MX2011010827A - Composiciones y metodos para el tratamiento de la inflamacion. - Google Patents

Composiciones y metodos para el tratamiento de la inflamacion.

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Abstract

La invención se relaciona con compuestos novedosos de resolvina y preparaciones farmacéuticas de los mismos. La invención además se relaciona con métodos de tratamiento que utilizan los compuestos novedosos de resolvina de la invención.

Description

COMPOSICIONES Y MÉTODOS PARA EL TRATAMIENTO DE LA INFLAMACIÓN CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona con compuestos novedosos y preparaciones farmacéuticas de los mismos. La invención además se relaciona con métodos de tratamiento que utilizan los compuestos novedosos de la invención.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El suplemento de ácidos grasos poliinsaturados omega-3 ("?-3 PUFAs") en la dieta, tal como ácido eicosapentaenoico, un componente de los aceites de pescado, puede tener efectos beneficiosos en enfermedades tales como arterieesclerosis, artritis, asma y cáncer, que pueden mediarse por respuestas antitrombóticas, inmunoreguladoras y antiinflamatorias [De Caterina, R., S. Endres, S.D. Kristensen, y E.B. Schmidt, editores. (1993). n-3 Fatty Acids and Vascular Disease. Springer-Verlag, London; Lands, W.E.M., editor. (1987). Proceedings of the AOCS Short Course on Polyunsaturated Fatty Acids and Eicosanoids. American Oil Chemists' Society, Champaign, IL; ligo, M. et al. (1997) Br. J. Cáncer 75:650]. El potencial de los ?-3 PUFAs para acciones preventivas en enfermedades cardiovasculares se soportó^ recientemente por el hallazgo de que los ?-3 PUFAs principales en la dieta, tal como ácido eicosapentaenoico (C20:5 ?-3; EPA) y ácido docosahexaenoico (C22:6 ?-3; DHA), tienen un efecto dramático sobre la fibrilación ventricular inducida por isquemia [Billman, G.E. et al. (1999) Circulation. 99:2452]. La emergencia de tales acciones preventivas y/o terapéuticas posibles del suplemento de ?-3 PUFAs en la nutrición infantil, enfermedades cardiovasculares, y la salud mental, ha llevado a una demanda de ingestas dietéticas recomendadas por un taller internacional [Simopoulous, A.P. et al. (1999). J. Am. Coll. Nutr. 18:487]. Las pruebas clínicas del Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivense nell'lnfarto Miocardio (GISSI) Prevenzione evaluó los efectos del suplemento de ?-3 PUFAs con 11 ,300 pacientes que sobrevivieron a un infarto de miocardio al tomar -1 g de co-3 PUFA diariamente (n = 2,836) en conjunto con los tratamientos preventivos recomendados, incluyendo aspirina, y reportó un beneficio significativo con una disminución en la muerte cardiovascular [Marchioloi, R. ef al. (1999). Lancet. 354:447]. Sin embargo, los mecanismos fundamentales de la acción protectora de los ?-3 PUFAs en la dieta en estos estudios, y otros estudios que incluyen aquellos relacionados con enfermedades de la piel, intestinos, de tejidos neurales, no se comprenden actualmente. Uno de los muchos elementos hipotéticos de los mecanismos de acción de los ?-3 PUFAs es que los metabolitos que se presentan en la naturaleza, formados a partir de estos PUFAs, pueden actuar como mediadores que proporcionan funciones biológicas importantes, pero estos metabolitos pueden tener vidas medias relativamente cortas in vivo. Permanece una necesidad de nuevos análogos que puedan tener mayor estabilidad in vivo que los metabolitos de ?-3 PUFAs que se presentan en la naturaleza, para los entornos donde una vida media más larga puede ser favorable.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: la estereoquímica del doble enlace del carbono qq' al carbono rr' es cis o trans; la estereoquímica del doble enlace del carbono ss' al carbono tt' es cis o trans; Re y Rf se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, acilo (por ejemplo, alcoxiacilo, aminoacilo), aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, o sililo; E es un alcoxi ramificado tal como isopropoxi, isobutoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, 3-metilbutoxi, 2,2-dimetilpropoxi, o 1 , 1 ,2-trimetilpropoxi; Rh y Ri se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, perfluoroalquilo, arilo o heteroarilo; R5 se selecciona de i-iv de la siguiente manera: i) CH2CH(R6)CHZ, donde Re es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, perfluoroalquilo, arilo, heteroarilo, flúor, hidroxilo o alcoxi; ii) CH2C(R6R7)CH2> donde f¾ y R7 son cada uno independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, perfluoroalquilo, arilo, o flúor, o Re y R7 se asocian en conjunto para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico; iii) CH2OCH2, CH2C(0)CH2, o CH2CH2; o iv) R5 es un añilo carbocíclico, heterocíclico, arilo o heteroarilo; y Re y R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, perfluoroalquilo, alcoxi, arilo o heteroarilo, o Re y R9 se asocian en conjunto para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico.
En ciertas modalidades, un compuesto de la fórmula I se representa por la fórmula II, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: la estereoquímica del doble enlace del carbono qq' al carbono rr' es cis o trans; la estereoquímica del doble enlace del carbono ss' al carbono tí es cis o trans; Re, Rf, R5, y E son como se define anteriormente.
En ciertas modalidades, un compuesto de la fórmula I o II se representa por la fórmula III, (III), y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: Re, Rf, y E son como se define anteriormente.
En ciertas modalidades, la presente invención proporciona una preparación farmacéutica apropiada para su uso en un paciente humano, que comprende una cantidad efectiva de cualquiera de los compuestos mostrados anteriormente (por ejemplo, un compuesto de la invención, tal como un compuesto de cualquiera de las fórmulas l-lll) y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En ciertas modalidades, las preparaciones farmacéuticas pueden ser para su uso en tratar o prevenir un padecimiento o enfermedad, como se describe en este documento. En ciertas modalidades, las preparaciones farmacéuticas tienen una actividad pirógena suficientemente baja para ser adecuadas para su uso intravenoso en un paciente humano.
La presente invención además proporciona métodos para tratar o prevenir el metabolismo óseo, la mucositis, enfermedad cardiovascular, enfermedades inflamatorias, enfermedades metabólicas, padecimientos oftálmicos, función inmune, padecimientos pulmonares, padecimientos gastrointestinales, padecimientos reumatológicos, padecimientos dermatológicos, padecimientos neurológicos, cáncer, padecimientos infecciosos, padecimientos degenerativos, padecimientos gerontológicos, y padecimientos apoptóticos, reducir, prevenir o revertir el daño de órganos, reducir y/o prevenir el daño y/o muerte de células madre, aumentar la conservación y/o supervivencia de los órganos, o aumentar la conservación y/o supervivencia de células madre, como se describe en este documento, que comprenden administrar un compuesto de la invención.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Las Figuras 1 a a 1 b muestran que niveles comparables del compuesto 1003 se observaron en el humor acuoso (Figura 1 a), el vitreo (Figura 1 b), y la córnea (Figura 1 c) con la administración ocular tópica de los compuestos 1001 y 1002 a conejos.
La Figura 2 muestra datos de mediciones de molestia ocular en el día 28 de un estudio de xeroftalmia en humanos después de la administración tópica de vehículo o el compuesto 1001 en dosis A, B, o C.
La Figura 3 muestra datos de mediciones de molestia ocular en el día 29 (aproximadamente un día después del último tratamiento) de un estudio de xeroftalmia en humanos después de la administración tópica de vehículo o el compuesto 1001 en dosis A, B, o C.
La Figura 4 muestra mediciones de sensación de arenilla y sequedad en el día 28 de un estudio de xeroftalmia en humanos después de la administración tópica de vehículo o el compuesto 1001 en dosis A, B, o C.
La Figura 5 muestra el espectro de 1H NMR para el compuesto 1001 en CDCI3.
La Figura 6 muestra el espectro de 1 H NMR para el compuesto 1002 en CDCI3.
La Figura 7 muestra el espectro de 1 H NMR para el compuesto Z en D20.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: la estereoquímica del doble enlace del carbono qq' al carbono rr' es cis o trans; la estereoquímica del doble enlace del carbono ss' al carbono tt' es cis o trans; Re y Rf se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, acilo (por ejemplo, alcoxiacilo, aminoacilo), aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, o sililo, preferiblemente de hidrógeno, acilo (por ejemplo, alcoxiacilo, aminoacilo), aminocarbonilo, y alcoxicarbonilo, más preferiblemente hidrógeno; E es un alcoxi ramificado tal como isopropoxi, isobutoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, 3-metilbutoxi, 2,2-dimetilpropoxi, o 1,1,2-trimetilpropoxi, preferiblemente isopropoxi; Rh y Ri se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, perfluoroalquilo, arilo o heteroarilo, preferiblemente hidrógeno o alquilo, más preferiblemente hidrógeno; R5 se selecciona de i-iv de la siguiente manera: i) CH2CH(R6)CH2, donde Re es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, perfluoroalquilo, arilo, heteroarilo, flúor, hidroxilo o alcoxi; ii) CH2C(R6R7)CH2, donde í¾ y R7 son cada uno independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, perfluoroalquilo, arilo, o flúor, o R6 y R7 se asocian en conjunto para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico; iii) CH2OCH2, CH2C(0)CH2, CH2, o CH2CH2; o iv) R5 es un añilo carbocíclico, heterocíclico, arilo o heteroarilo, preferiblemente (CH2)3; y R8 y R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, perfluoroalquilo, alcoxi, arilo o heteroarilo, o R8 y 9 se asocian en conjunto para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico, preferiblemente de hidrógeno y alquilo, más preferiblemente hidrógeno.
Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula la, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: Re y Rf se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, acilo (por ejemplo, alcoxiacilo, aminoacilo), aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, o sililo, preferiblemente de hidrógeno, acilo (por ejemplo, alcoxiacilo, aminoacilo), aminocarbonilo, y alcoxicarbonilo, más preferiblemente hidrógeno; E es un alcoxi ramificado tal como isopropoxi, isobutoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, 3-metilbutoxi, 2,2-dimetilpropoxi, o 1,1,2-trimetilpropoxi, preferiblemente isopropoxi; Rh y Ri se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, perfluoroalquilo, arilo o heteroarilo, preferiblemente hidrógeno o alquilo, más preferiblemente hidrógeno; R5 se selecciona de i-iv de la siguiente manera: i) CH2CH(R6)CH2, donde R6 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, perfluoroalquilo, arilo, heteroarilo, flúor, hidroxilo o alcoxi; ii) CH2C(R6R7)CH2, donde R6 y R7 son cada uno independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, perfluoroalquilo, arilo, o flúor, o Re y R7 se asocian en conjunto para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico; iii) CH2OCH2, CH2C(0)CH2, CH2, o CH2CH2; o iv) R5 es un añilo carbocíclico, heterocíclico, arilo o heteroarilo. preferiblemente (CH2)3; y R8 y R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, perfluoroalquilo, alcoxi, arilo o heteroarilo, o Re y Rg se asocian en conjunto para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico, preferiblemente de hidrógeno y alquilo, más preferiblemente hidrógeno.
En ciertas modalidades preferidas de la fórmula la, la estereoquímica de los carbonos que llevan -ORf y -ORe es como se muestra en la fórmula la', (la').
En ciertas modalidades, un compuesto de la fórmula I se representa por la fórmula II, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: la estereoquímica del doble enlace del carbono qq' al carbono rr' es cis o trans; la estereoquímica del doble enlace del carbono ss' al carbono tt' es cis o trans; Re, Rf, R5, y E son como se define anteriormente.
Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula lia, (lia), y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: Re, Rf, R5> y E son como se define anteriormente.
En ciertas modalidades, un compuesto de la fórmula I o II se representa por la fórmula III, (lll). y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: Re, Rf, y E son como se define anteriormente.
En ciertas modalidades de las Fórmulas l-lll, E representa O-R, donde R representa un grupo alquilo, preferiblemente un grupo alquilo inferior, que se ramifica en la posición enlazada al átomo de oxígeno. Tales porciones R ejemplares incluyen -CH(CH3)2 (isopropilo), -CH(CH2CH3)2, - CH(CH3)(CH2CH3) (sec-butilo), y -C(CH3)3 (ter-butilo).
Los compuestos ejemplares de las fórmulas I, II, y III incluyen el compuesto 1001 o O/Pr , y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
En ciertas modalidades, la presente invención proporciona una preparación farmacéutica apropiada para su uso en un paciente humano, que comprende una cantidad efectiva de cualquiera de los compuestos mostrados anteriormente (por ejemplo, un compuesto de la invención, tal como un compuesto de cualquiera de las fórmulas l-lll) y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En ciertas modalidades, las preparaciones farmacéuticas pueden ser para su uso en tratar o prevenir un padecimiento o enfermedad, como se describe en este documento. En ciertas modalidades, las preparaciones farmacéuticas tienen una actividad pirógena suficientemente baja para ser adecuadas para su uso en un paciente humano.
Los compuestos de cualquiera de las estructuras antes mencionadas pueden utilizarse en la elaboración de medicamentos para el tratamiento de cualquier enfermedad o padecimiento dado a conocer en este documento.
Metabolismo óseo La presente invención proporciona métodos para tratar o prevenir la pérdida de masa ósea en un' paciente, que comprenden administrar un compuesto de la invención. En ciertas modalidades, los padecimientos con los que se asocia la pérdida de masa ósea incluyen, por ejemplo, pero no se limitan a cualquiera o más de: espondilitis anquilosante, osteodistrofia renal (por ejemplo, en pacientes que se someten a diálisis), osteoporosis, osteoporosis inducida por glucocorticoides, enfermedad de Paget, recambio óseo irregularmente aumentado, periodontitis, enfermedad periodontal, fracturas de huesos, artritis reumatoide, osteoartritis, osteólisis periprostética, osteogénesis imperfecta, enfermedad ósea metastásica, hipercalcemia maligna, mieloma múltiple, pérdida de masa ósea asociada con microgravedad, Histiocitosis de Células de Langerhans (LHC), pérdida de masa ósea asociada con trastornos tubulares, o pérdida de masa ósea asociada con padecimientos de postración en cama.
La presente invención proporciona un método para tratar o prevenir la osteoporosis en un paciente, que comprende administrar un compuesto de la invención. En ciertas modalidades, la osteoporosis es osteoporosis inducida por medicamento. En ciertas modalidades, la osteoporosis inducida por medicamento es osteoporosis inducida por glucocorticoides.
La presente invención proporciona un método para tratar o prevenir la osteopenia diabética en un paciente, que comprende administrar un compuesto de la invención.
La presente invención proporciona un método para tratar o prevenir la enfermedad ósea metastásica en un paciente, que comprende administrar un compuesto de la invención. La presente invención proporciona un método para disminuir la incidencia de metástasis ósea en un paciente, que comprende administrar un compuesto de la invención. La presente invención además proporciona un método para retardar el inicio de la metástasis ósea en un paciente, que comprende administrar un compuesto de la invención. En ciertas modalidades, un compuesto de la invención se administra en conjunto con quimioterapia o radioterapia.
La presente invención proporciona un método para tratar o prevenir la periodontitis en un paciente, que comprende administrar un compuesto de la invención.
La presente invención proporciona un método para tratar o prevenir la gingivitis en un paciente, que comprende administrar un compuesto de la invención.
La presente invención proporciona un método para tratar o prevenir la espondilitis anquilosante en un paciente, que comprende administrar un compuesto de la invención.
La presente invención proporciona un método para tratar o prevenir la osteodistrofia renal (por ejemplo, en pacientes que se someten a diálisis) en un paciente, que comprende administrar un compuesto de la invención.
En una modalidad, el método para tratar o prevenir la pérdida de masa ósea puede comprender administrar un compuesto de la invención en conjunto con un agente adicional útil en el tratamiento de la pérdida de masa ósea. En ciertas modalidades, el compuesto de la invención puede administrarse en. onjunto con un bisfosfonato (por ejemplo, ibandronato, zolendronato, risedronato, etidronato, o alendronato), un esteroide, tal como un esteroide anabólico (por ejemplo, testosterona, quinbolona, oximetolona, hexilfenilpropionato de nandrolona, oxandrolona, undecanoato de testosterona, mibolerona, danozol, decanoato de nandrolona, ciclohexilmetilcarbonato de trenbolona, acetato de metenolona, enantato de metenolona, mesterolona, dihidrotestosterona, metandrostenolona, undecanoato de nandrolona, undecilenato de boldenona, formebolona, acetato de trenbolona, fluoximesterona, laureato de nandrolona, propionato de drostanolona, acetato de clostebol, acetato de trestolona, dipropionato de metandriol, metiltestosterona, furazabol, bolasterona, noretandrolona, mepitiostano, tetrahidrogestrinona, enantato de trenbolona, y estanozolol), un estrógeno (por ejemplo, estradiol, estriol, estrona, equilina, o equilenina), una sustancia que tiene actividad estrogénica (por ejemplo, xenoestrógenos, fitoestrógenos, o micoestrógenos), un modulador selectivo receptores de estrógenos (por ejemplo, raloxifeno), o tratamiento de hormonas (por ejemplo, calcitonina o teriparitida). En ciertas modalidades, el compuesto de la invención puede administrarse en conjunto con factores de crecimiento u otros agentes terapéuticos que tienen un efecto positivo sobre el crecimiento del hueso o el tejido conjuntivo, tales como osteoprotegerina, interleucinas, inhibidores de M P, beta glucanos, antagonistas de integrinas, calcitonina, inhibidores de la bomba de protones, inhibidores de proteasas, factor de crecimiento-1 similar a insulina, factor de crecimiento derivado de plaquetas, factor de crecimiento epidérmico, inhibidores del factor de crecimiento transformante-alfa, factor de crecimiento transformante-beta, proteína morfogenética ósea, hormona paratiroidea, osteoprotegerina, un factor de crecimiento de fibroblastos, Vitamina D, vitronectina, inhibidor del activador de plasminógeno, o un inhibidor de proteasas tal como un inhibidor de metaloproteasas, o elementos conocidos por ser favorables para la formación ósea, tales como calcio, fluoruro, magnesio, boro, o una combinación de los mismos.
En una modalidad, el método para tratar o prevenir la enfermedad ósea metastásica puede comprender administrar un compuesto de la invención en conjunto con un agente quimioterapéutico. Los agentes quimioterapéuticos que pueden administrarse en conjunto con los compuestos de la invención incluyen: aminoglutetimida, amsacrina, anastrozol, asparaginasa, bcg, bicalutamida, bleomlcina, buserelina, busulfano, campotecina, capecitabina, carboplatina, carmustina, clorambucilo, cisplatina, cladribina, clodronato, colchicina, ciclofosfamida, ciproterona, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorubicina, dienestrol, dietilestilbestrol, docetaxel, doxorubicina, epirubicina, estradiol, estramustina, etopósido, exemestano, filgrastim, fludarabina, fludrocortisona, fluorouracilo, fluoximesterona, flutamida, gemcitabina, genisteína, goserelina, hidroxiurea, idarubicina, ifosfamida, ¡matinib, interferón, irinotecano, ¡ronotecano, letrozol, leucovorina, leuprólido, levamisol, lomustina, mecloretamina, medroxiprogesterona, megestrol, melfalano, mercaptopurina, mesna, metotrexato, mitomicina, mitotano, mitoxantrona, nilutamida, nocodazol, octreotida, oxaliplatina, paclitaxel, pamidronato, pentostatina, plicamicina, porfimer, procarbazina, raltitrexed, rituximab, estreptozocina, suramina, tamoxifeno, temozolomida, tenipósido, testosterona, tioguanina, tiotepa, dicloruro de titanoceno, topotecano, trastuzumab, tretinoina, vinblastina, vincristina, vindesina, y vinorelbina.
Muchas terapias de combinación se han desarrollado para el tratamiento del cáncer. En ciertas modalidades, los compuestos de la invención pueden administrarse en conjunto con una terapia de combinación. Ejemplos de terapias de combinación con las que los compuestos de la invención pueden administrarse en conjunto se incluyen en la Tabla 1.
Tabla 1 : Terapias combinatorias ejemplares para el tratamiento del cáncer.
Nombre Agentes terapéuticos ABV Doxorubicina, Bleomicina, Vinblastina ABVD Doxorubicina, Bleomicina, Vinblastina, Dacarbazina AC (Mama) Doxorubicina, Ciclofosfamida AC (Sarcoma) Doxorubicina, Cisplatina AC (Neuroblastoma) Ciclofosfamida, Doxorubicina ACE Ciclofosfamida, Doxorubicina, Etopósido ACe Ciclofosfamida, Doxorubicina AD Doxorubicina, Dacarbazina AP Doxorubicina, Cisplatina ARAC-DNR Citarabina, Daunorubicina Nombre Agentes terapéuticos B-CAVe Bleomicina, Lomustina, Doxorubicina, Vinblastina BCVPP Carmustina, Ciclofosfamida, Vinblastina, Procarbazina, Prednisona BEACOPP Bleomicina, Etopósido, Doxorubicina, Ciclofosfamida, Vincristina, Procarbazina, Prednisona, Filgrastim BEP Bleomicina, Etopósido, Cisplatina BIP Bleomicina, Cisplatina, Ifosfamida, Mesna BO P Bleomicina, Vincristina, Cisplatina, itomicina CA Citarabina, Asparaginasa CABO Cisplatina, Metotrexato, Bleomicina, Vincristina CAF Ciclofosfamida, Doxorubicina, Fluorouracilo CAL-G Ciclofosfamida, Daunorubicina, Vincristina, Prednisona, Asparaginasa CAMP Ciclofosfamida, Doxorubicina, Metotrexato, Procarbazina CAP Ciclofosfamida, Doxorubicina, Cisplatina CaT Carboplatina, Paclitaxel CAV Ciclofosfamida, Doxorubicina, Vincristina CAVE ADD CAV y Etopósido CA-VP16 Ciclofosfamida, Doxorubicina, Etopósido CC Ciclofosfamida, Carboplatina CDDP/VP-16 Cisplatina, Etopósido CEF Ciclofosfamida, Epirubicina, Fluorouracilo CEPP(B) Ciclofosfamida, Etopósido, Prednisona, con o sin/Bleomicina CEV Ciclofosfamida, Etopósido, Vincristina Nombre Agentes terapéuticos CF Cisplatina, Fluorouracilo o Carboplatina Fluorouracilo CHAP Ciclofosfamida o Ciclofosfamida, Altretamina, Doxorubicina, Cisplatina ChIVPP Clorambucilo, Vinblastina, Procarbazina, Prednisona CHOP Ciclofosfamida, Doxorubicina, Vincristina, Prednisona CHOP-BLEO Agregar Bleomicina a CHOP CISCA Ciclofosfamida, Doxorubicina, Cisplatina CLD-BOMP Bleomicina, Cisplatina, Vincristina, Mitomicina CMF Metotrexato, Fluorouracilo, Ciclofosfamida CMFP Ciclofosfamida, Metotrexato, Fluorouracilo, Prednisona CMFVP Ciclofosfamida, Metotrexato, Fluorouracilo, Vincristina, Prednisona CMV Cisplatina, Metotrexato, Vinblastina CNF Ciclofosfamida, Mitoxantrona, Fluorouracilo CNOP Ciclofosfamida, Mitoxantrone, Vincristina, Prednisona COB Cisplatina, Vincristina, Bleomicina CODE Cisplatina, Vincristina, Doxorubicina, Etopósido COMLA Ciclofosfamida, Vincristina, Metotrexato, Leucovorina, Citarabina COMP Ciclofosfamida, Vincristina, Metotrexato, Prednisona Régimen de Cooper Ciclofosfamida, Metotrexato, Fluorouracilo, Vincristina, Prednisona COP Ciclofosfamida, Vincristina, Prednisona COPE Ciclofosfamida, Vincristina, Cisplatina, Etopósido COPP Ciclofosfamida, Vincristina, Procarbazina, Prednisona CP (leucemia linfocítica crónica) Clorambucilo, Prednisona Nombre Agentes terapéuticos CP (Cáncer Ovárico) Ciclofosfamida, Cisplatina CT Cisplatina, Paclitaxel CVD Cisplatina, Vinblastina, Dacarbazina CVI Carboplatina, Etopósido, Ifosfamida, Mesna CVP Ciclofosfamida, Vincristina, Prednisona CVPP Lomustina, Procarbazina, Prednisona CYVADIC Ciclofosfamida, Vincristina, Doxorubicina, Dacarbazina DA Daunorubicina, Citarabina DAT Daunorubicina, Citarabina, Tioguanina DAV Daunorubicina, Citarabina, Etopósido DCT Daunorubicina, Citarabina, Tioguanina DHAP Cisplatina, Citarabina, Dexametasona DI Doxorubicina, Ifosfamida DTIC/Tamoxifeno Dacarbazina, Tamoxifeno DVP Daunorubicina, Vincristina, Prednisona EAP Etopósido, Doxorubicina, Cisplatina EC Etopósido, Carboplatina EFP Etopósido, Fluorouracilo, Cisplatina ELF Etopósido, Leucovorina, Fluorouracilo EMA 86 Mitoxantrona, Etopósido, Citarabina EP Etopósido, Cisplatina EVA Etopósido, Vinblastina FAC Fluorouracilo, Doxorubicina, Ciclofosfamida FAM Fluorouracilo, Doxorubicina, Mitomicina FA TX Metotrexato, Leucovorina, Doxorubicina FAP Fluorouracilo, Doxorubicina, Cisplatina Nombre Agentes terapéuticos F-CL Fluorouracilo, Leucovorina FEC Fluorouracilo, Ciclofosfamida, Epirubicina FED Fluorouracilo, Etopósido, Cisplatina FL Flutamida, Leuprólido FZ Flutamida, implante de Acetato de goserelina HDMTX Metotrexato, Leucovorina Hexa-CAF Altretamina, Ciclofosfamida, Metotrexato, Fluorouracilo ICE-T Ifosfamida, Carboplatina, Etopósido, Paclitaxel, Mesna IDMTX/6-MP Metotrexato, Mercaptopurina, Leucovorina IE Ifosfamida, Etopósido, Mesna IfoVP Ifosfamida, Etopósido, Mesna IPA Ifosfamida, Cisplatina, Doxorubicina M-2 Vincristina, Carmustina, Ciclofosfamida, Prednisona, Melfalano MAC-lll Metotrexato, Leucovorina, Dactinomicina, Ciclofosfamida MACC Metotrexato, Doxorubicina, Ciclofosfamida, Lomustina MACOP-B Metotrexato, Leucovorina, Doxorubicina, Ciclofosfamida, Vincristina, Bleomicina, Prednisona MAID Mesna, Doxorubicina, Ifosfamida, Dacarbazina m-BACOD Bleomicina, Doxorubicina, Ciclofosfamida, Vincristina, Dexametasona, Metotrexato, Leucovorina MBC Metotrexato, Bleomicina, Cisplatina MC Mitoxantrona, Citarabina MF Metotrexato, Fluorouracilo, Leucovorina MICE Ifosfamida, Carboplatina, Etopósido, Mesna Nombre Agentes terapéuticos MINE Mesna, Ifosfamida, Mitoxantrona, Etopósido mini-BEAM Carmustina, Etopósido, Citarabina, Melfalano MOBP Bleomicina, Vincristina, Cisplatina, Mitomicina MOP Mecloretamina, Vincristina, Procarbazina MOPP Mecloretamina, Vincristina, Procarbazina, Prednisona MOPP/ABV Mecloretamina, vincristina, Procarbazina, Prednisona, Doxorubicina, Bleomicina, Vinblastina MP (mieloma múltiple) Melfalano, Prednisona MP (cáncer de próstata) Mitoxantrona, Prednisona MTX/6- Q Metotrexato, Mercaptopurina MTX/6-MP/VP Metotrexato, Mercaptopurina, Vincristina, Prednisona MTX-CDDPAdr Metotrexato, Leucovorina, Cisplatina, Doxorubicina MV (cáncer de mama) Mitomicina, Vinblastina MV (leucemia mielocítica aguda) Mitoxantrona, Etopósido M-VAC Metotrexato Vinblastina, Doxorubicina, Cisplatina MVP Mitomicina Vinblastina, Cisplatina MVPP Mecloretamina, Vinblastina, Procarbazina, Prednisona NFL Mitoxantrona, Fluorouracilo, Leucovorina NOVP Mitoxantrona, Vinblastina, Vincristina OPA Vincristina, Prednisona, Doxorubicina OPPA Agregar Procarbazina a OPA.
PAC Cisplatina, Doxorubicina PAC-I Cisplatina, Doxorubicina, Ciclofosfamida PA-CI Cisplatina, Doxorubicina PC Paclitaxel, Carboplatina o Paclitaxel, Cisplatina PCV Lomustina, Procarbazina, Vincristina Nombre Agentes terapéuticos PE Paclitaxel, Estramustina PFL Cisplatina, Fluorouracilo, Leucovorina POC Prednisona, Vincristina, Lomustina Pro ACE Prednisona, Metotrexato, Leucovorina, Doxorubicina, Ciclofosfamida, Etopósido ProMACE/cytaBOM Prednisona, Doxorubicina, Ciclofosfamida, Etopósido, Citarabina, Bleomicina, Vincristina, Metotrexato, Leucovorina, Cotrimoxazol PRoMACE/MOPP Prednisona, Doxorubicina, Ciclofosfamida, Etopósido, Mecloretamina, Vincristina, Procarbazina, Metotrexato, Leucovorina Pt/VM Cisplatina, Tenipósido PVA Prednisona, Vincristina, Asparaginasa PVB Cisplatina, Vinblastina, Bleomicina PVDA Prednisona, Vincristina, Daunorubicina, Asparaginasa SMF Estreptozocina, Mitomicina, Fluorouracilo TAD Mecloretamina, Doxorubicina, Vinblastina, Vincristina, Bleomicina, Etopósido, Prednisona TCF Paclitaxel, Cisplatina, Fluorouracilo TIP Paclitaxel, Ifosfamida, Mesna, Cisplatina TTT Metotrexato, Citarabina, Hidrocortisona Topo/CTX Ciclofosfamida, Topotecano, Mesna VAB-6 Ciclofosfamida, Dactinomicina, Vinblastina, Cisplatina, Bleomicina VAC Vincristina, Dactinomicina, Ciclofosfamida VACAdr Vincristina, Ciclofosfamida, Doxorubicina, Nombre Agentes terapéuticos Dactinomicina, Vincristina VAD Vincristina, Doxorubicina, Dexametasona VATH Vinblastina, Doxorubicina, Tíotepa, Flouximesterona VBAP Vincristina, Carmustina, Doxorubicina, Prednisona VBCMP Vincristina, Carmustina, Melfalano, Ciclofosfamida, Prednisona VC Vinorelbina, Cisplatina VCAP Vincristina, Ciclofosfamida, Doxorubicina, Prednisona VD Vinorelbina, Doxorubicina VelP Vinblastina, Cisplatina, Ifosfamida, Mesna VIP Etopósido, Cisplatina, Ifosfamida, Mesna VM Mitomicina, Vinblastina VMCP Vincristina, Melfalano, Ciclofosfamida, Prednisona VP Etopósido, Cisplatina V-TAD Etopósido, Tioguanina, Daunorubicina, Citarabina 5 + 2 Citarabina, Daunorubicina, Mitoxantrona 7 + 3 Citarabina con/, Daunorubicina o Idarubicina o Mitoxantrona "8 en 1" Metilprednisolona, Vincristina, Lomustina, Procarbazina, Hidroxiurea, Cisplatina, Citarabina, Dacarbazina En ciertas modalidades, un compuesto de la invención puede administrarse en conjunto con métodos no químicos de tratamiento de cáncer. En ciertas modalidades, un compuesto de la invención puede administrarse en conjunto con radioterapia. En ciertas modalidades, un compuesto de la invención puede administrarse en conjunto con cirugía, con termoablacion, con terapia enfocada de ultrasonido, o con crioterapia.
En ciertas modalidades, diferentes compuestos de la invención pueden administrarse en conjunto con uno o más compuestos diferentes de la invención. Además, tales combinaciones pueden administrarse en conjunto con otros agentes terapéuticos, tales como otros agentes adecuados para el tratamiento de un padecimiento del metabolismo óseo, tales como los agentes identificados anteriormente.
En ciertas modalidades, la presente invención proporciona un equipo que comprende: a) una o más formas de dosificación unitaria de un compuesto de la invención; b) una o más formas de dosificación unitaria de un agente quimioterapéutico como se menciona anteriormente; y c) instrucciones para la administración del compuesto de la invención y el agente quimioterapéutico.
La presente invención proporciona un equipo que comprende: a) una formulación farmacéutica (por ejemplo, una o más formas de dosificación unitaria) que comprende un compuesto de la invención; y b) instrucciones para la administración de la formulación farmacéutica, por ejemplo, para tratar o prevenir cualquiera de los padecimientos discutidos anteriormente, por ejemplo, pérdida de masa ósea.
En ciertas modalidades, el equipo además comprende instrucciones para la administración de la formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, en conjunto con un agente adecuado para el tratamiento o la prevención de pérdida de masa ósea (por ejemplo, un bisfosfonato) como se menciona anteriormente. En ciertas modalidades, el equipo además comprende una segunda formulación farmacéutica (por ejemplo, como una o más formas de dosificación unitaria) que comprende un agente adecuado para el tratamiento o la prevención de la pérdida de masa ósea (por ejemplo, un bisfosfonato) como se menciona anteriormente.
La presente invención proporciona un equipo que comprende: a) una formulación farmacéutica (por ejemplo, una o más formas de dosificación unitaria) que comprende un compuesto de la invención; y b) instrucciones para la administración de la formulación farmacéutica para tratar o inhibir el desarrollo de la osteoporosis, tratar o inhibir el desarrollo de la periodontitis, tratar o inhibir el desarrollo de la enfermedad ósea metastásica, disminuir la incidencia de la metástasis ósea, o demorar el comienzo de la metástasis ósea.
En ciertas modalidades, el equipo además comprende instrucciones para la administración de la formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, en conjunto con un agente quimioterapéutico como se menciona anteriormente. En ciertas modalidades, el equipo además comprende una segunda formulación farmacéutica (por ejemplo, como una o más formas de dosificación unitaria) que comprende un agente quimioterapéutico como se menciona anteriormente.
La presente invención proporciona un equipo que comprende: a) una primera formulación farmacéutica (por ejemplo, una o más formas de dosificación unitaria) que comprende un agente adecuado para el tratamiento o la prevención de la pérdida de masa ósea (por ejemplo, un bisfosfonato) como se menciona anteriormente; y b) instrucciones para la administración de la primera formulación farmacéutica y una segunda formulación farmacéutica que comprenden un compuesto de la invención para tratar o prevenir la pérdida de masa ósea, tratar o inhibir el desarrollo de osteoporosis, tratar o inhibir el desarrollo de periodontitis, tratar o inhibir el desarrollo de enfermedad ósea metastática, disminuir la incidencia de metástasis ósea, o demorar el comienzo de la metástasis ósea.
La presente invención proporciona un equipo que comprende: a) una primera formulación farmacéutica (por ejemplo, una o más formas de dosificación unitaria) que comprende un agente quimioterapéutico como se menciona anteriormente; y b) instrucciones para la administración de la primera formulación farmacéutica con un compuesto de la invención para tratar o prevenir la pérdida de masa ósea, tratar o inhibir el desarrollo de osteoporosis, tratar o inhibir el desarrollo de periodontitis, tratar o inhibir el desarrollo de enfermedad ósea metastática, disminuir la incidencia de metástasis ósea, o demorar el comienzo de la metástasis ósea.
Mucositis La presente invención proporciona un método para tratar o prevenir la mucositis, que comprende administrar un compuesto de la invención. La mucositis, para los fines de esta solicitud, se refiere a la lesión en mucosas inducida por o asociada con la administración de radiación o fármacos (quimioterapia) para el tratamiento de cáncer y enfermedades relacionadas. La mucositis típicamente se manifiesta como ulceraciones, necrosis de tejidos, y atrofia de las membranas mucosas en cualquier lugar a lo largo del tracto digestivo, de la boca al ano. Por ejemplo, los métodos presentes pueden utilizarse para tratar las ulceraciones y necrosis de tejidos asociadas con radioterapia y/o quimioterapia.
