂肪族基团，并且意为包括“未取代炔基”和“取代炔基”，其后者指在炔基一个或多个碳上具有取代氢的取代基的炔基部分。该取代基可存在于一个或多个三键所包括或未包括的一个或多个碳上。此外，该取代基包括除稳定性是禁止的外的上述对于烷基所考虑的所有取代基。例如，考虑炔基被一个或多个烷基、碳环基、芳基、杂环基或杂芳基取代。
术语“酰胺”，如本文所用，指以下基团：
其中各R10独立地表示氢或烃基，或两个R10与其所连接的N原子一起完成杂环，该杂环的环结构中具有4至8个原子。
术语“胺”和“氨基”在本领域已知，指未取代和取代的胺及其盐，例如，可由以下表示的部分：
其中各R10独立地表示氢或烃基，或两个R10与其所连接的N原子一起完成杂环，该杂环的环结构中具有4至8个原子。
术语“氨基烷基”，如本文所用，指被氨基取代的烷基。
术语“芳烷基”，如本文所用，指被芳基取代的烷基。
术语“芳基”，如本文所用，包括取代或未取代单环芳基，其中环中的各原子是碳。优选地，该环是5至7元环，更优选6元环。术语“芳基”也包括多环系统，该多环系统具有两个或更多个环，其中两相邻环共有两个或更多个碳，其中至少其中一个环是芳香族的，例如，其他环状环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。芳基包括苯、萘、菲、苯酚、苯胺及类似物。
术语“氨基甲酸酯”在本领域已知，指以下基团：
其中R9和R10独立地表示氢或烃基，如烷基，或R9和R10与介入原子(一个或多个)一起完成杂环，该杂环的环结构中具有4至8个原子。
术语“碳环”、“碳环基”和“碳环的”，如本文所用，指非芳香族的饱和或不饱和环，其中环中的各原子是碳。优选地，碳环包含3至10个原子，更优选5至7个原子。
术语“碳环基烷基”，如本文所用，指被碳环取代的烷基。
术语“碳酸盐”在本领域已知，指-OCO2-R10基团，其中R10表示烃基。
术语“羧基”，如本文所用，指由式-CO2H表示的基团。
术语“酯”，如本文所用，指-C(O)OR10基团，其中R10表示烃基。
术语“醚”，如本文所用，指通过氧与另一个烃基连接的烃基。因此，烃基的醚取代基可以是烃基-O-。醚可以是对称或非对称的。醚的实例包括但不限于杂环-O-杂环和芳基-O-杂环。醚包括“烷氧基烷基”，其可由通式——烷基-O-烷基表示。
术语“卤”和“卤素”，如本文所用，意为卤素，包括氯、氟、溴和碘。
术语“杂芳烷基”(hetaralkyl和heteroaralkyl)，如本文所用，指被杂芳基取代的烷基。
术语“杂烷基”，如本文所用，指具有碳原子和至少一个杂原子的饱和或不饱和链，其中没有两个杂原子相邻。
术语“杂芳基”(heteroaryl和hetaryl)包括取代或未取代的芳香族单环结构，优选5至7元环，更优选5至6元环，其环结构包括至少一个杂原子，优选1至4个杂原子，更优选1或2个杂原子。术语“杂芳基”(heteroaryl和hetaryl)也包括多环系统，该多环系统具有两个或更多个环，其中两相邻环共有两个或更多个碳，其中至少其中一个环是杂芳香族的，例如，其他环状环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。杂芳基包括，例如，吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、唑、噻唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶及类似物。
术语“杂原子”，如本文所用，意为除碳或氢外任何元素的原子。优选的杂原子是氮、氧和硫。
术语“杂环基”、“杂环”和“杂环的”指取代或未取代的非芳环结构，优选3至10元环，更优选3至7元环，其环结构包括至少一个杂原子，优选1至4个杂原子，更优选1或2个杂原子。术语“杂环基”和“杂环的”也包括多环系统，该多环系统具有两个或更多个环，其中两相邻环共有两个或更多个碳，其中至少其中一个是杂环，例如，其他环状环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。杂环基包括，例如，哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉、内酯、内酰胺及类似物。
术语“杂环基烷基”，如本文所用，指被杂环基取代的烷基。
术语“烃基”，如本文所用，指通过不具有＝O或＝S取代基的碳原子键合的基团，一般具有至少一个碳-氢键和基本碳主链，但可任选地包括杂原子。因此，基团如甲基、乙氧基乙基、2-吡啶基和三氟甲基被认为是本申请目的的烃基，但取代基如乙酰基(其在连接碳上具有＝O取代基)和乙氧基(其通过氧而非碳连接)不是。烃基包括但不限于芳基、杂芳基、碳环、杂环、烷基、烯基、炔基及其组合。
术语“羟基烷基”，如本文所用，指被羟基取代的烷基。
在与化学部分如酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基结合使用时，术语“低级”意为包括在取代基中具有10或以下个——优选6或以下个——非氢原子的基团。“低级烷基”，例如，指包含10或以下个——优选6或以下个——碳原子的烷基。在某些实施方式中，本文定义的酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基取代基分别是低级酰基、低级酰氧基、低级烷基、低级烯基、低级炔基或低级烷氧基，无论其单独出现或与其他取代基组合出现，如羟基烷基和芳烷基所述(在该情况下，例如，在对烷基取代基中的碳原子计数时，芳基中的原子不计)。
术语“多环基”、“多环”和“多环的”指两个或更多个环(例如，环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基)，其中两相邻环共有两个或更多个原子，例如，环是“稠合环”。多环中的各环可以是取代或未取代的。在某些实施方式中，多环中的各环环中包含3至10个原子，优选5至7个原子。
术语“甲硅烷基”指有3个烃基部分与其连接的硅部分。
术语“取代的”指主链的一个或多个碳上具有取代氢的取代基的部分。要理解的是，“取代”或“被……取代”包括隐含的条件：这种取代符合取代原子和取代基被允许的化合价，并且取代产生稳定的化合物，例如，其不通过如重排、环化、消除等自发地进行转化。如本文所用，术语“取代的”意为包括所有被允许的有机化合物取代基。在广泛的方面，被允许的取代基包括无环和环状、支化和非支化、碳环和杂环、芳香族和非芳香族的有机化合物取代基。被允许的取代基可以是一个或多个以及相同或不同的适当有机化合物。作为本发明的目的，杂原子如氮可具有氢取代基和/或本文所述的任何被允许的满足杂原子化合价的有机化合物取代基。取代基可包括本文所述的任何取代基，例如，卤素、羟基、羰基(如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、硫羰基(如硫酯、硫醋酸酯或硫甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸基、膦酸基、次膦酸基、氨基、酰氨基、脒基、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷基硫、硫酸基、磺酸基、氨磺酰基、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基或芳基或杂芳基部分。本领域技术人员将理解的是，如适合，烃链上被取代的部分本身可被取代。除非特别说明是“未取代”，否则本文中化学部分的指代要被理解为包括取代的变体。例如，对“芳基”基团或部分的指代隐含地包括取代和未取代的变体。
术语“硫酸基(sulfate)”在本领域已知，指-OSO3H基团或其药学上可接受的盐。
术语“氨磺酰(sulfonamide)”在本领域已知，指由以下通式表示的基团：
其中R9和R10独立地表示氢或烃基，如烷基，或R9和R10与介入原子(一个或多个)一起完成杂环，该杂环的环结构中具有4至8个原子。
术语“亚砜(sulfoxide)”在本领域已知，指基团-S(O)-R10，其中R10表示烃基。