La presente invención proporciona un método para prevenir el desarrollo de la mucositis inducida por quimioterapia o radioterapia, que comprende administrar un compuesto de la invención. En ciertas modalidades, un compuesto de la invención se administra en conjunto con quimioterapia o radioterapia.
La presente invención proporciona un método para mejorar las tasas de supervivencia al reducir la incidencia de la mucositis inducida por terapia, que comprende administrar un compuesto de la invención. La tasa de mucositis severa potencialmente mortal, grado 4 en la escala de la WHO, se esperaría reducir de una incidencia media de 60% en pacientes sin tratamiento, a 20% o menos en pacientes que reciben un tratamiento sujeto.
En una modalidad, el método para tratar o prevenir la mucositis puede comprender administrar un compuesto de la invención en conjunto con un agente adicional útil en el tratamiento de la mucositis. En ciertas modalidades, el compuesto de la invención puede administrarse en conjunto con un agente antimicrobiano. En ciertas modalidades, el compuesto de la invención puede administrarse en conjunto con un factor de crecimiento. En ciertas modalidades, el compuesto de la invención puede administrarse en conjunto con un agente que inhibe la síntesis de ceramida, un agente que bloquea la actividad de la ceramida, o un agente que degrada la ceramida.
En una modalidad, el método para tratar o prevenir la mucositis puede comprender administrar un compuesto de la invención en conjunto con un agente quimioterapéutico. Los agentes quimioterapéuticos que pueden administrarse en conjunto con los compuestos de la invención incluyen cualquier agente quimioterapéutico o terapia de combinación conveniente, como se establece anteriormente.
En ciertas modalidades, diferentes compuestos de la invención pueden administrarse en conjunto con uno o más compuestos diferentes de la invención. Además, tales combinaciones pueden administrarse en conjunto con otros agentes terapéuticos, tales como otros agentes adecuados para el tratamiento o prevención de la mucositis, tales como los agentes identificados anteriormente.
En ciertas modalidades, la presente invención proporciona un equipo que comprende: a) una o más formas de dosificación unitaria de un compuesto de la invención; b) una o más formas de dosificación unitaria de un agente quimioterapéutico como se menciona anteriormente; y c) instrucciones para la administración del compuesto de la invención y el agente quimioterapéutico.
La presente invención proporciona un equipo que comprende: a) una formulación farmacéutica (por ejemplo, una o más formas de dosificación unitaria) que comprende un compuesto de la invención; y b) instrucciones para la administración de la formulación farmacéutica, por ejemplo, para tratar o prevenir la mucositis, prevenir el desarrollo de mucositis inducida por quimioterapia o radioterapia, o mejorar las tasas de supervivencia al reducir la incidencia de mucositis inducida por terapia.
En ciertas modalidades, el equipo además comprende instrucciones para la administración de la formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, en conjunto con un agente adecuado para el tratamiento o la prevención de la mucositis (por ejemplo, un agente antimicrobiano, un factor de crecimiento, un agente que inhibe la síntesis de ceramida, un agente que bloquea la actividad de la ceramida, o un agente que degrada la ceramida) como se menciona anteriormente. En ciertas modalidades, el equipo además comprende una segunda formulación farmacéutica (por ejemplo, como una o más formas de dosificación unitaria) que comprende un agente adecuado para el tratamiento de mucositis (por ejemplo, un agente antimicrobiano, un factor de crecimiento, un agente que inhibe la síntesis de ceramida, un agente que bloquea la actividad de la ceramida, o un agente que degrada la ceramida) como se menciona anteriormente.
En ciertas modalidades, el equipo además comprende instrucciones para la administración de la formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, en conjunto con un agente quimioterapéutico como se menciona anteriormente. En ciertas modalidades, el equipo además comprende una segunda formulación farmacéutica (por ejemplo, como una o más formas de dosificación unitaria) que comprende un agente quimioterapéutico como se menciona anteriormente.
La presente invención proporciona un equipo que comprende: a) una primera formulación farmacéutica (por ejemplo, una o más formas de dosificación unitaria) que comprende un agente adecuado para el tratamiento o la prevención de mucositis (por ejemplo, un agente antimicrobiano, un factor de crecimiento, un agente que inhibe la síntesis de ceramida, un agente que bloquea la actividad de la ceramida, o un agente que degrada la ceramida) como se menciona anteriormente; y b) instrucciones para la administración de la primera formulación farmacéutica con un compuesto de la invención, por ejemplo, para tratar o prevenir la mucositis, prevenir el desarrollo de mucositis inducida por quimioterapia o radioterapia, o mejorar las tasas de supervivencia al reducir la incidencia de mucositis inducida por terapia.
La presente invención proporciona un equipo que comprende: a) una primera formulación farmacéutica (por ejemplo, una o más formas de dosificación unitaria) que comprende un agente quimioterapéutico como se menciona anteriormente; y b) instrucciones para la administración de la primera formulación farmacéutica con un compuesto de la invención, por ejemplo, para tratar o prevenir la mucositis, prevenir el desarrollo de mucositis inducida por quimioterapia o radioterapia, o mejorar las tasas de supervivencia al reducir la incidencia de mucositis inducida por terapia.
Enfermedad cardiovascular La presente invención proporciona un método para tratar o prevenir la enfermedad cardiovascular en un paciente, que comprende administrar al paciente un compuesto de la invención. En ciertas modalidades, el método comprende la administración conjunta opcional con una estatina.
La enfermedad cardiovascular se refiere a uno o más estados de enfermedad del sistema cardiovascular (incluyendo el corazón). Las enfermedades del sistema cardiovascular y las enfermedades de los órganos dependientes incluyen, por ejemplo, pero no se limitan a cualquiera o más de: trastornos del músculo cardiaco (cardiomiopatía o miocarditis) tales como cardiomiopatía idiopática, cardiomiopatía metabólica que incluye cardiomiopatía diabética, cardiomiopatía alcohólica, cardiomiopatía inducida por fármacos, cardiomiopatía isquémica, y cardiomiopatía hipertensa; trastornos ateromatosos de los vasos sanguíneos principales (enfermedad macrovascular) tales como la aorta, las arterias coronarias, las arterias carótidas, las arterias cerebrovasculares, las arterias renales, las arterias ilíacas, las arterias femorales, y las arterias poplíteas; trastornos tóxicos, inducidos por fármacos, y metabólicos (incluyendo, pero sin limitarse a, hipertensos y/o diabéticos) de los pequeños vasos sanguíneos (enfermedad microvascular) tales como las arteriolas retinianas, las arteriolas glomerulares, el vasa nervorum, arteriolas cardiacas, y lechos capilares asociados del ojo, el riñon, el corazón, y de los sistemas nerviosos central y periférico; y, ruptura de placas de lesiones ateromatosas de los vasos sanguíneos principales tales como la aorta, las arterias coronarias, las arterias carótidas, las arterias cerebrovasculares, las arterias renales, las arterias ilíacas, las arterias femorales, y las arterias poplíteas.
Todavía otros trastornos que pueden tratarse con los compuestos de la invención incluyen restenosis, por ejemplo, después de la intervención de coronarias, y trastornos que se relacionan con un nivel anormal de colesterol de alta densidad y baja densidad.
En ciertas modalidades, la presente invención proporciona métodos para tratar una enfermedad o trastorno vascular. En ciertas modalidades, el trastorno vascular puede incluir cualquier enfermedad o trastorno vascular que comprende un elemento autoinmune, por ejemplo, uno que se ocasiona por una respuesta autoinmune. Los trastornos vasculares ejemplares incluyen uno o más de enfermedad y fenómeno de Raynaud, uveítis anterior, vasculitis, trastorno vascular obliterativo, formación de ateromas, arteriesclerosis, arteritis (por ejemplo, arteritis de Takayasu, arteritis temporal/arteritis de células gigantes), hiperplasia de la mioíntima (natural o después de angiopiastia), espesamiento inflamatorio y autoinmune de la capa íntima y/o muscular de los vasos sanguíneos, lesiones inflamatorias de vasos sanguíneos, enfermedad cardíaca ateroesclerótica, daño por reperfusión, perturbaciones de la conducción cardiaca, miocarditis, e infarto de miocardio.
En ciertas modalidades, la presente invención proporciona un método para tratar o prevenir el ataque al corazón o la disritmia en un paciente, que comprende administrar al paciente un compuesto de la invención. En ciertas modalidades, la presente invención proporciona un método para prevenir la muerte de origen cardiaco en un paciente, que comprende administrar al paciente un compuesto de la invención. En ciertas modalidades, el método comprende la administración conjunta opcional con una estatina.
Los compuestos de la invención son capaces de resolver la inflamación. Varios aspectos de la enfermedad cardiovascular, en particular la formación de placas ateroescleróticas en las paredes de los vasos, se consideran íntimamente relacionados con la inflamación. Actualmente se considera que los marcadores séricos de la inflamación, tal como CRP, pueden ser tan predictivos del riesgo de enfermedad cardiovascular como los niveles elevados de LDL. De esta manera, los compuestos de la invención son útiles para tratar o prevenir la enfermedad cardiovascular. En ciertas modalidades, los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento o la prevención de la inflamación arterial y/o arterieesclerosis.
Otro mecanismo por el que los compuestos de la invención pueden ser efectivos para tratar o prevenir la enfermedad cardiovascular es al inhibir las modificaciones estructurales y funcionales de la HDL que son un efecto inmediato de la respuesta de fase aguda comúnmente vista en la enfermedad cardiovascular con placas ateroescleróticas activas en las paredes de los vasos. De esta manera, los compuestos de la invención pueden incrementar los niveles de HDL (o prevenir la disminución de los niveles de HDL) y restaurar los efectos de rastreo de LDL de HDL. Esto puede conducir a una proporción inferior y mejorada de LDL/HDL en suero.
Además de aumentar los niveles de HDL, las estatinas también demuestran una actividad antiinflamatoria que contribuye a su capacidad para reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular y tratar la enfermedad cardiovascular. Sin embargo, el potencial antiinflamatorio completo de las estatinas no puede utilizarse clínicamente como monoterapia debido a las altas dosis requeridas, lo que puede conducir a una tasa y nivel aumentados de severidad de los eventos adversos limitantes del tratamiento, en particular la toxicidad del hígado.
De manera favorable y sorprendentemente, el tratamiento o la prevención de la enfermedad cardiovascular con una combinación de una estatina y un compuesto de la invención conduce a un aumento mutuo tanto de las propiedades antiinflamatorias como de las propiedades de elevación de HDL en suero de las dos clases de compuestos, mientras se evitan los riesgos asociados con las altas dosis de estatinas solas.
En los métodos de la invención, en los casos donde un compuesto de la invención se administra en conjunto con una estatina (es decir, un inhibidor de la reductasa de HMG-CoA), la estatina puede elegirse de cualquier estatina conocida en la técnica. Las estatinas adecuadas para la administración conjunta incluyen, pero no se limitan a, mevastatina ((1 S,7S,8S,8aR)-1 ,2,3,7,8,8a-hexah¡dro-7-metil-8-[2-[(2R,4R)-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2n'l]etin éster de ácido (2S)-2-metil butanoico), atorvastatina (ácido (PR,6R)-2-(4-fluorofenil)-p,5-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-1 H-Pirrol-1-heptanoico), fluvastatina (ácido (3R,5S,6E)-rel-7-[3-(4-fluorofenil)-1-(1-metiletil)-1 H-indol-2-il]-3,5-dihidroxi-6-heptenoico), lovastatina ((1 S,3R,7S,8S,8aR)-1 ,2,3,7,8,8a-hexah¡dro-3,7-dimetil-8^ piran-2-iljetil]-1-naftalenil éster de ácido 2(S)-2-metil-butanoico), pravastatina (ácido (PR,6R, 1 S,2S,6S,8S,8aR)-1 ,2,6,7,8,8a-hexahidro-p^,6-trihidroxi-2-metil-8-[(2S)-2-metil-1-oxobutox¡]-1-naftalenoheptanoico), simvastatina ((1S,3R,7S,8S,8aR)-1 ,2,3,7,8,8a-hexahidro-3,7-dimetil-8-[2-[(2R,4R)-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il]etil]-1-naftalenil éster de ácido 2,2-dimetil-butanoico), rosuvastatina (ácido (3R,5 S,6E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-(1-metiletil)-2-[metil(metilsulfonil)amino]-5-pirimidinil]-3,5-dihidroxi-6-heptenoico), eptastatina, pitavastatina (ácido (3R,5S,6E)-7-[2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-3-qu¡nolinil]-3,5-dihidroxi-6-heptenoico), cerivastatina (ácido (3R,5S,6E)-7-[4-(4-fluorofenil)-5-(metoximetil)-2,6-bis(1-m^ heptenoico), berivastatina ((R*,S*-(E)-7-(4-(4-fluorofenil)espiro(2H-1-benzopiran-2,1'-ciclopentan)-3-il)-3,5-dihidroxi-etil éster), dalvastatina ((4R,6S)-rel-6-[(1 E)-2-[2-(4-fluoro-3-metilfenil)-4,4,6,6-tetrametil-1-ciclohexen-1-il]etenil]tetrahidro-4-hidroxi-, 2H-Piran-2-ona), glenvastatina ((4R,6S)-6-[(1 E)-2-[4-(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-6-fenil-3-piridinil]eteníl]tetrahidro-4- RP 61969 ([2S-[2a(E),4p]]-;4-(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-3-[2-(tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il)etenil]-1 (2H)-isoquinolinona), SDZ-265859, BMS-180431 (ácido (3R,5S,6E)-rel-9,9-bis(4-fluorofenil)-3,5-dihidroxi-8-(1-metil-1 H-tetrazol-5-il)-6,8-Nonadienoico), CP-83101 (metil éster de ácido (3R,5 S,6E)-rel-3,5-dihidroxi-9,9-difenil-6,8-Nonadienoico), dihidromevinolina ((1 S,3S,4aRJS,8S,8aS)-1,2,3,4>4a,7,8,8a-octahidro-3J-dimetil-8-[2-[(2R,4R)-tetra idro^-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il]etil]-1-naftalenil éster de ácido (2S)-2-metil-butano¡co), y L-669262 ((1SJR,8R,8aR)-1,2,6J,8,8a-hexahidro-3J-dimetil-6-oxo-8-[2-[(2R,4R)-tetrahidro-4-hidroxi-^ 2H-piran-2-il]etil]-1-naftalenil éster de ácido 2,2-dimetil-butanoico).
Por ejemplo, las estatinas adecuadas para su uso en los métodos de esta invención incluyen estatinas de la fórmula 200: R201 200 en donde R201 se selecciona de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo o aralquilo; R202. 203 y 204 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo o alquinilo; R205 y R206 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, aralquilo, alcoxi o aralcoxi; y R240 se selecciona de hidrógeno, R241 o M; R241 es un grupo éster fisiológicamente aceptable e hidrolizable; y M es un catión farmacéuticamente aceptable; o los enantiómeros o sales o hidratos de las mismas.
Otras estatinas adecuadas para su uso en los métodos de esta invención incluyen estatinas de la fórmula 201 : A-B en donde B se selecciona de i o ? C1 y C2 se asocian por un enlace sencillo o uno doble; R207 se selecciona de C02R215, CONR2 R2i2 o CH2OR2i lactona; R215 se selecciona de H o una porción de sal catiónica, o C02R215 forma una porción éster farmacéuticamente aceptable; R208. R209 y R210 se seleccionan independientemente de H, C(0)R214 o C(0)NR2 R2i2; R211 y R212 se seleccionan independientemente de H, alquilo, alquenilo o alquinilo; R2i3 se selecciona de H o C(0)R21 ; y R se selecciona de alquilo, alquenilo o alquinilo.
Otras estatinas adecuadas para su uso en los métodos de esta invención incluyen estatinas de la fórmula 202: R216 R222 R222 se selecciona de o ; R216 se selecciona de OH, C6H5C02 o R22iC02; R221 es un alquilo C^Cs, alquenilo C2-C5, o alquinilo C2-C5 ramificado o lineal; R217, R218 y R219 se seleccionan independientemente de H, alquilo C^-C3, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5 o acilo Ci-C5; y R220 se selecciona de H o CH3.
Otras estatinas adecuadas para su uso en los métodos de esta invención incluyen estatinas de la fórmula 203: en donde R227 es -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2 - o -CH2-CH(CH3)-; R223 es 1-naftilo; 2-naftilo; ciclohexilo; norbornenilo; 2-, 3-, o 4-piridinilo; fenilo, fenilo sustituido con flúor, cloro, bromo, hidroxilo; trifluorometilo; alquilo, alquenilo, o alquinilo de uno a cuatro átomos de carbono, alcoxi de uno a cuatro átomos de carbono, o alcanoiloxi de dos a ocho átomos de carbono; Ya sea R224 o R225 es -CONR228 R229 donde R228 y R229 son independientemente hidrógeno; alquilo, alquenilo, o alquinilo de uno a seis átomos de carbono; 2-, 3-, o 4-piridinilo; fenilo; fenilo sustituido con flúor, cloro, bromo, ciano, trifluorometilo, o carboalcoxi de tres a ocho átomos de carbono; y el otro de R224 o R225 es hidrógeno; alquilo, alquenilo, o alquinilo de uno a seis átomos de carbono; ciclopropilo; ciclobutilo; ciclopentilo; ciclohexilo; fenilo; o fenilo sustituido con flúor, cloro, bromo, hidroxilo; trifluorometilo; alquilo, alquenilo, o alquinilo de uno a cuatro átomos de carbono, alcoxi de uno a cuatro átomos de carbono, o alcanoiloxi de dos a ocho átomos de carbono; y R226 es alquilo, alquenilo, o alquinilo de uno a seis átomos de carbono; ciclopropilo; ciclobutilo; ciclopentilo; ciclohexilo; o trifluorometilo; o los ácidos de hidroxilos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, derivados de la apertura del anillo de lactona.
Otras estatinas adecuadas para su uso en los métodos de esta invención incluyen estatinas de la fórmula 204: en donde /~kR234 < ^ R235 uno de R230 y R231 es R236 y el otro es alquilo C1-6 primario o secundario, alquenilo, o alquinilo que no contiene un átomo de carbono asimétrico, cicloalquilo C3.6 o fenilo-(CH2)m-; R23 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1.3, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, n-butilo, i-butilo, t-butilo, alcoxi C1-3, n-butoxi, i-butoxi, trifluorometilo, flúor, cloro, fenoxi o benciloxi; R235 se selecciona de hidrógeno, alquilo C -3, alquenilo C2-C3, alquinilo C2-C3, alcoxi C1.3, trifluorometilo, flúor, cloro, fenoxi o benciloxi; R236 se selecciona de hidrógeno, alquilo Ci_2, alquenilo C2, alquinilo C2, alcoxi C,^, flúor o cloro; m se selecciona de 1 , 2 o 3, con la condición de que tanto R235 como R236 deben ser hidrógeno cuando R234 es hidrógeno, R236 debe ser hidrógeno cuando R235 es hidrógeno, no más de uno de R234 y R235 es trifluorometilo, no más de uno de R234 y R235 es fenoxi, y no más de uno de R234 y R235 es benciloxi; R232 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-3, alquenilo C2-C , alquinilo C2-C4, n-butilo, i-butilo, t-butilo, cicloalquilo C^, alcoxi C^, n-butoxi, i-butoxi, trifluorometilo, flúor, cloro, fenoxi o benciloxi; R233 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-3, alquenilo C2-C3, alquinilo C2-C3, alcoxi C^, trifluorometilo, flúor, cloro, fenoxi o benciloxi, con la condición de que R233 debe ser hidrógeno cuando R232 es hidrógeno, no más de uno de R232 y R233 es trifluorometilo, no más de uno de R232 y R233 es fenoxi, y no más de uno de R232 y R233 es benciloxi; R237 se selecciona de -(CH2)n - o -CH=CH-, en donde n es 0, 1 , 2 o 3; R238 se selecciona de OH OH o O R239 se selecciona de hidrógeno, o alquilo C^, alquenilo C2-C3, o alquinilo C2-C3; R240 se selecciona de hidrógeno, R241 o M; R24i es un grupo éster fisiológicamente aceptable e hidrolizable; y M es un catión farmacéuticamente aceptable.
Otras estatinas adecuadas para su uso en los métodos de esta invención incluyen estatinas de la fórmula 205: o lactonas de anillo cerrado, sales o ésteres de los mismos.
Otras estatinas adecuadas para su uso en los métodos de esta invención incluyen estatinas de la fórmula 206: en donde R243 se selecciona de H o CH3; F¾4 se selecciona de 1,1-dimetilpropilo; cicloalquilo C3.10; alquenilo C2.10; CF3-alquilo sustituido CMO; fenilo; halofenilo; fenilo-alquilo C1-3; fenilo sustituido-alquilo d.3 en el cual el sustituyente es halo, alquilo C -3 o alcoxi C -3; las líneas de puntos en X, Y y Z representan posibles dobles enlaces, y los dobles enlaces, cuando cualquiera se presenta, son ya sea X y Z en combinación o X, Y o Z solos; o el correspondiente ácido dihidroxi de la fórmula 206a 'C(¾H OH R244 R243 206a o una sal farmacéuticamente aceptable del ácido, un éster de alquilo C,_ del ácido o un éster de alquilo CM sustituido con fenildimetilamino, o acetilamino del ácido.
Otras estatinas adecuadas para su uso en los métodos de esta invención incluyen estatinas de la fórmula 207: 207 en donde R245 es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o aralquilo inferior, cada uno de los cuales puede tener uno o más sustituyentes; R246 y R247 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, o arilo inferior, y cada uno del alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo inferior puede tener uno o más sustituyentes; R248 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo inferior, o un catión capaz de formar una sal no tóxica farmacéuticamente aceptable; R2 9 es azufre, oxígeno, o sulfonilo, o imino que puede tener un sustituyente; y la línea de puntos representa la presencia o ausencia de un doble enlace; o la correspondiente lactona de anillo cerrado.
La síntesis de diversas estatinas se establece en US RE37314 E, US 4444784, US 4346227. US 5354772, US 4681893 y US 2005/0228042.
En otra modalidad, la invención proporciona un método para elevar la concentración en suero de HDL (o prevenir una disminución en la concentración en suero de HDL) o disminuir la proporción de LDUHDL en suero en un paciente, el método comprende administrar al paciente un compuesto de la invención, opcionalmente en combinación con una estatina. El paciente que se tratará en este método puede tener un nivel total de colesterol en suero de más de 189 mg/dl, preferiblemente superior a 200 mg/dl y más preferiblemente superior a 240 mg/dl; y/o una concentración en suero de LDL de más de 130 mg/dl, preferiblemente más de 160 mg/dl, y más preferiblemente superior a 189 mg/dl. Además de los niveles de colesterol y/o LDL en suero, otros factores a considerar son la presencia o ausencia de enfermedad coronaria y los factores de riesgo, tales como la edad (45 o más para hombres, 55 o más para mujeres), la historia familiar de enfermedad cardíaca coronaria, fumar, presión sanguínea elevada, nivel de colesterol HDL en suero, o presencia de diabetes.
En ciertas modalidades, la invención proporciona un método para reducir los niveles de triglicéridos en un paciente, el método comprende administrar al paciente un compuesto de la invención, opcionalmente en combinación con una estatina.
En ciertas modalidades, el paciente que se tratará en este método de la invención ya puede estar recibiendo un fármaco de reducción de colesterol. En una modalidad preferida, el paciente ya toma una estatina, tal como una de las estatinas descritas anteriormente; y continuará tomando ese fármaco en conjunto con un compuesto de la invención. Alternativamente, el compuesto de la invención puede utilizarse como un reemplazo para el fármaco de reducción de colesterol administrado anteriormente.
En una modalidad relacionada, la invención proporciona un método para reducir la dosis de una estatina requerida para lograr un aumento deseado en la HDL en suero, una disminución en la proporción de LDUHDL en suero o el nivel de colesterol total en suero, y/o una disminución en el nivel de triglicéridos. Reducir la dosis de estatinas mientras se mantienen las potentes propiedades de reducción de lípidos en suero es sumamente deseable debido a los efectos secundarios asociados con ciertas estatinas. Los efectos secundarios muy conocidos incluyen, cambios perjudiciales en la función hepática, dolor muscular, debilidad, dolor muscular a la palpación, miopatía. Otros efectos secundarios de las estatinas incluyen cognición reducida, deterioro de memoria, depresión, irritabilidad, dolor no muscular, neuropatía periférica, trastornos del sueño, disfunción sexual, fatiga, mareo, hinchazón, falta de aliento, cambios de visión, cambios en la regulación de la temperatura, cambio de peso, hambre, ampliación de senos, cambios en nivel de azúcar en la sangre, piel seca, erupciones, cambios de presión sanguínea, náusea, dolor de estómago, sangrado, y campaneo en orejas u otros ruidos.
En esta modalidad, la dosis de una estatína se reduce en por lo menos 5%, por lo menos 10%, por lo menos 15%, por lo menos 20%, por lo menos 25%, por lo menos 30%, por lo menos 40%, por lo menos 50%, por lo menos 60%, por lo menos 70%, o más. La reducción real en la dosis de estatina dependerá de la naturaleza del compuesto de la invención que se administrará, la cantidad de compuesto de la invención que se administrará, y la reducción deseada en el nivel de lípidos y/o triglicéridos en suero, así como otros factores establecidos en otra parte en esta solicitud, que se consideran típicamente para tratar una enfermedad o padecimiento. La cantidad del compuesto de la invención administrado en este método también dependerá de los factores establecidos anteriormente, así como la naturaleza y la cantidad de estatina que se administra. En ciertas modalidades, la cantidad de compuesto de la invención administrado en este método es de menos de 5%, menos de 10%, menos de 15%, menos de 20%, menos de 25%, menos de 30%, menos de 40%, menos de 50%, menos de 60%, menos de 70%, menos de 80%, o menos de 90% de la dosis de compuesto de la invención necesaria para producir un efecto antiinflamatorio. En otras modalidades, la cantidad de compuesto de la invención administrada es de más de 110%, más de 120%, más de 130%, más de 140%, más de 150%, más de 160%, más de 170%, más de 180%, más de 190%, o incluso más de 200% de la dosis de compuesto de la invención necesaria para producir un efecto antiinflamatorio.
En una modalidad, el método para tratar o prevenir la enfermedad cardiovascular de acuerdo con esta invención puede comprender la etapa adicional de administrar en conjunto al paciente otro agente adecuado para tratar la enfermedad cardiovascular, tal como, por ejemplo, un inhibidor de ciclooxigenasa, un antagonista del receptor de tromboxanos, un mimético de prostaciclinas, un inhibidor de fosfodiesterasa, un vasodilatador, un fármaco de protección cerebral, un estimulante metabólico del cerebro, un anticoagulante, un fármaco antiplaquetario, un fármaco trombolítico, un agente antihipertensivo, un bloqueador de canales de calcio, un fármaco antianginoso, un diurético, una solución cardioplégica, un agente cardiotónico, un fármaco antiarrítmico, un agente fibrinolítico, una solución esclerosante, un agente vasoconstrictor, un donador de óxido nítrico, un bloqueador de canales de potasio, un bloqueador de canales de sodio, un fármaco antihiperlipidémico, un inmunosupresor, o un agente natriurético.
Ejemplos de un inhibidor de ciclooxigenasa incluyen, pero no se limitan a, celecoxib, rofecoxib, meloxicam, valdecoxib, aspirina o indometacina.
Un ejemplo de un antagonista del receptor de tromboxanos es ifetroban.
Ejemplos de vasodilatadores incluyen, por ejemplo, benciclano, cinnarízina, citicolina, ciclandelato, ciclonicato, ebumamonina, fenoxezil, flunarizina, ibudilast, ¡fenprodil, lomerizina, ñafióle, níkamato, nosergolina, nimodipina, papaverina, pentifilina, nofedolína, vincamina, vinpocetina, vichízil, pentoxífilína, derivados de prostaciclína (tales como prostaglandina E1 y prostaglandina 12), un fármaco bloqueador del receptor de endotelina (como bosentan), diltiazem, nícorandil, y nitroglicerina.
Ejemplos del fármaco de protección cerebral incluyen rastreadores de radicales (tales como edaravona, vitamina E, y vitamina C), antagonistas de glutamato, antagonistas de AMPA, antagonistas de kaínato, antagonistas de NMDA, agonistas de GABA, factores de crecimiento, antagonistas de opioides, precursores de fosfatidilcolina, agonistas de serotonina, fármacos inhibidores de canales de Na+ /Ca2+, y fármacos de apertura de canales de K\ Ejemplos de los estimulantes metabólicos del cerebro incluyen amantadina, tiaprida, y ácido gamma-aminobutírico.
Ejemplos del anticoagulante incluyen heparínas (tales como heparína sódica, heparina potásica, dalteparina sódica, dalteparina cálcica, heparina cálcica, parnaparina sódica, reviparina sódica, y danaparoida sódica), warfarina, enoxaparina, argatroban, batroxobina, y citrato de sodio.
Ejemplos del fármaco antiplaquetario incluyen clorhidrato de ticlopidina, dipiridamol, cilostazol, icosapentato de etilo, clorhidrato de sarpogrelato, clorhidrato de dilazep, trapidil, un agente antiinflamatorio no esteroideo (tal como aspirina), beraprostsodio, iloprost, e indobufeno.
Ejemplos del fármaco trombolítico incluyen urocinasa, activador de plasminógeno tisular (tPA), tPA recombinante, activadores de plasminogeno de tipo tisular (tales como alteplasa, tisocinasa, nateplasa, pamiteplasa, monteplasa, y rateplasa), estreptocinasa, urocinasa, prourocinasa, complejo activador de estreptocinasa y plasminogeno acilado (APSAC, Eminase, Beecham Laboratories), activadores de plasminogeno de glándulas salivales animales, y nasaruplasa.
Ejemplos del fármaco antihipertensivo incluyen inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (tales como captopril, alacepril, lisinopril, imidapril, quinapril, temocapril, delapril, benazepril, cilazapril, trandolapril, enalapril, ceronapril, fosinopril, imadapril, mobertpril, perindopril, ramipril, espirapril, zofenopril, pentopril, randolapril y sales de tales compuestos), antagonistas de angiotensina II (tales como losartan, candesartan, valsartan, eprosartan, e irbesartan), fármacos bloqueadores de canales de calcio (tales como aranidipina, efonidipina, nicardipina, bamidipina, benidipina, manidipina, cilnidipina, nisoldipina, nitrendipina, nifedipina, nilvadipina, felodipina, amlodipina, diltiazem, bepridil, clentiazem, fendilin, galopamil, mibefradil, prenilamina, semotiadil, terodilina, verapamil, cilnidipina, elgodipina, isradipina, lacidipina, lercanidipina, nimodipina, cinnarizina, flunarizina, lidoflazina, lomerizina, benciclano, etafenona, y perhexilina), fármacos bloqueadores del receptor de O-adrenalina (propranolol, pindolol, indenolol, carteolol, bunitrolol, atenolol, acebutolol, metoprolol, timolol, nipradilol, penbutolol, nadolol, tilisolol, carvedilol, bisoprolol, betaxolol, celiprolol, bopindolol, bevantolol, labetalol, alprenolol, amosulalol, arotinolol, befunolol, bucumolol, bufetolol, buferalol, buprandolol, butilidina, butofilolol, carazolol, cetamolol, cloranolol, dilevalol, epanolol, levobunolol, mepindolol, metipranolol, moprolol, nadoxolol, nevibolol, oxprenolol, practol, pronetalol, sotalol, sufinalol, talindolol, tertalol, toliprolol, xibenolol, y esmolol), fármacos bloqueadores del D-receptor (tales como amosulalol, prazosin, terazosin, doxazosin, bunazosin, urapidil, fentolamina, arotinolol, dapiprazol, fenspirida, indoramin, labetalol, naftopidil, nicergolina, tamsulosin, tolazolina, trimazosin, y yohimbina), inhibidores de nervios simpáticos (tales como clonidina, guanfacina, guanabenz, metildopa, y reserpina), hidralazina, todralazina, budralazína, y cadralazina.
Ejemplos del fármaco antianginoso incluyen fármacos de nitratos (tales como nitrito de amilo, nitroglicerina, e isosorbida), fármacos bloqueadores del receptor de ß-adrenalma (ejemplificado anteriormente), fármacos bloqueadores de canales de calcio (ejemplificado anteriormente) trimetazidina, dipiridamol, etafenona, dilazep, trapidil, nicorandil, enoxaparin, y aspirina.
Ejemplos del diurético incluyen diuréticos de tiazida (tales como hidroclorotiazida, meticlotiazida, bendrofluazida, clorotiazida, triclormetiazida, bencilhidroclorotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclortiazida, politiazida, benztiazida y penflutizida), diuréticos del asa (tales como furosemida, ácido etacrinico, bumetanida, piretanida, azosemida, y torasemida), diuréticos de ahorro de K+ (espironolactona, triamtereno, amilorida, y canrenoato de potasio), diuréticos osmóticos (tales como isosorbida, D-manitol, y glicerina), diuréticos no de no tiazida (tales como meticrano, tripamida, clortalidona, y mefrusida), y acetazolamida.
Ejemplos del cardiotónico incluyen formulaciones de digitalis (tales como digitoxina, digoxina, metildigoxina, deslanosida, vesnarinona, lanatósido C, y proscilaridina), formulaciones de xantina (tales como aminofilina, teofilina de colina, diprofilina, y proxifilina), formulaciones de catecolaminas (tales como dopamina, dobutamina, y docarpamina), inhibidores de PDE III (tales como amrinona, olprinona, y milrinona), denopamina, ubidecarenona, pimobendan, levosimendan, ácido aminoetilsulfónico, vesnarinona, carperitida, y daropato de colforsina.
Ejemplos del fármaco antiarrítmico incluyen ajmalina, pirmenol, procainamida, cibenzolina, disopiramida, quinidina, aprindina, mexiletina, lidocaina, feniloina, pilsicainida, propafenona, flecainida, atenolol, acebutolol, sotalol, propranolol, metoprolol, pindolol,. amiodarona, nifekalant, diltiazem, bepridil, moricizina, tocainida, encainida, propafenona, esmolol, artilida. bretilio, clofilio, isobutilida, sotalol, azimilida, dofetilida, dronedarona, ersentilida, ibutilida, tedisamil, trecetilida, digitalis, adenosina, cloruro de níquel, y iones de magnesio y verapamil.
Ejemplos del fármaco antihiperlipidémico incluyen atorvastatina, simvastatina, pravastatin sódica, fluvastatina sódica, clinofibrato, clofibrato, simfibrato, fenofibrato, bezafibrato, colestimida, colestiramina, mevastatina ((1S,7S,8S,8aR)-1 ,2,3,7,8,8a-hexahidro-7-metil-8-[2-[(2R,4R)-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il]etil]-1-naftalenil éster de ácido (2S)-2-metil butanoico), fluvastatina (ácido (3R,5S,6E)-rel-7-[3-(4-fluorofenil)-1-(1 -metiletil)-1 H-indol-2-il]-3,5-dihidroxi-6-heptenoico), lovastatina ((1 S,3RJS,8S,8aR)-1 ,2,3,7,8,8a-hexahidro-3,7-dimetil-8-[2-[(2R,4R)-tetrahidro-4- hidroxi-6-oxo-2H-p¡ran-2-il]etil]-1-naftalen¡l éster de ácido 2(S)-2-metil-butanoico), pravastatina (ácido ( R,5R, 1 S^S.eS.SS.aaRJ-l^.ej.a.ea-hexahidro^. .e-trihidroxi^-metil-S-^S^-metil-l-oxobutoxi]-1-naftalenoheptanoico), rosuvastatina (ácido (3R,5 S,6E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-(1-metiletil)-2-[metil(metilsulfonil)amino]-5-pirimidinil]-3,5-dihidroxi-6-he eptastatina, pitavastatina (ácido (3R, 5S, 6E)-7-[2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-3-quinolinil]-3, 5-dihidroxi-6-heptenoico), cerivastatina (ácido (3R,5S,6E)-7-[4-(4-fluorofenil)-5-(metoximet¡l)-2,6-bis(1-metilet¡l)- 3- piridinil]-3,5-dihidroxi-6-heptenoico), berivastatina ((R*,S*-(E)-7-(4-(4-fluorofenil)espiro(2H-1-benzopiran-2,1'-ciclopentan)-3-il)-3,5-dihidroxi-etil éster), dalvastatina ((4R,6S)-rel-6-[(1E)-2-[2-(4-fluoro-3-metilfenilH,4,6,6-tetrametil-1-ciclohex 2H-Piran-2-ona), glenvastatina ((4R,6S)-6-[(1E)-2-[4-(4-fluorofenil)-2-(1-metileti' ^^ hidroxi-2H-Piran-2-ona), RP 61969 ([2S-[2a(E),43]]-;4-(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-3-[2-(tetrahidro- 4- hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il)etenil]-1 (2H)-isoquinolinona), SDZ-265859, BMS-180431 (ácido (3R,5S,6E)-rel-9,9-bis(4-fluorofenil)-3,5-dihidroxi-8-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-6,8-Nonadienoi CP-83101 (metil éster de ácido (3R,5 S,6E)-rel-3,5-dihidroxi-9,9-difenil-6,8-Nonadieno¡co), dihidromevinolina ((1S,3S,4aRJS,8S,8aS)-1,2,3,4,4aJ,8,8a-octahidro-3,7-dimetil-8-[2-[(2R,4R)-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il]etil]-1-naftalenil éster de ácido (2S)-2-metil-butanoico), y L-669262 ((1S,7R,8R,8aR)-1,2,6,7,8,8a-hexahidro-3,7-dimetil-6-oxo-8-[2-[(2R,4R)-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il]etil]-1-naftalenil éster de ácido 2,2-dimetil-butanoico).
Ejemplos del inmunosupresor incluyen azatioprina, mizoribina, ciclosporina, tacrolimus, gusperimus, y metotrexato.
En una modalidad, el método para tratar o prevenir la enfermedad cardiovascular, de acuerdo con esta invención, puede comprender administrar un compuesto de la invención en conjunto con medios no químicos para el tratamiento o la prevención de la enfermedad cardiovascular, como parte de un régimen que incluye la intervención física (por ejemplo, angioplastia coronaria transluminal percutánea, cirugía coronaria, o cirugía vascular). En ciertas modalidades semejantes, el régimen que incluye la intervención física además puede incluir administrar en conjunto otro agente adecuado para el tratamiento o la prevención de la enfermedad cardiovascular, tales como los agentes listados anteriormente.
Se comprenderá que los métodos de tratamiento o prevención de la enfermedad cardiovascular, de acuerdo con esta invención, pueden incluir administrar en conjunto uno o más de los agentes antes mencionados, ya sea como una forma de dosificación separada o como parte de una composición que también comprende una estatina, un compuesto de la invención, y que comprende opcionalmente además una estatina. Más aún, el uso de una composición que comprende tanto una estatina como un compuesto de la invención, de acuerdo con esta invención, en el tratamiento de la enfermedad cardiovascular, no impide la administración separada pero conjunta de otra estatina.
El método para incrementar la concentración de HDL en suero, reducir la proporción de LDL HDL en suero, reducir la concentración total de colesterol en suero, y/o reducir el nivel de triglicéridos en un paciente, de acuerdo con esta invención, puede comprender adicionalmente administrar al paciente otro ingrediente activo diferente a una estatina. Tal ingrediente activo adicional puede seleccionarse de un reactivo reductor de colesterol de tipo no estatina, tales como secuestrantes de ácidos biliares (colesevelam, colestiramina y colestipol), niacina, fibratos (gemfibrozil, probucol y clofibrato).
En ciertas modalidades, diferentes compuestos de la invención pueden administrarse en conjunto con uno o más compuestos diferentes de la invención. Además, tales combinaciones pueden administrarse en conjunto con otros agentes terapéuticos, tales como otros agentes adecuados para el tratamiento o prevención de la enfermedad cardiovascular, tales como los agentes identificados anteriormente.
En ciertas modalidades, la presente invención proporciona un equipo que comprende: a) una o más formas de dosificación unitaria de un compuesto de la invención; b) una o más formas de dosificación unitaria de una estatina como se menciona anteriormente; y c) instrucciones para la administración del compuesto de la invención y la estatina.
La presente invención proporciona un equipo que comprende: a) una formulación farmacéutica (por ejemplo, una o más formas de dosificación unitaria) que comprende un compuesto de la invención; y b) instrucciones para la administración de la formulación farmacéutica, por ejemplo, para tratar o prevenir la enfermedad cardiovascular, elevar la concentración de HDL en suero (o prevenir una disminución en la concentración de HDL en suero), disminuir la proporción de LDUHDL en suero, y/o reducir los niveles de triglicéridos.
En ciertas modalidades, el equipo además comprende instrucciones para la administración de la formulación farmacéutica, que comprende un compuesto de la invención en conjunto con un agente adecuado para tratar o prevenir la enfermedad cardiovascular, elevar la concentración de HDL en suero (o prevenir una disminución en la concentración de HDL en suero), disminuir la proporción de LDUHDL en suero, y/o reducir los niveles de triglicéridos (por ejemplo, una estatina u otro agente adecuado para tratar la enfermedad cardiovascular, tales como, por ejemplo, un inhibidor de ciclooxigenasa, un antagonista del receptor de tromboxanos, un mimético de prostaciclinas, un inhibidor de fosfodiesterasa, un vasodilatador, un fármaco de protección cerebral, un estimulante metabólico del cerebro, un anticoagulante, un fármaco antiplaquetario, un fármaco trombolítico, un agente antihipertensivo, un bloqueador de canales de calcio, un fármaco antianginoso, un diurético, una solución cardioplégica, un agente cardiotónico, un fármaco antiarrítmico, un agente fibrinolítico, una solución esclerosante, un agente vasoconstrictor, un donador de óxido nítrico, un bloqueador de canales de potasio, un bloqueador de canales de sodio, un fármaco antihiperlipidémico, un ¡nmunosupresor, o un agente natriurético) como se menciona anteriormente. En ciertas modalidades, el equipo además comprende una segunda formulación farmacéutica (por ejemplo, como una o más formas de dosificación unitaria) que comprende un agente adecuado para tratar o prevenir la enfermedad cardiovascular, elevar la concentración de HDL en suero (o prevenir una disminución en la concentración de HDL en suero), disminuir la proporción de LDUHDL en suero, y/o reducir los niveles de triglicéridos (por ejemplo, una estatina u otro agente adecuado para tratar la enfermedad cardiovascular, tales como, por ejemplo, un inhibidor de ciclooxigenasa, un antagonista del receptor de tromboxanos, un mimético de prostaciclinas, un inhibidor de fosfodiesterasa, un vasodilatador, un fármaco de protección cerebral, un estimulante metabólico del cerebro, un anticoagulante, un fármaco antiplaquetario, un fármaco trombolítico, un agente antihipertensivo, un bloqueador de canales de calcio, un fármaco antianginoso, un diurético, una solución cardioplégica, un agente cardiotónico, un fármaco antiarrítmico, un agente fibrinolítico, una solución esclerosante, un agente vasoconstrictor, un donador de óxido nítrico, un bloqueador de canales de potasio, un bloqueador de canales de sodio, un fármaco antihiperlipidémico, un inmunosupresor, o un agente natriurético) como se menciona anteriormente.
La presente invención proporciona un equipo que comprende: a) una primera formulación farmacéutica (por ejemplo, una o más formas de dosificación unitaria) que comprende un agente adecuado para tratar o prevenir la enfermedad cardiovascular, elevar la concentración de HDL en suero (o prevenir una disminución en la concentración de HDL en suero), disminuir la proporción de LDL/HDL en suero, y/o reducir los niveles de triglicéridos (por ejemplo, una estatina u otro agente adecuado para tratar la enfermedad cardiovascular, tales como, por ejemplo, un inhibidor de ciclooxigenasa, un antagonista del receptor de tromboxanos, un mimético de prostaciclinas, un inhibidor de fosfodiesterasa, un vasodilatador, un fármaco de protección cerebral, un estimulante metabólico del cerebro, un anticoagulante, un fármaco antiplaquetario, un fármaco trombolítico, un agente antihipertensivo, un bloqueador de canales de calcio, un fármaco antianginoso, un diurético, una solución cardioplégica, un agente cardiotónico, un fármaco antiarrítmico, un agente fibrinolítico, una solución esclerosante, un agente vasoconstrictor, un donador de óxido nítrico, un bloqueador de canales de potasio, un bloqueador de canales de sodio, un fármaco antihiperlipidémico, un inmunosupresor, o un agente natriurético); y b) instrucciones para la administración de la primera formulación farmacéutica con un compuesto de la invención, por ejemplo, para tratar o prevenir la enfermedad cardiovascular, elevar la concentración de HDL en suero (o prevenir una disminución en la concentración de HDL en suero), disminuir la proporción de LDL/HDL en suero, y/o reducir los niveles de triglicéridos.
La presente invención proporciona un equipo que comprende: a) una primera formulación farmacéutica (por ejemplo, una o más formas de dosificación unitaria) que comprende una estatina como se menciona anteriormente; y b) instrucciones para la administración de la primera formulación farmacéutica con un compuesto de la invención, por ejemplo, para tratar o prevenir la enfermedad cardiovascular, elevar la concentración de HDL en suero (o prevenir una disminución en la concentración de HDL en suero), disminuir la proporción de LDL/HDL en suero, y/o reducir los niveles de triglicéridos.
Enfermedades inflamatorias generales La presente invención proporciona un método para tratar o prevenir la enfermedad inflamatoria en un paciente, que comprende administrar al paciente un compuesto de la invención.
Ejemplos de padecimientos inflamatorios, que pueden tratarse o prevenirse por la administración de un compuesto de la invención incluyen, pero no se limitan a, la inflamación de los pulmones, articulaciones, tejido conjuntivo, ojos, nariz, intestinos, riñon, hígado, piel, sistema nervioso central, sistema vascular y corazón. En ciertas modalidades, los padecimientos inflamatorios que pueden tratarse por la presente invención incluyen inflamación debido a la infiltración de leucocitos u otras células efectoras inmunes en el tejido afectado. Otros ejemplos relevantes de padecimientos inflamatorios que pueden tratarse por la presente invención incluyen la inflamación ocasionada por agentes infecciosos, incluyendo, pero sin limitarse a, virus, bacterias, hongos y parásitos.
Los padecimientos inflamatorios pulmonares incluyen, pero no se limitan a, asma, síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto, bronquitis, inflamación pulmonar, fibrosis pulmonar, y fibrosis quística (que puede implicar, alternativa o adicionalmente, al tracto gastrointestinal u otros tejidos). Los padecimientos inflamatorios de las articulaciones incluyen artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, osteoartritis, artritis gotosa y otros padecimientos artríticos. Las enfermedades de los ojos con un componente inflamatorio incluyen, pero no se limitan a, uveítis (incluyendo iritis), conjuntivitis, escleritis, queratoconjuntivitis seca, y las enfermedades retínales, incluyendo, pero sin limitarse a, retinopatía diabética, retinopatía de la prematuridad, retinitis pigmentosa, y degeneración macular seca y húmeda relacionada con la edad. Los padecimientos inflamatorios del intestino incluyen la enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa y proctitis distal.
Las enfermedades inflamatorias de la piel incluyen, pero no se limitan a, padecimientos asociados con la proliferación celular, tales como soriasis, eczema y dermatitis, (por ejemplo, dermatitis eczematosa, dermatitis tópica y seborreica, dermatitis por contacto alérgica o irritante, eczema agrietado, dermatitis fotoalérgica, dermatitis fototóxica, fitofotodermatitis, dermatitis por radiación, y dermatitis por estasis). Otras enfermedades inflamatorias de la piel incluyen, pero no se limitan a, escleroderma, úlceras y. erosiones que resultan de trauma, quemaduras, trastornos hullosos, o isquemia de la piel o membranas mucosas, varias formas de ictiosis, epidermólisis bullosa, cicatrices hipertróficas, queloides, cambios cutáneos del envejecimiento intrínseco, fotoenvejecimiento, ampollamiento por fricción ocasionado por corte mecánico de la piel y atrofia cutánea que resulta del uso tópico de corticosteroides. Padecimientos inflamatorios adicionales de la piel incluyen inflamación de membranas mucosas, como queilosis, labios agrietados, irritación nasal, mucositis y vulvovaginitis.
Los trastornos inflamatorios del sistema endocrino incluyen, pero no se limitan a, tiroiditis autoinmune (enfermedad de Hashimoto), diabetes tipo I, e inflamación aguda y crónica de la corteza suprarrenal. Los padecimientos inflamatorios del sistema cardiovascular incluyen, pero no se limitan a, daño por infarto en coronarias, enfermedad vascular periférica, miocarditis, vasculitis, revascularización de estenosis, arterieesclerosis, y enfermedad vascular asociada con la diabetes de Tipo II.
Los padecimientos inflamatorios del riñon incluyen, pero no se limitan a, glomerulonefritis, nefritis intersticial, nefritis por lupus, nefritis secundaria a la enfermedad de Wegener, insuficiencia renal aguda secundaria a nefritis aguda, síndrome de Goodpasture, síndrome posterior a obstrucción e isquemia tubular.
Los padecimientos inflamatorios del hígado incluyen, pero no se limitan a, hepatitis (que surge de la infección viral, respuestas autoinmunes, tratamientos farmacológicos, toxinas, agentes ambientales, o como una consecuencia secundaria de un trastorno primario), atresia biliar, cirrosis biliar primaria y colangitis esclerosante primaria.
Los padecimientos inflamatorios del sistema nervioso central incluyen, pero no se limitan a, esclerosis múltiple y las enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, o la demencia asociada con infección por VIH.
Otros padecimientos inflamatorios incluyen la enfermedad periodontal, necrosis de tejidos en la inflamación crónica, choque endotoxico, trastornos de proliferación del músculo liso, enfermedad injerto contra huésped, daño tisular después de lesión de reperfusión por isquemia, y rechazo de tejidos después de la cirugía de trasplante.
La presente invención además proporciona un método para tratar o prevenir la inflamación asociada con cicatrización pos-quirúrgica en un paciente, que comprende administrar al paciente un compuesto de la invención.
Debe advertirse que los compuestos de la actual invención pueden utilizarse para tratar o prevenir cualquier enfermedad que tenga un componente inflamatorio, tales como las enfermedades citadas anteriormente. Además, los padecimientos inflamatorios citados anteriormente pretenden ser ejemplares en lugar de exhaustivos.
Los expertos en la técnica reconocerán que padecimientos inflamatorios adicionales (por ejemplo, desequilibrio o disfunción inmunes sistémicos o locales debido a una herida, un ataque, infección, trastorno heredado, o un intoxicante o perturbador ambiental para la fisiología del sujeto) pueden tratarse o prevenirse por los compuestos de la invención actual. De esta manera, los métodos de la invención actual pueden utilizarse para tratar o prevenir cualquier enfermedad que tiene un componente inflamatorio, incluyendo, pero sin limitarse a, las enfermedades citadas anteriormente.
La presente invención también proporciona métodos para tratar o prevenir la artritis, enfermedad intestinal inflamatoria, uveítis, inflamación ocular, asma, inflamación pulmonar, fibrosis quística, soriasis, inflamación arterial, enfermedades cardiovasculares, esclerosis múltiple, o enfermedad neurodegenerativa al administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la invención.
La presente invención también proporciona los métodos para tratar la isquemia al administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la invención. En ciertas modalidades, la isquemia es isquemia cardiaca, isquemia cerebral, isquemia intestinal (por ejemplo, colitis isquémica o isquemia mesentérica), o isquemia cutánea.
La presente invención proporciona un método para tratar o prevenir la enfermedad inflamatoria en un paciente, que comprende administrar al paciente un compuesto de la invención en conjunto con un glucocorticoide.
La presente invención proporciona un método para tratar o prevenir un padecimiento inflamatorio (por ejemplo, cualquiera de los padecimientos inflamatorios descritos anteriormente) que comprende administrar al paciente un compuesto de la invención en conjunto con un glucocorticoide.
Los compuestos de la invención son capaces de resolver la inflamación. Los glucocorticoides también se conocen por su función en tratar la inflamación. Sin embargo, el pleno potencial antiinflamatorio de los glucocorticoides a menudo se fuerza clínicamente como una monoterapia debido a la tasa y severidad de los eventos adversos limitantes del tratamiento, que acompañan los elevados o prolongados regímenes de dosificación. Por ejemplo, la administración de glucocorticoides puede tener como resultado efectos secundarios que imitan la enfermedad de Cushing. Estos efectos secundarios y otros asociados con el uso de glucocorticoides incluyen apetito incrementado y aumento de peso, depósitos de grasa en pecho, cara, espalda superior, y estómago, retención de agua y sales que conduce a hinchazón y edema, presión sanguínea elevada, diabetes, lenta cicatrización de heridas, osteoporosis, cataratas, acné, debilidad muscular, adelgazamiento de la piel, susceptibilidad incrementada a la infección, úlceras en estómago, sudoración aumentada, cambios de humor, problemas psicológicos como depresión, y supresión suprarrenal y crisis. De manera favorable, el tratamiento de la enfermedad inflamatoria con una combinación de un glucocorticoide y un compuesto de la invención aumenta las propiedades antiinflamatorias de ambas clases de compuestos mientras se reducen los efectos asociados con dosis altas de glucocorticoides solos.
En los métodos de la invención, en los casos donde un glucocorticoide se administra de manera conjunta con un compuesto de la invención, el glucocorticoide pude elegirse de cualquier glucocorticoide conocido en la técnica. Los glucocorticoides adecuados para la administración en conjunto incluyen, pero no se limitan a, alclometasona, amcinonida, beclometasona, betametasona, budesonida, ciclesonida, clobetasol, clobetasona, clocortolona, cloprednol, cortisona, cortivazol, deflazacort, desonida, desoximetasona, desoxicortona, dexametasona, diflorasona, diflucortolona, difluprednato, fluclorolona, fludroxicortida, flumetasona, flunisolida, fluocinolona acetonida, fluocinonida, fluocortina, fluocortolona, fluorometolona, fluperolona, fluprednideno, fluticasona, formocortal, halcinonida, halometasona, hidrocortisona/cortisol, aceponato de hidrocortisona, buteprato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, loteprednol, medrisona, meprednisona, metilprednisolona, aceponato de metilprednisolona, furoato de mometasona, parametasona, prednicarbato, prednisona/prednisolona, prednilideno, rimexolona, tixocortol, triamcinolona, ulobetasol, mometasona, propionato de fluticasona, dipropionato de beclometasona, fluocinolona, hemihidrato de flunisolida, furoato monohidratado de mometasona, desoximetasona, diacetato de diflorasona, acetato de hidrocortisona, difluorocortolona, fluorocortisona, flumetasona, flunisolida, fluorocortolona, prednisolona, prednisona, cortisol, 6a-metilprednisolona, dipropionato de alclometasona, fluclorolona acetonida, fluocinolona acetonida, benzoato de betametasona, fluocoritina butilo, dipropionato de betametasona, preparaciones de fluocortolona, valerato de betametasona, acetato de fluprednideno, flurandrenolona, propionato de clobetasol, butirato de clobetasol, hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, acetato de metilprednisolona, valerato de diflucortolona, pivalato de flumetasona, o triamcinolona acetonida, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En ciertas modalidades, el paciente a tratarse por un método de la invención ya puede estar recibiendo un fármaco antiinflamatorio (diferente a un glucocorticoide). En una modalidad preferida, el paciente ya toma un glucocorticoide. tal como uno de los glucocorticoides descritos anteriormente, y continuará tomando ese fármaco en conjunto con un compuesto de la invención. Alternativamente, el compuesto de la invención puede utilizarse como un reemplazo para el fármaco antiinflamatorio administrado anteriormente.
En una modalidad relacionada, la invención proporciona un método para reducir la dosis de un glucocorticoide requerido para lograr un efecto antiinflamatorio deseado. Reducir la dosis de glucocorticoides mientras se mantienen las potentes propiedades antiinflamatorias es sumamente deseable debido a los efectos secundarios asociados con ciertos glucocorticoides. Los efectos secundarios de los glucocorticoides incluyen apetito incrementado y aumento de peso, depósitos de grasa en pecho, cara, espalda superior, y estómago, retención de agua y sales que conduce a hinchazón y edema, presión sanguínea elevada, diabetes, lenta cicatrización de heridas, osteoporosis, cataratas, acné, debilidad muscular, adelgazamiento de la piel, susceptibilidad incrementada a la infección, úlceras en estómago, sudoración aumentada, cambios de humor, problemas psicológicos como depresión, y supresión suprarrenal y crisis.
En esta modalidad, la dosis de un glucocorticoide se reduce en por lo menos 5%, por lo menos 10%, por lo menos 15%, por lo menos 20%, por lo menos 25%, por lo menos 30%, por lo menos 40%, por lo menos 50%, por lo menos 60%, por lo menos 70%, por lo menos 80%, por lo menos 90%, o más. La reducción real en la dosis de glucocorticoides dependerá de la naturaleza y la cantidad del compuesto de la invención que se administrará, la reducción en la inflamación deseada, y otros factores establecidos en otra parte en esta solicitud que se consideran típicamente para tratar una enfermedad o padecimiento. La cantidad del compuesto de la invención administrado en este método también dependerá de los factores establecidos anteriormente, así como la naturaleza y la cantidad de glucocorticoide que se administra. En ciertas modalidades, la cantidad de compuesto de la invención administrado en este método es de menos de 5%, menos de 10%, menos de 15%, menos de 20%, menos de 25%, menos de 30%, menos de 40%, menos de 50%, menos de 60%, menos de 70%, menos de 80%, o menos de 90% de la dosis del compuesto de la invención necesaria para producir un efecto antiinflamatorio sin la administración en conjunto con un glucocorticoide.
En una modalidad, el método para tratar o prevenir la enfermedad inflamatoria, de acuerdo con esta invención, puede comprender la etapa adicional de administrar en conjunto al paciente otro agente antiinflamatorio tal como, por ejemplo, un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (NSAID), un estabilizador de mastocitos, o un modificador de leucotrienos.
En ciertas modalidades, el uso de una composición que comprende un compuesto de la invención, y un glucocorticoide de acuerdo con esta invención, en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria, no impide la administración separada pero conjunta de otro corticosteroide.
En ciertas modalidades, el uso de una composición que comprende tanto un compuesto de la invención como un glucocorticoide de acuerdo con esta invención, en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria, no impide la administración separada pero conjunta de otro glucocorticoide.
En ciertas modalidades, diferentes compuestos de la invención pueden administrarse en conjunto con uno o más compuestos diferentes de la invención mientras se administra en conjunto un glucocorticoide. Más aún, tales combinaciones pueden administrarse en conjunto con otros agentes terapéuticos, tales como otros agentes antiinflamatorios.
En ciertas modalidades, la presente invención proporciona un equipo que comprende: a) una o más formas de dosificación unitaria de un compuesto de la invención; b) una o más formas de dosificación unitaria de un glucocorticoide como se menciona anteriormente; y c) instrucciones para la administración del compuesto de la invención y el glucocorticoide.
La presente invención proporciona un equipo que comprende: a) una formulación farmacéutica (por ejemplo, una o más formas de dosificación unitaria) que comprende un compuesto de la invención; y b) instrucciones para la administración de la formulación farmacéutica, por ejemplo, para tratar o prevenir un trastorno o padecimiento como se discute anteriormente, por ejemplo, enfermedad inflamatoria.
En ciertas modalidades, el equipo además comprende instrucciones para la administración de la formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, en conjunto con un glucocorticoide como se menciona anteriormente. En ciertas modalidades, el equipo además comprende una segunda formulación farmacéutica (por ejemplo, como una o más formas de dosificación unitaria) que comprende un glucocorticoide como se menciona anteriormente.
En ciertas modalidades, el equipo además comprende instrucciones para la administración de la formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, en conjunto con un agente adecuado para el tratamiento o la prevención de la enfermedad inflamatoria (por ejemplo, un fármaco ántiinflamatorio no esteroideo (NSAID), un estabilizador de mastocitos, o un modificador de leucotrienos) como se menciona anteriormente. En ciertas modalidades, el equipo además comprende una segunda formulación farmacéutica (por ejemplo, como una o más formas de dosificación unitaria) que comprende un agente adecuado para el tratamiento o la prevención de la enfermedad inflamatoria (por ejemplo, un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (NSAID), un estabilizador de mastocitos, o un modificador de leucotrienos) como se menciona anteriormente.
La presente invención proporciona un equipo que comprende: a) una primera formulación farmacéutica (por ejemplo, una o más formas de dosificación unitaria) que comprende un agente adecuado para el tratamiento o la prevención de la enfermedad inflamatoria (por ejemplo, un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (NSAID), un estabilizador de mastocitos, o un modificador de leucotrienos) como se menciona anteriormente; y b) instrucciones para la administración de la primera formulación farmacéutica con un compuesto de la invención, por ejemplo, para tratar o prevenir la enfermedad inflamatoria.
La presente invención proporciona un equipo que comprende: a) una primera formulación farmacéutica (por ejemplo, una o más formas de dosificación unitaria) que comprende un glucocorticoide como se menciona anteriormente; y b) instrucciones para la administración de la primera formulación farmacéutica con un compuesto de la invención, por ejemplo, para tratar o prevenir la enfermedad inflamatoria.
Enfermedades metabólicas La presente invención proporciona un método para tratar o prevenir trastornos complejos que tienen un componente inflamatorio en un paciente, que comprende administrar al paciente un compuesto de la invención. En ciertas modalidades, el trastorno complejo que tiene un componente inflamatorio es diabetes tipo 2 u obesidad.
La presente invención proporciona un método para tratar o prevenir trastornos metabólicos en un paciente, que comprende administrar al paciente un compuesto de la invención. En ciertas modalidades, el trastorno metabólico se selecciona de un trastorno alimenticio, dislipidemia, hipertrigliceridemia, hipertensión, o síndrome metabólico.
La presente invención además proporciona un método para tratar o prevenir la diabetes tipo 1 en un paciente, que comprende administrar al paciente un compuesto de la invención. En ciertas modalidades, la presente invención proporciona un método para tratar a un paciente en riesgo de desarrollar diabetes tipo 1 , que comprende administrar al paciente un compuesto de la invención. En ciertas modalidades, la presente invención proporciona un método para tratar a un paciente que exhibe uno o más signos de alerta de diabetes tipo 1 , tales como sed extrema; micción frecuente; somnolencia o letargo; azúcar en la orina; cambios repentinos de visión; apetito incrementado; pérdida repentina de peso; olor afrutado, dulce o similar a vino en el aliento; respiración pesada y forzada; estupor; o inconsciencia, que comprende administrar al paciente un compuesto de la invención.
La presente invención además proporciona un método para tratar o prevenir la diabetes tipo 2 en un paciente, que comprende administrar al paciente un compuesto de la invención. En ciertas modalidades, la presente invención proporciona un método para tratar a un paciente en riesgo de desarrollar diabetes tipo 2, que comprende administrar al paciente un compuesto de la invención. En ciertas modalidades, la presente invención proporciona un método para tratar a un paciente que exhibe uno o más signos de alerta de diabetes tipo 2, tales como sed extrema; micción frecuente; somnolencia o letargo; azúcar en la orina; cambios repentinos de visión; apetito incrementado; pérdida repentina de peso; olor afrutado, dulce o similar a vino en el aliento; respiración pesada y forzada; estupor; o inconsciencia, que comprende administrar al paciente un compuesto de la invención.
La presente invención además proporciona un método para proteger, por ejemplo, promover su crecimiento y/o supervivencia, a las células beta de las Isletas de Langerhans, de la toxicidad desencadenada por glucosa o lípidos en un paciente, que comprende administrar al paciente un compuesto de la invención.
En ciertas modalidades, los métodos para tratar o prevenir un trastorno complejo que tiene un componente inflamatorio, tal como diabetes tipo 2, o para tratar la diabetes tipo 1 de acuerdo con esta invención, pueden comprender la etapa adicional de administrar en conjunto al paciente otro tratamiento para diabetes incluyendo, pero sin limitarse a, sulfonilureas (por ejemplo, clorpropamida, tolbutamida, gliburida, glipizida, acetohexamida, tolazamida, gliclazida, gliquidona, o gíimepirida), medicamentos que reducen la cantidad de glucosa producida por el hígado (por ejemplo, metformina), meglitinidas (por ejemplo, repaglinida o nateglinida), medicamentos que disminuyen la absorción de carbohidratos en el intestino (por ejemplo, inhibidores de alfa glucosidasa tal como acarbosa), medicamentos que afectan el control glucémico (por ejemplo, pramlintida o exenatida), inhibidores de DPP-IV (por ejemplo, sitagliptina), tratamiento de insulina, o combinaciones de los anteriores.
En ciertas modalidades, los métodos para tratar o prevenir un trastorno complejo que tiene un componente inflamatorio, tal como la obesidad, de acuerdo con esta invención, pueden comprender la etapa adicional de administrar en conjunto al paciente otro tratamiento para la obesidad incluyendo, pero sin limitarse a, orlistat, sibutramina, fendimetrazina, fentermina, dietilpropion, benzfetamina, mazindol, dextroamfetamina, rimonabant, cetilistat, GT 389-255, APD356, pramlintida/AC137, PYY3-36, AC 162352/PYY3-36, oxintomodulina, TM 30338, AOD 9604, oleoil-estrona, bromocriptina, efedrina, leptina, pseudoefedrina, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En ciertas modalidades, diferentes compuestos de la invención pueden administrarse en conjunto con uno o más compuestos diferentes de la invención. Además, tales combinaciones pueden administrarse en conjunto con otros agentes terapéuticos, tales como otros agentes adecuados para el tratamiento o prevención de trastornos metabólicos, tales como los agentes identificados anteriormente.
La presente invención proporciona un equipo que comprende: a) una formulación farmacéutica (por ejemplo, una o más formas de dosificación unitaria) que comprende un compuesto de la invención; y b) instrucciones para la administración de la formulación farmacéutica, por ejemplo, para tratar o prevenir trastornos complejos que tienen un componente inflamatorio (por ejemplo, diabetes tipo 2 u obesidad), tratar o prevenir trastornos metabólicos (por ejemplo, trastorno alimenticio, dislipidemia, hipertrigliceridemia, hipertensión, o síndrome metabólico), tratar o prevenir la diabetes tipo 1 , tratar a un paciente en riesgo de desarrollar diabetes tipo 1 , tratar a un paciente que exhibe signos de alerta de diabetes tipo 1 , o proteger (por ejemplo, promover su crecimiento y/o supervivencia) a las células beta de las Isletas de Langerhans, de la toxicidad desencadenada por lípidos o glucosa.
En ciertas modalidades, el equipo además comprende instrucciones para la administración de la formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la invención en conjunto con un agente adecuado para el tratamiento o prevención de la diabetes (por ejemplo, sulfonilureas (por ejemplo, clorpropamida, tolbutamida, gliburida, glipizida, acetohexamida, tolazamida, gliclazida, gliquidona, o glimepirida), medicamentos que disminuyen la cantidad de glucosa producida por el hígado (por ejemplo, metformina), meglitinidas (por ejemplo, repaglinida o nateglinida), medicamentos que disminuyen la absorción de carbohidratos en el intestino (por ejemplo, inhibidores de alfa glucosidasa tal como acarbosa), medicamentos que afectan el control glucémico (por ejemplo, pramiintida o exenatida), inhibidores de DPP-IV (por ejemplo, sitagliptina), tratamiento de insulina, o combinaciones de los anteriores) como se menciona anteriormente. En ciertas modalidades, el equipo además comprende una segunda formulación farmacéutica (por ejemplo, como una o más formas de dosificación unitaria) que comprende un agente adecuado para el tratamiento o prevención de la diabetes (por ejemplo, sulfonilureas (por ejemplo, clorpropamida, tolbutamida, gliburida, glipizida, acetohexamida, tolazamida, gliclazida, gliquidona, o glimepirida), medicamentos que disminuyen la cantidad de glucosa producida por el hígado (por ejemplo, metformina), meglitinidas (por ejemplo, repaglinida o nateglinida), medicamentos que disminuyen la absorción de carbohidratos en el intestino (por ejemplo, inhibidores de alfa glucosidasa tal como acarbosa), medicamentos que afectan el control glucémico (por ejemplo, pramiintida o exenatida), inhibidores de DPP-IV (por ejemplo, sitagliptina), tratamiento de insulina, o combinaciones de los anteriores) como se menciona anteriormente.
En ciertas modalidades, el equipo además comprende instrucciones para la administración de la formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, en conjunto con un agente adecuado para el tratamiento o la prevención de obesidad, como se menciona anteriormente. En ciertas modalidades, el equipo además comprende una segunda formulación farmacéutica (por ejemplo, como una o más formas de dosificación unitaria) que comprende un agente adecuado para el tratamiento o la prevención de obesidad, como se menciona anteriormente.
La presente invención proporciona un equipo que comprende: a) una primera formulación farmacéutica (por ejemplo, una o más formas de dosificación unitaria) que comprende un agente adecuado para el tratamiento o la prevención de obesidad, como se menciona anteriormente; y b) instrucciones para la administración de la primera formulación farmacéutica con un compuesto de la invención, por ejemplo, para tratar o prevenir trastornos complejos que tienen un componente inflamatorio (por ejemplo, diabetes tipo 2 u obesidad), tratar o prevenir trastornos metabólicos (por ejemplo, trastorno alimenticio, dislipidemia, hipertrigliceridemia, hipertensión, o síndrome metabólico), tratar o prevenir la diabetes tipo 1 , tratar a un paciente en riesgo de desarrollar diabetes tipo 1 , tratar a un paciente que exhibe signos de alerta de diabetes tipo 1 , o proteger (por ejemplo, promover su crecimiento y/o supervivencia) a las células beta de las Isletas de Langerhans, de la toxicidad desencadenada por lípidos o glucosa.
La presente invención proporciona un equipo que comprende: a) una primera formulación farmacéutica (por ejemplo, una o más formas de dosificación unitaria) que comprende un agente adecuado para el tratamiento o la prevención de diabetes, como se menciona anteriormente; y b) instrucciones para la administración de la primera formulación farmacéutica con un compuesto de la invención, por ejemplo, para tratar o prevenir trastornos complejos que tienen un componente inflamatorio (por ejemplo, diabetes tipo 2 u obesidad), tratar o prevenir trastornos metabólicos (por ejemplo, trastorno alimenticio, dislipidemia, hipertrigliceridemia, hipertensión, o síndrome metabólico), tratar o prevenir la diabetes tipo 1 , tratar a un paciente en riesgo de desarrollar diabetes tipo 1 , tratar a un paciente que exhibe signos de alerta de diabetes tipo 1, o proteger (por ejemplo, promover su crecimiento y/o supervivencia) a las células beta de las Isletas de Langerhans, de la toxicidad desencadenada por lípidos o glucosa.
Padecimientos oftálmicos La presente invención proporciona un método para tratar o prevenir un padecimiento oftálmico en un paciente, que comprende administrar al paciente un compuesto de la invención (por ejemplo, un compuesto de cualquiera de las fórmulas l-lll como se muestra anteriormente).