术语“磺酸基(sulfonate)”在本领域已知，指基团SO3H或其药学上可接受的盐。
术语“砜(sulfone)”在本领域已知，指基团-S(O)2-R10，其中R10表示烃基。
术语“硫烷基”，如本文所用，指被巯基取代的烷基。
术语“硫酯”，如本文所用，指基团-C(O)SR10或-SC(O)R10，其中R10表示烃基。
术语“硫醚”，如本文所用，等同于醚，其中氧被硫取代。
术语“尿素”在本领域已知，可由以下通式表示：
其中R9和R10独立地表示氢或烃基，如烷基，或R9与R10一起出现时和介入原子(一种或多种)完成杂环，该杂环的环结构中具有4至8个原子。
“保护基团”指当连接到分子中的反应性官能基团时遮蔽、减少或阻止官能基团的反应性的原子基团。一般，在合成过程中可按需选择性地去除保护基团。保护基团的实例可在以下中找到：Greene and Wuts，Protective Groups in OrganicChemistry，3rd Ed.，1999，John Wiley & Sons，NY和Harrison等，Compendium ofSynthetic Organic Methods，Vols.1-8，1971-1996，John Wiley & Sons，NY。代表性氮保护基团包括但不限于甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苄氧基羰基(“CBZ”)、叔丁氧基羰基(“Boc”)、三甲基甲硅烷基(“TMS”)、2-三甲基甲硅烷基-乙烷磺酰基(“TES”)、三苯甲基和取代三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基(“FMOC”)、硝基-藜芦氧基羰基(“NVOC”)及类似基团。代表性羟基保护基团包括但不限于羟基被酰基(酯化)或烷基化的基团，如苄基和三苯甲基醚、以及烷基醚、四氢吡喃基醚、三烷基甲硅烷基醚(例如，TMS或TIPS基团)、二醇醚——如乙二醇和丙二醇衍生物、以及烯丙基醚。
术语“医疗服务提供者”指向个人、社团等提供医疗服务的个人或组织。“医疗服务提供者”的实例包括医师、医院、持续护理退休社区、专业护理设施、亚急性护理设施、诊所、多专科诊所、独立日间中心、家庭保健机构和HMO。
术语“治疗”指：防止疾病、病症或症况发生于可易患疾病、病症和/或病况但还未被诊断出患病的细胞、组织、系统、动物或人类中；稳定疾病、病症或病况，即，制止其发展；和减轻疾病、病症或病况的一种或多种症状，即，造成疾病、病症和/或病况减弱。
如本文所用，“防止”疾病或病况的治疗剂指这样的化合物——在统计样品中——使所治疗样品中疾病或病况的出现相对于未经治疗的对照样品减少，或者使疾病或病况的一种或多种症状的发作或严重程度相对于未经治疗的对照样品延迟或降低。
如本文所用，“具有炎性成分的复合疾病”是这样的疾病：其中对个体的系统生物功能至关重要的具体组织或器官的最初病理/机能异常将继发性地导致系统代谢紊乱和/或组织应力引起或进一步增加免疫系统活化，导致对身体动态平衡至关重要的若干器官的机能异常。
药物组合物
本发明的组合物和方法可用于治疗对其有需要的个体。在某些实施方式中，该个体是哺乳动物，如人类或非人类哺乳动物。当被给予动物如人类时，组合物或化合物优选以包含例如本发明的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物给予。药学上可接受的载体在本领域公知，包括，例如，水溶液，如水或生理缓冲盐水；或其他溶剂或载体，如二醇、甘油、油如橄榄油或可注射的有机酯。在优选实施方式中，当这种药物组合物用于人类给药时，水溶液不含热原或基本不含热原。可选择赋形剂，从而例如实现药剂的延迟释放，或选择性靶向一种或多种细胞、组织或器官。药物组合物可以是单位剂型，如片剂、胶囊(包括喷洒胶囊和凝胶胶囊)、颗粒、粉末、糖浆、栓剂、注射剂或类似形式。组合物也可存在于经皮递送系统，例如，皮肤贴剂中。组合物也可存在于适于局部给药的溶液，如滴眼液中。
药学上可接受的载体可包括生理学上可接受的药剂，其发挥例如稳定化合物如本发明的化合物或增加其吸收的作用。这种生理学上可接受的药剂包括，例如，糖类，如葡萄糖、蔗糖或右旋糖酐；抗氧化剂，如抗坏血酸或谷胱甘肽；螯合剂；低分子量蛋白质或其他稳定剂或赋形剂。药学上可接受的载体——包括包含生理学上可接受的药剂——的选择取决于，例如，给予组合物的途径。药物组合物(制剂)也可以是脂质体或可将例如本发明的化合物掺入其中的其他聚合物基质。脂质体，例如，其包括磷脂或其他脂质，是无毒的、生理学上可接受且可代谢的载体，其制备和给予相对简单。
本文利用短语“药学上可接受的”表示在合理的医疗判断的范围内适用于接触人类和动物的组织而无过多毒性、刺激、过敏性反应或其他问题或并发症、与合理的益处/危险比相当的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
短语“药学上可接受的载体”，如本文所用，意为药学上可接受的材料、组合物或载体，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或封装材料。各载体必须是“可接受的”，其意为与制剂的其他成分可相容，并对患者无害。一些可充当药学上可接受的载体的材料实例包括：(1)糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠和纤维素醋酸钠；(4)粉末状西黄蓍胶；(5)麦芽；(6)凝胶；(7)滑石；(8)赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；(9)油，如花生油、棉籽油、红花油、麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇类，如丙二醇；(11)多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；和(21)可用于药物组合物的其他无毒可相容的物质。
药物组合物(制剂)可通过以下多种给药途径中任一种给予对象：包括例如，口腔(例如，用于舌头的水溶液或非水溶液或悬浮液中的顿服药、片剂、胶囊(包括喷洒胶囊和凝胶胶囊)、大丸剂、粉末、颗粒、糊剂)；通过口腔粘膜吸收(例如，舌下)；肛门、直肠或阴道(例如，作为阴道栓剂、膏剂或泡沫)；胃肠外(包括肌内、静脉内、皮下或鞘内，例如，无菌溶液或悬浮液)；鼻；腹腔内；皮下；经皮(例如作为用于皮肤的贴剂)；和局部(例如，作为用于皮肤的乳剂、膏剂或喷雾剂或作为滴眼液)给药。化合物也可被制成用于吸入给药。在某些实施方式中，化合物可完全溶于或悬浮于无菌水中。适当的给予途径及其适当的组合物细节可在以下中找到：例如，美国专利号6,110,973、5,763,493、5,731,000、5,541,231、5,427,798、5,358,970和4,172,896以及其中引用的专利。
制剂可方便地以单位剂型存在，并且可通过制药领域公知的任何方法制备。可与载体材料组合以生成单剂型的活性成分的量将取决于所治疗主体、具体给药方式而改变。可与载体材料组合以生成单剂型的活性成分的量一般将是产生治疗效果的化合物的量。一般，在百分制下，该活性成分量将在约1％至约99％的范围内，优选选自约5％至约70％，最优选约10％至约30％。
制备这些制剂或组合物的方法包括将活性化合物如本发明的化合物与载体及——任选地——一种或多种辅助成分结合的步骤。一般，通过以下制备制剂：将本发明的化合物与液体载体或精细分级的固体载体或二者均匀且紧密地结合，然后——如必要——将产品塑形。
适于口腔给予的本发明的制剂可以是以下形式：胶囊(包括喷洒胶囊和凝胶胶囊)、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(利用调味基料，通常蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶)、粉末、颗粒或作为水液或非水液体的溶液或悬浮液或、作为水包油或油包水液体乳液、或作为酏剂或糖浆、或作为软锭剂(利用惰性基料，如凝胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)和/或作为漱口水及类似物，其各自均包含预定量的本发明化合物作为活性成分。组合物或化合物也可以作为大丸剂、糖膏剂或糊剂给予。