La presente invención además proporciona un método para tratar o prevenir un padecimiento oftálmico (tal como xeroftalmia) en un paciente, que comprende administrar al paciente un compuesto de la fórmula IV, R6 (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: X se selecciona de -C=C-, -C(R7)=C(R7)-, -(ciclopropilo)-, -(ciclobutilo)-, -(ciclopentilo)-, y -(ciclohexilo)-; R1 se selecciona de -ORa, -N(Ra)-S02-Rc y -N(Ra)(Rb), en donde cada uno de Ra y Rb se selecciona independientemente de H, Ci-C6-alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, y heteroaralquilo, y Rc se selecciona de Ci-C6-alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, y heteroaralquilo; R2 se selecciona de -CH2-, -C(O)-, -S02-, -PO(OR)-, y tetrazol; R se selecciona de hidrógeno y alquilo; R3 se selecciona de un anillo carbocíclico, un anillo heterocíclico, -(CH2)n-, CH2C(0)CH2, y -CH2-0-CH2, en donde: n es un número entero de 1 a 3; cualquier átomo de hidrógeno en R3 se reemplaza opcional e independientemente por halo, (d-C5)-alquilo, perfluoroalquilo, arilo, heteroarilo, hidroxi, o 0-(C1-C5)-alquilo; y dos átomos de hidrógeno cualesquiera asociados a un átomo de carbono común en R3 se toman opcionalmente en conjunto con el átomo de carbono al cual se asocian para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico; cada uno de R a y R4t> se selecciona independientemente de hidrógeno, halo, -OH, -0-(C Cs)-alquilo, -O-arilo, O-heteroarilo, -0-C(0)-(d-C5)-alqu¡lo, -0-C(0)-arilo, -0-C(0)-heteroarilo, -O-C(0)-0-(d-C5)-alquílo, -0-C(0)-0-arilo, -0-C(0)-0-heteroarilo, y -0-C(0)-N(Ra)(Rb), en donde cualquier alquilo, arilo o heteroarilo se sustituye opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, (Ci-C5)-alquilo, 0-(d-C5)-alquilo, hidroxilo, carboxilo, éster, alcoxicarbonilo, acilo, tioéster, tioacilo, tioéter, amino, amido, acilamino, ciano, y nitro; cada uno de R5a y R5b se selecciona independientemente de hidrógeno, halo, (d-C5)-alquilo, perfluoroalquilo, arilo, y heteroarilo, preferiblemente hidrógeno, halo y (d-C5)-alquilo; R6 se selecciona de -fenilo, -(CVCsJ-alquilo, -(C3-C7)-cicloalquilo, -C=C-fenilo, -C=C-(C3-C7)-cicloalquilo, -C=C-(Ci-C5)-alquilo, y -O-fenilo, en donde el fenilo se sustituye opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, (CVCs^-alquilo, O-fCrCs^-alquilo, hidroxilo, carboxiio, éster, alcoxicarbonilo, acilo, tioéster, tioacilo, tioéter, amino, amido, acilamino, ciano, y nitro, y R6 se selecciona adicionalmente de -C=CH cuando: a) X es -C(R7)=C(R7)- o -(ciclopropilo)-; o b) cada uno de R a y R4 es hidrógeno o halo; o c) cada uno de R5a y R5b es halo; o d) R2 es -CH2-; cada R7 se selecciona independientemente de hidrógeno y (C^CsJ-alquilo, o dos ocurrencias de R7 opcionalmente pueden tomarse en conjunto con los carbonos a los cuales se unen para formar un anillo de 5 o 6 miembros; cada uno de R10a y R10b se selecciona independientemente de hidrógeno, (C CsJ-alquilo, perfluoroalquilo, 0-(Ci-C5)-alquilo, arilo y heteroarilo, o R10a R1D se toman en conjunto con el átomo de carbono al cual se asocian para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico; y cada doble enlace está independientemente en una configuración E o Z.
En ciertas modalidades, R1 es -OM, donde M es un catión seleccionado de amonio, tetra-alquil amonio, Na, K, Mg, y Zn.
En ciertas modalidades, R2 y R1 en conjunto son N N En ciertas modalidades, X es -C=C-. En ciertas modalidades, X es -C(R7)=C(R7)-, -(ciclopropilo)-, -(ciclobutilo)-, -(ciclopentilo)-, o -(ciclohexilo)-. En ciertas modalidades, X es -C(R7)=C(R7)-. En ciertas modalidades, X es -C=C-, -(ciclopropilo)-, -(ciclobutilo)-, -(ciclopentilo)-, o -(ciclohexilo)-. En ciertas modalidades, X es -(ciclopropilo)-. En ciertas modalidades, X es -C=C- o -C(R7)=C(R7)-. En ciertas modalidades en donde X es -(ciclopropilo)-, -(ciclobutilo)-, -(ciclopentilo)-, o -(ciclohexilo)-, la olefina y el carbono que lleva R4a se unen a los carbonos adyacentes en el sistema de anillos -(ciclopropilo)-, -(ciclobutilo)-, -(ciclopentilo)-, o -(ciclohexilo)-.
En ciertas modalidades, R b es hidrógeno. En ciertas modalidades, R b es halo, -OH, -O-(Ci-C5)-alqu¡lo, -O-arilo, O-heteroarilo, -0-C(0)-(C1-C5)-alquilo, -0-C(0)-arilo, -0-C(0)-heteroarilo, -0-C(0)-0-(C C5)-alqu¡lo, -0-C(0)-0-arilo, -0-C(0)-0-heteroarilo, o -0-C(0)-N(Ra)(Rb), en donde cualquier alquilo, arilo o heteroarilo se sustituye opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, (CrC5)-alqu¡lo, 0-(CrC5)-alquilo, hidroxilo, carboxilo, éster, alcoxicarbonilo, acilo, tioéster, tioacilo, tioéter, amino, amido, acilamino, ciano, y nitro. En ciertas modalidades, R4b es flúor. En ciertas modalidades, R4b es hidrógeno, -OH, -O-^-Cs)-alquilo, -O-arilo, O-heteroarilo, -O-CfOMCrCsJ-alquilo, -0-C(0)-arilo, -0-C(0)-heteroarilo, -O-C(O)-O-ÍCrCs^alquilo, -0-C(0)-0-arilo, -0-C(0)-0-heteroarilo, o -0-C(0)-N(Ra)(Rb), en donde cualquier alquilo, arilo o heteroarilo se sustituye opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, (C^CsJ-alquilo, ©-(C CsJ-alquilo, hidroxilo, carboxilo, éster, alcoxicarbonilo, acilo, tioéster, tioacilo, tioéter, amino, amido, acilamino, ciano, y nitro. En ciertas modalidades, R b se selecciona de -OH, -0-(Ci-C5)-alquilo, O-arilo, O-heteroarilo, -0-C(0)-(CrC5)-alquilo, 0-C(0)-arilo, 0-C(0)-heteroarilo, y -0-C(0)-N(Ra)(R ). En ciertas modalidades, R b es hidrógeno, halo, -O-CíO HC CsJ-alquilo. -0-C(0)-0-arilo, o -0-C(0)-0-heteroarilo, en donde cualquier alquilo, arilo o heteroarilo se sustituye opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ( VCsJ-alquilo, 0-(C C5)-alquilo, hidroxilo, carboxilo, éster, alcoxicarbonilo, acilo, tioéster, tioacilo, tioéter, amino, amido, acilamino, ciano, y nitro. En ciertas modalidades, R4b se selecciona de hidrógeno, halo, -OH, o -0-(Ci-C5)-alquilo. En ciertas modalidades, R4b es -O-arilo, O-heteroarilo, -O-CÍOHd-CsJ-alquilo, -0-C(0)-arilo, -O-C(O)-heteroarilo, -O-CÍO HC^CsJ-alquilo, -0-C(0)-0-arilo, -0-C(0)-0-heteroarilo, o -O-C(O)-N(Ra)(Rb), en donde cualquier alquilo, arilo o heteroarilo se sustituye opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, (Ci-C5)-alquilo, 0-(CrC5)-alquilo, hidroxilo, carboxilo, éster, alcoxicarbonilo, acilo, tioéster, tioacilo, tioéter, amino, amido, acilamino, ciano, y nitro. En ciertas modalidades, R b se selecciona de -OH, -O-ÍC CsJ-al uilo, -O-arilo, O-heteroarilo, -O-CÍOHCi-CsJ-alquilo, -0-C(0)-arilo, -0-C(0)-heteroarilo, -O-CÍO C CsJ-alquilo, - 0-C(0)-0-arilo, -0-C(0)-0-heteroarilo, y -0-C(0)-N(Ra)(Rb), en donde cualquier alquilo, arilo o heteroarilo se sustituye opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, (d-C5)-alquilo, O-íC^CsJ-alquilo, hidroxilo, carboxilo, éster, alcoxicarbonilo, acilo, tioéster, tioacilo, tioéter, amino, amido, acilamino, ciano, y nitro. En ciertas modalidades, R b se selecciona de hidrógeno o halo.
En ciertas modalidades, R4b está en una configuración (R). En ciertas modalidades, R4b está en una configuración (S).
En ciertas modalidades, R4a es hidrógeno. En ciertas modalidades, R4a es halo, -OH, -O-(d-C5)-alquilo, -O-arilo, O-heteroarilo, -0-C(0)-(C1-C5)-alquilo, -0-C(0)-arilo, -0-C(0)-heteroarilo, -O-C(O)-O-(Ci-C5)-alquil0, -0-C(0)-0-arilo, -0-C(0)-0-heteroarilo, o -0-C(0)-N(Ra)(Rb), en donde cualquier alquilo, arilo o heteroarilo se sustituye opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, (C Cs alquilo, O-ÍC Cs^alquilo, hidroxilo, carboxilo, éster, alcoxicarbonilo, acilo, tioéster, tioacilo, tioéter, amino, amido, acilamino, ciano, y nitro. En ciertas modalidades, R4a es flúor. En ciertas modalidades, R4a es hidrógeno, -OH, -0-(d-C5)-alquilo, -O-arilo, O-heteroarilo, -0-C(0)-(d-C5)-alquilo, -O-C(O)-aril0, -0-C(0)-heteroarilo, -O-C(O)-O-íC CsJ-alquilo, -0-C(0)-0-arilo, -0-C(0)-0-heteroarilo, o -0-C(0)-N(Ra)(R ), en donde cualquier alquilo, arilo o heteroarilo se sustituye opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, (Ci-CsJ-alquilo, 0-(Ci-C5)-alquilo, hidroxilo, carboxilo, éster, alcoxicarbonilo, acilo, tioéster, tioacilo, tioéter, amino, amido, acilamino, ciano, y nitro. En ciertas modalidades, R a se selecciona de -OH, -©-(C CsJ-alquilo, O-arilo, O-heteroarilo, -0-C(0)-(CrC5)-alquilo, 0-C(0)-arilo, 0-C(0)-heteroarilo, y -0-C(0)-N(Ra)(Rb). En ciertas modalidades, R a es hidrógeno, halo, -0-C(0)-0-(d-C5)-alquilo, -0-C(0)-0-arilo, o -0-C(0)-0-heteroarilo, en donde cualquier alquilo, arilo o heteroarilo se sustituye opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, (d-C5)-alquilo, 0-(d-C5)-alqu¡lo, hidroxilo, carboxilo, éster, alcoxicarbonilo, acilo, tioéster, tioacilo, tioéter, amino, amido, acilamino, ciano, y nitro. En ciertas modalidades, R a se selecciona de hidrógeno, halo, -OH, o -0-(Ci-C5)-alquilo. En ciertas modalidades, R4a es -O-arilo, O-heteroarilo, -0-C(0)-(d-C5)-alqu¡lo, -0-C(0)-arilo, -O-C(O)-heteroarilo, -0-C(0)-0-(d-C5)-alquilo, -0-C(0)-0-arilo, -0-C(0)-0-heteroarilo, o -O-C(O)- N(Ra)(Rb), en donde cualquier alquilo, arilo o heteroarilo se sustituye opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, (CrC5)-alquilo, 0-(C,-C5)-alquilo, hidroxilo, carboxilo, éster, alcoxicarbonilo, acilo, tioéster, tioacilo, tioéter, amino, amido, acilamino, ciano, y nitro. En ciertas modalidades, R4a se selecciona de -OH, -O-fCrCsJ-alquilo, -O-arilo, O-heteroarilo, -O-CíOHCpCsJ-alquilo, -0-C(0)-arilo, -0-C(0)-heteroarilo, -0-C(0)-0-(C C5)-alquilo, -0-C(0)-0-arilo, -0-C(0)-0-heteroarilo, y -0-C(0)-N(Ra)(R ), en donde cualquier alquilo, arilo o heteroarilo se sustituye opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, (CVC5)-alqu¡lo, O-ÍC CsJ-alquilo, hidroxilo, carboxilo, éster, alcoxicarbonilo, acilo, tioéster, tioacilo, tioéter, amino, amido, acilamino, ciano, y nitro. En ciertas modalidades, R a se selecciona de hidrógeno o halo.
En ciertas modalidades, R a está en una configuración (S). En ciertas modalidades, R4a está en una configuración (R).
En ciertas modalidades en donde R4a es -OH, R5a se selecciona de hidrógeno o (C Cs)-alquilo. En ciertas modalidades en donde R4a se selecciona de -OH, -O-ÍCrCsJ-alquilo, -O-arilo, O-heteroarilo, -O-CíOMd-CsJ-alquilo, -0-C(0)-arilo, -0-C(0)-heteroarilo, -0-C(0)-0-(d-C5)-alquilo, -0-C(0)-0-arilo, -0-C(0)-0-heteroarilo, y -0-C(0)-N(Ra)(Rb), R5a se selecciona de hidrógeno o (d-C5)-alquilo. En ciertas modalidades, R5a es flúor. En ciertas modalidades, R53 se selecciona de hidrógeno y (d-Cs)-alquilo.
En ciertas modalidades en donde R4b es -OH, R b se selecciona de hidrógeno o (d-C5)-alquilo. En ciertas modalidades en donde R4b se selecciona de -OH, -O-ÍC CsJ-alquilo, -O-arilo, O-heteroarilo, -0-C(0)-(C Cs)-alqu¡lo, -0-C(0)-arilo, -0-C(0)-heteroarilo, -0-C(0)-0-(d-C5)-alquilo, -0-C(0)-0-arilo, -O-C(O)-O-heteroaril0, y -0-C(0)-N(Ra)(Rb), R5 se selecciona de hidrógeno o (d-C5)-alquilo. En ciertas modalidades, R5 es flúor. En ciertas modalidades, R5" se selecciona de hidrógeno y (d-C5)-alquilo.
En ciertas modalidades, R2 es -CH2-. En ciertas modalidades, R2 es -C(O)-.
En ciertas modalidades, Ra se selecciona de H y d-C6-al uilo. En ciertas modalidades, Ra se selecciona de arilo, aralquilo, heteroarilo, y heteroaralquilo.
En ciertas modalidades, Rb se selecciona de H y C^Ce-alquilo. En ciertas modalidades, Rb se selecciona de arilo, aralquilo, heteroarilo, y heteroaralquilo.
En ciertas modalidades, R° es Ci-C6-alquilo, arilo, o heteroarilo. En ciertas modalidades, Rc se selecciona de arilo, aralquilo, heteroarilo, y heteroaralquilo.
En ciertas modalidades en donde R3 se selecciona de un anillo carbocíclico, un anillo heterocíclico, -(CH2)n-, y CH2C(0)CH2, cualquier átomo de hidrógeno en R3 se reemplaza opcional e independientemente por halo, (C C5)-alquilo, perfluoroalquilo, arilo, heteroarilo, hidroxi, o 0-(d-C5)-alquilo. En ciertas modalidades en donde R3 es -CH2-0-CH2, cualquier átomo de hidrógeno en R3 se reemplaza opcional e independientemente por halo, (d-C5)-alquilo, perfluoroalquilo, arilo, heteroarilo, o 0-(d-Cs)-alquilo. En ciertas modalidades, R3 se selecciona de -(CH2)„- y -CH2-0-CH2, en donde n es un número entero de 1 a 3, y hasta dos átomos de hidrógeno en R3 se reemplazan opcional e independientemente por (d-C5)-alquilo. En ciertas modalidades, R3 se selecciona de un anillo carbocíclico, un anillo heterocíclico, y CH2C(0)CH2, en donde n es un número entero de 1 a 3; cualquier átomo de hidrógeno en R3 se reemplaza opcional e independientemente por halo, (Ci-C5)-alquilo, perfluoroalquilo, arilo, heteroarilo, hidroxi, o 0-(d-C5)-alquilo; y cualesquier dos átomos de hidrógeno asociados a un átomo de carbono común en R3 se toman opcionalmente en conjunto con el átomo de carbono al cual se asocian para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico.
En ciertas modalidades, R10a es hidrógeno. En ciertas modalidades, R10a se selecciona de (d-C5)-alqu¡lo, perfluoroalquilo, 0-(C1-C5)-alquilo, arilo y heteroarilo, o R10a se toma en conjunto con R10b y el átomo de carbono al cual se asocian para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico.
En ciertas modalidades, R10b es hidrógeno. En ciertas modalidades, R 0b se selecciona de (d-C5)-alqu¡lo, perfluoroalquilo, 0-(d-C5)-alquilo, arilo y heteroarilo, o R10b se toma en conjunto con R10a y el átomo de carbono al cual se asocian para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico.
En ciertas modalidades, R' es -ORa. En ciertas modalidades, R se selecciona de -N(Ra)-S02-Rc y -N(Ra)(R ). En ciertas modalidades, R1 es -N(Ra)-SO2-R0. En ciertas modalidades, R se selecciona de -ORa y -N(Ra)(Rb). En ciertas modalidades, R1 es -N(Ra)(Rb). En ciertas modalidades, R1 se selecciona de -ORa, y -N(Ra)-S02-Rc.
En ciertas modalidades, R7 es hidrógeno. En ciertas modalidades, R7 es (d-C5)-alquilo, o dos ocurrencias de R7 opcionalmente pueden tomarse en conjunto con los carbonos a los cuales se unen para formar un anillo de 5 o 6 miembros.
En ciertas modalidades, X es -C=C- y R4b es hidrógeno.
En ciertas modalidades, X es -C=C- y R4a es hidrógeno.
En ciertas modalidades, X es -C=C-, R4a es flúor, y R5a es flúor.
En ciertas modalidades, X es -C=C-, R4b es flúor, y R5b es flúor.
En ciertas modalidades, X es -C=C-, y cada uno de R a y R4b se selecciona independientemente de -OH, -O-ÍCrCsJ-alquüo, O-arilo, O-heteroarilo, -0-C(0)-(CrC5)-alquilo, O-C(0)-arilo, 0-C(0)-heteroarilo, y -0-C(0)-N(Ra)(Rb).
En ciertas modalidades, X es -C=C- y R2 es -CH2-.
En ciertas modalidades, X es -(ciclopropilo)-, -(ciclobutilo)-, -(ciclopentilo)-, y -(ciclohexilo)-. En ciertas modalidades, X es -(ciclopropilo)-.
En ciertas modalidades, X es -C(R7)=C(R7)-.
En ciertas modalidades, cada uno de Ra y Rb se selecciona independientemente de H y d-Ce-alquilo; R° es CrC6-alquilo; R3 se selecciona de -(CH2)n- y -CH2-0-CH2, en donde n es un número entero de 1 a 3, y hasta dos átomos de hidrógeno en R3 se reemplazan opcional e independientemente por (Ci-C5)-alquilo; cada uno de R4a y R4 se selecciona independientemente de hidrógeno, halo, -OH, -O-ÍC^CsJ-alquilo; y cada uno de R10a y R10b es hidrógeno.
En ciertas modalidades, cada doble enlace está en una configuración £. En ciertas modalidades, cada doble enlace está en una configuración Z. En ciertas modalidades, un doble enlace está en una configuración E y un doble enlace está en una configuración Z.
En ciertas modalidades, la invención contempla cualquier combinación de los precedentes. Los expertos en la técnica reconocerán que todas las combinaciones específicas de los posibles residuos individuales de las regiones variables de los compuestos, como se da a conocer en este documento, por ejemplo, R1, R2, R3, R4a, R b, R5a, R5b, R6, R7, R10a, R10 , Ra, Rb, Rc, n y X, están dentro del alcance de la invención. Como ejemplo, cualquiera de las diversas modalidades particulares indicadas para R a puede combinarse con cualquiera de las diversas modalidades particulares indicadas de X.
OH L O-Na+ (307), OH O (308), OH O (309), (310), OH O ^^^ O-Na* (311).
?? F (326), (345), y O e (346).
La presente invención además proporciona un método para tratar o prevenir un padecimiento oftálmico (tal como xeroftalmia) en un paciente, que comprende administrar al OR8 >5a OR' paciente un compuesto de la fórmula V, R R (V), o fórmula VI, (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los precedentes, en donde: R1 se selecciona de -ORa, -N(Ra)-SO2-R0 y -N(Ra)(Rb), en donde cada uno de Ra y R se selecciona independientemente de H, Ci-Ce-alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, y heteroaralquilo, y R se selecciona de CrC6-alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, y heteroaralquilo; R2 se selecciona de -C(O)-, -S02-, -PO(OR)-, y tetrazol; R se selecciona de hidrógeno y alquilo; R3 se selecciona de -(CH2)„- y -CH2-0-CH2, en donde n es un número entero de 1 a 3; y opcionalmente hasta dos átomos de hidrógeno en R3 se reemplazan independientemente por halo, (CV -alquilo, o CKC CsJ-alquilo; cada uno de R5a y R5b se selecciona independientemente de hidrógeno, (CrC5)-alquilo, perfluoroalquilo, arilo, y heteroarilo, preferiblemente hidrógeno y (C^CsJ-alquilo; R6 se selecciona de -C=CH, -fenilo, -(CrCsJ-alquilo, -(C3-C7)-cicloalquilo, -C=C-fenilo, -C=C-(C3-C7)-cicloalquilo, -C=C-(Ci-C5)-alquilo, y -O-fenilo, en donde el fenilo se sustituye opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, (Ci-C5)-alquilo, CHCrCy-alquilo, hidroxilo, carboxilo, éster, alcoxicarbonilo, acilo, tioéster, tioacilo, tioéter, amino, amido, acilamino, ciano, y nitro; cada uno de R8 y R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno, -( VCsJ-alquilo, -arilo, -heteroarilo, -(-XOMd-CsJ-alquilo, -C(0)-arilo, -C(0)-heteroarilo, -C(0)-0-(CrC5)-alqu¡lo, -C(0)-0-arilo, -C(0)-0-heteroarilo, y -C(0)-N(Ra)(R ), en donde cualquier alquilo, arilo o heteroarilo se sustituye opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, (Ci-C5)-alquilo, 0-(CrC5)-alquilo, hidroxilo, carboxilo, éster, alcoxicarbonilo, acilo, tioéster, tioacilo, tioéter, amino, amido, acilamino, ciano, y nitro; cada uno de R 0a y R10b se selecciona independientemente de hidrógeno, ((IVCsJ-alquilo, perfluoroalquilo, 0-(Ci-C5)-alquilo, arilo y heteroarilo, o R10a y R10b se toman en conjunto con el átomo de carbono al cual se asocian para formar un anillo carbociclico o heterocíclico; y en donde cada doble enlace está independientemente en una configuración E o Z.
En ciertas modalidades, R1 es -OM, donde es un catión seleccionado de amonio, tetra-alquil amonio, Na, K, Mg, y Zn.
En ciertas modalidades, R2 y R1 en conjunto son N N En ciertas modalidades, R2 es -C(O)-. En ciertas modalidades, R1 es -ORa, en donde Ra es hidrógeno o CVCg-alquilo. En ciertas modalidades, R3 es -(CH2)n-, en donde n es 3. En ciertas modalidades, R6 es -C=CH. En ciertas modalidades, RSa es hidrógeno. En ciertas modalidades, R5b es hidrógeno. En ciertas modalidades, R10a es hidrógeno. En ciertas modalidades, R10 es hidrógeno. En ciertas modalidades, R2 es -C(O)-, R1 es -ORa, en donde Ra es Cr Valquilo, R3 es -(CH2)n-, en donde n es 3, R6 es -C=CH, R5a es hidrógeno, R5b es hidrógeno, R10a es hidrógeno, y R10b es hidrógeno.
En ciertas modalidades, el compuesto se selecciona de cualquiera de: OH OH O (323), (324), H (325), OMe (335).
La presente invención además proporciona un método para tratar o prevenir padecimiento oftálmico (tal como xeroftalmia) en un paciente, que comprende administrar paciente un compuesto de la fórmula VII, (VII), y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: Re y Rf se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, acilo (por ejemplo, alcoxiacilo, aminoacilo), aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, o sililo; E es un hidroxilo, alcoxi, ariloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, o arilamino; Rh y Ri se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, perfluoroalquilo, arilo o heteroarilo; R5 se selecciona de i-iv de la siguiente manera: i) CH2CH(R6)CH2, donde Re es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, perfluoroalquilo, arilo, heteroarilo, flúor, hidroxilo o alcoxi; ii) CH2C(R6R7)CH2, donde R6 y R7 son cada uno independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, perfluoroalquilo, arilo, o flúor, o Rg y R7 se asocian en conjunto para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico; iii) CH2OCH2, CH2C(0)CH2, o CH2CH2; o iv) R5 es un añilo carbocíclico, heterocíclico, arilo o heteroariio; y Re y R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, perfluoroalquilo, alcoxi, arilo o heteroariio, o R8 y R9 se asocian en conjunto para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico.
En ciertas modalidades, un compuesto de la fórmula VII se representa por la fórmula VIII, (VIII), y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: Re, Rf, R5, y E son como se define anteriormente.
En ciertas modalidades, un compuesto de la fórmula VII u VIII se representa por la fórmula IX, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: Re, Rf, y E son como se define anteriormente.
Compuestos adicionales adecuados para su uso en los métodos y composiciones de la invención incluyen los de la Fórmula A, X'- en donde: cada uno de W y Y' es un enlace o un enlazador seleccionado independientemente de un anillo que contiene hasta 20 átomos o una cadena de hasta 20 átomos, con la condición de que W y Y' puedan incluir independientemente uno o más átomos de nitrógeno, oxígeno, azufre o fósforo, además con la condición de que W y Y' puedan incluir independientemente uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cloro, yodo, bromo, flúor, hidroxi, alcoxi, ariloxi, carboxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, carboxamido, ciano, oxo, tio, alquiltio, ariltio, aciltio, alquiisulfonato, ariisulfonato, fosforilo, o sulfonilo, además con la condición de que W y Y' puedan contener independientemente uno o más anillos carbocíclico, heterocíclico, arilo o heteroarilo fusionados, y Ra' además con la condición de que cuando o' es 0, y \? es ' ,?' se conecta a V, mediante un átomo de carbono; R1001 Ra' ,1001 R3 VÍ se selecciona de , en donde cuando q' es 0 y V3 es un enlace, n' es 0 o 1 ; de otra manera n' es 1; D 182 V2 se selecciona de un enlace, R1002 en donde: L' se selecciona de -C(R1003)(R 00 )-( en donde cada uno de R1003 y R 004 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, perfluoroalquilo, alcoxi, arilo o heteroarilo, o R1003 y R 004 se conectan en conjunto para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico; cuando V3 es , L' se selecciona adicionalmente de W; y n' es 0 o 1; V3 se selecciona de un enlace o en donde: cada R y R para cada ocurrencia se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, alquilarilo, alcoxi, o halo, en donde la porción que contiene alquilo o arilo se sustituye opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente; cada uno de Ra y Rb para cada ocurrencia se selecciona independientemente de -OR' o -N(R')2, o Ra y Rb adyacentes se toman en conjunto para formar un anillo epóxido que tiene una configuración cis o trans, en donde cada R' se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, acilo, sililo, alcoxiacilo, aminoacilo, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, o un grupo protector; o cuando \? es son hidrógeno; X' se selecciona de -CN, -C(NH)N(R")(R"), -C(S)-A\ -C(S)R", -C(0)-A\ -C(0)-R", -C(O)-SR", -C(0)-NH-S(0)2-R", -S(0)2-A', -S(0)2-R", S(0)2N(R")(R"), -P(0)2-A\ -PO(OR")-A\ -tetrazol, alquiltetrazol, o -CH2OH, en donde A' se selecciona de -OR", -N(R")(R") o -O '; cada R" se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o una molécula de etiqueta detectable, en donde cualquier porción que contiene alquilo, arilo o heteroarilo se sustituye opcionalmente con hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados; y M' es un catión; G' se selecciona de hidrógeno, halo, hidroxi, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, ariloxi, carboxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, carboxamido o una molécula de etiqueta detectable, en donde cualquier porción que contiene alquilo, arilo o heteroarilo se sustituye opcionalmente con hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados; o' es O, 1, 2, 3, 4, o 5; p' es 0, 1 , 2, 3, 4, o 5; q' es 0, 1 , o 2; y o' + p' + q' es 1 , 2, 3, 4, 5 o 6; en donde: si V2 es un enlace, entonces q' es 0, y V3 es un enlace; , p' es 1 y V2 es cualquier doble enlace acíclico puede estar en una configuración cis o una trans, o se reemplaza opcionalmente por un triple enlace; y Cualquier reemplaza del compuesto, si se presenta, se reemplaza opcionalmente por , en donde Q' representa uno o más sustituyentes y cada Q' se selecciona independientemente de halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, ariloxi, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, amino, hidroxi, ciano, carboxilo, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi o aminocarbonilo. o 1001 Ra' En ciertas modalidades, \A se selecciona de 1001 Ra' J1002 Rb En ciertas modalidades, V2 se selecciona de un enlace, En ciertas modalidades, cuando q' es 0 y V3 es un enlace, n' es 0 o 1; de otra manera n' es 1.
En ciertas modalidades, p' es 0, 1 , 2, 3, o 5.
En ciertas modalidades, q' es 0 o 1.
Riooi \ En ciertas modalidades, si \ es , entonces o' es 0 o 1 , p' es 1 o 2, ?' + ?' es 1 o 2, V2 es y V3 es un enlace.
En ciertas modalidades, si Vi es , entonces o' es 3, 4 o 5, p' es 0, 1 o 2, o' + p' es 4 o 5, y V2 es un enlace.
En ciertas modalidades, si V2 es un enlace, entonces o' es 0, 3, 4 o 5; p' es 0, 1 , 2 o 5, o' + p' es 4 o 5, q' es 0, y V3 es un enlace.
En ciertas modalidades, cada uno de W y Y' se selecciona independientemente de un enlace o alquilo o heteroalquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquenilo, alquinilo, arilo, cloro, yodo, bromo, flúor, hidroxi, amino, u oxo.
Compuestos adicionales adecuados para su uso en los métodos y composiciones de la invención incluyen los de la Fórmula 1 , R¡ en donde: Los carbonos a' y b' se conectan por un doble enlace o un triple enlace; Los carbonos c' y d' se conectan por un doble enlace o un triple enlace; Re, Rf, y Rg se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, acilo (por ejemplo, alcoxiacilo, aminoacilo), aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, o sililo; Rh, Ri, y Rj se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, perfluoroalquilo, arilo o heteroarilo; I se selecciona de -C(0)-E, -S02-E, -PO(OR)-E, donde E es hidroxi, alcoxi, ariloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, o arilamino; y R es hidrógeno o alquilo; J, L y H son enlazadores seleccionados independientemente de un anillo que contiene hasta 20 átomos o una cadena de hasta 20 átomos, con la condición de que J, L y H puedan incluir independientemente uno o más átomos de nitrógeno, oxígeno, azufre o fósforo, y además con la condición de que J, L y H puedan incluir independientemente uno o más sustituyentes seleccionados de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cloro, yodo, bromo, fluoro, hidroxi, alcoxi, ariloxi, carboxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, carboxamido, ciano, oxo, tio, alquiltio, ariltio, aciltio, alquilsulfonato, arilsulfonato, fosforilo, y sulfonilo, y además con la condición de que J, L and H también puedan contener uno o más anillos carbociclico, heterocíclico, arilo o heteroarilo fusionados, y con la condición de que el enlazador J se conecte al gripo C(R)OR adyacente mediante un átomo de carbono; G se selecciona de hidrógeno, alquilo, perfluoroalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cloro, yodo, bromo, flúor, hidroxi, alcoxi, ariloxi, carboxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, o carboxamido; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En ciertas modalidades, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto se forma al derivatizar E, en donde E es -OM, donde es un catión seleccionado de amonio, tetra-alquil amonio, Na, K, Mg, y Zn.
En ciertas modalidades, un compuesto de la fórmula 1 se representa por la fórmula 2, ORe O 2 ORg en donde: E, Re, Rf, y Rg son como se define anteriormente.
En ciertas modalidades, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto se forma al derivatizar E, en donde E es -OM, donde M es un catión seleccionado de amonio, tetra-alquil amonio, Na, K, Mg, y Zn.
Los compuestos ejemplares de la fórmula 2 incluyen el compuesto 2a: OH OH (2a).
En ciertas modalidades, un compuesto de la fórmula 1 se representa por la fórmula 3, .ORf ORe O ORg en donde: E, Re, Rf, y Rg son como se define anteriormente.
En ciertas modalidades, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto se forma al derivatizar E, en donde E es -O , donde M es un catión seleccionado de amonio, tetra-alquil amonio, Na, K, Mg, y Zn.
Los compuestos ejemplares de la fórmula 3 incluyen el compuesto 3a, (X), y las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Compuestos adicionales adecuados para su uso en los métodos y composiciones de la invención incluyen los de la Fórmula 4, en donde: A es H o -OP„; ??, P2 y P4 son cada uno individualmente un grupo protector o átomo de hidrógeno; R y R2 son cada uno individualmente un grupo alquilo, alquenilo, o alquinilo sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado, grupo arilo sustituido o no sustituido, grupo alquilarilo sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado, átomo de halógeno, átomo de hidrógeno; Z es -C(0)ORd, -C(0)NRcR°, -C(0)H, -C(NH)NRCRC, -C(S)H, -C(S)ORd, -C(S)NR°RC, -CN, preferiblemente un ácido carboxílico, éster, amida, tioéster, tiocarboxamida o un nitrilo; cada Ra, si se presenta, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), ciclohexilo, cicloalquilalquilo (C4-C11 ), arilo (C5-C10), fenilo, arilalquilo (C6-C16), bencilo, heteroalquilo de 2-6 miembros, heterociclilo de 3-8 miembros, morfolinilo, piperazlnilo, homopiperazinilo, piperidinilo, heterociclilalquilo de 4-11 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heteroarilalquilo de 6-16 miembros; cada Rb, si se presenta, es un grupo adecuado seleccionado independientemente de =0, -ORd, (C1-C3) haloalquiloxi, -OCF3, =S, -SRd, =NRd, =NORd, -NRCR°, halógeno, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(0)Rd, -S(0)2Rd, -S(0)2ORd, -S(0)NRcRc, -S(0)2NRcRc, -OS(0)Rd, -OS(0)2Rd, -OS(0)2ORd, -OS(0)2NR°RC, -C(0)Rd, -C(0)ORd, -C(0)NRcRc, -C(NH)NRCRC, -C(NRa)NRcR°, -C(NOH)Ra, -C(NOH)NRcRc, -OC(0)Rd, -OC(0)ORd, -OC(0)NRcRc, -OC(NH)NRcRc, -OC(NRa)NRcRc, -[NHC(0)]nRd, -[NRaC(0)]nRd, -[NHC(0)]nORd, -[NRaC(0)]nORd, [NHC(O)]nNR0Rc, -[NRaC(0)]nNRcRc, -[NHC(NH)]nNR°Rc y -[NRaC(NRa)]nNRcR°; cada R°, si se presenta, es independientemente un grupo protector o Ra, o, alternativamente, dos Rc tomados en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual se asocian forman un heterociclilo o heteroarilo de 5 a 8 miembros que opcionalmente incluye uno o más heteroátomos adicionales y se sustituye opcionalmente con uno o más de los mismos o diferentes grupos Ra o Rb adecuados; cada n es independientemente un número entero de 0 a 3; cada Rd es independientemente un grupo protector o Ra; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos ejemplares de la fórmula 4 incluyen el compuesto 4a, OH OH (4b), y sales y ásteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Compuestos adicionales adecuados para su uso en los métodos y composiciones de la invención incluyen los de la Fórmula 5, P20 OP3 5 o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: la estereoquímica del enlace del carbono ii' al carbono jj' es cis o trans; P3 es un grupo protector o átomo de hidrógeno; y ??. P_. R1 y Z son como se define anteriormente en la fórmula 4.
En ciertas modalidades, la estereoquímica del enlace del carbono ii' al carbono jj' es trans. Los compuestos ejemplares de la fórmula 5 incluyen el compuesto 5a, OH aceptables de los mismos.
Compuestos adicionales adecuados para su uso en los métodos y composiciones de invención incluyen los de la Fórmula 6, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: la estereoquímica del enlace del carbono gg' al carbono hh' es cis o trans; cada X representa hidrógeno o, tomados en conjunto, ambos grupos X representan un metileno sustituido o no sustituido, un átomo de oxígeno, un átomo de N sustituido o no sustituido, o un átomo de azufre de tal modo que se forme un anillo de tres miembros; y P-i. p2. P3. Ri y Z son como se define anteriormente.
En ciertas modalidades, la estereoquímica del enlace del carbono gg' al carbono hh' es trans.
Los compuestos ejemplares de la fórmula 6 incluyen el compuesto 6a, OH -OH (6a), compuesto 6b, 0H (6b), y sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Compuestos adicionales adecuados para su uso en los métodos y composiciones de la invención incluyen los de la Fórmula 7, P->0 o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: Los carbonos e' y f se conectan por un doble enlace o un triple enlace, y cuando el carbono e' se conecta al carbono f a través de un doble enlace, la estereoquímica es cis o trans; Los carbonos g' y h' se conectan por un doble enlace o un triple enlace, y cuando el carbono g' se conecta al carbono h' a través de un doble enlace, la estereoquímica es cis o trans; m es 0 o 1 ; T' es hidrógeno, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), arilo (C5-C14), arilalquilo (C6-C16), heteroarilo de 5-14 miembros, heteroarilalquilo de 6-16 miembros, o -CH=CHCH2CH3; T es -(CH2)q- or -(CH2)g-0-, donde q es un número entero de 0 a 6; Z' es alquileno (C1-C6) opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, 5 o 6 de los mismos o diferentes átomos de halógeno, -(CH2)p-0-CH2- o -(CH2)m-S-CH2-, donde p es un número entero de 0 a 4; Rii. R12. y R13 son cada uno individualmente un grupo alquilo, alquenilo, o alquinilo sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado, grupo arilo sustituido o no sustituido, grupo alquilarilo sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado, alcoxi C1.4, átomo de halógeno, -CH2R14, -CHR1 R14, -CR14R14R14, o un átomo de hidrógeno; R14 independientemente para cada ocurrencia se selecciona de -CN, -N02 o halógeno; ??. P2. P3. y Z son como se define anteriormente.
En ciertas modalidades, los carbonos e' y f se conectan por un doble enlace en cis.
En ciertas modalidades, los carbonos g' y h' se conectan por un doble enlace.
En ciertas modalidades, los carbonos e' y f se conectan por un doble enlace en cis y los carbonos g' y h' se conectan por un doble enlace.
Los compuestos ejemplares de la fórmula 7 incluyen el compuesto 7a, OH H (7a), compuesto 7b, C02H (7b), sales ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Compuestos adicionales adecuados para su uso en los métodos y composiciones de la invención incluyen los de la Fórmula 8, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: la estereoquímica del enlace del carbono i' al carbono ]' es cis o trans; m es 0 o 1 ; D' es CH3, -CH=CHCH2U o -CH=CHCH2CH2A; U es un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, alcoxi, ariloxi, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, álcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alcoxicarboniloxi, y ariloxicarboniloxi ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; A es H o -OPA; P-i. P2. P . i, R2 y Z son como se define anteriormente.
En ciertas modalidades, la estereoquímica del enlace del carbono i' al carbono j' es cis. Los compuestos ejemplares de la fórmula 8 incluyen el compuesto 8a, OH (8c), y sales y esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Compuestos adicionales adecuados para su uso en los métodos y composiciones de la invención incluyen los de la Fórmula 9, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: Los carbonos k' y G se conectan por un doble enlace o un triple enlace, y cuando el carbono k' se conecta al carbono G a través de un doble enlace, la estereoquímica es cis o trans; la estereoquímica del doble enlace del carbono m' al carbono n' es cis o trans; m es 0 o 1 ; D es -CH3 o -CH=CHCH2CH3; ??. P2. P3. R1. X. y Z son como se define anteriormente.
En ciertas modalidades, la estereoquímica del doble enlace del carbono m' al carbono n' es cis.
En ciertas modalidades, los carbonos k' y se conectan por un doble enlace en cis.
En ciertas modalidades, la estereoquímica del doble enlace del carbono m' al carbono n' es cis y los carbonos k' y G se conectan por un doble enlace en cis.
Los compuestos ejemplares de la fórmula 9 incluyen el compuesto 9a, OH (9a), compuesto 9b, OH OH (9b), y sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Compuestos adicionales adecuados para su uso en los métodos y composiciones de la invención incluyen los de la Fórmula 10, z Q o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: ??. P , 3. R1 y Z son como se define anteriormente; y Q representa uno o más sustituyentes y cada Q individualmente, si se presenta, es un átomo de halógeno o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, alcoxi, ariloxi, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, amino, hidroxi, ciano, carboxilo, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi o aminocarbonilo ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido.
Compuestos adicionales adecuados para su uso en los métodos y composiciones de la invención incluyen los de la Fórmula 11 , o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: ??, 2. 3, R1. y Z son como se define anteriormente.
Compuestos adicionales adecuados para su uso en los métodos y composiciones de la invención incluyen los de la Fórmula 12, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: ??. P2. P3. Q, Ri, y Z son como se define anteriormente.
Compuestos adicionales adecuados para su uso en los métodos y composiciones de la invención incluyen los de la Fórmula 13, u i3 o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: ??. P2. Ri. f¾. U, y Z son como se define anteriormente.
Compuestos adicionales adecuados para su uso en los métodos y composiciones de la invención incluyen los de la Fórmula 1 , /Z o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: ??. 2. R-i, f¾. Q, y Z son como se define anteriormente.
Compuestos adicionales adecuados para su uso en los métodos y composiciones de la invención incluyen los de la Fórmula 15, OP1 o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: PL P2) y Z son como se define anteriormente.
Compuestos adicionales adecuados para su uso en los métodos y composiciones de la invención incluyen los de la Fórmula 16, QPi 16 o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: P-i y Z son como se define anteriormente.
Compuestos adicionales adecuados para su uso en los métodos y composiciones de la invención incluyen los de la Fórmula 17, OP2 17 o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: Los carbonos o' y p' se conectan por un enlace sencillo o uno doble (por ejemplo, un doble enlace en cis or trans); Los carbonos q' y r' se conectan por un enlace sencillo o uno doble (por ejemplo, un doble enlace en cis or trans); y Pi, P2, y Z son como se define anteriormente.
Compuestos adicionales adecuados para su uso en los métodos y composiciones de la invención incluyen los de la Fórmula 18, R2 O 2 o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: la estereoquímica del doble enlace del carbono s' al carbono t' es cis o trans; la estereoquímica del doble enlace del carbono u' al carbono v' es cis o trans; y ??. P2. Ri. R2. y Z son como se define anteriormente.
Compuestos adicionales adecuados para su uso en los métodos y composiciones de la invención incluyen los de la Fórmula 19, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: Los carbonos w' y ' se conectan por un enlace sencillo o uno doble; Los carbonos y' y z' se conectan por un enlace sencillo o uno doble; y ??. P2. y Z son como se define anteriormente.
En ciertas modalidades de las fórmulas 4 a 19, cada Rb, si se presenta, es un grupo adecuado seleccionado independientemente de =0, -ORd, haloalquiloxi (C1-C3), -OCF3, =S, -SRd, =NRd, =NORd, -NRCR°, halógeno, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -N02, =N2, -N3, -S(0)Rd, -S(0)2Rd, -S(0)2ORd, -S(0)NRcRc, -S(0)2NRcRc, -OS(0)Rd, -OS(0)2Rd, -OS(0)2ORd, -OS(0)2NRcRc, -C(0)Rd, -C(0)ORd, -C(0)NRcRc, -C(NH)NRCRC, -C(NRa)NRcR , -C(NOH)Ra, -C(NOH)NRcRc, -OC(0)Rd, -OC(O)0Rd, -OC(0)NR°Rc, -OC(NH)NRcR°, -OC(NRa)NRcRc, -[NHC(0)]nRd, -[NRaC(0)]nRd. -[NHC(0)]nORd, [NHC(0)]nNRcRc, -[NRaC(O)]nNRcR0, -[NHC(NH)]nNRcRc y -[NRaC(NRa)]nNRcR°.
Compuestos adicionales adecuados para su uso en los métodos y composiciones de la invención incluyen los de la de la Fórmula 20, OP Fórmula 21 , 21 Fórmula 22, 0P 22 Fórmula 24, OP co2 Fórmula 25, PO 25 Fórmula 28, 28 op o sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores, en donde: cada P se selecciona individualmente de H o un grupo protector; y R es H, alquilo C1-3 (por ejemplo, metilo, etilo, glicerol), alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6- Los compuestos ejemplares de la fórmula 21 incluyen el compuesto 21 a, OH (21a), y las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Compuestos adicionales adecuados para su uso en los métodos y composiciones de la invención incluyen los de la Fórmula 29, 29 y sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: D Et y F Gi son independientemente -C=C-o -C=C- en cis o trans; R101. R102 y R103 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo (C1 -C4) de cadena lineal o ramificada, alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C1 -C4), -CH2R104, - cada R104 se selecciona independientemente de CN, -N02 y halógeno; Wi se selecciona de -R105, -OR105. -SRW5 y -NR105Rio5; cada R105 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6) o alquinilo (C2-C6) opcionalmente sustituido con uno o más de los mismos o diferentes grupos R, arilo (C5-C14) opcionalmente sustituido con uno o más de los mismos o diferentes grupos R, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de los mismos o diferentes grupos R, arilalquilo (C6-C16) opcionalmente sustituido con uno o más de los mismos o diferentes grupos R, heteroarilo de 5-14 miembros opcionalmente sustituido con uno o más de los mismos o diferentes grupos R, heteroarilalquilo de 6-16 miembros opcionalmente sustituido con uno o más de los mismos o diferentes grupos R y una molécula de etiqueta detectable; A† se selecciona de alquileno (C1 -C6) opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, 5 o 6 de los mismos o diferentes átomos de halógeno, -(CH2)m-0-CH2- y -(CH2)m-S-CH2-, donde m es un número entero de 0 a 4; Xi se selecciona de -(CH2)„- y -(CH2)„-0-, donde n es un número entero de 0 a 6; Yi se selecciona de hidrógeno, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6) o alquinilo (C2-C6) opcionalmente sustituido con uno o más de los mismos o diferentes grupos R100, arilo (C5-C14) opcionalmente sustituido con uno o más de los mismos o diferentes grupos R10o, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de los mismos o diferentes grupos R100. arilalquilo (C6-C16) opcionalmente sustituido con uno o más de los mismos o diferentes grupos R 0o> heteroarilo de 5-14 miembros opcionalmente sustituido con uno o más de los mismos o diferentes grupos R 0o, heteroarilalquilo de 6-16 miembros opcionalmente sustituido con uno o más de los mismos o diferentes grupos R100 y una molécula de etiqueta detectable; cada R100 se selecciona independientemente de un grupo electronegativo, =0, -ORa1, haloalquiloxi (C1-C3), =S, -SRa , =NRa1, =NONRa1, -NRc1Rc1, halógeno, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -N02, =N2, -N3, -S(0)Ra1, -S(0)2Ra1, -S(0)2ORa , -S(0)2NRc1Rc1, -OS(0)Ra1, -OS(0)2Ra1, -OS(0)2ORa1, -OS(0)2NRc1Rc1, -C(0)Ra1, -C(0)ORa1, -C(0)NRc1Rc1, -C(NH)NRc1Rc1, -OC(0)Ra1, -OC(0)ORa1, -OC(0)NRc1R01, -OC(NH)NRc1Rc1, -NHC(0)Ra1, -NHC(0)ORa1, -NHC(0)NRc1Rc1 y -NHC(NH)NRc1Rc1; cada Ra1 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4) o alquinilo (C2-C4); y cada Rc1 es independientemente un Ra1 o, alternativamente, Rc1Rc1, tomado en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual se asocia, forma un anillo de 5 o 6 miembros.
En ciertas modalidades de la Fórmula 29, cuando ?,-?^ es -CH2CH3, entonces por lo menos uno de R101, R102 o R103 es diferente a hidrógeno.
En ciertas modalidades, un compuesto de la Fórmula 29 se representa por la Fórmula 30, 30 y sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: Dt-?t y FÍ-G, son independientemente -C=C-o -C=C- en c/s o trans y R101. R102. Ri03. i04. W1 F Ríos, A1 F X1 F n, YL R18, Ra1, y Rc1 son como se define anteriormente. Compuestos adicionales adecuados para su uso en los métodos y composiciones de la invención incluyen los de las Fórmulas 31 a 37 y sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: R106 es -OH, -OCH3, -OCH(CH3)2 o -NHCH2CH3; y F O R107 es Compuestos adicionales adecuados para su uso en los métodos y composiciones de la invención incluyen los de la Fórmula 38, en donde Los carbonos aa' y bb' se conectan por un doble enlace o un triple enlace; Los carbonos ce' y dd' se conectan por un doble enlace o un triple enlace; Re, Rf, y Rg se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, acilo (por ejemplo, alcoxiacilo, aminoacilo), aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, o sililo; E es hidroxilo, alcoxi, ariloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, o arilamino; Rh, Ri, y Rj se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, perfluoroalquilo, arilo o heteroarilo; R se selecciona de hidrógeno, alquilo, perfluoroalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, flúor, hidroxilo, alcoxi, ariloxi; R5 se selecciona de i-iv de la siguiente manera: i) CH2CH(R6)CH2, donde Rg es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, perfluoroalquilo, arilo, heteroarilo, flúor, hidroxilo o alcoxi; i¡) CH2C(R6Rr)CH2, donde ¾ y R7 son cada uno independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, perfluoroalquilo, arilo, o flúor, o y 7 se asocian en conjunto para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico; iii) CH2OCH2, CH2C(0)CH2, o CH2CH2; o iv) R5 es un añilo carbocíclico, heterocíclico, arilo o heteroarilo; y R8 y R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, perfluoroalquilo, alcoxi, arilo o heteroarilo, o Ra y 9 se asocian en conjunto para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En ciertas modalidades, R8 y 9 son hidrógeno.
En ciertas modalidades, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto se forma al derivatizar E, en donde E es -OM, donde M es un catión seleccionado de amonio, tetra-alquil amonio, Na, K, Mg, y Zn.
Compuestos adicionales adecuados para su uso en los métodos y composiciones de la invención incluyen los de las Fórmulas 39-44, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: Re, Rf, E, Ri, R5, R8 y Rg son como se define anteriormente.
Los compuestos ejemplares de las fórmulas 39, 41 , y 43 incluyen: 45 , y sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En ciertas modalidades, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto se forma al derivatizar E, en donde E es -OM, donde M es un catión seleccionado de amonio, tetra-alquil amonio, Na, K, Mg, y Zn. Ejemplos de tales compuestos incluyen el compuesto Z, Compuestos adicionales adecuados para su uso en los métodos y composiciones de la invención incluyen los de la Fórmula 46, R2 R3 i 46 o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: cada designa independientemente un doble o triple enlace; R , R2, y R3 son cada uno independientemente OR, OX1, SR, SX2, N(R)2> NHX3, NRC(0)R, NRC(0)N(R)2, C(0)OR, C(0)N(R)2, S02R, NRS02R, C(0)R, o S02N(R)2; cada R se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de C1-6 alifático, un anillo de 3-8 miembros saturado, parcialmente insaturado, o arilo, que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o; dos R en el mismo nitrógeno se toman en conjunto con el nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre; cada X1 es independientemente un grupo protector hidroxilo adecuado; cada X2 es independientemente un grupo protector tiol adecuado; cada X3 es independientemente un grupo protector amino adecuado; y R4 es NRC(0)R, NRC(0)N(R)2, C(0)OR, C(0)N(R)2, S02R, NRS02R, C(0)R, o S02N(R)2.
Compuestos adicionales adecuados para su uso en los métodos y composiciones de la invención incluyen los de la Fórmula 47: o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: la estereoquímica del doble enlace del carbono kk' al carbono ? es cis o trans; la estereoquímica del doble enlace del carbono mm' al carbono nn' es cis o trans; la estereoquímica del doble enlace del carbono oo' al carbono pp' es cis o trans; Y' es un enlace o un enlazador seleccionado de un anillo que contiene hasta 20 átomos o una cadena de hasta 20 átomos, con la condición de que Y' pueda incluir uno o más átomos de nitrógeno, oxígeno, azufre o fósforo, además con la condición de que Y' pueda incluir uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cloro, yodo, bromo, flúor, hidroxi, alcoxi, ariloxi, carboxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, carboxamido, ciano, oxo, tio, alquiltio, ariltio, aciltio, alquilsulfonato, arilsulfonato, fosforilo, o sulfonilo, además con la condición de que Y' pueda contener uno o más anillos carbocíclico, heterocíclico, arilo o heteroarilo fusionados; Z se selecciona de -CN, -C(NlH)N(R")(R"), -C(S)-A', -C(S)R", -C(0)-A'. -C(0)-R", -C(O)-SR", -C(0)-NH-S(0)2-R", -S(0)2-A', -S(0)2-R", S(0)2N(R")(R"), -P(0)2-A', -PO(OR")-A', -tetrazol, alquiltetrazol, o -GH2OH, en donde A' se selecciona de -OR", -N(R")(R") o -OM'; cada R" se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o una molécula de etiqueta detectable, en donde cualquier porción que contiene alquilo, arilo o heteroarilo se sustituye opcionalmente con hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados; y M' es un catión.
En ciertas modalidades, un compuesto de la fórmula 47 se representa por la fórmula 48, (48), o sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: la estereoquímica del doble enlace del carbono kk' al carbono ?G es cis o trans; la estereoquímica del doble enlace del carbono mm' al carbono nn' es cis o trans; la estereoquímica del doble enlace del carbono oo' al carbono pp' es cis o trans.
En ciertas modalidades, la estereoquímica del doble enlace del carbono kk' al carbono ?G es trans.
En ciertas modalidades, la estereoquímica del doble enlace del carbono mm' al carbono nn' es trans.
En ciertas modalidades, la estereoquímica del doble enlace del carbono oo' al carbono pp' es cis.
En ciertas modalidades, la estereoquímica del doble enlace del carbono kk' al carbono ?G es trans, la estereoquímica del doble enlace del carbono mm' al carbono nn' es trans, y la estereoquímica del doble enlace del carbono oo' al carbono pp' es cis.
En ciertas modalidades, un compuesto de la fórmula 47 se representa por el compuesto aceptables de los mismos.
En ciertas modalidades, un compuesto de la fórmula 47 se representa por la fórmula pp I 48d, ^ (48d), o sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: la estereoquímica del doble enlace del carbono kk' al carbono ?G es cis o trans; la estereoquímica del doble enlace del carbono mm' al carbono nn' es cis o trans; la estereoquímica del doble enlace del carbono oo' al carbono pp' es cis o trans.
Compuestos adicionales adecuados para su uso en los métodos y composiciones de la invención incluyen los de la Fórmula 49, (49), o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: Y' es un enlace o un enlazador seleccionado de un anillo que contiene hasta 20 átomos o una cadena de hasta 20 átomos, con la condición de que Y' pueda incluir uno o más átomos de nitrógeno, oxígeno, azufre o fósforo, además con la condición de que Y' pueda incluir uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cloro, yodo, bromo, flúor, hidroxi, alcoxi, ariloxi, carboxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, carboxamido, ciano, oxo, tio, alquiltio, ariltio, aciltio, alquilsulfonato, ariisulfonato, fosforilo, o sulfonilo, además con la condición de que Y' pueda contener uno o más anillos carbocíclico, heterocíclico, arilo o heteroarilo fusionados; Z' se selecciona de -CN, -C(NH)N(R")(R"), -C(S)-A', -C(S)R", -C(0)-A', -C(0)-R", -C(O)-SR", -C(0)-NH-S(0)2-R", -S(0)2-A', -S(0)2-R", S(0)2N(R")(R"), -P(0)2-A', -PO(OR")-A\ -tetrazol, alquiltetrazol, o -CH2OH, en donde A' se selecciona de -OR", -N(R")(R") o -OM'; cada R" se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o una molécula de etiqueta detectable, en donde cualquier porción que contiene alquilo, arilo o heteroarilo se sustituye opcionalmente con hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados; y M' es un catión; y cada uno de Ra y Rb para cada ocurrencia se selecciona independientemente de -OR', o Ra y Rb adyacentes se toman en conjunto para formar un anillo epóxido que tiene una configuración cis o trans, en donde cada R' se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, aiquinilo, arilo, heteroarilo, acilo, sililo, alcoxiacilo, aminoacilo, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, o un grupo protector.
Los compuestos ejemplares de la fórmula 49 incluyen el compuesto 49a, mismos.
Los compuestos anteriores (por ejemplo, los compuestos de la fórmula A o fórmulas 1 a 49) se conocen como útiles en el tratamiento o prevención de la inflamación o enfermedad inflamatoria. Ejemplos de tales compuestos se dan a conocer en las siguientes patentes y solicitudes: US 2003/0191184, WO 2004/014835, WO 2004/078143, US 6670396, US 2003/0236423, US 2005/0228047, US 2005/0238589 y US2005/0261255. Estos compuestos son adecuados para su uso en los métodos y composiciones de la presente invención.
Compuestos adicionales adecuados para su uso en los métodos y composiciones de la invención son compuestos que son variantes químicamente semejantes a cualquiera de los compuestos de la fórmula A o las fórmulas 1-49 o l-lll establecidas anteriormente. El término "variantes químicamente semejantes" incluye, pero no se limita a, el reemplazo de varias porciones con biósteros conocidos; el reemplazo de los grupos finales de uno de los compuestos antes mencionados con un grupo final correspondiente de cualquier otro compuesto anterior, la modificación de la orientación de cualquier doble enlace en un compuesto, el reemplazo de cualquier doble enlace con un triple enlace en cualquier compuesto, y el reemplazo de uno o más sustituyentes presentes en uno de los compuestos antes mencionados con un sustituyente correspondiente de cualquier otro compuesto.
Compuestos de lipoxina adecuados para su uso en los métodos y composiciones de esta invención incluyen los de la fórmula 50: R302 X , en donde: X es R301, OR301, o SR301; R301 es (a) un átomo de hidrógeno; (b) un alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, inclusive, el cual puede ser de cadena lineal o ramificada; (c) un cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; (d) un aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono; (e) fenilo; (f) fenilo sustituido (g) en donde Z¡ ¾, ¾¦„ Z¡v y Zv se seleccionan cada uno independientemente de -N02, -CN, -C(=O)-R301, -SO3H, un átomo de hidrógeno, halógeno, metilo, -ORx, en donde Rx es de 1 a 8 átomos de carbono, inclusive, el cual puede ser una cadena lineal o ramificada, e hidroxilo, en donde cuando cualquiera de ¾ Z¡¡, ¾, ¾ o Z, es C(=O)-R30i , el Z¡ ¾, Z¡¡¡, Z¡v o no se sustituye con otro C(=0)-R3oi. (h) una molécula de etiqueta detectable; o (i) un alquenilo de cadena lineal o ramificada de 2 a 8 átomos de carbono, inclusive; Q-i es (C=0), S02 o (CN), con la condición de que cuando Q1 es CN, entonces X está ausente; C¾ y Q4 son cada uno independientemente O, S o NH; uno de R302 y R303 es un átomo de hidrógeno y el otro es: (a) H; (b) un alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, inclusive, el cual puede ser una cadena lineal o ramificada; (c) un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, inclusive; (d) un alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, inclusive, el cual puede ser de cadena lineal o ramificada; o (e) RkCbRi en donde Q2 es -O- o -S-; en donde Rk es alquileno de 0 a 6 átomos de carbono, inclusive, el cual puede ser de cadena lineal o ramificada y en donde R| es alquilo de 0 a 8 átomos de carbono, inclusive, el cual puede ser de cadena lineal o ramificada, con la condición de que cuando R| es 0, entonces R| es un átomo de hidrógeno; R30 es (a) H; (b) un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, inclusive, el cual puede ser una cadena lineal o ramificada; R305 es ^v ^"iv , en donde Z¡ ¾, ¾, Z¡v y Zv son como se define anteriormente; 3O6 ¡s (a) H; (b) un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, inclusive, de cadena lineal o ramificada; en donde Y30i es -OH, metilo, -SH, un alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, inclusive, de cadena lineal o ramificada, un alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, inclusive, o (CH)p(Z)q, donde p+q=3, p=0 a 3, q=0 a 3 y Z es ciano, nitro o un halógeno; y T es O o S, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Compuestos de lipoxina adecuados para su uso en los métodos y composiciones de esta invención incluyen los de las fórmulas 51 , 52, 53, o 54: cada R307 se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo lineal, ramificado, cíclico, saturado o ¡nsaturado que tiene de 1 a 20 átomos de carbono; R308. R309. R310. R319. y R320 se seleccionan independientemente de: (a) hidrógeno; (b) alquilo lineal, ramificado, cíclico, saturado o insaturado que tiene de 1 a 20 átomos de carbono; (c) alquilo sustituido que tiene de 1 a 20 átomos de carbono, en donde el alquilo se sustituye con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, alcoxi inferior, ariloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, arilamino, hidroxiamino, alcoxiamino, alquiltio, ariltio, carboxi, carboxamido, carboalcoxi, arilo, y heteroarilo; (d) arilo o heteroarilo sustituido, en donde el arilo o heteroarilo se sustituye con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, cicloalquilo, alcoxi, halo, arilo, heteroarilo, carboxilo, y carboxamido; y (e) Z-Y, en donde: Z es seleccionada de un alquilo lineal, ramificado, cíclico, saturado o insaturado que tiene de 1 a 20 átomos de carbono; alquilo inferior sustituido, en donde el alquilo se sustituye con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, alcoxi inferior, ariloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, arilamino, hidroxiamino, alcoxiamino, alquiltio, ariltio, carboxi, carboxamido, carboalcoxi, arilo, y heteroarilo; y arilo o heteroarilo sustituido, en donde el arilo o heteroarilo se sustituye con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, cicloalquilo, alcoxi, halo, arilo, heteroarilo, carboxilo, y carboxamido; y Y se selecciona de hidrógeno; alquilo; cicloalquilo; carboxilo; carboxamido; arilo; heteroarilo; arilo o heteroarilo sustituido, en donde el arilo o heteroarilo se sustituye con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, cicloalquilo, alcoxi, halo, arilo, heteroarilo, carboxilo, y carboxamido; y R311 a R318 se seleccionan independientemente de: (a) hidrógeno; (b) halo; (c) alquilo lineal, ramificado, cíclico, saturado o insaturado que tiene de 1 a 20 átomos de carbono; (d) alquilo sustituido que tiene de 1 a 20 átomos de carbono, en donde el alquilo se sustituye con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, alcoxi inferior, ariloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, arilamino, hidroxiamino, alcoxiamino, alquiltio, ariltio, carboxi, carboxamido, carboalcoxi, arilo, y heteroarilo; (e) arilo o heteroarilo sustituido, en donde el arilo o heteroarilo se sustituye con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, cicloalquilo, alcoxi, halo, arilo, heteroarilo, carboxilo, y carboxamido; o R308 a R320 son independientemente un enlace que forma un doble enlace carbono-carbono, un triple enlace carbono-carbono, o un anillo con la cadena principal de lipoxina; o dos cualesquiera de R307 a R32o se toma en conjunto con los átomos a los que se asocian y opcionalmente a 1 a 6 átomos de oxígeno, 1 a 6 átomos de nitrógeno, o tanto 1 a 6 átomos de oxígeno como 1 a 6 átomos de nitrógeno, para formar un anillo que contiene 3 a 20 átomos.
Compuestos de lipoxina adecuados para su uso en los métodos y composiciones de esta invención incluyen los de la fórmula 55: -R401 t02 (55) en donde: 01 se selecciona de: HO O ^10 OR411 HO OH Y402'',, (CH2)n^OR421 OR, 421 , o R402 se selecciona de: t X10 es R411, OR411, o SR411; R4H es (a) un átomo de hidrógeno; (b) un alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, inclusive, el cual puede ser de cadena lineal o ramificada; (c) un cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; (d) un aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono; (e) fenilo; fenilo sustituido ^v en donde Z¡ Z¡¡, Z¡¡¡, Z¡v y Zv se seleccionan cada uno independientemente de -N02, -CN, -C(=0)-R41 1 , -S03H, un átomo de hidrógeno, halógeno, metilo, -ORx> en donde Rx es de 1 a 8 átomos de carbono, inclusive, el cual puede ser una cadena lineal o ramificada, e hidroxilo; en donde cuando cualquiera de Z¡ Z¡¡, Z¡¡¡, Z¡v o Zv es C(=0)-R411, el Z¡ Z¡¡, Z¡¡¡, o Zv no se sustituye con otro C(=0)-R411. (h) una molécula de etiqueta detectable; o (i) un alquenilo de cadena lineal o ramificada de 2 a 8 átomos de carbono, inclusive; Q, es (OO), SOz o (CN); Q3 es O, S o NH; uno de R412 y R413 es un átomo de hidrógeno y el otro se selecciona de: (a) H; (b) un alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, inclusive, el cual puede ser de cadena lineal o ramificada; (c) un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, inclusive; (d) un alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, inclusive, el cual puede ser de cadena lineal o ramificada; o (e) R 31Q2R 32 en donde Q2 es -O- o -S-; en donde R431 es alquileno de 0 a 6 átomos de carbono, inclusive, el cual puede ser de cadena lineal o ramificada y en donde R431 es alquilo de 0 a 8 átomos de carbono, inclusive, el cual puede ser de cadena lineal o ramificada; R4i3a y f¾i3b son cada uno independientemente: (a) H; (b) un alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, inclusive, el cual puede ser de cadena lineal o ramificada; (c) un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, inclusive; (d) un alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, inclusive, el cual puede ser de cadena lineal o ramificada; o (e) R 31Q2R432 en donde R431 , Q2, y R432 son como se define anteriormente; R414 es (a) H; (b) un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, inclusive, el cual puede ser de cadena lineal o ramificada; 415 es (a) un alquilo de 1 a 9 átomos de carbono el cual puede ser de cadena lineal o ramificada; ' (b) -(CH2)-F¾ en donde n=0 a 4 y R¡ es (i) un cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, inclusive; (ii) un fenilo; o 7 7 (iii) fenilo sustituido v lv . , en donde Z¡ hasta Zv son como se define anteriormente; (b) R431Q2R432, en donde R431, Q2, y R432 son como se define anteriormente; (c) -CÍRÍÜXFU-R,, en donde R™ y RIV son cada uno independientemente: (i) un átomo de hidrógeno; (ii) (CH)p(Z)q, en donde Z, p, y q son como se define anteriormente; (e) un haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, inclusive, y 1 a 6 átomos de halógeno, inclusive, cadena lineal o ramificada; F¾16 es (a) H; (b) un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, inclusive, de cadena lineal o ramificada; (c) un halógeno; uno de o Y402 es -OH, metilo, o -SH, y en donde el otro se selecciona de: (a) H; (b) (CH)p(Z)q donde p+q=3, p=0 a 3, q=0 a 3 y cada Z, independientemente, es ciano, nitro o un halógeno; (c) un alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, inclusive, de cadena lineal o ramificada; o (d) un alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, inclusive, o Y401 y Y402 tomados en conjunto son: (d) =NH; o (e) =0; uno de Y4o3 o Y404 es -OH, metilo, o -SH, y en donde el otro se selecciona de: (a) H; (b) (CH)p(Z)q en donde Z, p, y q son como se define anteriormente; (c) un alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, inclusive, de cadena lineal o ramificada; o (d) un alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, inclusive, o Y401 y Y 02 tomados en conjunto son: (a) =NH; o (b) =0; uno de Y 05 o Y 06 es -OH, metilo, o -SH, y en donde el otro se selecciona de: (a) H (b) (CH)p(Z)q en donde Z, p, y q son como se define anteriormente; (c) un alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, inclusive, de cadena lineal o ramificada; o (d) un alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, inclusive, o Y401 y Y402 tomados en conjunto son: (a) =NH; o (b) =0; R421 es (a) H; o (b) alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; y son cada uno independientemente: (a) H; (b) un hidroxilo, o un tlol; (c) un metilo o un halometilo; (d) un halógeno; o (e) un alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; R424 y R425 son cada uno independientemente: (a) H; (b) un hidroxilo, o un tiol; (c) un metilo o un halometilo; (d) un halógeno; (e) un alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; o (f) un alquilo o haloalquilo de 2 a 4 átomos de carbono, inclusive, el cual puede ser de cadena lineal o ramificada; y 26 es (a) un fenilo sustituido , en donde Z¡ hasta Zv son como se define anteriormente; (b) un fenoxi sustituido en donde Z¡ hasta Zv son como se define anteriormente; o (c) -'v en donde Z¡ hasta Zv son como se define anteriormente.
Compuestos de lipoxina adecuados para su uso en los métodos y composiciones de esta invención incluyen los de la fórmula 56: W (56), en donde: E es hidroxi, alcoxi, ariloxi, amino, alquilamino, dialquilamino o -OM, donde M es un catión seleccionado de amonio, tetra-alquil amonio, y los cationes de sodio, potasio, magnesio y zinc; W es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, halo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, carboxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, carboxamido, o sulfonamida; cada uno de R501-R503 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, arilo, acilo o alcoxiacilo; n es 0, 1 o 2; m es 1 o 2; y los dos sustituyentes en el anillo fenilo son orto, meta, o para.
Compuestos de lipoxina adecuados para su uso en los métodos y composiciones de esta invención incluyen los de la fórmula 57: I se selecciona de: -C(0)-E, -SO2-E, -PO(OR)-E, donde E es hidroxi, alcoxi, ariloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, o -OM, donde M es un catión seleccionado de amonio, tetra-alquil amonio, Na, K, Mg, y Zn; y R es hidroxilo o alcoxi J' y K' son enlazadores independientemente seleccionados de una cadena de hasta 20 átomos y un anillo que contiene hasta 20 átomos, con la condición de que J' y K' puedan incluir independientemente uno o más átomos de nitrógeno, oxígeno, azufre o fósforo, y además con la condición de que J' y K' puedan incluir independientemente uno o más sustituyentes seleccionados de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cloro, yodo, bromo, flúor, hidroxi, alcoxi, ariloxi, carboxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, carboxamido, ciano, oxo, tio, alquiltio, ariltio, aciltio, alquilsulfonato, arilsulfonato, fosforilo, y sulfonilo, y además con la condición de que J' y K' también puedan contener uno o más anillos carbocíclico, heterocíclico, arilo o heteroarilo fusionados, y con la condición de que los enlazadores J' y K' se conecten al grupo C(R)OR adyacente mediante un átomo de carbono o un C-heteroátomo asociado donde el heteroátomo es oxígeno, azufre, fósforo o nitrógeno; G se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cloro, yodo, bromo, flúor, hidroxi, alcoxi, ariloxi, carboxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, y carboxamido; Re, Rf y Rg, se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, acilo, sililo, alcoxiacilo y aminoacilo; 601. eo2 y eí» se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, arilo y heteroarilo, con la condición de que Reoi , 602 y R603 puedan conectarse independientemente a los enlazadores J' o K'; eo y Reos se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, flúor, y con la condición de que R^ y Reos puedan unirse en conjunto para formar un anillo carboclclico, heterocíclico o aromático, y además con la condición de que R^ y Reo. puedan reemplazarse por un enlace para formar un triple enlace.