为制备用于口腔给予的固体剂型(胶囊(包括喷洒胶囊和凝胶胶囊)、片剂、丸剂、锭剂、粉末、颗粒及类似形式)，将活性成分与一种或多种药学上可接受的载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或任意以下混合：(1)填充剂或增充剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂，如，例如，羧甲基纤维素、海藻酸酯、凝胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)湿润剂，如甘油；(4)崩解剂，如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液阻滞剂，如石蜡；(6)促吸收剂，如季铵化合物；(7)润湿剂，如，例如，十六醇和甘油单硬脂酸酯；(8)吸收剂，如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物；和(10)着色剂。在胶囊(包括喷洒胶囊和凝胶胶囊)、片剂和丸剂的情况下，药物组合物也可包含缓冲剂。类似类型的固体组合物也可被用作软充和硬充凝胶胶囊中的填充剂，该凝胶胶囊使用象乳糖(lactose或milk sugars)和高分子量聚乙二醇及类似物这样的赋形剂。
片剂可任选地与一种或多种辅助成分一起通过压缩或模制制成。压缩片剂可利用以下制备：粘合剂(例如，凝胶或羟基丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，羟基乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂。模制片剂可通过在适当机器中模制用惰性液体稀释剂保湿的粉末状化合物的混合物而制成。
片剂及药物组合物的其他固体剂型如锭剂、胶囊(包括喷洒胶囊和凝胶胶囊)、丸剂和颗粒，可任选地用包衣和外壳如肠溶包衣和其他制药领域公知的包衣获得或制备。其也可利用以下进行配制以提供其中活性成分的缓慢释放或受控释放：例如，不同比例的羟基丙基甲基纤维素——从而提供所需的释放性能、其他聚合物基质、脂质体和/或微球。其可通过以下灭菌：例如，在使用前一刻通过保留细菌的过滤器的过滤或通过掺入可溶于无菌水或一些其他无菌可注射的介质的无菌固体组合物形式的杀菌剂。这些组合物也可任选地包含乳浊剂，并且是仅仅或优先在胃肠道某个部分释放活性成分(一种或多种)——任选地以延迟的方式——的组合物。可用的嵌入组合物实例包括聚合物和蜡。活性成分也可以——如适当，与一种或多种上述赋形剂一起——处于微囊化形式。
可用于口腔给予的液体剂型包括药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性成分外，液体剂型可包含本领域常用的惰性稀释剂，如，例如，水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂——如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、醋酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油(特别是，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和山梨糖醇酐脂肪酸酯及其混合物。
除惰性稀释剂外，口服组合物也可包含佐剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂、着色剂、香味剂和防腐剂。
悬浮液除活性化合物外还可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和山梨糖醇酐酯、微结晶性纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂-琼脂和西黄蓍胶及其混合物。
用于直肠、阴道或尿道给药的药物组合物制剂可以栓剂存在，该栓剂可通过将一种或多种活性化合物与一种或多种适当的无刺激性赋形剂或载体混合而制备，该无刺激性赋形剂或载体包括：例如，可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸酯，其在室温下是固体，但在体温下是液体，因此将在直肠或阴道腔中融化并释放活性化合物。
用于对口腔给药的药物组合物制剂可以作为漱口水或口腔喷雾剂或口腔膏剂存在。
可供选择或另外地，组合物可被配制成以通过导管、支架(stent)、导线或其他管腔内设备进行递送。通过这种装置递送可特别用于递送至膀胱、尿道、输尿管、直肠或肠。
适于阴道给药的制剂也包括包含这种载体如本领域已知适合的载体的阴道栓剂、棉塞、乳剂、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾制剂。
用于局部或经皮给药的剂型包括粉末、喷雾剂、膏剂、糊剂、乳剂、洗剂、凝胶、溶液、贴剂和吸入剂。可在无菌条件下混合活性化合物与药学上可接受的载体以及可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂。
膏剂、糊剂、乳剂和凝胶除活性化合物外可包含赋形剂，如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、西黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅树脂、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌或其混合物。
粉末和喷雾剂除活性化合物外可包含赋形剂如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾剂可另外包含常规推进剂，如氯氟烃和挥发性未取代烃，如丁烷和丙烷。
经皮贴剂具有如下另外的优势：提供本发明化合物向身体受控的递送。这种剂型可通过在适当的介质中溶解或分散活性化合物而制成。也可使用吸收增强剂增加化合物穿过皮肤的通量。该通量率可通过提供控制速率的膜或将化合物分散在聚合物基质或凝胶中得以控制。
眼制剂——眼膏剂、粉末、溶液及类似制剂也可被考虑在本发明的范围内。示例性眼制剂在美国公开号2005/0080056、2005/0059744、2005/0031697和2005/004074和美国专利号6,583,124中述及，在此将其内容引入作为参考。如需要，液体眼制剂具有类似于泪腺液、房水或玻璃体液的性质，或与这些流体相容。优选的给药途径是局部给予(例如，局部给药，如滴眼液或通过植入给予)。
短语“胃肠外给药”和“在胃肠外给予”，如本文所用，意为通常通过注射而非肠和局部给药的给予方式，包括但不限于：静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内注射和输注。
适于胃肠外给药的药物组合物包括与以下组合的一种或多种活性化合物：一种或多种药学上可接受的无菌等渗水溶液或非水溶液、分散液、悬浮液或乳液或可在使用前一刻被重构成无菌可注射的溶液或分散液的无菌粉末，其可包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使制剂与目标接受者的血液等渗的溶质、或悬浮剂或增稠剂。
可用于本发明药物组合物的适当水载体和非水载体的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇和类似物)及其适当的混合物、植物油如橄榄油和可注射的有机酯如油酸乙酯。可通过以下保持适当的流动性：例如，通过使用包衣材料如卵磷脂，分散液情况下通过保持所需粒径，以及通过使用表面活性剂。