Otros compuestos adecuados para su uso en los métodos y composiciones de la invención son las oxilipinas descritas en las solicitudes internacionales WO 2006055965, WO 2007090162, y WO2008103753, los compuestos en los cuales se integran en este documento para referencia. Ejemplos de tales compuestos son los de las fórmulas 58-132, como se muestra en la Tabla 2. Estos compuestos incluyen ácidos grasos omega-6 de cadena larga, ácido docosapentaenoico (DPAn-6) (compuestos 58-73) y ácido docosatetraenoico (DTAn-6) (compuestos 74-83), y la contraparte omega-3 de DPAn-6, ácido docosapentaenoico (DPAn-3) (compuestos 84-97). Los compuestos adicionales son los docosanoides 98-115, los ácidos D-linolénicos (GLA) (compuestos 116-122), y los ácidos estearidónicos (SDA) (compuestos 123-132).
Tabla 2 10, 17-Dihidroxi DPAn-6 (58) OH C02H \ OH 6,17-Dihidroxi DPAn-6 (59) HO OH ,5-Dihidroxi DPAn-6 (60) HO OH ,17-Dihidroxi DPAn-6 (61) OH /— \^ \^ C°2H \ OH -Hidroxi DPAn-6 (62) l~- \^ \^— \/ CO2H 0-hidroxi DPAn-6 (63) OH 3-Hidroxi DPAn-6 (64) ^N^/iz ^ ^^ C02H HO -hidroxi DPAn-6 (65) OH 4,5,1 -Trihidroxi DPAn-6 HO OH (66) OH 7,16,17-Trihidroxi DPAn-6 OH (67) HO OH 8-Hidroxi DPAn-6 (68) HO l= ^^ - ^^^=7^^ C02H 14-Hidroxi DPAn-6 (69) l^==^^^==r^^^=^^^ COzH OH , 13,17-Dihidroxi DPAn-6 (70) n— ^./-"=\/^=\^'— C°2H )— HO OH ,14-Dihidroxi DPAn-6 (71) OH OH , 14-Dihiclroxi DPAn-6 (72) HO ^^?^ ^^/ C02H OH 1-Hidroxi DPAn-6 (73) ^^=-x^=-^— C02H 0,17-Dihidroxi-DTAn-6 (74) OH /T~^=^ ^^C02H \ OH 6,17-Di idroxi-DTAn-6 (75) r=^^=\^/ C02H HO OH ,5-Dihidroxi-DTAn-6 (76) HO OH ^==\^^=^^ C02H ,17-Dihidroxi-DTAn-6 (77) OH /=\ ^\/ C02H OH 7-Hidrox¡-DTAn-6 (78) OH ^=-^^ C0-H 10-H¡drox¡-DTAn-6 (79) CO-H 13-H¡droxi-DTAn-6(80) ^x/^^x/ — C02H HO 17-H¡droxi-DTAn-6(81) OH 4,5, 17-Tri idroxi-DTAn-6 HO OH (82) C02H OH 7,16,17-Trihidrox¡-DTAn-6 OH (83) HO OH 0, 17-Dihidroxi DPAn-3 (84) OH OH 0,20-Dihidroxi DPAn-3 (85) OH OH 3,20-Dihidroxi DPAn-3 (86) 1=^^=^^^ ^ C02H \ no 6H 6,17-Dihidroxi DPAn-3 (87) r=^^=^^ s^ C02H HO OH ,17-Dihidroxi DPAn-3 (88) OH / \^ \^ C°2H OH · -Hidroxi DPAn-3 (89) •°H ^ C°2H 10-Hidrox¡ DPAn-3 (90) 13-Hidrox¡ DPAn-3 (91) ^^ ^^/ C02H HO 17-Hidroxi DPAn-3 (92) f==^^==\^ \^ C°2H OH 7,16,17-Trihidroxi DPAn-3 OH (93) =\^— \^—COzH HO OH 16-Hidroxi DPAn-3 (94) =\^/===\^/ \^—C°2H HO 11-Hidrox¡ DPAn-3 (95) 7 \^ C°2H 14-H¡droxi DPAn-3 (96) ^^^^^ C°2H OH ,14-Dihidroxi DPAn-3 (97) HO r=^)-^ CQ2H OH 0,11-Epoxi DHA (98) 0 "^^/^^^ — C°2H 3,14-Dihidroxi DHA (99) 3,14-Epoxi DHA (100) 0 9,20-Epoxi DHA (101) — co2H 0 ,8-Epoxi DHA (102) 0 C02H 4,5-Epoxi-17-OH DPA (103) 0 OH 7, 16,17-Trihidroxi DTAn-3 OH (104) C02H HO OH 16,17-Dihidroxi DTAn-3 i C02H (105) HO OH 10,16,17-Trihidroxi DTRAn- OH 6 (106) HO OH 16,17-Dihidroxi DTRAn-6 r==^^=^^ C02H (107) HO OH 7, 16,17-Trihidroxi DTRAn-6 OH (108) f=-^—^ C02H HO OH 5-epi-lipoxina A4 (109) HO OH OH 6,17-epoxi DHA(110) O ,8-epoxi DPA (111) O ^^^^^"^^ — C°2H 0,11-epoxi DPA (112) / A— — c°2hl 9,20-epoxi DPA (113) ==\^^=^^=^^ C02H ^ O ^ -hidrox¡ DHA(114) OH A=\^— ^^=\^— CC¾H 3,14-epoxi DPA (115) COzH 0 -h¡droxi GLA (116) 0-hidrox¡ GLA (117) -hidrox¡ GLA (118) 2-hidroxi GLA (119) -hidroxi GLA (120) / \ ^COO" \ ^\— / HO 3-hidroxi GLA (121) ,13-dihidroxi GLA (122) OH / ^^coo- \__/\ OH -hidroxi SDA (123) OH / ^coo-0-hidroxi SDA (124) -hidroxi SDA (125) 2-hidroxi SDA (126) -h¡drox¡ SDA (127) P ^coo- ' HO 3-hidroxi SDA (128) ' e / , coa OH 5-hidroxi SDA (129) 6-hidroxi SDA (130) /i ^ coo w \ OH ,13 dihidroxi SDA (131 ) OH "^^coo- OH 6,16 dih¡drox¡ SDA (132) OH OH Otros compuestos de oxilipina que son adecuados para su uso en los métodos y composiciones de la invención incluyen análogos de los compuestos mostrados en la Tabla 2. Tales compuestos incluyen pero no se limitan a aquellos análogos en donde uno o más dobles enlaces se reemplazan por triples enlaces, aquellos en donde uno o más grupos carboxi se derivatizan para formar ásteres, amidas o sales, aquellos en donde los carbonos que llevan hidroxilos se derivatizan además (con, por ejemplo, un grupo alquilo, alquenilo, o alquinilo sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado, grupo arilo sustituido o no sustituido, grupo alquilarilo sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado, átomo de halógeno) para formar alcoholes terciarios (o los éteres, ésteres, u otros derivados de los mismos), aquellos en donde uno o más grupos hidroxilo se derivatizan para formar ésteres o alcoholes protegidos, o aquellos que tienen combinaciones de cualquiera de las modificaciones precedentes.
Compuestos adicionales de oxilipina adecuados para su uso en los métodos y composiciones de la invención incluyen los siguientes: docosanoides aislados de ácido docosapentaenoico (DPAn-6); derivados monohidroxi, dihidroxi, y trihidroxi de DPAn-6; docosanoides asilados de ácido docosapentaenoico (DPAn-3); derivados monohidroxi, dihidroxi, y trihidroxi de DPAn-3; docosanoides aislados de ácido docosapentaenoico (DTAn-6); o derivados monohidroxi, dihidroxi, y trihidroxi de DTAn-6.
En ciertas modalidades, la presente invención proporciona métodos para tratar o prevenir un padecimiento oftálmico (tal como xeroftalmia), que comprenden administrar una cantidad efectiva de cualquiera o más de los compuestos descritos anteriormente (por ejemplo, un compuesto de cualquiera de las fórmulas l-IX, un compuesto de la fórmula A, un compuesto de cualquiera de las fórmulas 1-49, un compuesto de lipoxina, o un compuesto de oxilipina), por ejemplo, como una solución acuosa como se describe en este documento, tal como tópicamente al ojo, por ejemplo, como gotas para los ojos. En ciertas modalidades semejantes, los métodos para tratar o prevenir un padecimiento oftálmico comprenden administrar más de 6 nanomoles de cualquiera de los compuestos descritos anteriormente (por ejemplo, un compuesto de cualquiera de las fórmulas l-IX, un compuesto de la fórmula A, un compuesto de cualquiera de las fórmulas 1 -49, un compuesto de lipoxina, o un compuesto de oxilipina) por ojo tratado por día, por ejemplo, hasta 550 nanomoles por ojo tratado por día, tal como de 6 a 400 nanomoles, de 6 a 300 nanomoles, de 6 a 250 nanomoles, de 6 a 200 nanomoles, de 6 a 150, o de 6 a 100 nanomoles de cualquiera de los compuestos descritos anteriormente (por ejemplo, un compuesto de cualquiera de las fórmulas l-IX, un compuesto de la fórmula A, un compuesto de cualquiera de las fórmulas 1 -49, un compuesto de lipoxina, o un compuesto de oxilipina) por ojo tratado por día. En ciertas modalidades semejantes, los métodos para tratar o prevenir un padecimiento oftálmico comprenden administrar más de 7 nanomoles de cualquiera de los compuestos mostrados anteriormente (por ejemplo, un compuesto de cualquiera de las fórmulas l-IX, un compuesto de la fórmula A, un compuesto de cualquiera de las fórmulas 1 -49, un compuesto de lipoxina, o un compuesto de oxilipina) por ojo tratado por día, tal como más de 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, o 50 nanomoles de cualquiera de los compuestos mostrados anteriormente (por ejemplo, un compuesto de cualquiera de las fórmulas l-IX, un compuesto de la fórmula A, un compuesto de cualquiera de las fórmulas 1 -49, un compuesto de lipoxina, o un compuesto de oxilipina) por ojo tratado por día, por ejemplo, hasta 100, 150, 200, 250, 300, 400, o incluso hasta 550 nanomoles por ojo tratado por día. Por ejemplo, los métodos para tratar o prevenir un padecimiento oftálmico comprenden administrar de 7 a 550 nanomoles de cualquiera de los compuestos descritos anteriormente (por ejemplo, un compuesto de cualquiera de las fórmulas I-IX, un compuesto de la fórmula A, un compuesto de cualquiera de las fórmulas 1 -49, un compuesto de lipoxina, o un compuesto de oxilipina) por ojo tratado por día, tal como de 7 a 400 nanomoles, de 7 a 300 nanomoles, de 7 a 250 nanomoles, de 7 a 200 nanomoles, de 7 a 150, o de 7 a 100 nanomoles de cualquiera de los compuestos descritos anteriormente (por ejemplo, un compuesto de cualquiera de las fórmulas l-IX, un compuesto de la fórmula A, un compuesto de cualquiera de las fórmulas 1 -49, un compuesto de lipoxina, o un compuesto de oxilipina) por ojo tratado por día.
En ciertas modalidades, los métodos para tratar o prevenir un padecimiento oftálmico comprenden administrar de 10 a 550 nanomoles de cualquiera de los compuestos descritos anteriormente (por ejemplo, un compuesto de cualquiera de las fórmulas l-IX, un compuesto de la fórmula A, un compuesto de cualquiera de las fórmulas 1-49, un compuesto de lipoxina, o un compuesto de oxilipina) por ojo tratado por día, tal como de 10 a 400 nanomoles, de 10 a 300 nanomoles, de 10 a 250 nanomoles, de 10 a 200 nanomoles, de 10 a 150, o de 10 a 100 nanomoles de cualquiera de los compuestos descritos anteriormente (por ejemplo, un compuesto de cualquiera de las fórmulas l-IX, un compuesto de la fórmula A, un compuesto de cualquiera de las fórmulas 1-49, un compuesto de lipoxina, o un compuesto de oxilipina) por ojo tratado por día. En ciertas modalidades, los métodos para tratar o prevenir un padecimiento oftálmico comprenden administrar de 15 a 550 nanomoles de cualquiera de los compuestos descritos anteriormente (por ejemplo, un compuesto de cualquiera de las fórmulas l-IX, un compuesto de la fórmula A, un compuesto de cualquiera de las fórmulas 1-49, un compuesto de lipoxina, o un compuesto de oxilipina) por ojo tratado por día, tal como de 15 a 400 nanomoles, de 15 a 300 nanomoles, de 15 a 250 nanomoles, de 15 a 200 nanomoles, de 15 a 150, o de 15 a 100 nanomoles de cualquiera de los compuestos descritos anteriormente (por ejemplo, un compuesto de cualquiera de las fórmulas l-IX, un compuesto de la fórmula A, un compuesto de cualquiera de las fórmulas 1-49, un compuesto de lipoxina, o un compuesto de oxilipina) por ojo tratado por día. En ciertas modalidades, los métodos para tratar o prevenir un padecimiento oftálmico pueden comprender administrar las dosificaciones de cualquiera de los compuestos descritos anteriormente (por ejemplo, un compuesto de la invención, tal como un compuesto de cualquiera de las fórmulas l-IX, un compuesto de la fórmula A, un compuesto de cualquiera de las fórmulas 1-49, un compuesto de lipoxina, o un compuesto de oxilipina) como se establece anteriormente, durante el curso de un día a través de cualquier régimen de conveniente dosificación. Los regímenes convenientes de dosificación pueden incluir dosificar una vez al día, dosificar dos veces al día, dosificar tres veces al día, dosificar cuatro veces al día, y cualquier otro régimen conveniente de dosificación, de tal modo que el efecto neto a lo largo del curso del día sea administrar las dosificaciones totales por ojo por día como se establece anteriormente. En ciertas modalidades, los regímenes convenientes de dosificación además incluyen dosificar una vez cada dos días, tal como cada dos días, o dosificar una vez cada tres días, tal como cada tercer día, de tal modo que el efecto neto a lo largo del curso del día de dosificación sea administrar por lo menos las dosificaciones totales por ojo por día como se establece anteriormente.
Como un ejemplo particular, la presente invención proporciona métodos para tratar o prevenir un padecimiento oftálmico (tal como xeroftalmia), que comprenden administrar una cantidad efectiva del compuesto 1001 , por ejemplo, como una solución acuosa, como se describe en este documento, tal como tópicamente al ojo, por ejemplo, como gotas para los ojos. En ciertas modalidades semejantes, los métodos para tratar o prevenir un padecimiento oftálmico comprenden administrar más de 2 microgramos del compuesto 1001 por ojo tratado por día, por ejemplo, hasta 175 microgramos por ojo tratado por día, tal como de 2 a 150 microgramos, de 2 a 125 microgramos, de 2 a 100 microgramos, de 2 a 75 microgramos, de 2 a 50 microgramos, o de 2 a 25 microgramos del compuesto 1001 por ojo tratado por día. En ciertas modalidades semejantes, los métodos para tratar o prevenir un padecimiento oftálmico comprenden administrar más de 2.5 microgramos del compuesto 1001 por ojo tratado por día, tal como más de 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 10.5, 11 , 11.5, 12, 12.5, 13, 13.5, 14, 14.5, 15, 15.5, 16, 16.5, 17, 17.5, 18, 18.5, 19, 19:5, o 20 microgramos del compuesto 1001 por ojo tratado por día, por ejemplo, hasta 25, 50, 75, 100, 125, 150, o aún hasta 175 microgramos por ojo tratado por día. En ciertas modalidades, los métodos para tratar o prevenir un padecimiento oftálmico comprenden administrar de 2.5 a 175 microgramos del compuesto 1001 por ojo tratado por día, tal como de 2.5 a 150 microgramos, de 2.5 a 125 microgramos, de 2.5 a 100 microgramos, de 2.5 a 75 microgramos, de 2.5 a 50 microgramos, o de 2.5 a 25 microgramos del compuesto 1001 por ojo tratado por día. En ciertas modalidades, los métodos para tratar o prevenir un padecimiento oftálmico comprenden administrar de 3 a 175 microgramos del compuesto 1001 por ojo tratado por día, tal como de 3 a 150 microgramos, de 3 a 125 microgramos, de 3 a 100 microgramos, de 3 a 75 microgramos, de 3 a 50 microgramos, o de 3 a 25 microgramos del compuesto 1001 por ojo tratado por día. En ciertas modalidades, los métodos para tratar o prevenir un padecimiento oftálmico comprénden administrar de 4 a 175 microgramos del compuesto 1001 por ojo tratado por día, tal como de 4 a 150 microgramos, de 4 a 125 microgramos, de 4 a 100 microgramos, de 4 a 75 microgramos, de 4 a 50 microgramos, o de 4 a 25 microgramos del compuesto 1001 por ojo tratado por día. En ciertas modalidades, los métodos para tratar o prevenir un padecimiento oftálmico comprenden administrar de 5 a 175 microgramos del compuesto 1001 por ojo tratado por día, tal como de 5 a 150 microgramos, de 5 a 125 microgramos, de 5 a 100 microgramos, de 5 a 75 microgramos, de 5 a 50 microgramos, o de 5 a 25 microgramos del compuesto 1001 por ojo tratado por día. En ciertas modalidades, los métodos para tratar o prevenir un padecimiento oftálmico pueden comprender administrar las dosificaciones del compuesto 1001 , como se establece anteriormente, durante el curso de un día a través de cualquier régimen conveniente de dosificación. Los regímenes convenientes de dosificación pueden incluir dosificar una vez al día, dosificar dos veces al día, dosificar tres veces al día, dosificar cuatro veces al día, y cualquier otro régimen conveniente de dosificación, de tal modo que el efecto neto a lo largo del curso del día sea administrar las dosificaciones totales por ojo por día del compuesto 1001 , como se establece anteriormente. En ciertas modalidades, los regímenes convenientes de dosificación además incluyen dosificar una vez cada dos días, tal como cada dos días, o dosificar una vez cada tres días, tal como cada tercer día, de tal modo que el efecto neto a lo largo del curso del día de dosificación sea administrar por lo menos las dosificaciones totales por ojo por día del compuesto 1001 , como se establece anteriormente.
En ciertas modalidades, la presente invención proporciona una preparación farmacéutica adecuada para tratar o prevenir un padecimiento oftálmico (tal como xeroftalmia) en un paciente humano, que comprende cualquiera o más de los compuestos mostrados anteriormente (por ejemplo, un compuesto de cualquiera de las fórmulas l-IX, un compuesto de la fórmula A, un compuesto de cualquiera de las fórmulas 1-49, un compuesto de lipoxina, o un compuesto de oxilipina), y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, como una solución acuosa adecuada para la administración tópica al ojo, tales como gotas para los ojos. En ciertas modalidades, la preparación farmacéutica tiene una concentración de más de 90 micromolar de cualquiera de los compuestos descritos anteriormente (por ejemplo, un compuesto de cualquiera de las fórmulas l-IX, un compuesto de la fórmula A, un compuesto de cualquiera de las fórmulas 1- 49, un compuesto de lipoxina, o un compuesto de oxilipina), por ejemplo, de 90 micromolar a 7000 micromolar, tal como de 90 a 5000 micromolar, 90 a 3000 micromolar, 90 a 2000 micromolar, o 90 A 1000 micromolar de cualquiera de los compuestos descritos anteriormente (por ejemplo, un compuesto de cualquiera de las fórmulas l-IX, un compuesto de la fórmula A, un compuesto de cualquiera de las fórmulas 1-49, un compuesto de lipoxina, o un compuesto de oxilipina). En ciertas modalidades, la preparación farmacéutica tiene una concentración de más de 100 micromolar de cualquiera de los compuestos descritos anteriormente (por ejemplo, un compuesto de cualquiera de las fórmulas l-IX, un compuesto de la fórmula A, un compuesto de cualquiera de las fórmulas 1-49, un compuesto de lipoxina, o un compuesto de oxilipina), tal como más de 150 micromolar, más de 200 micromolar, más de 250 micromolar, más de 300 micromolar, más de 350 micromolar, más de 400 micromolar, más de 450 micromolar, más de 500 micromolar, más de 550 micromolar, más de 600 micromolar, más de 650 micromolar, más de 700 micromolar, más de 750 micromolar, o más de 800 micromolar de cualquiera de los compuestos descritos anteriormente (por ejemplo, un compuesto de cualquiera de las fórmulas l-IX, un compuesto de la fórmula A, un compuesto de cualquiera de las fórmulas 1-49, un compuesto de lipoxina, o un compuesto de oxilipina), por ejemplo, hasta 1000 micromolar, hasta 2000 micromolar, hasta 3000 micromolar, hasta 5000 micromolar, o incluso hasta 7000 micromolar. Por ejemplo, la preparación farmacéutica puede tener una concentración de 100 micromolar a 7000 micromolar de cualquiera de los compuestos descritos anteriormente (por ejemplo, un compuesto de cualquiera de las fórmulas l-IX, un compuesto de la fórmula A, un compuesto de cualquiera de las fórmulas 1-49, un compuesto de lipoxina, o un compuesto de oxilipina), tal como de 100 a 5000 micromolar, 100 a 3000 micromolar, 100 a 2000 micromolar, o 100 a 1000 micromolar de cualquiera de los compuestos descritos anteriormente (por ejemplo, un compuesto de cualquiera de las fórmulas l-IX, un compuesto de la fórmula A, un compuesto de cualquiera de las fórmulas 1-49, un compuesto de lipoxina, o un compuesto de oxilipina). En ciertas modalidades, la preparación farmacéutica tiene una concentración de 150 micromolar a 7000 micromolar de cualquiera de los compuestos descritos anteriormente (por ejemplo, un compuesto de cualquiera de las fórmulas l-IX, un compuesto de la fórmula A, un compuesto de cualquiera de las fórmulas 1-49, un compuesto de lipoxina, o un compuesto de oxilipina), tal como de 150 a 5000 micromolar, 150 a 3000 micromolar, 150 a 2000 micromolar, o 150 a 1000 micromolar de cualquiera de los compuestos descritos anteriormente (por ejemplo, un compuesto de cualquiera de las fórmulas l-IX, un compuesto de la fórmula A, un compuesto de cualquiera de las fórmulas 1-49, un compuesto de lipoxina, o un compuesto de oxilipina). En ciertas modalidades, la preparación farmacéutica tiene una concentración de 90 micromolar a 7000 micromolar de cualquiera de los compuestos descritos anteriormente (por ejemplo, un compuesto de cualquiera de las fórmulas l-IX, un compuesto de la fórmula A, un compuesto de cualquiera de las fórmulas 1-49, un compuesto de lipoxina, o un compuesto de oxilipina), tal como 250 a 5000 micromolar, 250 a 3000 micromolar, 250 a 2000 micromolar, o 250 a 1000 micromolar de cualquiera de los compuestos descritos anteriormente (por ejemplo, un compuesto de cualquiera de las fórmulas l-IX, un compuesto de la fórmula A, un compuesto de cualquiera de las fórmulas 1-49, un compuesto de lipoxina, o un compuesto de oxilipina).
Como un ejemplo particular, la presente invención proporciona una preparación farmacéutica adecuada para tratar o prevenir un padecimiento oftálmico (tal como xeroftalmia) en un paciente humano, que comprende el compuesto 1001 y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, como una solución acuosa adecuada para la administración tópica al ojo, tales como gotas para los ojos. En ciertas modalidades, la preparación farmacéutica tiene una concentración de más de 30 microgramos/mililitro (pg/ml) del compuesto 1001 , por ejemplo, de 30 pg/ml a 2000 pg/ml, tal como de 30 pg/ml a 1500 pg/ml, 30 pg/ml a 1000 pg/ml, 30 pg/ml a 750 pg/ml, 30 pg/ml a 500 pg/ml, 30 pg/ml a 400 pg/ml, o 30 pg/ml a 350 pg/ml del compuesto 1001. En ciertas modalidades, la preparación farmacéutica tiene una concentración de más de 40 pg/ml del compuesto 1001 , tal como más de 50 pg/ml, más de 60 pg/ml, más de 70 pg/ml, más de 75 pg/ml, más de 100 pg/ml, más de.125 pg/ml, más de 150 pg/ml, más de 175 pg/ml, más de 200 pg/ml, más de 225 pg/ml, o más de 250 pg/ml del compuesto 1001 , por ejemplo, hasta 350 pg/ml, hasta 400 pg/ml, hasta 500 pg/ml, hasta 750 pg/ml, hasta 1000 pg/ml, hasta 1500 pg/ml, o aún hasta 2000 pg/ml. Por ejemplo, la preparación farmacéutica puede tener una concentración de 40 pg/ml a 2000 pg/ml del compuesto 1001 , tal como de 40 pg/ml a 1500 pg/ml, 40 pg/ml a 1000 pg/ml, 40 pg/ml a 750 pg/ml, 40 pg/ml a 500 pg/ml, 40 pg/ml a 400 pg/ml, o 40 pg/ml a 350 pg/ml del compuesto 1001. En ciertas modalidades, la preparación farmacéutica tiene una concentración de 50 pg/ml a 2000 pg/ml del compuesto 1001 , tal como de 50 pg/ml a 1500 pg/ml, 50 pg/ml a 1000 pg/ml, 50 pg/ml a 750 ug/ml, 50 pg/ml a 500 pg/ml, 50 pg/ml a 400 pg/ml, o 50 pg/ml a 350 pg/ml del compuesto 1001. En ciertas modalidades, la preparación farmacéutica tiene una concentración de 60 pg/ml a 2000 pg/ml del compuesto 1001 , tal como de 60 pg/ml a 1500 pg/ml, 60 pg/ml a 1000 pg/ml, 60 pg/ml a 750 pg/ml, 60 pg/ml a 500 pg/ml, 60 pg/ml a 400 pg/ml, o 60 pg/ml a 350 pg/ml del compuesto 1001. En ciertas modalidades, la preparación farmacéutica tiene una concentración de 75 pg/ml a 2000 pg/ml del compuesto 1001 , tal como de 75 pg/ml a 1500 pg/ml, 75 pg/ml a 1000 pg/ml, 75 pg/ml a 750 pg/ml, 75 pg/ml a 500 pg/ml, 75 pg/ml a 400 pg/ml, o 75 pg/ml a 350 pg/ml del compuesto 1001.
En ciertas modalidades de los métodos para tratar o prevenir un padecimiento oftálmico (tal como xeroftalmia), que comprenden administrar una cantidad efectiva de cualquiera o más de los compuestos descritos anteriormente (por ejemplo, un compuesto de cualquiera de las fórmulas I-IX, un compuesto de la fórmula A, un compuesto de cualquiera de las fórmulas 1-49, un compuesto de lipoxina, o un compuesto de oxilipina), por ejemplo, como una solución acuosa como se describe en este documento, tal como tópicamente al ojo, por ejemplo, como gotas para los ojos, el compuesto 1001 es el compuesto preferido.
En ciertas modalidades de cualquiera de las preparaciones farmacéuticas precedentes (por ejemplo, cualquiera de las preparaciones farmacéuticas descritas anteriormente que comprenden un compuesto de cualquiera de las fórmulas l-IX, un compuesto de la fórmula A, un compuesto de cualquiera de las fórmulas 1-49, un compuesto de lipoxina, o un compuesto de oxilipina, tal como el compuesto 1001, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables), la preparación farmacéutica es una solución acuosa adecuada para la administración tópica al ojo, en donde la solución tiene un pH en el intervalo de 5.5 a 7.4, tal como de 5.5 a 7.0, o de 5.5 a 6.5, o de 5.5 a 6.0. En ciertas modalidades de cualquiera de las preparaciones farmacéuticas precedentes (por ejemplo, cualquiera de las preparaciones farmacéuticas descritas anteriormente que comprenden un compuesto de cualquiera de las fórmulas l-IX, un compuesto de la fórmula A, un compuesto de cualquiera de las fórmulas 1-49, un compuesto de lipoxina, o un compuesto de oxilipina, tal como el compuesto 1001, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables), la preparación farmacéutica es una solución acuosa adecuada para la administración tópica al ojo, en donde la solución tiene un pH en el intervalo de 5.0 a 7.4, tal como de 5.0 a 7.0, o de 5.0 a 6.5, tal como de 5.0 a 6.0 o de 5.0 a 5.5. En ciertas modalidades de lo precedente, la solución además comprende uno o más surfactantes, uno o más demulcentes, y/o uno o más emulsionantes, tales como polisorbato 80, pluronic F-147, tiloxapol, polivinilpirrolidona (tal como polivinilpirrolidona que tiene un peso molecular promedio de 360,000, por ejemplo, polivinilpirrolidona K-90, Chemical Abstracts Service Registro No. 9003-39-8), aceite mineral o aceite de ricino. En ciertas modalidades, la preparación farmacéutica está sustancialmente libre de conservadores.
En ciertas modalidades de la presente invención, una preparación farmacéutica, como se expone anteriormente (por ejemplo, que tiene una concentración como se expone anteriormente), puede administrarse al utilizar un régimen conveniente de dosificación para el tratamiento o la prevención de un padecimiento oftálmico. Los regímenes convenientes de dosificación para una solución acuosa de gotas para los ojos incluyen administrar la preparación farmacéutica una vez, dos veces, tres veces, o cuatro veces por día a un ojo afectado. En ciertas modalidades, los regímenes convenientes de dosificación para una solución acuosa de gotas para los ojos además incluyen dosificar una vez cada dos días, tal como cada dos días, o dosificar una vez cada tres días, tal como cada tercer día, a un ojo afectado. En ciertas modalidades, cualquier incidencia particular de la administración de una preparación farmacéutica, como se expone anteriormente, (por ejemplo, que tiene una concentración como se expone anteriormente), puede comprender administrar una o más gotas de la preparación farmacéutica a un ojo afectado. En ciertas modalidades semejantes, cualquier incidencia particular de la administración de una preparación farmacéutica, como se expone anteriormente, (por ejemplo, que tiene una concentración como se expone anteriormente), puede comprender administrar dos, tres, cuatro, o cinco gotas de la preparación farmacéutica a un ojo afectado. La presente invención además contempla todas y cada una de las combinaciones de lo precedente.
Ejemplos de padecimientos oftálmicos que pueden tratarse mediante la administración de un compuesto o formulación de la invención, incluyen, pero no se limitan a, trastornos de la retina relacionados con el SIDA, degeneración macular relacionada con la edad, queratoconjuntivitis erosiva alcalina, queratitis alérgica, neuropatía óptica isquémica anterior ; uveítis anterior (iridociclitis), enfermedad de Behcet, blefaritis, blefaritis seborreica; canaliculitis, cataratas, coriorretinopatía serosa central; corioiditis, uveítis crónica, enfermedad de Coats, conjuntivitis (por ejemplo, conjuntivitis infecciosa, conjuntivitis neonatal, conjuntivitis no infecciosa, y conjuntivitis alérgica ), queratoconjuntivitis inducida por lentes de contacto, eczema por contacto, úlcera de la córnea (por ejemplo, úlcera de Mooren, úlcera de la córnea subsecuente a artritis reumatoide crónica o enfermedad de la colágena, degeneración marginal de Terrien, úlcera corneal catarral, úlcera corneal infecciosa), retinopatía cristalina; ciclitis, edema ( por ejemplo, el edema macular quístico); dacrioadenitis; dacriocistitis; miopía degenerativa; retinosquisis degenerativa; queratopatía diabética, edema macular diabético, retinopatía diabética, enfermedad del ojo seco (por ejemplo, xeroftalmia del sistema lagrimal o xeroftalmia de la córnea), degeneración macular seca relacionada con la edad, endoftalmitis, epiescleritis, edema macular exudativo, distrofia de Fuchs, arteritis de células gigantes, conjuntivitis papilar gigante, glaucoma (por ejemplo, glaucoma primario de ángulo abierto, glaucoma primario de ángulo cerrado, glaucoma secundario de ángulo abierto, glaucoma secundario de ángulo cerrado, y glaucoma de la infancia), falla quirúrgica del glaucoma, enfermedad injerto contra huésped del ojo (a menudo una forma de xeroftalmia), herpes zoster (herpes), retinopatía hipertensiva, inflamación subsecuente a la cirugía de cataratas, síndrome iridocorneal endotelial; iridocitis, iritis, queratitis (por ejemplo, queratitis infecciosa, queratitis no infecciosa, y queratitis neuroparalítica); keratoconjunctiva sicca, enfermedad inflamatoria queratoconjuntival, queratocono, queratopatía, distrofia reticular; distrofia de membrana basal epitelial; queratitis necrótica; enfermedades neovasculares que implican la retina, tracto uveal o córnea, tales como el glaucoma neovascular, la neovascularización corneal (inflamación, trasplante, desarrollo hipoplasia del iris), la neovascularización resultante subsecuente a una combinación de vitrectomía y lensectomía, la neovascularización del nervio óptico y neovascularización debido a la penetración del ojo o la lesión ocular contusa, la uveítis no infecciosa, herpes ocular, rosácea ocular, infecciones oftálmicas (por ejemplo, herpes corneal, queratitis bacteriana, conjuntivitis bacteriana, queratitis micótica, queratitis acantameboidea, endoftalmitis infecciosa, úlcera corneal infecciosa, inflamación de la conjuntiva o córnea por estafilococos, estreptococos, enterococos, euterococos, bacilos, Corynebacterium, Chlamydia y Neisseria); penfigoide oftálmico, drusas del disco óptico, neuritis óptica, panuveítis, edema de papila, papilitis, pars planitis, edema macular persistente; facoanafilaxia, uveítis posterior (corioentinitis), inflamación post-operatoria (por ejemplo, la inflamación de la córnea post-LASIK), retinopatía diabética proliferativa, retinopatía proliferativa de células falciformes, vitreorretinopatía proliferativa, oclusión de la arteria retiniana, desprendimiento de retina, vasculitis retiniana, oclusión venosa retiniana, retinitis pigmentaria, retinopatía de la prematuridad; rubeosis del iris, escleritis, síndrome de Stevens-Johnson (eritema multiforme mayor); oftalmía simpática, arteritis temporal, retinopatía tóxica, uveítis (por ejemplo, uveítis anterior o uveítis posterior); conjuntivitis vernal, insuficiencia de vitamina A queratomalacia inducida; vitreítis y degeneración macular húmeda relacionada con la edad.
Las enfermedades que ocasionan xeroftalmia incluyen síndrome de Riley-Day, síndrome de Shy-Drager, síndrome de Sjógren, la sarcoidosis, amiloidosis, secuelas de radioterapia, lagoftalmia, avitaminosis A, síndrome de Stevens-Johnson, penfigoide ocular, blefaritis marginal, meibomitis, secuelas de la cirugía intraocular, afección por lentes de contacto, epiteliopatía corneal diabética, xeroftalmia debido a la operación de VDT, enfermedad injerto contra huésped, y similares. Los trastornos ocasionados por la enfermedad infecciosa de la córnea incluyen, por ejemplo, epiteliopatía viral y similares. Los síndromes de agotamiento de células madre incluyen el síndrome de Stevens-Johnson, penfigoide ocular, quemaduras térmicas o químicas, toxicidad farmacológica de idoxuridina (IDU) y agentes terapéuticos para el glaucoma, y similares.
La presente invención proporciona un método para inhibir COX-2 o TNF en el ojo en un paciente, que comprende administrar al paciente un compuesto de la invención. La presente invención además proporciona un método un método de protección contra la pérdida de células caliciformes en el ojo en un paciente, que comprende administrar al paciente un compuesto de la invención.
Los compuestos, como se describe en este documento, también pueden inhibir los mediadores inflamatorios en la córnea, tales como TNF, IL-1 a, IL-1 b, IL-6, e IL-8. Por consiguiente, estos compuestos pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades de ojos secos, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía de la prematuridad, uveítis, y glaucoma.
Los compuestos, como se describe en este documento, también pueden inhibir COX-2 en la córnea. Por consiguiente, estos compuestos pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades de ojos secos.
Los compuestos, como se describe en este documento, también pueden evitar la pérdida de células caliciformes. Por consiguiente, estos compuestos pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades de ojos secos, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía de la prematuridad, retinitis pigmentaria, y glaucoma. Los compuestos, como se describe en este documento, también pueden inducir aumentos en la producción lagrimal y densidad de células epiteliales superficiales, dos puntos finales relevantes para el tratamiento de la xeroftalmia.
Los compuestos, como se describe en este documento, también pueden reducir la fuga vascular. Por consiguiente, estos compuestos pueden ser útiles en el tratamiento de la degeneración macular relacionada con la edad.
Los compuestos, como se describe en este documento, también pueden inhibir las células CD11b+. Los modelos animales de xeroftalmia muestran un aumento en las células CD11 b+, lo que sugiere la presencia incrementada de leucocitos en las córneas. Por consiguiente, estos compuestos pueden ser útiles en el tratamiento de xeroftalmia al disminuir la llegada de leucocitos inducida por la xeroftalmia.
Los compuestos, como se describe en este documento, también pueden prevenir la destrucción del epitelio retiniano pigmentado. Por consiguiente, estos compuestos pueden ser útiles en el tratamiento de la degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía de la prematuridad, retinitis pigmentaria, y glaucoma.
En ciertas modalidades, diferentes compuestos de la invención pueden administrarse en conjunto con otros agentes adecuados para el tratamiento o la prevención de un padecimiento oftálmico. Por ejemplo, los siguientes agentes o clases de agentes pueden administrarse en conjunto con un compuesto de la invención: doxociclina, ácido decosahexanoico; inhibidores de la angiogénesis, por ejemplo, los inhibidores de VEGF, tal como el pegaptanib sódico, bevacizumab, ranibizumab, AV-951 , vandetanib, semaxanib, CBO P11 , axitinib, sorafenib, sunitinib, pazopanib, y TIMP3; anestésicos y agentes que eliminan el dolor como la lidocaína y los compuestos relacionados, y el benzodiazepam y los compuestos relacionados, agentes contra el cáncer, tales como 5-fluorouracilo, adriamicina y los compuestos relacionados; agentes anti-inflamatorios tales como 6-manosa fosfato, agentes antifúngicos como el fluconazol y compuestos relacionados; agentes anti-antivirales tales como fosfomonoformiato trisódico, trifluorotimidina, aciclovir, ganciclovir, DDI, DDC, y AZT, agentes que impiden el transporte/movilidad celular tales como la colchicina, vincristina, citocalasina B, y compuestos relacionados, los fármacos contra el glaucoma, tales como beta-bloqueadores: timolol, betaxol, atenalol, etc; prostaglandinas tales como latanoprost y travoprost, etc.; modificadores de la respuesta inmunitaria tales como muramil dipéptido y compuestos relacionados; péptidos y proteínas tales como ciclosporina, insulina, hormonas del crecimiento, factor del crecimiento relacionado con la insulina, factor de crecimiento nervioso (opcionalmente en combinación adicional con ácido decosahexanoico), proteínas de choque térmico y compuestos relacionados; tratamientos con estrógenos; corticosteroides tales como dexametasona, 21 -fosfato de dexametasona, fluorometolona, medrisona, betametasona, triamcinolona, triamcinolona acetonida, triminolona, prednisona, prednisolona, 21 -fosfato de prednisolona, acetato de prednisolona, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, prednicarbato, deflazacort, halometasona, tixocortol, prednilideno (21-dietilaminoacetato), prednival, parametasona, prednisolona, metilprednisolona, meprednisona, mazipredona, isoflupredona, acetato de halopredona, halcinonida, formocortal, flurandrenolida, fluprednisolona, acetato de flurprednidina, acetato de fluperolona, fluocortolona, fluocortina butilo, fluocinonida, fluocinolona, fluocinolona acetonida, flunisolida, flumetasona, fludrocortisona, fluclorinida, fluorometalona, enoxolona, difluprednato, diflucortolona, diacetato de diflorasona, desoximetasona (desoximetasona), desonida, descinolona, cortivazol, corticosterona, cortisona, cloprednol, clocortolona, clobetasona, clobetasol, cloroprednisona, cafestol, budesonida, beclometasona, amcinonida, alopregnano acetonida, alclometasona, 21-acetoxipregnenolona, tralonida, acetato de diflorasona, deacilcortivazol, RU-26988, budesonida, y deacilcortivazol oxetanona. Todos los corticosteroides antes mencionados son compuestos conocidos. Información adicional sobre los compuestos puede encontrarse, por ejemplo, en The Merck Index, Decimotercera Edición (2001 ), y las publicaciones citadas en ello, cuyo contenido completo se incorpora por la presente en este documento para referencia. En ciertas modalidades, el corticosteroide se selecciona de fluocinolona acetonida, triamcinolona acetonida, dexametasona, y compuestos relacionados, o cualquier combinación de los mismos; e inhibidores de anhidrasa carbónica.
Ejemplos adicionales de agentes o clases de agentes que pueden administrarse en conjunto con un compuesto de la invención incluyen: DE-104; PF-04217329; PF-03187207; AL 37807; OPC-12759; agentes quimioterapéuticos tales como la mitomicina C; análogos estructurales sintéticos de la prostaglandina como el bimatoprost; agonistas alfa-2 como la brimonidina; inhibidores de la anhidrasa carbónica como la dorzolamida HCI; derivados y análogos de las prostaglandinas como tafluprost y travoprost; los antagonistas de NMDA como la memantina; el ácido hialurónico (por ejemplo, hialuronato de sodio); corticosteroides como etabonato de loteprednol, difluprednato y rimexolona; antibióticos como la doxiciclina; agentes que aumentan la mucina como ecabet y rebamipida; lubricantes tales como la combinación de carboximetilcelulosa de sodio y glicerina; los agonistas del receptor de adenosina A3 como el CF-101 ; inmunomoduladores como la talidomida; los antagonistas del TNFa; tales como etanercept; inhibidores de la proteína cinasa C-b como ruboxistaurina; inmunosupresores como sirolimus; los inhibidores de PARP como AG-014699; agentes trombolíticos neuroprotectores como la microplasmina; hialuronidasa; agentes oxidantes como carbamida; análogos de somatostatina tal como acetato de octreotida; antagonistas del receptor de angiotensina II como candesartán cilexetilo; los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad como la leflunomida; AEB071 ; antagonistas de TNF tal como adalimumab; antagonistas de CD11 como efalizumab; inhibidores de la calcineurina como LX211 ; interferones como el interferón a-2a; y alfa fetoproteínas humanos como MM-093.
Además de los agentes antes mencionados, otros agentes son adecuados para la administración al ojo y sus tejidos circundantes, para producir un efecto favorable local o uno fisiológico o farmacológico sistémico. Tales agentes pueden administrarse en conjunto con un compuesto de la invención. Ejemplos de tales agentes incluyen neuroprotectores, como nimodipina y los compuestos relacionados; antibióticos como la tetraciclina, clortetraciclina, bacitracina, neomicina, polimixina, gramicidina, oxitetraciclina, cloranfenicol, gentamicina y eritromicina; antibacterianos, tales como las sulfonamidas, sulfacetamida, sulfametizol, y sulfisoxazol; antivirales, tales como idoxuridina; otros agentes antibacterianos, tales como la nitrofurazona y propionato de sodio; antiallergénicos, como antazolina, metapiriina, clorfeniramina, pirilamina, y profenpiridamina; descongestionantes, como la fenilefrina, nafazolina, y tetrahidrazoiina; mióticos y ant¡-de la colinesterasa, como la pilocarpina, salicilato de eserina, carbacol, fluorurofosfato de di-isopropilo, yodo fosfolina, y el demecario bromuro; midriáticos, tales como el sulfato de atropina, ciclopentolato, homatropina, escopolamina, tropicamida, eucatropina e hidroxianfetamina; simpaticomiméticos, como epinefrina; y profármacos, tales como los descritos en Design of Prodrugs, editado por Hans Bundgaard, Elsevier Scientific Publishing Co., Amsterdam, 1985. Puede hacerse referencia a cualquier libro de texto farmacéutico estándar como Remington's Pharmaceutical Sciences (Remington's Pharmaceutical Sciences. ack Publishing Company, Easton, Pa., USA 1985) para la identidad de otros agentes.
En ciertas modalidades, diferentes compuestos de la invención pueden administrarse en conjunto con métodos no químicos adecuados para el tratamiento o la prevención de un padecimiento oftálmico. En ciertas modalidades, diferentes compuestos de la invención pueden administrarse en conjunto con tratamiento láser (por ejemplo, terapia de fotocoagulación o fotodinámica), cirugía de traslocación macular o con dispositivos (por ejemplo, injerto de tartrato de brimonidina).
En ciertas modalidades, diferentes compuestos de la invención pueden administrarse en conjunto con uno o más compuestos diferentes de la invención. Además, tales combinaciones pueden administrarse en conjunto con otros agentes terapéuticos, tales como otros agentes adecuados para el tratamiento o prevención de un padecimiento oftálmico, tales como los agentes identificados anteriormente.
En ciertas modalidades, la presente invención proporciona un equipo que comprende: a) una o más formas de dosificación unitaria de un compuesto de la invención; b) una o más formas de dosificación unitaria de un agente adecuado para el tratamiento o la prevención de un padecimiento oftálmico o un agente adecuado para la administración al ojo y sus tejidos circundantes para producir un efecto favorable local o uno fisiológico o farmacológico sistémico, como se menciona anteriormente; y c) instrucciones para la administración del compuesto de la invención y el agente adecuado para el tratamiento o la prevención de un padecimiento oftálmico, o el agente adecuado para la administración al ojo y sus tejidos circundantes, para producir un local o un efecto favorable local o uno fisiológico o farmacológico sistémico.
La presente invención proporciona un equipo que comprende: a) una formulación farmacéutica (por ejemplo, una o más formas de dosificación unitaria) que comprende un compuesto de la invención; y b) instrucciones para la administración de la formulación farmacéutica, por ejemplo, para tratar o prevenir un padecimiento oftálmico, inhibir COX-2 o TNF en el ojo, o proteger contra la pérdida de células caliciformes en el ojo.
En ciertas modalidades, el equipo además comprende instrucciones para la administración de la formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, en conjunto con un agente adecuado para el tratamiento o la prevención de un padecimiento oftálmico, un agente adecuado para la administración al ojo y sus tejidos circundantes para producir un efecto favorable local o uno fisiológico o farmacológico sistémico, o métodos no químicos adecuados para el tratamiento o la prevención de un padecimiento oftálmico como se menciona anteriormente. En ciertas modalidades, el equipo además comprende una segunda formulación farmacéutica (por ejemplo, tal como una o más formas de dosificación unitaria) que comprende un agente adecuado para el tratamiento o la prevención de un padecimiento oftálmico o un agente adecuado para la administración al ojo y sus tejidos circundantes para producir un efecto favorable local o uno fisiológico o farmacológico sistémico, como se menciona anteriormente.
La presente invención proporciona un equipo que comprende: a) una primera formulación farmacéutica (por ejemplo, una o más formas de dosificación unitaria) que comprende un agente adecuado para el tratamiento o la prevención de un padecimiento oftálmico o un agente adecuado para la administración al ojo y sus tejidos circundantes para producir un efecto favorable local o uno fisiológico o farmacológico sistémico, como se menciona anteriormente; y b) instrucciones para la administración de la primera formulación farmacéutica con un compuesto de la invención, por ejemplo, para tratar o prevenir un padecimiento oftálmico, inhibir COX-2 o TNF en el ojo, o proteger contra la pérdida de células caliciformes en el ojo.
La presente invención además proporciona un producto farmacéutico empacado para suministrar gotas para ojos, que comprende un compuesto de cualquiera de las fórmulas l-IX, un compuesto de la fórmula A, un compuesto de cualquiera de las fórmulas 1-49, un compuesto de lipoxina, o un compuesto de oxilipina, a un ojo en necesidad de tratamiento para un padecimiento oftálmico. En ciertas tales modalidades, el producto farmacéutico empacado se configura para suministrar las gotas para ojos en cualquiera de las dosis diarias (por ejemplo, cualquiera de las cantidades molares o en peso) establecidas anteriormente al administrar una, dos, tres, cuatro, o cinco gotas para ojos por ojo, ya sea una vez, dos veces, tres veces, o cuatro veces diario, o incluso administrar una vez cada dos días, tal como cada dos días, o una vez cada tres días, tal como cada tercer día. Un experto en la técnica reconocerá cómo variar el volumen de las gotas (por ejemplo, al alterar la tensión superficial y/o la viscosidad de la solución y/o al modificar la configuración física de la porción abastecedora de gotas del paquete), la concentración de la solución, y del régimen de dosificación (por ejemplo, el número de gotas y frecuencia de administración) para proporcionar la dosificación deseada.
En ciertas modalidades, el producto farmacéutico empacado comprende una solución acuosa (por ejemplo, gotas para los ojos) empacada en un contenedor sellado de un solo uso, por ejemplo, cada contenedor comprende por lo menos 1.5 nanomoles de un compuesto de cualquiera de las fórmulas l-IX, un compuesto de la fórmula A, un compuesto de cualquiera de las fórmulas 1-49, un compuesto de lipoxina, o un compuesto de oxilipina, tal como por lo menos 2, 3, o 6 nanomoles de un compuesto de cualquiera de las fórmulas l-IX, un compuesto de la fórmula A, un compuesto de cualquiera de las fórmulas 1-49, un compuesto de lipoxina, o un compuesto de oxilipina, en una formulación acuosa adecuada para la administración tópica a un ojo. En ciertas modalidades semejantes, cada contenedor comprende de 1.5 nanomoles a 550 nanomoles, tal como de 1.5 a 400 nanomoles, o 1.5 a 100 nanomoles de un compuesto de cualquiera de las fórmulas l-IX, un compuesto de la fórmula A, un compuesto de cualquiera de las fórmulas 1-49, un compuesto de lipoxina, o un compuesto de oxilipina, en una formulación acuosa adecuada para la administración tópica a un ojo. En ciertas modalidades, el producto farmacéutico empacado comprende una solución acuosa (por ejemplo, gotas para los ojos) empacada en un contenedor sellado de un solo uso, por ejemplo, cada contenedor comprende por lo menos 0.5 microgramos del compuesto 1001, tal como por lo menos 0.7, 1 , o 2 microgramos del compuesto 1001 en una formulación acuosa adecuada para la administración tópica a un ojo. En ciertas modalidades semejantes, cada contenedor comprende de 0.5 microgramos a 150 microgramos del compuesto 1001 , tal como de 0.5 a 100 microgramos, o 0.5 a 25 microgramos del compuesto 1001 en una formulación acuosa adecuada para la administración tópica a un ojo. En ciertas modalidades, el producto farmacéutico empacado comprende una solución acuosa (por ejemplo, gotas para los ojos) empacada en un contenedor sellado de un solo uso, por ejemplo, cada contenedor comprende una solución con una concentración de más de 90 micromolar de un compuesto de cualquiera de las fórmulas l-IX, un compuesto de la fórmula A, un compuesto de cualquiera de las fórmulas 1-49, un compuesto de lipoxina, o un compuesto de oxilipina, tal como una concentración de más de 100, 150, 200 o 250 micromolar de un compuesto de cualquiera de las fórmulas l-IX, un compuesto de la fórmula A, un compuesto de cualquiera de las fórmulas 1-49, un compuesto de lipoxina, o un compuesto de oxilipina, como una formulación acuosa adecuada para la administración tópica a un ojo. En ciertas modalidades semejantes, cada contenedor comprende una solución con una concentración de 90 micromolar a 7000 micromolar, tal como de 90 micromolar a 2000 micromolar, o 90 micromolar a 1000 micromolar de un compuesto de cualquiera de las fórmulas l-IX, un compuesto de la fórmula A, un compuesto de cualquiera de las fórmulas 1-49, un compuesto de lipoxina. o un compuesto de oxilipina, como una formulación acuosa adecuada para la administración tópica a un ojo. Por ejemplo, en ciertas modalidades, el producto farmacéutico empacado comprende una solución acuosa (por ejemplo, gotas para los ojos) empacada en un contenedor sellado de un solo uso, por ejemplo, cada contenedor comprende una solución con una concentración de más de 30 pg/ml del compuesto 1001 , tal como una concentración de más de 40, 50, 60 o 75 pg/ml del compuesto 1001 , como una formulación acuosa adecuada para la administración tópica a un ojo. En ciertas modalidades semejantes, cada contenedor comprende una solución con una concentración de 30 pg/ml a 2000 pg/ml, tal como de 30 pg/ml a 1000 pg/ml, o a 30 Mg/ml a 350 g ml del compuesto 1001 , como una formulación acuosa adecuada para la administración tópica a un ojo.
En modalidades adicionales, el producto farmacéutico empacado comprende una solución acuosa libre de conservadores que comprende un compuesto de cualquiera de las fórmulas l-IX, un compuesto de la fórmula A, un compuesto de cualquiera de las fórmulas 1-49, un compuesto de lipoxina, o un compuesto de oxilipina (por ejemplo, gotas para los ojos) empacado en un contenedor adecuado para la administración en dosis múltiples a un ojo en necesidad de tratamiento para un padecimiento oftálmico. En ciertas tales modalidades, el contenedor adecuado para la administración en dosis múltiples de una solución libre de conservadores se diseña de tal modo que la esterilidad de la solución se mantenga entre usos sucesivos. Dispositivos convenientes de suministro incluyen los dados a conocer en la Solicitud de Patente de E.U. 2009/294347.
Función inmune La presente invención proporciona un método para inhibir la función inmune y/o deprimir una respuesta inmune en un paciente, que comprende administrar al paciente un compuesto de la invención.
La presente invención proporciona un método para tratar o prevenir una enfermedad autoinmune o un trastorno autoinmune en un paciente, que comprende administrar al paciente un compuesto de la invención.
En ciertas modalidades, la enfermedad autoinmune o trastorno autoinmune es del tipo donde el sistema inmune propio del paciente daña uno o más de los tejidos del paciente. En ciertas modalidades, la enfermedad autoinmune o trastorno autoinmune puede provocarse por algo dentro del paciente o algo dentro del ambiente del paciente.
En ciertas modalidades, la enfermedad autoinmune o trastorno autoinmune de la presente invención puede ser uno que sigue a una causa de inicio. Por ejemplo, la enfermedad autoinmune o trastorno autoinmune puede ser uno que se ocasiona por una infección y/o alguna otra causa de inicio. Las causas de inicio potenciales pueden incluir vejez, infección (tal como infección parasitaria), el tratamiento con esteroides, vacunación repetida con alumbre, el embarazo y/o los cánceres.
En ciertas modalidades, la enfermedad autoinmune o trastorno autoinmune pueden ser específicos de órganos o inespecíficos de órganos. Ejemplos de tales enfermedades autoinmunes o trastornos autoinmunes incluyen esclerosis múltiple, artritis (por ejemplo, artritis reumatoide o artritis juvenil), la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y anemia aplásica, lupus eritematoso sistémico (SLE o lupus), dermatomiositis, anemia perniciosa, enfermedad de Addison, espondilitis anquilosante, síndrome de antifosfolípidos, Síndrome de Churg-Strauss, lupus discoide, fibromialgia, enfermedad de Grave, miastenia grave, psoriasis, síndrome de Reiter, fiebre reumática, sarcoidosis, escleroderma, síndrome de Sjogren, síndrome de la persona rígida, tiroiditis, uveítis, vitíligo, granulomatosis de Wegener, rechazo de injertos, y trastornos vasculares.
En ciertas modalidades en donde la enfermedad autoinmune o trastorno autoinmune es rechazo de injertos, el rechazo de injertos puede ser rechazo crónico de injertos. En ciertas modalidades de la presente invención en donde un compuesto de la invención se administra para el tratamiento de rechazo de injertos, la administración de un compuesto de la invención modula las respuestas inmunitarias a los injertos (por ejemplo, aloinjertos o xenoinjertos) donde el rechazo sin tratamiento de otro modo llevaría a la pérdida de injertos. De esta manera, un compuesto de la invención puede utilizarse como un reemplazo para o además del inmunosupresor convencional administrado antes de, durante y/o después del trasplante. En ciertas modalidades, el rechazo de injertos es en respuesta al trasplante de células naturales o artificiales, células de isletas, tejidos (por ejemplo, tejido de piel natural o artificial), córneas, médula ósea, órganos (por ejemplo, riñon, hígado, páncreas, pulmón, o corazón), lentes, o marcapasos.
La presente invención además proporciona un método para tratar o prevenir una enfermedad, secuela o condición patológica mediada por una activación del sistema inmune en un paciente, que comprende administrar al paciente un compuesto de la invención. En ciertas modalidades, las enfermedades, secuelas y padecimientos patológicos mediados por una activación del sistema inmune incluyen, pero no se limitan a, a fuga capilar, falla pulmonar, asepsia, choque endotóxico, o secuelas de daño tisular.
En ciertas modalidades, diferentes compuestos de la invención pueden administrarse en conjunto con otros agentes adecuados para modular la función inmune, suprimir la respuesta inmunitaria, tratar una enfermedad autoinmune o trastorno autoinmune, o tratar una enfermedad, secuela o condición patológica mediada por una activación del sistema inmune. Por ejemplo, los siguientes agentes ¡nmunosupresores pueden administrarse en conjunto con un compuesto de la invención: ciclosporina, ciclosporina A, tacrolimus, rapamicina, everolimus, FK-506, ciclofosfamida, azatiopreno, metotrexato, brequinar, leflunomida, mizoribina, ácido micofenólico, micofenolato de mofetilo, 15-desoxispergualina, triamcinolona acetonida, decadrón, daclizumab, basiliximab, acetato de glatiramer, infliximab, muromonab, octreótido, derivados dipeptídicos de ácido muramílico, levamisol, niridazol, oxisuran, flagil, y sirolimus.
En ciertas modalidades, diferentes compuestos de la invención pueden administrarse en conjunto con uno o más compuestos diferentes de la invención. Además, tales combinaciones pueden administrarse en conjunto con otros agentes terapéuticos, como otros agentes adecuados para modular la función inmune, suprimir la respuesta inmunitaria, tratar o prevenir una enfermedad autoinmune o trastorno autoinmune, o tratar o prevenir una enfermedad, secuela o condición patológica mediada por una activación del sistema inmune, tales como los agentes identificados anteriormente.
En ciertas modalidades, la presente invención proporciona un equipo que comprende: a) una o más formas de dosificación unitaria de un compuesto de la invención; b) una o más formas de dosificación unitaria de un agente adecuado para modular la función inmune, suprimir la respuesta inmunitaria, tratar o prevenir una enfermedad autoinmune o trastorno autoinmune, o tratar o prevenir una enfermedad, secuela o condición patológica mediada por una activación del sistema inmune, como se menciona anteriormente; y c) instrucciones para la administración del compuesto de la invención y el agente adecuado para modular la función inmune, suprimir la respuesta inmunitaria, tratar o prevenir una enfermedad autoinmune o trastorno autoinmune, o tratar o prevenir una enfermedad, secuela o condición patológica mediada por una activación del sistema inmune.
La presente invención proporciona un equipo que comprende: a) ' una formulación farmacéutica (por ejemplo, una o más formas de dosificación unitaria) que comprende un compuesto de la invención; y b) instrucciones para la administración de la formulación farmacéutica, por ejemplo, para inhibir la función inmune, suprimir una respuesta inmunitaria, tratar o prevenir una enfermedad autoinmune o un trastorno autoinmune, o tratar o prevenir una enfermedad, secuela o condición patológica mediada por una activación del sistema inmune.
En ciertas modalidades, el equipo además comprende instrucciones para la administración de la formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, en conjunto con un agente adecuado para modular la función inmune, suprimir la respuesta inmunitaria, tratar o prevenir una enfermedad autoinmune o trastorno autoinmune, o tratar o prevenir una enfermedad, secuela o condición patológica mediada por una activación del sistema inmune, como se menciona anteriormente. En ciertas modalidades, el equipo además comprende una segunda formulación farmacéutica (por ejemplo, como una o más formas de dosificación unitaria) que comprende un agente adecuado para modular la función inmune, suprimir la respuesta inmunitaria, tratar o prevenir una enfermedad autoinmune o trastorno autoinmune, o tratar o prevenir una enfermedad, secuela o condición patológica mediada por una activación del sistema inmune, como se menciona anteriormente.
La presente invención proporciona un equipo que comprende: a) una primera formulación farmacéutica (por ejemplo, como una o más formas de dosificación unitaria) que comprende un agente adecuado para modular la función inmune, suprimir la respuesta inmunitaria, tratar o prevenir una enfermedad autoinmune o trastorno autoinmune, o tratar o prevenir una enfermedad, secuela o condición patológica mediada por una activación del sistema inmune, como se menciona anteriormente; y b) instrucciones para la administración de la primera formulación farmacéutica con un compuesto de la invención, por ejemplo, para inhibir la función inmune, suprimir una respuesta inmunitaria, tratar o prevenir una enfermedad autoinmune o un trastorno autoinmune, o tratar o prevenir una enfermedad, secuela o condición patológica mediada por una activación del sistema inmune.
Padecimientos pulmonares La presente invención proporciona un método para tratar o prevenir un padecimiento pulmonar en un paciente, que comprende administrar un compuesto de la invención. En ciertas modalidades, el padecimiento pulmonar puede seleccionarse de inflamación pulmonar, inflamación de las vías respiratorias, asma, bronquitis crónica, bronquiectasia, bronquiectasia no relacionada con fibrosis quística, fibrosis quística, enfermedades pulmonares eosinofílicas (por ejemplo, infección parasitaria, neumonías eosinofílicas idiopáticas, y vasculitis de Churg-Strauss), aspergilosis broncopulmonar alérgica, inflamación alérgica del tracto respiratorio (por ejemplo, rinitis y sinusitis), bronquitis, bronquiolitis obliterante, bronquiolitis obliterante con neumonía organizada, granuloma eosinófilo, granulomatosis de Wegener, sarcoidosis, neumonitis por hipersensibilidad, fibrosis pulmonar idiopática, manifestaciones pulmonares de enfermedades del tejido conectivo, lesión pulmonar aguda o crónica, síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto, neumonía, enfisema, enfermedades pulmonares, o enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
En ciertas modalidades, diferentes compuestos de la invención pueden administrarse en conjunto con uno o más compuestos diferentes de la invención. Además, tales combinaciones pueden administrarse en conjunto con otros agentes terapéuticos, tales como otros agentes adecuados para el tratamiento o prevención de un padecimiento pulmonar, tales como los padecimientos dados a conocer en este documento. Los agentes ejemplares adecuados para el tratamiento de padecimientos pulmonares incluyen corticosteroides (por ejemplo, prednisona, dipropionato de beclometasona, propionato de fluticasona, y otros corticosteroides convenientes), beta-agonistas (por ejemplo, albuterol, metaproterenol, pirbuterol, formoterol, terbutalina, isoetarina, levalbuterol, xinafoato de salmeterol, y otroa beta-agonistas convenientes) y agentes anti colinérgicos (por ejemplo, bromuro de ipratropio, bromuro de tiotropio, y otros agentes anti colinérgicos convenientes).
En ciertas modalidades, la presente invención proporciona un equipo que comprende: a) una o más formas de dosificación unitaria de un compuesto de la invención; b) una o más formas de dosificación unitaria de un agente adecuado para el tratamiento o la prevención de un padecimiento pulmonar; y c) instrucciones para la administración del compuesto de la invención y el agente adecuado para el tratamiento o la prevención de un padecimiento pulmonar.
La presente invención proporciona un equipo que comprende: a) una formulación farmacéutica (por ejemplo, una o más formas de dosificación unitaria) que comprende un compuesto de la invención; y b) instrucciones para la administración de la formulación farmacéutica, por ejemplo, para tratar o prevenir un padecimiento como se discute anteriormente, por ejemplo, un padecimiento pulmonar.
En ciertas modalidades, el equipo además comprende instrucciones para la administración de la formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, en conjunto con un agente adecuado para el tratamiento o la prevención de un padecimiento pulmonar. En ciertas modalidades, el equipo además comprende una segunda formulación farmacéutica (por ejemplo, como una o más formas de dosificación unitaria) que comprende un agente adecuado para el tratamiento o la prevención de un padecimiento pulmonar.
En ciertas modalidades, el equipo además comprende instrucciones para la administración de la o las formas de dosificación unitaria que comprenden, cada una, un compuesto de la invención, en conjunto con un agente adecuado para el tratamiento o la prevención de un padecimiento pulmonar. En ciertas modalidades, el equipo además comprende una o más formas de dosificación unitaria de un agente adecuado para el tratamiento o la prevención de un padecimiento pulmonar.
La presente invención proporciona un equipo que comprende: a) una primera formulación farmacéutica (por ejemplo, una o más formas de dosificación unitaria) que comprende un agente adecuado para el tratamiento o la prevención de un padecimiento pulmonar; y b) instrucciones para la administración de la primera formulación farmacéutica con un compuesto de la invención, por ejemplo, para tratar o prevenir un padecimiento como se discute anteriormente, por ejemplo, para tratar o prevenir un padecimiento pulmonar.
Padecimientos gastrointestinales La presente invención proporciona un método para tratar o prevenir un padecimiento gastrointestinal en un paciente, que comprende administrar un compuesto de la invención. En ciertas modalidades, el padecimiento gastrointestinal puede seleccionarse de inflamación gastrointestinal, colitis ulcerosa, colitis por Clostridium difficile, colitis microscópica o linfocítica, colitis colágena, enfermedad de Crohn, síndrome del intestino irritable, enteritis infecciosa, diarrea asociada con antibióticos, pólipos de colon, pólipos familiares, síndrome de poliposis familiar, síndrome de Gardner, Helicobacter pylori, enfermedades diarreicas inespecíficas, cáncer intestinal, proctitis distal, estados inflamatorios asociados con alteraciones de la contracción muscular del colon (por ejemplo, colon espástico y colitis mucosa), la enfermedad intestinal alérgica (por ejemplo, la enfermedad celíaca), esofagltis, o pancreatitis.
En ciertas modalidades, diferentes compuestos de la invención pueden administrarse en conjunto con uno o más compuestos diferentes de la invención. Además, tales combinaciones pueden administrarse en conjunto con otros agentes terapéuticos, tales como otros agentes adecuados para el tratamiento o prevención de un padecimiento gastrointestinal, tales como los padecimientos dados a conocer en este documento. Los agentes ejemplares adecuados para el tratamiento o la prevención de los padecimientos gastrointestinales incluyen agentes inmunosupresores (por ejemplo, corticosteroides), antagonistas del receptor de histamina 2 (por ejemplo, cimetidina, famotidina, nizatidina, y ranitidina), sucralfato, las prostaglandinas (por ejemplo, misopostol), e inhibidores de la bomba de protones (por ejemplo, omeprazol, lansoprazol, esomeprazol, pantoprazol, y rabeprazol).
En ciertas modalidades, la presente invención proporciona un equipo que comprende: a) una o más formas de dosificación unitaria de un compuesto de la invención; b) una o más formas de dosificación unitaria de un agente adecuado para el tratamiento o la prevención de un padecimiento gastrointestinal; y c) instrucciones para la administración del compuesto de la invención y el agente adecuado para el tratamiento o la prevención de un padecimiento gastrointestinal.
La presente invención proporciona un equipo que comprende: a) una formulación farmacéutica (por ejemplo, una o más formas de dosificación unitaria) que comprende un compuesto de la invención; y b) instrucciones para la administración de la formulación farmacéutica, por ejemplo, para tratar o prevenir un padecimiento como se discute anteriormente, por ejemplo, un padecimiento gastrointestinal.
En ciertas modalidades, el equipo además comprende instrucciones para la administración de la formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, en conjunto con un agente adecuado para el tratamiento o la prevención de un padecimiento gastrointestinal. En ciertas modalidades, el equipo además comprende una segunda formulación farmacéutica (por ejemplo, como una o más formas de dosificación unitaria) que comprende un agente adecuado para el tratamiento o la prevención de un padecimiento gastrointestinal.
La presente invención proporciona un equipo que comprende: a) una primera formulación farmacéutica (por ejemplo, una o más formas de dosificación unitaria) que comprende un agente adecuado para el tratamiento o la prevención de un padecimiento gastrointestinal; y b) instrucciones para la administración de la primera formulación farmacéutica con un compuesto de la invención, por ejemplo, para tratar o prevenir un padecimiento como se discute anteriormente, por ejemplo, un padecimiento gastrointestinal.
Padecimientos reumatológicos La presente invención proporciona un método para tratar o prevenir un padecimiento reumatológico en un paciente, que comprende administrar un compuesto de la invención. En ciertas modalidades, los padecimientos reumatológicos pueden seleccionarse de las enfermedades reumáticas, artritis reumatoide, osteoartritis, enfermedades inflamatorias de las articulaciones (artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa), la espondilitis anquilosante, lupus, artritis psoriática, mialgias, dolor crónico de espalda.
En ciertas modalidades, diferentes compuestos de la invención pueden administrarse en conjunto con uno o más compuestos diferentes de la invención. Además, tales combinaciones pueden administrarse en conjunto con otros agentes terapéuticos, tales como otros agentes adecuados para el tratamiento o prevención de un padecimiento reumatológico, tales como los padecimientos dados a conocer en este documento. Agentes ejemplares adecuados para el tratamiento o la prevención de los padecimientos reumatológicos incluyen fármacos antiinflamatorios no esteroideos, tales como los salicilatos (por ejemplo, aspirina, amoxiprina, benorilato, salicilato de colina y magnesio, diflunisal, faislamina, salicilato de metilo, salicilato de magnesio, salicilato salicílico), ácidos ahlalcanoicos (por ejemplo, diclofenaco, aceclofenaco, acemetacina, bromfenaco, etodolaco, indometacina, nabumetona, sulindaco, y tolmetina), ácidos 2-arilpropiónicos (por ejemplo, ibuprofeno, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, flurbiprofeno, cetoprofeno, ketorolaco, loxoprofeno, naproxeno, oxaprozina, ácido tiaprofénico y suprofeno), ácidos N-arilantranílicos (por ejemplo, ácido mefenámico y ácido meclofenámico), derivados de pirazolidina (por ejemplo, fenilbutazona, azapropazona, metamizol, oxifenbutazona, y sulfinpirazona), oxicamos (por ejemplo, piroxicam, lornoxicam, meloxicam y tenoxicam), inhibidores de COX-2 (por ejemplo, celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, parecoxib, rofecoxib y valdecoxib) y sulfonanilidas (por ejemplo, nimesulida), corticosteroides (cortisona, por ejemplo la prednisona, solumedrol e hidrocortisona), fármacos anti-reumáticos que modifican la enfermedad (por ejemplo, leflunomida, oro oral, sulfasalazina, micofenolato, ciclofosfamida, azatioprina, clorambucil, reumatrex, minociclina, inyecciones de oro, cuprimina y quineprox), medicamentos para el dolor (por ejemplo, acetaminofeno, codeína, propoxifeno, fentanilo, hidromorfona, morfina, oxicodona, pentazocina, tramadol, y la hidrocodona) y modificadores de respuestas biológicas (por ejemplo, etanercept, adalimumab, anakinra, abatacept, infliximab, efalizumab, I rituximab y natalizumab) En ciertas modalidades, la presente invención proporciona un equipo que comprende: a) una o más formas de dosificación unitaria de un compuesto de la invención; b) una o más formas de dosificación unitaria de un agente adecuado para el tratamiento o la prevención de un padecimiento reumatológico; y c) instrucciones para la administración del compuesto de la invención y el agente adecuado para el tratamiento o la prevención de un padecimiento reumatológico.
La presente invención proporciona un equipo que comprende: a) una formulación farmacéutica (por ejemplo, una o más formas de dosificación unitaria) que comprende un compuesto de la invención; y b) instrucciones para la administración de la formulación farmacéutica, por ejemplo, para tratar o prevenir un padecimiento como se discute anteriormente, por ejemplo, un padecimiento reumatológico.