这些组合物也可包含佐剂，如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。微生物作用的预防可通过包括不同的抗细菌剂和抗真菌剂而确保，例如，对羟苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸及类似物。也可能需要将等渗剂，如糖、氯化钠及类似物包括入组合物。此外，通过包括延迟吸收的药剂如单硬脂酸铝和凝胶可造成可注射药物形式的延长吸收。
一些情况下，为延长药物的作用，需要减缓药物从皮下或肌内注射的吸收。这可通过使用具有弱水溶性的晶体或非晶体材料的液体悬浮液实现。此时药物的吸收速率取决于其溶解速率，其反过来可取决于晶体大小和结晶形式。或者，通过将药物溶解或悬浮于油载体中实现胃肠外给予的药物形式的延迟吸收。
可注射的储库形式通过在可生物降解的聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯中形成主题化合物的微囊化基质而制成。取决于药物与聚合物的比和所用特定聚合物的性质，药物释放的速率可得到控制。其他可生物降解的聚合物的实例包括聚(邻位酯)和聚(酸酐)。可注射的储库制剂也可通过将药物包埋在与身体组织可相容的脂质体或微乳液中而制备。
对于用于本发明方法，可给予活性化合物本身或作为与药学上可接受的载体组合的药物组合物给予活性化合物，该药物组合物包含：例如，0.1至99.5％(更优选地，0.5至90％)的活性成分。
导入方法也可通过可再装载或可生物降解的装置提供。对于药物——包括蛋白质生物药物——的受控递送，近年来多种缓慢释放聚合装置已被开发并在体内检测。多种生物可相容的聚合物(包括水凝胶)——包括可生物降解的和不可降解的聚合物，可用于形成植入物，用于化合物在特定目标位点的持续释放。
药物组合物中活性成分的实际剂量水平可以改变，从而得到有效实现对于特定患者、组合物和给药方式的预期治疗反应而对患者无毒的活性成分量。
选择的剂量水平将取决于多种因素，包括所用的特定化合物或化合物组合或其酯、盐或酰胺的活性、给药途径、给药时间、所用特定化合物(一种或多种)的排泄速度、治疗持续时间、与所用特定化合物(一种或多种)组合使用的其他药物、化合物和/或材料、所治疗患者的年龄、性别、体重、状况、总体健康和在前医疗史以及医学领域公知的类似因素。
具有本领域普通技能的医师或兽医可容易地确定和指示所需的药物组合物的治疗有效量。例如，医师或兽医可使药物组合物或化合物的剂量起始于相对于实现预期治疗效果的剂量较低的水平上，并逐渐增加剂量直到实现预期效果。“治疗有效量”意为足以造成预期治疗效果的化合物浓度。通常理解，化合物的有效量将根据个体的体重、性别、年龄和治疗史而改变。其他影响有效量的因素可包括但不限于患者状况的严重程度、所治疗的疾病、化合物的稳定性以及——如需要——与本发明的化合物一起给予的另一种治疗剂。较大的总剂量可通过多次给予该药剂来递送。确定效力和剂量的方法是本领域技术人员已知的(Isselbacher et al.(1996)Harrison’s Principles of Internal Medicine 13 ed.，1814-1882，在此引入作为参考)。
一般，本发明的组合物和方法所用的活性化合物的适当每日剂量将是这样的化合物量——有效产生治疗效果的最低剂量。这种有效剂量一般将取决于上述因素。
如需要，可以如下给予活性化合物的有效每日剂量：任选地以单位剂型，在一天中以适当的时间间隔分别给予1、2、3、4、5、6或更多个子剂量。在本发明某些实施方式中，可每日两次或三次给予活性化合物。在优选实施方式中，将每日一次给予活性化合物。
接受该治疗的患者是任何有需要的动物，一般包括灵长类——特别是人类——以及其他哺乳动物，如马、牛、猪和羊；以及家禽和宠物。
在某些实施方式中，本发明的化合物可单独使用或与另一种治疗剂联合给予。如本文所用，短语“联合给予”指任何形式的两种或更多种不同的治疗性化合物的给予，以使在之前给予的治疗性化合物在身体中仍然有效时给予第二化合物(例如，这两种化合物在患者体内同时有效，其可包括这两种化合物的协同效应)。例如，可在相同的制剂中或单独的制剂中、同时或相继给予不同的治疗性化合物。在某些实施方式中，可在相互1小时、12小时、24小时、36小时、48小时、72小时或1周内给予不同的治疗性化合物。因此，接受这种治疗的个体可从不同治疗性化合物的组合效应中受益。
本发明包括本发明化合物的药学上可接受的盐在本发明的组合物和方法中的应用。在某些实施方式中，本发明所考虑的盐包括但不限于烷基、二烷基、三烷基或四烷基铵盐。在某些实施方式中，本发明所考虑的盐包括但不限于L-精氨酸、苯乙苄胺、苄星、甜菜碱、氢氧化钙、胆碱、丹醇、二乙醇胺、二乙基胺、2-(二乙基氨基)乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡萄糖胺、hydrabamine、1H-咪唑、氢氧化锂、L-赖氨酸、氢氧化镁、4-(2-羟乙基)吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1-(2-羟乙基)吡咯烷、氢氧化钠、三乙醇胺、缓血酸胺和氢氧化锌盐。在某些实施方式中，本发明所考虑的盐包括但不限于Na、Ca、K、Mg、Zn或其他金属盐。
药学上可接受的酸加成盐也可以作为不同溶剂化物——如与水、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺及类似物——存在。也可制备这种溶剂化物的混合物。这种溶剂化物的来源可以来自结晶溶剂，是在制备或结晶溶剂中固有的或对该溶剂是偶然性的。
润湿剂、乳化剂和润滑剂如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和香味剂、防腐剂和抗氧化剂也可存在于组合物中。
药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：(1)水溶性抗氧化剂，如抗坏血酸、半胱氨酸盐酸盐、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠及类似物；(2)油溶性抗氧化剂，如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基茴香醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚及类似物；和(3)金属螯合剂，如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸及类似物。
在某些实施方式中，本发明涉及通过以下进行药物业务的方法：生产如本文所述的具有本发明化合物的制剂或试剂盒，并向医疗服务提供者销售使用该制剂或试剂盒以治疗或预防本文所述任意疾病或病况的益处。
在某些实施方式中，本发明涉及通过以下进行药物业务的方法：提供销售如本文所述具有本发明化合物的制剂或试剂盒的分销网络，并向患者或医师提供使用该制剂以治疗或预防本文所述任意疾病或病况的说明材料。
在某些实施方式中，本发明包括通过以下进行药物业务的方法：确定本发明化合物的适当制剂和剂量以治疗或预防本文所述任意疾病或病况，进行已确定制剂在动物体内的效力和毒性的治疗性分析，和提供销售具有可接受的治疗性特性的已确定制剂的分销网络。在某些实施方式中，本方法进一步包括提供销售组以向医疗服务提供者销售制剂。
在某些实施方式中，本发明涉及通过以下进行药物业务的方法：确定本发明化合物的适当制剂和剂量以治疗或预防本文所述任意疾病或病况，以及许可第三方进一步发展和销售制剂的权利。
实施例
实施例1.荷兰束带兔(Dutch-belted Rabbit)的眼PK(分布)研究
对化合物1001，
和相应的甲基酯化合物1002，
在局部给予眼表面时在荷兰束带兔眼组织中的眼分布进行评价。
在研究开始前将健康年轻的成年荷兰束带兔(雄性/雌性；至少1.5kg)驯化至少7天。研究开始前，检查兔子的眼以确保眼不具有任何可能影响研究的完整性的缺陷。检查由具有资格的观察员进行。
利用移液系统通过局部眼途径向动物给药，每只眼递送30μL的剂量。各动物在T＝0时被给药。右眼接受剂量浓度为300μg/mL的化合物1001，左眼接受剂量浓度为300μg/mL的化合物1002。在表3所示的时间间隔处死动物。
表3.
用过剂量的可注射的巴比妥酸盐对动物施行安乐死，并收集各个动物的眼睛。对每只眼使用新仪器或新清洁的仪器，对眼进行解剖，然后分离以下组织用于分析：结膜、房水、角膜、晶状体、玻璃体、虹膜/睫状体、视网膜/脉络膜、视神经和巩膜。将各组织在液氮中快速冷冻，并储存在-80℃下用于进一步分析。
眼组织分析：
不希望受任何理论约束，预期化合物1001和1002被代谢为其相应的羧酸，化合物1003其中M是H(化合物45)或药学上可接受的阳离子，如铵、四烷基铵、Na(化合物Z)、K、Mg和Zn。不希望受任何理论约束，认为化合物1003或其代谢物(一种或多种)主要引起与化合物1001相关的生物活性。通过均化然后用4份含IS的乙腈进行蛋白质沉淀，从眼组织(角膜、视网膜)提取化合物1003。将产生的上清液在氮气下干燥，并重构为在流动相A中的浓缩液。通过用5份含IS的乙腈进行蛋白质沉淀，从房水/玻璃体液提取化合物1003。将产生的上清液在氮气下干燥，并重构为在流动相A中的浓缩液。
将流动相A加入兔子角膜(～80mg)，达到最终w/v浓度为5％固体。将角膜均化，直到获得均化的悬浮液。对于空白匀浆，将多个角膜集合并均化。
将流动相A加入到兔子视网膜(～75mg)，达到最终w/v浓度为7％固体。将视网膜均化，直到获得均匀的悬浮液。对于空白匀浆，将多个视网膜集合并均化。
通过以下制备标准品掺料溶液：在乙醇中稀释化合物1003为其钠盐(例如，M是Na)(溶于乙醇)，生成浓度范围0.100至4000ng/mL的化合物1003。一个在样品前，一个在样品后导出两条标准曲线，然后进行分析。
向样品和空白的1体积匀浆(100μL)加入1/10th体积(10μL)乙醇，向标准品加入1/10th体积(10μL)掺料溶液。加入4体积含12.5ng/mL IS的乙腈(400μL)，轻轻混合样品～1分钟，并在3200rcf下离心10min。去除上清液(～400μL)，在60℃、氮气下进行干燥，并重构于100μL 5mM醋酸铵中。
或者，通过直接在空白匀浆中稀释化合物1003为其钠盐(例如，M是Na)，生成浓度范围0.0100至400ng/mL的化合物1003，制备标准品。其排除了在随后的提取中向样品和空白添加1/10th体积(10μL)的乙醇。
用D4-PGE2作为内标通过LC/MS/MS分析均化的/提取的/干燥的/重构的样品中的化合物1003。利用以下方法在Applied BioSystems API-4000质谱仪中进行检测：
LC    保护柱：Aqua C18 4×2.0mm，3μm，Phenomenex # AJ0-7510
柱：Luna C18(2)30×2.0mm，3μm，Phenomenex # 00A-4251-B0
流动相A：水中5mM醋酸铵
流动相B：95∶5 乙腈∶水中 5mM醋酸铵
梯度：t＝0     5％ B
      t＝1min  5％ B
      t＝1.5min 40％B
      t＝2.0min 40％B
      t＝2.75min 100％B
      t＝4.15min 100％B
      t＝4.25min 5％B
      t＝4.75min 5％B
流速：0.5mL/min
注射体积：50μL
MS检测 扫描类型：MRM
       极性：    阴性
       离子源：  电喷雾
       分析物跃迁(transition)：m/z 260.95至114.9
       IS跃迁：  m/z 355.0至275.3
利用1/x2权重(weighting)生成面积比与化合物1003浓度的线性标准曲线。
眼液分析：
通过用5份含IS的乙腈进行蛋白质沉淀，从房水/玻璃体液提取化合物1003。将产生的上清液在氮气下干燥，并重构为流动相A中的浓缩液。
通过在乙醇中稀释化合物1003为其钠盐(例如，M是Na)(溶于乙醇)，生成浓度范围0.040至4000ng/mL化合物1003，制备标准品掺料溶液。一个在样品前，一个在样品后导出两个标准曲线，然后进行分析。
向样品和空白的1体积房水或玻璃体液(120μL)加入1/4th体积(30μL)乙醇，向标准品加入1/4th体积(30μL)掺料溶液。加入5体积含25ng/mL IS(600μL)的乙腈，轻轻混合样品～1分钟并在3200rcf下离心10min。去除上清液(～450μL)，在60℃、氮气下进行干燥，并在90μL 5mM醋酸铵中重构。
或者，通过直接在空白房水或玻璃体液中稀释化合物1003为其钠盐(例如，M是Na)生成浓度范围0.0100至1000ng/mL的化合物1003，制备标准品。其排除了在随后的提取中向样品和空白添加1/4th体积(30μL)乙醇。
用D4-PGE2作为内标通过LC/MS/MS分析提取/干燥/重构样品中的化合物1003。利用以下方法在Applied Biosystems API-4000质谱仪中进行检测：
LC    保护柱：Aqua C18 4×2.0mm，3μm，Phenomenex # AJ0-7510
柱：Luna C18(2)30×2.0mm，3μm，Phenomenex # 00A-4251-B0
流动相A：水中5mM醋酸铵
流动相B：95∶5 乙腈∶水中 5mM醋酸铵
梯度：t＝0       5％B
      t＝1min    5％B
      t＝1.5min  40％B
      t＝2.0min  40％B
      t＝2.75min 100％B
      t＝4.15min 100％B
      t＝4.25min 5％B
      t＝4.75min 5％B
流速：0.5mL/min
注射体积：50μL
MS检测  扫描类型：MRM
        极性：    阴性
        离子源：  电喷雾
        分析物跃迁：m/z 260.95至114.9
        IS跃迁：  m/z 355.0至275.3
利用1/x2权重生成面积比与化合物1003浓度的线性标准曲线。
图1显示，在利用上述方案给予化合物1001和1002时在房水(图1a)、玻璃体(图1b)和角膜(图1c)中观察到相当水平的化合物1003。
给予前体药物化合物1001或1002后的眼药代动力学参数(对于测量的化合物1003)如表4所示。给予化合物1001后，化合物1003在角膜中的峰水平为～12mM，其半衰期为～1小时，在玻璃体中的峰水平为～15nM，其半衰期略长，为1.3小时。
表4：
实施例2.化学稳定性研究
通过这些化合物随时间的纯度的HPLC分析来测量化合物1001和1002的化学稳定性。用面积百分比(％面积)表示的活性成分和用面积百分比(％面积)表示的杂质的纯度分析是利用以下条件通过HPLC检测：
样品稀释剂用水/无水乙醇(90/10v/v)制备。
化合物1001和1002的参考溶液通过称重约10mg(±2mg)的1mg/mL化合物1001或1002的原液到1mL黄色容量瓶而制备。加入约0.5mL样品稀释剂，并将溶液旋转混合。用样品稀释剂将样品稀释定容，并充分混合。化合物1001的参考溶液在5℃±3℃避光下保存，稳定最多达7天。化合物1002的参考溶液在5℃±3℃避光下保存，稳定最多达3天。
化合物1001(0.994g的52mg/mL丙二醇溶液)或化合物1002(1.034g的50mg/mL丙二醇溶液)的眼制剂在500μg/mL剂量强度下在磷酸钾缓冲液(25mM，pH5.5，0.34g)中用0.2M氢氧化钠溶液(q.s.)、氯化钠(0.327g)、聚山梨醇酯80(0.5％w/v)和纯净水(q.s.to 100)制备。化合物1001和1002的样品溶液分别通过准确称重约20mg的500μg/mL化合物制剂至1mL淡黄色容量瓶而制备。加入约0.5mL样品稀释剂，并将溶液轻轻旋转以混合。用样品稀释剂将溶液稀释定容，并充分混合。
利用下列等式计算各样品中化合物1001或化合物1002的纯度分析(％面积)：类似物含量(％面积)＝(类似物面积/全部峰的总面积≥0.10％面积)×100。
求杂质≥0.10％面积的积分，并将其表示为2个小数位的％面积。
表5和表6分别显示5℃下经过8周过程的化合物1001和1002的化学稳定性研究的结果。化合物1001呈现比化合物1002更好的化学稳定性，如随时间更高的纯度百分比(具有较少杂质)所示。
表5：化合物1001的化学稳定性
表6：化合物1002的化学稳定性
实施例3：化合物1001在干眼症中的研究
本研究的目标是比较在多中心、双盲(double-masked)、随机、安慰剂控制的研究中化合物1001对安慰剂(负活性载体)治疗干眼症的征兆和症状的效力，在该研究中100个人类患者被相等地随机分配至三个活性治疗组中一组或安慰剂组，并且所有的治疗组均暴露于同样的加剧干眼症症状的湿度、温度和风况。
在随机分配前的14天研究磨合期中(例如第-14天至第0天)，所有患者每日两次双边接受安慰剂(BID)。在治疗随机分配时(例如，第0天)，患者暴露于90分钟的同样的加剧干眼症症状的湿度、温度和风况，其后基于下列标准对患者进行分类：暴露后中央角膜染色＜2.5或＞3.0。将符合条件的患者随机分配接受下列两眼BID给予约30μL液滴的治疗其中之一：1)剂量A(26.4μg/mL)的化合物1001眼科溶液(Ophthalmic Solution)；2)剂量B(87.8μg/mL)的化合物1001眼科溶液；3)剂量C(275.6μg/mL)的化合物1001眼科溶液；4)安慰剂眼科溶液(负活性载体)。
观察安排(Visit Schedule)简述。在约6周的过程中安排5次观察如下：观察1＝第-14天±1天；观察2＝第0天；观察3＝第14天±2天；观察4＝第28天±2天；观察5＝第29天±1小时。
利用ORA眼不适评分法(Ocular Discomfort Scale)，对加剧干眼症症状的状况中平均眼不适的主要终点(在90分钟的暴露期间)进行统计学概括(n，平均值，标准偏差，中值，min和max)，并用单侧t检验进行分析，与对安慰剂的最佳剂量进行比较，p值＜0.025考虑显著性。
在观察4(例如，第28天)，患者暴露于90分钟相同的加剧干眼症症状的湿度、温度和风况。利用ORA眼不适评分法测量在该暴露期间的眼不适，眼不适分值是暴露期间所有时间点的平均值。在观察5(例如，第29天)再次测量眼不适。ORA眼不适评分法上的分值如下：0分表示无不适；1分表示间歇性感知；2分表示持续性感知；3分表示间歇性不适；和4分表示持续性不适。
图2显示在以剂量A、B或C局部给予载体或化合物1001后环境第28天测量的眼不适。当以剂量C给予化合物1001时，眼不适改变相比载体显示约27％的改善。
图3显示在以剂量A、B或C局部给予载体或化合物1001后环境第29天(例如，最后一次治疗后24小时)测量的眼不适。当以剂量C给予化合物1001时，眼不适改变相比载体显示约36％的改善，这表明给予化合物1001所见的效果在最后一次治疗后持续24小时。
在环境第28天以0-5的视觉模拟评分法(visual analog scale)测量砂性、干燥的症状。图4显示当以剂量C局部给予化合物1001时，砂性和干燥相比载体的显著改变。
实施例4：合成方案
所有非水反应在干燥的氮气氛下进行。试剂购自商业来源，并直接使用。反应的溶剂是试剂级，除非在文中另外说明。质子和碳核磁共振(NMR)光谱得自Bruker AV-300分光计，质子300MHz和碳75MHz，使用CDCl3、DMSO-d6或CD3OD作为溶剂。四甲基硅烷被用作质子光谱的内标，并且溶剂峰被用作碳光谱的参考峰。质谱得自Finnigan LCQ Duo LC-MS离子阱电喷雾离子化(ESI)质谱仪。薄层色谱(TLC)在Whatman No.4500-101硅胶板(250μm层厚度)上进行。TLC板的观察利用紫外光(254nm)或碘染色进行。利用康宁pH计430设备测定pH。
HPLC条件：方法A
柱：Zorbax SB-CN，4.6×250mm，5μm
柱温：环境
样品温度：环境
检测：UV，于254nm
流动相A：HPLC水和0.1％甲酸
流动相B：HPLC乙腈和0.1％甲酸
稀释剂：50∶50 水/乙腈
流速：1mL/min
表7.梯度
 时间(min)   ％A   ％B
 0   90   10
 20   0   100
 22   90   10
 25   90   10
方案1.化合物2005的制备
化合物2002的合成：向配备冷凝器、加料漏斗和温度探针的干净、干燥的100-L夹套反应器小心添加氯化铝(1285g，9.64mol)，然后添加二氯甲烷(55L)。将混合物搅拌并冷却至0-5℃。将戊二酸酐(1000g，8.76mol)和双(三甲基甲硅烷基)乙炔(1643g，9.4mol)的二氯甲烷(10L)溶液小心滴加至混合物中，同时保持温度在0和5℃之间。加料完成后，在室温下搅拌反应混合物过夜。12-20h后，通过1H NMR(CDCl3)分析反应混合物以检测戊二酸酐的存在。通过将二氯甲烷(0.5mL)和1M HCl(0.25mL)加入瓶中的反应混合物样品(0.25mL)制备样品，以进行1H NMR分析；在真空下分离并去除二氯甲烷。将残余物用CDCl3稀释，并提供用于1H NMR分析。当还剩按重量计少于3％的戊二酸酐时认为反应完成。然后将反应混合物缓慢添加至1M HCl溶液(12L)中，同时保持温度低于10℃。将混合物搅拌30-60min，直到观察到澄清的溶液。分离两相，有机相用盐水(12L)洗涤，经硫酸钠干燥，在玻璃烧结漏斗上经硅藻土(Celite)填料床过滤，并经二氯甲烷充分洗涤。在真空下35-40℃浓缩滤液，提供化合物2002(1,700g，91％)，为深褐色油，其无需进一步提纯被用于下一个步骤。
化合物2003的合成：向配备冷凝器和温度探针的干净、干燥的12-L四颈圆底烧瓶加载粗酸2002(1000g)、p-TsOH·H2O(89.5g，0.1当量)和2-丙醇(6L)。将反应混合物在65℃下加热24h，此时通过HPLC测量转化率为约90％。冷却反应混合物，并在真空下50-55℃浓缩2-丙醇。将产生的残余物加入MTBE(3L)，并用饱和的NaHCO3(3×500mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，在玻璃烧结漏斗上经硅藻土填料床过滤，并用MTBE充分洗涤。在真空下40-45℃浓缩滤液以提供粗酯2003(1,160g，96％)，为深褐色油，其无需进一步提纯被用于下一个步骤。
化合物2005的合成：向配备机械搅拌器、温度探针和氮气入口的干净的氮气冲洗的12-L圆底烧瓶装载化合物2003(433g，1.7mol)、无水异丙醇(4.3L)和化合物2010(20.4g，0.034mol)。在环境温度下搅拌1h后，通过TLC分析(20％EtOAc/庚烷)认定向化合物2004的转化完成。添加氯化铵(109g，2.03mol)，然后流加氟化四丁铵(2.03L，1M THF溶液)。搅拌过夜后，通过TLC分析认定向化合物2005的转化完成。在真空下将反应混合物浓缩至原体积的约1/10，并将该物质在MTBE(4.3L)和饱和氯化铵水溶液(2L)之间分离。进行相分离，并用MTBE(2L)萃取水相。合并的有机相用盐水(2L)洗涤，经硫酸钠干燥，并被浓缩至暗色油。层析纯化提供化合物2005(216g，70％为纯质部分，28g，9％为混合部分)，为橙色油。
方案2.Noyori催化剂的制备
化合物2007的合成：向氮气冲洗的2-L三颈圆底烧瓶加入氯化钌水合物(12g，0.058mol)和无水乙醇(0.6L)，然后加入p-薄荷-1，5-二烯(96mL)。回流下搅拌混合物4h。将悬浮液冷却，在0-5℃下搅拌30min并过滤；用无水乙醇(3×1床体积)洗涤固体，以生成化合物2007(10.4g，58％)，为深红色固体。将滤液浓缩至75mL，并储存在冷藏室中过夜。固体经过滤并经无水乙醇(3×1床体积)洗涤以提供化合物2007(2g，11％)，为深红色固体。
化合物2009的合成：向配备温度探针、磁力搅拌棒、氮气入口和加料漏斗的2-L三颈圆底烧瓶加入(1S，2S)-(-)-1，2-二苯基乙二胺(20g，0.094mol)和二氯甲烷(160mL)。将混合物冷却至0-3℃，并滴加1M氢氧化钠溶液(160mL)，同时保持温度低于5℃。经2h的时间向该混合物滴加甲苯磺酰氯(17.9g，0.094mol)的二氯甲烷(320mL)溶液。在0-5℃下将双相混合物再搅拌1h，通过TLC(50％EtOAc/庚烷，UV)认定反应完成。进行相分离，有机相经水(2×320mL)和盐水(320mL)洗涤，经硫酸钠干燥，并被浓缩为粗固体。在70-80℃下将固体溶于甲苯(200mL)，并分批添加庚烷(300mL)，同时保持该温度。将产生的浆液冷却，并在20-25℃下搅拌1h，然后冷却并在0-5℃下搅拌10min。将固体过滤，并用50％甲苯的庚烷溶液(3×1床体积)洗涤以提供化合物2009(30.24g，88％)，为白色粉末。
化合物2010的合成：向配备温度探针、机械搅拌器、加料漏斗和氮气入口的1-L氮气冲洗的三颈圆底烧瓶加入化合物2007(10.4g，0.017mol)、化合物2009(12.5g，0.034mol)、氢氧化钾(14.14g，0.252mol)和无水二氯甲烷(217mL)。在20-25℃下搅拌该混合物10min，然后滴加水(217mL)，同时保持温度低于30℃。将产生的混合物搅拌15min，并进行相分离。有机相经水(217mL)洗涤，经硫酸钠干燥，并过滤。滤液分批经氢化钙(4.2g)干燥，固体经硅藻土过滤，并经无水二氯甲烷洗涤。在真空下浓缩滤液以提供化合物2010(20g，98％)，为紫色固体。
方案3.化合物2018的制备
化合物2012的合成：向配备磁力搅拌器、温度探针和具有氮气入口的加料漏斗的22-L三颈圆底烧瓶加入(S)-(-)-缩水甘油(1.0kg，13.5mol)和DCM(3.0L)。加入咪唑(1.01kg，14.8mol)和DMAP(84g，680mmol)，并将反应冷却至0℃。加入TBDMSCl(2.04kg，13.5mol)的DCM(2.0L)溶液，同时保持内部温度低于10℃。在0℃下将反应搅拌2h，并通过TLC(9∶1 庚烷/EtOAc)进行分析，其指示反应完成。用DCM作为洗脱液在两次浴中通过硅胶塞(硅胶：各6kg)纯化反应混合物以提供预期产物，为无色油(2.2kg，86％产率)。1H NMR光谱与化合物2012的指定结构一致。
化合物2013的合成：向配备机械搅拌器、温度探针和具有氮气入口的加料漏斗的72-L多颈圆底烧瓶装载THF(5.5L)。加入正己基锂(n-hex Li)(2.3M己烷中，5.3L，12.3mol)，同时保持内部温度低于30℃。将溶液冷却至-20℃，并在＜-50℃下加入TMS乙炔(1.98L，1.2当量)。在＜-55℃下将反应搅拌1h，并在＜-55℃下经75min加入化合物2012的溶液(2.2kg，11.66mol)，然后在＜-55℃下经110min加入BF3·Et2O(1.44L，1.0当量)。在＜-60℃下将反应搅拌16h，并进行TLC分析(9∶1 庚烷/EtOAc)，其指示反应完成。用75％饱和盐水溶液(11L，5体积)猝灭，并用MTBE(11L，5体积)稀释。有机层被浓缩至干燥以提供无色油(3.43kg，＞100％产率)。1H NMR光谱与化合物2013的指定结构一致。
化合物2014的合成：向配备机械搅拌器、温度探针和具有氮气入口的加料漏斗的72-L多颈圆底烧瓶装载粗2013(3.43kg)和DCM(6.6L)。加入咪唑(1.19kg，17.5mol)和DMAP(70g，580mmol)，并将反应冷却至0℃。加入TBDPSCl(4.17kg，15.2mol)，同时保持内部温度低于10℃。在环境温度下将反应搅拌18h，并通过TLC(9∶1 庚烷/EtOAc)进行分析，其指示反应完成。将反应混合物浓缩至干燥，用庚烷(11L)稀释，并用水(2×11L)洗涤。有机层被浓缩至干燥以提供预期产物2014，为淡褐色油(8.21kg，＞100％产率)。1H NMR光谱与化合物2014的指定结构一致。
化合物2015的合成：向配备机械搅拌器、温度探针和氮气入口的72-L多颈圆底烧瓶装载粗化合物2014(8.21kg，约11.7mol)和DCM(15.3L)。将反应混合物冷却至0℃，并在＜10℃下加入CSA(2.72kg，11.7mol)的MeOH(15.3L)溶液。在0℃下将反应搅拌2h，并通过TLC(9∶1 庚烷/EtOAc)进行分析，其指示反应完成。用TEA(1.18kg，11.7mol)猝灭反应，并将其浓缩至干燥。将残余物在庚烷(18.5L)中稀释，并用水(2×18.5L)洗涤。在四次浴中通过硅胶塞(硅胶：各5kg)纯化有机层，利用庚烷以洗脱杂质，利用4∶1 庚烷/EtOAc以洗脱预期产物。将含有产物的部分浓缩至干燥以提供淡褐色油(经三个步骤后3.38kg，70％产率)。1H NMR光谱与化合物15的指定结构一致。
化合物2016的合成：向配备磁力搅拌器、温度探针、加热套和氮气入口的72-L多颈圆底烧瓶装载化合物2015(3.38kg，8.2mol)和DCM(16L)。将其冷却至0℃，并加入DMSO(1.93L)和TEA(3.79L)。加入SO3·pyr(3.93kg，24.6mol)，同时保持内部温度低于10℃。在0℃下将反应搅拌3h，并通过TLC(9∶1 庚烷/EtOAc)进行分析，其指示反应完成。用10％柠檬酸(2×5体积)洗涤反应，并将有机层浓缩至干燥。利用庚烷中的2％EtOAc作为洗脱液用硅胶塞(硅胶：各7kg)在四次浴中纯化残余物以提供预期产物，为黄色油(2.0kg，59％产率)。将混合的部分合并，并浓缩至干燥以提供黄色油(0.38kg，11％产率)。1H NMR光谱与化合物2016的指定结构一致。
化合物2017的合成：向配备磁力搅拌器、温度探针、加热套和氮气入口的22-L三颈圆底烧瓶装载化合物2016(2.0kg，包含按重量计1.42kg的2017，3.48mol)和ACN(7.1L)。将反应混合物加热至30℃，并分批加入Ph3PCHCHO(1.38kg，68.6mmol)，同时保持内部温度＜35℃。在30℃下将反应加热15h，并通过1H NMR进行分析，其指示反应完成。将其浓缩至干燥，并将残余物溶于DCM(0.71mL)。将产生的溶液用庚烷(1.42L)稀释，并利用10∶1 庚烷/EtOAc作为洗脱液在两次浴中通过硅胶塞纯化，以提供预期产物，为淡黄色油(1.87kg，88％产率)。1H NMR光谱与化合物2017的指定结构一致。
化合物2018的合成：在真空下(1-10托)用热枪加热5-L三颈圆底烧瓶三次，并在氩气下冲洗。加入无水氯化铬(100g，0.814mol)，并将烧瓶在真空下再加热三次。加入无水四氢呋喃(1000mL)，并在环境温度下将所得浆液搅拌2h。在此期间浆液放热至约30-35℃并变为绿色。在单独的烧瓶中，将化合物2017(57g，0.131mol)与甲苯共沸三次。在氮气下将碘仿(102g，0.273mol)和无水四氢呋喃(700mL)加入化合物2017，形成黄色溶液。然后通过导管在氮气下经30min将该溶液加入氯化铬浆液，同时保持内部温度低于5℃。30min后，TLC显示反应完成。分批用硫代硫酸钠(10wt％，570mL)和饱和碳酸氢钠(570mL)的混合物猝灭反应，同时保持温度低于15℃。加入MTBE(2000mL)；进行两相分离，有机相经盐水(1140mL)洗涤，经硫酸镁干燥，经过滤并浓缩以提供粗2018，为绿色残余物，通过1HNMR分析其E/Z比为8.8∶1。粗材料保存在二乙胺(400mL)中，在冷藏室过夜。
方案4.化合物1001的制备
化合物2019的合成：将3-L三颈圆底烧瓶在氮气下排气和冲洗。向烧瓶加入四(三苯基膦)钯(0)(7.4g，6mmol)和碘化铜(2.5g，13mmol)。在氮气中于环境温度下通过导管加入化合物2005(24g，131mol)的无水四氢呋喃(55mL)排气溶液。然后在氮气下通过导管加入化合物2018(0.131mol)的二乙胺(400mL)和无水四氢呋喃(800mL)排气溶液。在环境温度下将反应混合物搅拌过夜。此时，通过HPLC分析反应完成。用饱和氯化铵水溶液(20mL)猝灭反应，然后将其浓缩为残余物。加入MTBE(700mL)，并将混合物搅拌10min；固体在玻璃烧结漏斗上经硅藻土填料床过滤。滤液经饱和氯化铵水溶液(300mL)洗涤，经硫酸镁干燥，经过滤和浓缩以提供2019(89g，＞100％)，为粗褐色油，通过1H NMR分析其具有6.3∶1的E/Z比，其通过硅胶柱层析然后CombiFlash层析而纯化。
化合物1001的合成：向5-L三颈圆底烧瓶装载中间产物2019(284.4g，0.46mol)、氯化铵(74.2g，1.39mol)和THF(850mL)。将混合物搅拌并用冰浴冷却至5℃。通过加料漏斗经15min向搅拌混合物加入1M氟化四丁铵的THF(1.4L)溶液，以使反应温度保持在10℃以下。搅拌混合物2h，此时TLC分析(40％醋酸乙酯/庚烷)显示无起始材料残留。用叔丁基甲基醚(1.4L)和饱和氯化铵(1.4L)稀释反应混合物，并进行分层。有机层经饱和氯化铵(1.4L)洗涤，经硫酸钠干燥，并经浓缩以提供油(271.4g)。将该油悬浮于20％庚烷/醋酸乙酯(200mL)，并缓慢加入二氯甲烷直到溶液形成(约20mL)。用20％醋酸乙酯/庚烷(16L)、30％醋酸乙酯/庚烷(8L)、40％醋酸乙酯/庚烷(20L)和50％醋酸乙酯/庚烷(16L)洗脱，在硅胶(2kg)上纯化混合物。将纯质部分合并并浓缩以提供1001(128.3g，91％产率)：HPLC97.7％(AUC)，tR＝13.3min；1H NMR光谱与化合物1001的指定结构一致，如图5所示。
方案5.化合物1002的制备
化合物1002的合成：向1001(35g，115mmol)的MeOH(350mL)溶液加入p-TsOH·H2O(4.38g，23mmol)。在室温下将产生的溶液搅拌22h，并用EtOAc(700mL)稀释。混合物用5％碳酸氢钠水溶液(3×100mL)洗涤。用EtOAc(3×200mL)萃取合并的水溶液。将有机相合并，用盐水(150mL)洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。通过柱层析(2∶3 EtOAc/n-庚烷)纯化油残余物以提供1002(22.8g，71.7％，98.1％(AUC)，通过HPLC)，为淡黄色油。1H NMR光谱与化合物1002的指定结构一致，如图6所示。
方案6.化合物Z的制备
化合物Z的合成：向5-L三颈圆底烧瓶装载1001[335g，1.1mol]、THF(5体积)和水(5体积)。加入LiOH(52.7g，2.2mol)，在环境温度下将反应搅拌4h，并通过TLC分析，其指示反应完成。反应混合物用MTBE(2×5vol)萃取，并用2NHCl(900mL)将水层调节至pH 4.4。用MTBE(6×5体积)对其进行萃取，并用水(5vol)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，用乙醇(10体积)稀释，并浓缩至五体积。将产生的乙醇溶液冷却至0℃，并加入6N NaOH(1当量)。将反应搅拌1h，浓缩至干燥，并在真空下干燥18h以提供褐色油(277g，88％产率)：HPLC 99.2％(AUC)，tR＝10.1min；1H NMR光谱与化合物Z的指定结构一致，并指示残余乙醇的存在。将褐色油(277g)溶于水(2体积)中，在40℃下浓缩至干燥，并在真空下进一步干燥18h以提供预期的产物化合物Z，为褐色油(279g)：HPLC 99.0％(AUC)，tR＝9.9min；1H NMR光谱与化合物Z的指定结构一致，如图7所示。
参考引入
在此将本文述及的所有出版物和专利以其全部引入作为参考，如同各个出版物或专利已被分别具体地指示以引入作为参考。在冲突的情况下，本申请，包括本文的任何定义，将作为主导。
等同物
虽然已述及本发明的具体实施方式，但上述说明是示例性的而非限制性的。在阅读本说明书和所附权利要求书的基础上，本发明的多种变化对于本领域技术人员来说将是显而易见的。应当参考权利要求及其等同的全部范围和说明书及这种变化而确定本发明的全部范围。

Claims (19)

1.式I化合物，
或其药学上可接受的盐，其中：
Re和Rf独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、酰基(例如，烷氧基酰基、氨基酰基)、氨基羰基、烷氧基羰基或甲硅烷基；
E是支链烷氧基；
Rh和Ri独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、全氟烷基、芳基或杂芳基；
R5选自如下i-iv：i)CH2CH(R6)CH2，其中R6是氢、烷基、烯基、炔基、全氟烷基、芳基、杂芳基、氟、羟基或烷氧基；ii)CH2C(R6R7)CH2，其中R6和R7各自独立地是烷基、烯基、炔基、全氟烷基、芳基或氟，或R6和R7连接一起形成碳环或杂环；iii)CH2OCH2、CH2C(O)CH2或CH2CH2；或iv)R5是碳环、杂环、芳环或杂芳环；和
R8和R9独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、全氟烷基、烷氧基、芳基或杂芳基，或R8和R9连接一起形成碳环或杂环。
2.权利要求1所述的化合物，其中E选自异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、3-甲基丁氧基、2，2-二甲基丙氧基或1，1，2-三甲基丙氧基。
3.权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物由式II，
表示或其药学上可接受的盐。
4.权利要求3所述的化合物，其中所述化合物由式III，
表示或其药学上可接受的盐。
5.化合物，由式1001，
表示或其药学上可接受的盐。
6.治疗或预防眼科病况的方法，包括给予由式1001，
表示的化合物或其药学上可接受的盐。
7.权利要求6所述的方法，其中每日向眼给予大于2微克的所述化合物。
8.权利要求7所述的方法，其中每日向眼给予2至175微克的所述化合物。
9.权利要求6-8中任一项所述的方法，其中每日一次、两次、三次或四次给予所述化合物。
10.药物制剂，包含由式1001，
表示的化合物或其药学上可接受的盐。
11.权利要求10所述的药物组合物，其中所述组合物是适于局部给予眼的水溶液，所述溶液具有大于30微克/毫升的所述化合物浓度。
12.权利要求11所述的药物组合物，具有30微克/毫升至2000微克/毫升的所述化合物浓度。
13.权利要求10-12中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物用于治疗或预防眼科病况。
14.治疗眼科病况的方法，包括向眼局部给予权利要求10-12中任一项所述的药物组合物。
15.权利要求13所述的方法，其中每日一次、两次、三次或四次给予所述药物组合物。
16.权利要求13-15中任一项所述的组合物或方法，其中所述眼科病况是干眼症。
17.包装药物，用于向需要眼科病况治疗的眼递送滴眼液，其中所述滴眼液包含由式1001，
表示的化合物或其药学上可接受的盐。
18.药物制剂，适于治疗或预防人类患者的眼科病况，其包含式I-IX中任一个的化合物、式A化合物、式1-49中任一个的化合物、脂氧素化合物或氧脂素化合物中的一种或多种和一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中所述药物制剂的特征在于，a)所述式I-IX中任一个的化合物、式A化合物、式1-49中任一个的化合物、脂氧素化合物或氧脂素化合物中的一种或多种以90微摩尔以上的浓度存在；b)所述药物制剂是pH在5.5至7.4范围内的溶液；和/或c)所述药物制剂进一步包含一种或多种表面活性剂。
19.权利要求18所述的药物制剂，其中所述药物制剂基本不含防腐剂。
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