En ciertas modalidades, el equipo además comprende instrucciones para la administración de la formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, en conjunto con un agente adecuado para el tratamiento o la prevención de un padecimiento reumatológico. En ciertas modalidades, el equipo además comprende una segunda formulación farmacéutica (por ejemplo, como una o más formas de dosificación unitaria) que comprende un agente adecuado para el tratamiento o la prevención de un padecimiento reumatológico.
La presente invención proporciona un equipo que comprende: a) una primera formulación farmacéutica (por ejemplo, una o más formas de dosificación unitaria) que comprende un agente adecuado para el tratamiento o la prevención de un padecimiento reumatológico; y b) instrucciones para la administración de la primera formulación farmacéutica con un compuesto de la invención, por ejemplo, para tratar o prevenir un padecimiento como se discute anteriormente, por ejemplo, un padecimiento reumatológico.
Padecimientos dermatológicos La presente invención proporciona un método para tratar o prevenir un padecimiento dermatológico en un paciente, que comprende administrar un compuesto de la invención. En ciertas modalidades, el padecimiento dermatológico puede seleccionarse de esclerodermia, psoriasis, urticaria, vasculitis, dermatitis seborreica, dermatosis pustular, eczema, dermatitis, úlceras y erosiones derivadas de traumatismos, quemaduras, trastornos hullosos o isquemia de la piel o membranas mucosas, ictiosis, epidermólisis bullosa, cicatrices hipertróficas y queloides, cambios cutáneos del envejecimiento intrínseco y el fotoenvejecimiento, formación de ampollas por fricción ocasionadas por corte mecánico de la piel, atrofia cutánea como consecuencia del uso tópico de corticosteroides, inflamación de las membranas mucosas (por ejemplo, queilitis, labios agrietados, irritación nasal, o vulvovaginitis), caspa, quemaduras de sol, hiedra venenosa, dermatitis atópica, acné, o rosácea.
En ciertas modalidades, diferentes compuestos de la invención pueden administrarse en conjunto con uno o más compuestos diferentes de la invención. Además, tales combinaciones pueden administrarse en conjunto con otros agentes terapéuticos, tales como otros agentes adecuados para el tratamiento o prevención de un padecimiento dermatológico, tales como los padecimientos dados a conocer en este documento. Los agentes ejemplares adecuados para el tratamiento o la prevención de padecimientos dermatológicos incluyen agentes inmunosupresores, tales como inhibidores de ciclosporina o calcineurina (por ejemplo, tacrolimus o pimecrolimus), los corticosteroides (por ejemplo, dipropionato de prednisona y betametasona), los antihistamínicos (por ejemplo, difenhidramina, hidroxizina, y ciproheptadina), ácido salicíclico, antrolina, calcipotrieno, y tazaroteno.
En ciertas modalidades, la presente invención proporciona un equipo que comprende: a) una o más formas de dosificación unitaria de un compuesto de la invención; b) una o más formas de dosificación unitaria de un agente adecuado para el tratamiento o la prevención de un padecimiento dermatológico; y c) instrucciones para la administración del compuesto de la invención y el agente adecuado para el tratamiento o la prevención de un padecimiento dermatológico.
La presente invención proporciona un equipo que comprende: a) una formulación farmacéutica (por ejemplo, una o más formas de dosificación unitaria) que comprende un compuesto de la invención; y b) instrucciones para la administración de la formulación farmacéutica, por ejemplo, para tratar o prevenir un padecimiento como se discute anteriormente, por ejemplo, un padecimiento dermatológico.
En ciertas modalidades, el equipo además comprende instrucciones para la administración de la formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, en conjunto con un agente adecuado para el tratamiento o la prevención de un padecimiento dermatológico. En ciertas modalidades, el equipo además comprende una segunda formulación farmacéutica (por ejemplo, como una o más formas de dosificación unitaria) que comprende un agente adecuado para el tratamiento o la prevención de un padecimiento dermatológico.
La presente invención proporciona un equipo que comprende: a) una primera formulación farmacéutica (por ejemplo, una o más formas de dosificación unitaria) que comprende un agente adecuado para el tratamiento o la prevención de un padecimiento dermatológico; y b) instrucciones para la administración de la primera formulación farmacéutica con un compuesto de la invención, por ejemplo, para tratar o prevenir un padecimiento como se discute anteriormente, por ejemplo, un padecimiento dermatológico.
Padecimientos neurológicos La presente invención proporciona un método para tratar o prevenir un padecimiento neurológico en un paciente, que comprende administrar un compuesto de la invención. En ciertas modalidades, el padecimiento neurológico puede seleccionarse de neurodegeneración o demencia asociada con la infección de VIH, depresión, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, adicción, trastornos relacionados con el alcohol, análisis de decisiones, trastornos neurológicos degenerativos, demencia, trastornos neurológicos, trastornos neuromusculares, trastornos psiquiátricos, lesión cerebral, trauma, inflamación neuronal, o esclerosis múltiple.
En ciertas modalidades, diferentes compuestos de la invención pueden administrarse en conjunto con uno o más compuestos diferentes de la invención. Además, tales combinaciones pueden administrarse en conjunto con otros agentes terapéuticos, tales como otros agentes adecuados para el tratamiento o prevención de un padecimiento neurológico, tales como los padecimientos dados a conocer en este documento. Agentes ejemplares adecuados para el tratamiento de enfermedades neurológicas incluyen el reemplazo de la hormona tiroidea, los inhibidores de la colinesterasa (por ejemplo, donepezil y tacrina), fármacos antipsicóticos (por ejemplo, clozapina, olanzapina, quetiapina, risperidona, ziprasidona, aripiprazol, trifluoperazina, flupentixol, loxapina, perfenazina, clorpromazina, haloperidol, decanoato de flufenazina, y tioridazina), ansiolíticos, como las benzodiazepinas (lorazepam, clonazepam, alprazolam y diazepam) y no benzodiazepinas (por ejemplo, la buspirona), fármacos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, como los inhibidores de la acetilcolinesterasa (por ejemplo, el donepezilo, rivastigmina y galantamina) o antagonistas del receptor de NMDA (por ejemplo, la memantina), antidepresivos, como los inhibidores selectivos de la reasimilación de serotonina (por ejemplo, fluoxetina, paroxetina, escitalopram, citalopram y sertralina), inhibidores de la reasimilación de serotonina y norepinefrina (por ejemplo, venlafaxina y duloxetina), los antidepresivos noradrenérgicos y serotoninérgicos específicos (por ejemplo, mirtazapina), inhibidores de la reasimilación de norepinefrina (por ejemplo, reboxetina), inhibidores de la reasimilación de norepinefrina y epinefrina (por ejemplo, bupropión), antidepresivos tricíclicos (por ejemplo, amitriptilina y desipramina), inhibidores de la monoamina oxidasa y (por ejemplo, fenelzina, moclobemida y selegilina), fármacos para el tratamiento de la esclerosis múltiple, como los interferones (por ejemplo, el interferón beta-1a y el interferón beta-1b), acetato de glatiramer, mitoxantrona, natalizumab, y corticosteroides (por ejemplo, metilprednisolona o cualquiera de los corticosteroides referenciados anteriormente), y fármacos para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, como levodopa, carbidopa, benserazida, tolcapona, entacapona, agonistas de la dopamina, como bromocriptina, pergolida, pramipexol, ropinirol, cabergolina, apomorfina, y lisurida, inhibidores de MAO-B, como selegilina y rasagilina, o combinaciones de los mismos.
En ciertas modalidades, la presente invención proporciona un equipo que comprende: a) una o más formas de dosificación unitaria de un compuesto de la invención; b) una o más formas de dosificación unitaria de un agente adecuado para el tratamiento o la prevención de un padecimiento neurológico; y c) instrucciones para la administración del compuesto de la invención y el agente adecuado para el tratamiento o la prevención de un padecimiento neurológico.
La presente invención proporciona un equipo que comprende: a) una formulación farmacéutica (por ejemplo, una o más formas de dosificación unitaria) que comprende un compuesto de la invención; y b) instrucciones para la administración de la formulación farmacéutica, por ejemplo, para tratar un padecimiento como se discute anteriormente, por ejemplo, un padecimiento neurológico.
En ciertas modalidades, el equipo además comprende instrucciones para la administración de la formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, en conjunto con un agente adecuado para el tratamiento o la prevención de un padecimiento neurológico. En ciertas modalidades, el equipo además comprende una segunda formulación farmacéutica (por ejemplo, como una o más formas de dosificación unitaria) que comprende un agente adecuado para el tratamiento o la prevención de un padecimiento neurológico.
La presente invención proporciona un equipo que comprende: a) una primera formulación farmacéutica (por ejemplo, una o más formas de dosificación unitaria) que comprende un agente adecuado para el tratamiento o la prevención de un padecimiento neurológico; y b) instrucciones para la administración de la primera formulación farmacéutica con un compuesto de la invención, por ejemplo, para tratar o prevenir un padecimiento como se discute anteriormente, por ejemplo, un padecimiento neurológico.
Cáncer La presente invención proporciona un método para tratar o prevenir el cáncer en un paciente, que comprende administrar un compuesto de la invención. En ciertas modalidades, el cáncer puede seleccionarse de cáncer de mama, cáncer de colon, leucemia, linfoma, cáncer de pulmón, o cáncer de próstata.
En ciertas modalidades, diferentes compuestos de la invención pueden administrarse en conjunto con uno o más compuestos diferentes de la invención. Además, tales combinaciones pueden administrarse en conjunto con otros agentes terapéuticos, tales como otros agentes adecuados para el tratamiento o prevención del cáncer, tales como los agentes quimioterapéuticos o las terapias de combinación, como se da a conocer anteriormente.
En ciertas modalidades, un compuesto de la invención puede administrarse en conjunto con métodos no químicos de tratamiento o prevención del cáncer. En ciertas modalidades, un compuesto de la invención puede administrarse en conjunto con radioterapia. En ciertas modalidades, un compuesto de la invención puede administrarse en conjunto con cirugía, con termoablación, con terapia enfocada de ultrasonido, o con crioterapia.
La presente invención proporciona un equipo que comprende: a) una formulación farmacéutica (por ejemplo, una o más formas de dosificación unitaria) que comprende un compuesto de la invención; y b) instrucciones para la administración de la formulación farmacéutica, por ejemplo, para tratar o prevenir el cáncer.
En ciertas modalidades, el equipo además comprende instrucciones para la administración de la formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, en conjunto con un agente quimioterapéutico, como se describe anteriormente. En ciertas modalidades, el equipo además comprende una segunda formulación farmacéutica (por ejemplo, como una o más formas de dosificación unitaria) que comprende un agente quimioterapéutico, como se describe anteriormente.
La presente invención proporciona un equipo que comprende: a) una primera formulación farmacéutica (por ejemplo, una o más formas de dosificación unitaria) que comprende un agente quimioterapéutico; y b) instrucciones para la administración de la primera formulación farmacéutica con un compuesto de la invención, por ejemplo, para tratar o prevenir el cáncer.
Padecimientos infecciosos La presente invención proporciona un método para tratar o prevenir un padecimiento infeccioso en un paciente, que comprende administrar un compuesto de la invención. En ciertas modalidades, el padecimiento infeccioso puede seleccionarse de una infección bacteriana, enfermedades parasitarias, la infección por bacterias gram negativas, infección por Salmonella typhimurium, una infección oral, una infección micótica, o una infección viral.
La presente invención además proporciona un método para tratar o prevenir la inflamación asociada con infección en un paciente, que comprende administrar un compuesto de la invención. En ciertas modalidades semejantes, los compuestos de la invención pueden estimular e incrementar la producción de péptidos anti-microbianos expresados por las células epiteliales humanas (por ejemplo, la proteína bactericida de aumento de permeabilidad).
En ciertas modalidades, diferentes compuestos de la invención pueden administrarse en conjunto con uno o más compuestos diferentes de la invención. Además, tales combinaciones pueden administrarse en conjunto con otros agentes terapéuticos, tales como otros agentes adecuados para el tratamiento o prevención de un padecimiento infeccioso, tales como los padecimientos dados a conocer en este documento. Agentes ejemplares adecuados para el tratamiento o la prevención de enfermedades infecciosas incluyen los aminoglucósidos (por ejemplo, amikacina, gentamicina, kanamicina, neomicina, netilmicina, estreptomicina, tobramicina y paromomicina), ansamicinas (por ejemplo, geldanamicina y herbimicina), carbacefén (por ejemplo, loracarbef), carbapenémicos (por ejemplo, ertapenem, doripenem, imipenem y meropenem), cefalosporinas (por ejemplo, cefadroxilo, cefazolina, cefalotina, cefalexina, cefaclor, cefamandol, cefoxitina, cefprozií, cefuroxima, cefixima, cefdinir, cefditoren, cefoperazoria, cefotaxima, cefpodoxima, ceftazidima, ceftibuten, ceftizoxima, ceftriaxona, cefdinir, y cefepima), glicopéptidos (por ejemplo, la vancomicina), macrólidos (por ejemplo, azitromicina, claritromicina, diritromicina, eritromicina, roxitromicina, troleandomicina, telitromicina, y espectinomicina), monobactámicos (por ejemplo, aztreonam), penicilinas (por ejemplo, amoxicilina, ampicilina, azlocilina, carbenicilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina, mezlocilina, nafcilina, penicilina, piperacilina, y ticarcilina), polipéptidos (por ejemplo, bacitracina, colistina y polimixina B), quinolonas (por ejemplo, ciprofloxacina, enoxacina, gatifloxacina, levofloxacina, lomefloxacina, moxifloxacina, norfloxacina, ofloxacina y trovafloxacina), sulfamidas (por ejemplo, mafenida, prontosil, sulfacetamida, sulfametizol, sulfanilimida, sulfasalazina, sulfisoxazol y trimetoprim), tetraciclinas (por ejemplo, demeclociclina, doxiciclina, minociclina, oxitetraciclina y tetraciclina), arsfenamina, cloranfenicol, clindamicina, lincoamicina, etambutol, fosfomicina, ácido fusídico, furazolidona, isoniazida, linezolid, metronidazol, mupirocina, nitrofurantoína, platensimicina, pirazinamida, quinuprisina, dalfopristina, rifampicina y tinidazol.
En ciertas modalidades, la presente invención proporciona un equipo qu comprende: a) una o más formas de dosificación unitaria de un compuesto de la invención; b) una o más formas de dosificación unitaria de un agente adecuado para el tratamiento o la prevención de un padecimiento infeccioso; y c) instrucciones para la administración del compuesto de la invención y el agente adecuado para el tratamiento o la prevención de un padecimiento infeccioso.
La presente invención proporciona un equipo que comprende: a) una formulación farmacéutica (por ejemplo, una o más formas de dosificación unitaria) que comprende un compuesto de la invención; y b) instrucciones para la administración de la formulación farmacéutica, por ejemplo, para tratar o prevenir un padecimiento como se discute anteriormente, por ejemplo, un padecimiento infeccioso.
En ciertas modalidades, el equipo además comprende instrucciones para la administración de la formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, en conjunto con un agente adecuado para el tratamiento o la prevención de un padecimiento infeccioso. En ciertas modalidades, el equipo además comprende una segunda formulación farmacéutica (por ejemplo, como una o más formas de dosificación unitaria) que comprende un agente adecuado para el tratamiento o la prevención de un padecimiento infeccioso.
La presente invención proporciona un equipo que comprende: a) una primera formulación farmacéutica (por ejemplo, una o más formas de dosificación unitaria) que comprende un agente adecuado para el tratamiento o la prevención de un padecimiento infeccioso; y b) instrucciones para la administración de la primera formulación farmacéutica con un compuesto de la invención, por ejemplo, para tratar o prevenir un padecimiento como se discute anteriormente, por ejemplo, un padecimiento infeccioso.
Padecimientos apoptóticos La presente invención proporciona un método para inhibir la apoptosis en un paciente, que comprende administrar un compuesto de la invención. La presente invención además proporciona un método para tratar o prevenir un padecimiento que resulta de apoptosis en un paciente, que comprende administrar un compuesto de la invención. En ciertas modalidades, el padecimiento que resulta de la apoptosis puede seleccionarse de daño por infarto en coronarias, necrosis de tejidos en la inflamación crónica, trastornos de proliferación del músculo liso (por ejemplo, restenosis tras la angioplastia), los estados inflamatorios asociados con la constricción arterial del músculo liso (por ejemplo, espasmos de coronarias, daño miocárdico inducido por isquemia, espasmo cerebral, o isquemia cerebral y trastornos relacionados, tal como la apoplejía), padecimientos asociados con trombosis (por ejemplo, trombosis coronaria, flebitis, o flebotrombosis), y las enfermedades neurodegenerativas..
En ciertas modalidades, la presente invención proporciona un equipo que comprende: a) una o más formas de dosificación unitaria de un compuesto de la invención; b) una o más formas de dosificación unitaria de un agente adecuado para el tratamiento o la prevención de un padecimiento que resulta de la apoptosis; y c) instrucciones para la administración del compuesto de la invención y el agente adecuado para inhibir la apoptosis o para el tratamiento o la prevención de un padecimiento que resulta de la apoptosis.
La presente invención proporciona un equipo que comprende: a) una formulación farmacéutica (por ejemplo, una o más formas de dosificación unitaria) que comprende un compuesto de la invención; y b) instrucciones para la administración de la formulación farmacéutica, por ejemplo, para inhibir la apoptosis o tratar o prevenir un padecimiento que resulta de la apoptosis.
En ciertas modalidades, el equipo además comprende instrucciones para la administración de la formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, en conjunto con un agente adecuado para inhibir la apoptosis o para el tratamiento o la prevención de un padecimiento que resulta de la apoptosis. En ciertas modalidades, el equipo además comprende una segunda formulación farmacéutica (por ejemplo, como una o más formas de dosificación unitaria) que comprende un agente adecuado para inhibir la apoptosis o para el tratamiento o la prevención de un padecimiento que resulta de la apoptosis.
La presente invención proporciona un equipo que comprende: a) una primera formulación farmacéutica (por ejemplo, una o más formas de dosificación unitaria) que comprende un agente adecuado para inhibir la apoptosis o para el tratamiento o la prevención de un padecimiento que resulta de la apoptosis; y b) instrucciones para la administración de la primera formulación farmacéutica con un compuesto de la invención, por ejemplo, para inhibir la apoptosis o para tratar o prevenir un padecimiento que resulta de la apoptosis.
Angiogénesis La presente invención proporciona un método para inhibir la angiogénesis en un paciente, que comprende administrar un compuesto de la invención. En ciertas modalidades, los compuestos de la presente invención limitan la angiogénesis necesaria para la metástasis de tumores sólidos.
Dado que la angiogénesis y la neovascularización son etapas esenciales en el crecimiento de los tumores sólidos, la inhibición de la angiogénesis es muy útil para prevenir el crecimiento posterior, retardo, o incluso la remisión de los tumores sólidos. Neoplasias ejemplares que pueden tratarse con los compuestos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, tumores gastrointestinales y gliomas.
En ciertas modalidades, los trastornos o enfermedades adicionales que pueden tratarse o prevenirse mediante la inhibición de la angiogénesis (por ejemplo, al administrar un compuesto de la presente invención) incluyen, pero no se limitan a, la retinopatía asociada con la diabetes, la artritis reumatoide, osteoartritis, degeneración macular, glaucoma, formación queloide, colitis ulcerosa, enfermedad de Krohn, y psoriasis.
En ciertas modalidades, diferentes compuestos de la invención pueden administrarse en conjunto con uno o más compuestos diferentes de la invención. Por otra parte, tales combinaciones pueden administrarse en conjunto con otros agentes terapéuticos, tales como otros agentes adecuados para inhibir la angiogénesis o para el tratamiento o prevención de un padecimiento que resulta de la angiogénesis, tales como los inhibidores de la angiogénesis incluyendo, pero sin limitarse a, los siRNA, aptámeros, angiostatina, endostatina, y bevacizumab.
En ciertas modalidades, la presente invención proporciona un equipo que comprende: a) una o más formas de dosificación unitaria de un compuesto de la invención; b) una o más formas de dosificación unitaria de un agente adecuado para inhibir la angiogénesis o para el tratamiento o prevención de un padecimiento que resulta de la angiogénesis; y c) instrucciones para la administración del compuesto de la invención y el agente adecuado para inhibir la angiogénesis o para el tratamiento o prevención de un padecimiento que resulta de la angiogénesis.
La presente invención proporciona un equipo que comprende: a) una formulación farmacéutica (por ejemplo, una o más formas de dosificación unitaria) que comprende un compuesto de la invención; y b) instrucciones para la administración de la formulación farmacéutica, por ejemplo, para inhibir la angiogénesis o tratar o prevenir un padecimiento que resulta de la angiogénesis.
En ciertas modalidades, el equipo además comprende instrucciones para la administración de la formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, en conjunto con un agente adecuado para inhibir la angiogénesis o para el tratamiento o la prevención de un padecimiento que resulta de la angiogénesis. En ciertas modalidades, el equipo además comprende una segunda formulación farmacéutica (por ejemplo, como una o más formas de dosificación unitaria) que comprende un agente adecuado para inhibir la angiogénesis o para el tratamiento o la prevención de un padecimiento que resulta de la angiogénesis.
La presente invención proporciona un equipo que comprende: a) una primera formulación farmacéutica (por ejemplo, una o más formas de dosificación unitaria) que comprende un agente adecuado para inhibir la angiogénesis o para el tratamiento o la prevención de un padecimiento que resulta de la angiogénesis; y b) instrucciones para la administración de la primera formulación farmacéutica con un compuesto de la invención, por ejemplo, para inhibir la angiogénesis o para tratar o prevenir un padecimiento que resulta de la angiogénesis.
Cuando se administran solos o como parte de un régimen terapéutico, en ciertas modalidades, la invención contempla la administración de los compuestos de la presente invención para tratar o prevenir una enfermedad, lesión, trastorno, o padecimiento primario particular. En ciertas modalidades, la invención contempla la administración de los compuestos de la presente invención para tratar o prevenir los síntomas secundarios a la enfermedad, lesión, trastorno, o padecimientos primarios.
Conservación de órganos La presente invención proporciona métodos para reducir, prevenir o revertir el daño de órganos o mejorar la conservación y/o supervivencia de órganos, que comprenden administrar un compuesto de la invención a un paciente donante del órgano antes de eliminación del órgano. La presente invención proporciona métodos para reducir o prevenir el daño y/o la muerte de las células madre, o aumentar la supervivencia y/o conservación de las células madre, que comprenden administrar un compuesto de la invención a los pacientes donantes de células madre antes de la remoción de las células madre. En ciertas modalidades, el compuesto de la invención se administra al paciente del donante del órgano y/o células madre a menos de 24 horas antes de la remoción del órgano, tal como menos de 12, ocho, seis, cuatro o dos horas antes de la remoción del órgano y/o células madre. En ciertas modalidades, el compuesto de la invención se administra al paciente donante del órgano y/o células madre inmediatamente antes de la remoción del órgano y/o células madre (por ejemplo, a menos de una hora antes de la remoción del órgano y/o células madre, tal como menos de 30, 15, o 10 minutos antes de la remoción del órgano y/o células madre). En ciertas modalidades, el paciente donante del órgano y/o células madre es un humano.
En ciertas modalidades, el paciente donante del órgano y/o células madre se caracteriza por muerte cerebral. En ciertas modalidades, la "muerte cerebral" se define como el cese total de la función cerebral, incluyendo la función del tallo cerebral, por ejemplo, en donde no hay oxígeno o flujo sanguíneo al cerebro, o en donde el cerebro ya no funciona de ninguna manera y nunca funcionará nuevamente.
En ciertas modalidades, el paciente donante del órgano y/o células madre no se diagnostica con una dolencia física crónica, transmisible o infecciosa, por ejemplo, para la cual una intervención farmacológica es o habría sido conveniente. En ciertas modalidades, el paciente donante del órgano y/o células madre actualmente no está y/o no se ha diagnosticado con diabetes, cáncer, presión sanguínea elevada, enfermedad renal, o enfermedad cardiovascular, por ejemplo, ateroesclerosis o enfermedad cardíaca.
En ciertas modalidades, el método para reducir, prevenir o revertir el daño de órganos o aumentar la conservación y/o supervivencia de órganos, comprende administrar un compuesto de la invención a un paciente donante del órgano antes de la remoción del órgano, y además comprende la etapa de remover el órgano del paciente donante del órgano. En ciertas modalidades semejantes, el órgano se selecciona de uno o de más de un riñón, un hígado o un lóbulo de un hígado, un pulmón o parte de un pulmón, una porción de páncreas, una porción de intestino, un corazón, una córnea o tejido (por ejemplo, la piel, sangre, médula ósea, células madre sanguíneas, o sangre de cordón umbilical).
En ciertas modalidades, el método para reducir o prevenir el daño y/o muerte de células madre o aumentar la supervivencia y/o conservación de células madre, comprende administrar un compuesto de la invención a un paciente donante de células madre antes de la remoción de las células madre, y además comprende la etapa de remover las células madre del paciente donante de células madre.
En ciertas modalidades, el paciente donante del órgano y/o células madre es cualquier paciente donante conveniente del órgano y/o células madre. En ciertas modalidades, el paciente donante del órgano y/o células madre es un animal no humano. Por ejemplo, el paciente donante del órgano y/o de células madre puede ser un cerdo o primate, tal como un animal genéticamente alterado. En ciertas modalidades semejantes, el paciente donante del órgano y/o células madre es un animal que se ha modificado genéticamente de tal modo que las proteínas en la superficie de los órganos y/o células del animal se reconozcan como compatibles por un sistema inmune humano. Por ejemplo, el paciente donante del órgano y/o células madre puede ser un animal que se ha modificado genéticamente de tal modo que las proteínas en la superficie de los órganos y/o células del animal se reconozcan como humanas por el sistema inmune humano, de manera que los órganos y/o células no se ataquen cuando se trasplantan. En ciertas modalidades, el paciente donante del órgano es un cerdo.
La presente invención proporciona métodos para reducir, prevenir o revertir el daño de órganos o mejorar la conservación y/o supervivencia de órganos, que comprenden administrar un compuesto de la invención a un receptor de órganos antes del trasplante del órgano.
En ciertas modalidades, el método para reducir, prevenir o revertir el daño de órganos o aumentar la conservación y/o supervivencia de órganos, que comprende administrar un compuesto de la invención a un receptor de órganos antes del trasplante del órgano, además comprende la etapa de remover uno o más órganos del receptor de órganos. En ciertas modalidades semejantes, el compuesto de la invención se administra al receptor de órganos en cualquier punto durante el proceso de remoción del órgano. En ciertas modalidades semejantes, la etapa de remover el o los órganos del receptor de órganos ocurre antes de administrar un compuesto de la invención al receptor de órganos. En ciertas modalidades, la etapa de remover el o los órganos del receptor de órganos ocurre simultáneamente a administrar un compuesto de la invención al receptor de órganos. En ciertas modalidades, la etapa de remover el o los órganos del receptor de órganos ocurre subsecuente a administrar un compuesto de la invención al receptor de órganos.
En ciertas modalidades, el método para reducir, prevenir o revertir el daño de órganos o aumentar la conservación y/o supervivencia de órganos, que comprende administrar un compuesto de la invención a un receptor de órganos antes del trasplante del órgano, además comprende la etapa de trasplantar uno o más órganos al receptor de órganos.
La presente invención proporciona métodos para reducir o prevenir el daño y/o la muerte de las células madre, o aumentar la supervivencia y/o conservación de las células madre, que comprenden administrar un compuesto de la invención a los pacientes donantes de células madre antes de la remoción de las células madre.
En ciertas modalidades, el método para reducir o prevenir el daño y/o muerte de células madre o aumentar la conservación y/o supervivencia de células madre, que comprende administrar un compuesto de la invención a un receptor de células madre antes del trasplante de las células madre, además comprende la etapa de trasplantar las células madre al receptor de células madre.
La presente invención además proporciona métodos para reducir, prevenir o revertir el daño de órganos o aumentar la conservación y/o supervivencia de órganos, que comprenden poner en contacto el órgano con un compuesto de la invención.
En ciertas modalidades, el órgano se pone en contacto ex vivo con un compuesto de la invención. En ciertas modalidades, el órgano se pone en contacto con un compuesto de la invención en una manera diferente a la directa a través del suministro de sangre del órgano (por ejemplo, el órgano se pone en contacto con un compuesto de la invención fuera de su sistema circulatorio). En ciertas modalidades, el órgano se pone en contacto con un compuesto de la invención mientras el órgano todavía está en el cuerpo de un sujeto, durante la remoción del órgano del cuerpo de un sujeto, después de que el órgano se remueve del cuerpo de un sujeto, mientras el órgano se trasplanta a un receptor, inmediatamente después de que el órgano se trasplanta a un receptor, o cualquier combinación de los mismos.
La presente invención además proporciona métodos para reducir o prevenir el daño y/o muerte de células madre o aumentar la conservación y/o supervivencia de células madre, que comprenden poner en contacto las células madre con un compuesto de la invención.
En ciertas modalidades, las células madre se ponen en contacto con un compuesto de la invención ex vivo (por ejemplo, durante un período de cultivo y/o manipulación ex vivo, por ejemplo, cultivo y/o manipulación ex vivo para la expansión y/o diferenciación celular, durante el proceso de crioconservación de las células madre, durante el proceso de descongelación de las células madre crioconservadas, o cualquier combinación de los mismos). En ciertas modalidades semejantes, el compuesto de la invención se presenta como un componente de un medio de cultivo conveniente (por ejemplo, cualquier medio de cultivo adecuado para el cultivo y/o manipulación ex vivo, crioconservación de células madre, o la descongelación de células madre crioconservadas).
En ciertas modalidades, las células madre están en contacto con un compuesto de la invención, mientras las células madre están todavía en el cuerpo de un sujeto, durante la remoción de las células madre del cuerpo da un sujeto, después de que las células madre se remueven del cuerpo de un sujeto, durante el proceso de cultivo y/o manipulación ex vivo (por ejemplo, para la expansión y/o diferenciación) durante el proceso de crioconservación de las células madre, durante el proceso de descongelación las células madre crioconservadas, mientras las células madre se trasplantan a un receptor, inmediatamente después de que las células madre se trasplantan a un receptor, o cualquier combinación de los mismos.
La presente invención además proporciona métodos para reducir, prevenir o revertir el daño de órganos o aumentar la conservación y/o supervivencia de órganos, que comprenden poner en contacto el órgano con una solución de conservación, en donde la solución de conservación comprende un compuesto de la invención.
En ciertas modalidades, la solución de conservación comprende un compuesto de la invención en una cantidad suficiente para reducir, prevenir o revertir el daño del órgano o aumentar la conservación y/o supervivencia del órgano. En ciertas modalidades, la solución de conservación comprende un compuesto de la invención en una concentración de 1 nM a 1 M, por ejemplo, de 1 µ? a 1 mM. En ciertas modalidades, la solución de conservación de órganos además comprende potasio, sodio, magnesio, calcio, fosfato, sulfato, glucosa, citrato, manitol, histidina, triptófano, ácido alfa-cetoglutárico, lactobionato, rafinosa, adenosína, alopurinol, glutatión, glutamato, insulina, dexametasona, hidroxietil almidón, bactrim, trehalosa, gluconato, o las combinaciones de los mismos. En ciertas modalidades, la solución de conservación de órganos comprende sodio, potasio, magnesio, o las combinaciones de los mismos. En ciertas modalidades, la solución de conservación de órganos está libre o sustancialmente libre de células, factores de coagulación, ácidos nucleicos como ADN, y/o proteínas plasmáticas. En ciertas modalidades, la solución de conservación de órganos es estéril. En ciertas modalidades, la solución de conservación de órganos comprende una solución acuosa. En ciertas modalidades, la solución de conservación de órganos comprende un perfluorocarburo, tal como un perfluoro hidrocarburo o una perfluoroalquilamina. Perfluorocarburos ejemplares se describen en Transplantation, 74(12), 1804-1809, Diciembre 27, 2002 y Am. Assoc. of Nurse Anesthetists Journal, 74(3): 205-211 , Junio 2007, cuyos compuestos se incorporan en este documento para referencia.
En ciertas modalidades en donde el método de la presente invención comprende reducir, prevenir o revertir el daño de órganos o aumentar la conservación y/o supervivencia de órganos, que comprende poner en contacto el órgano con una solución de conservación, en donde la solución de conservación comprende un compuesto de la invención, la solución de conservación puede ser cualquier solución de conservación conveniente conocida en la técnica. Ejemplos de tales soluciones de conservación incluyen, pero no se limitan a, solución de la Universidad de Wisconsin, solución de Krebs-Henseleit, solución de Celsior, solución de St. Thomas Hospital 2, solución lactosada de Ringer, solución de Collins, solución de Euro-Collins, solución de Stanford, solución de citratos de Ross-Marshall, solución de sacarosa regulada con fosfatos, solución de yoto ET, o solución de histidina, triptófano y cetoglutarato de Bretschneider (HTK).
El órgano puede ponerse en contacto con (o administrarse) la solución de conservación que comprende el compuesto de la invención en cualquier punto durante el proceso de trasplante. Por ejemplo, la solución de conservación que comprende un compuesto de la invención puede administrarse al enjuagar el órgano, perfundir continuamente él órgano, o perfundir intermitentemente a través de los vasos sanguíneos del órgano mientras el órgano está aún en el cuerpo de un sujeto, durante la remoción del órgano del cuerpo de un sujeto, después de que el órgano se remueve del cuerpo de un sujeto, mientras el órgano se trasplanta a un receptor, inmediatamente después de que el órgano se trasplanta a un receptor, o cualquier combinación de los mismos. En ciertas modalidades, la solución de conservación de órganos que comprende el compuesto de la invención se administra directamente en el suministro de sangre del órgano mientras el órgano se perfunde por sangre por un sistema cardiovascular, que puede estar dentro del cuerpo del donante del órgano o receptor del órgano.
En ciertas modalidades, el órgano puede ser cualquier órgano adecuado para el trasplante, tal como un riñon, hígado o lóbulo de un hígado, corazón, pulmón o parte de un pulmón, piel, intestino o porción de un intestino, córnea, páncreas o porción de un páncreas, tejido (por ejemplo, sangre, médula ósea, células madre sanguíneas, o sangre de cordón umbilical), o cualquier combinación de los mismos.
En ciertas modalidades de los métodos de la invención, la célula madre se selecciona de células madre adultas o células madre embrionarias. Las células madre ejemplares incluyen, pero no se limitan a, las células madre totipotentes, células madre pluripotentes, células madre multipotentes, células madre unipotentes, células madre hematopoyéticas, células madre derivadas de tejido adiposo, células madre endoteliales, células madre musculares, células del estroma de la médula ósea (por ejemplo, células madre mesenquimales), células madre neurales, células madre de la piel y células madre foliculares. Las células madre embrionarias incluyen células madre embrionarias obtenidas al utilizar transferencia nuclear de células somáticas, así como células madre embrionarias derivadas de la masa celular interna de embriones producidos por fertilización. Las células madre adecuadas también incluyen células madre pluripotentes inducidas, independientemente de si las células madre pluripotentes inducidas se producen al utilizar vectores de integración o no integración para expresar uno o más factores de reprogramación, y/o si las células madre pluripotentes inducidas se producen al utilizar moléculas pequeñas que imitan los efectos de la sobreexpresión de uno o más factores de reprogramación..
En ciertas modalidades, los compuestos de la presente invención reducen, previenen o invierten el daño del órgano o aumentan la conservación del órgano, al proteger el órgano contra el daño por reperfusión.
En ciertas modalidades, los compuestos de la presente invención reducen, previenen o invierten el daño del órgano, reducen o previenen el daño y/o la muerte de las células madre, mejoran la conservación del órgano, o mejoran la conservación y/o la supervivencia de las células madre al disminuir o proteger contra la apoptosis.
La presente invención proporciona un método para promover la supervivencia de un receptor de trasplante de órganos, que comprende administrar un compuesto de la invención a un paciente donante del órgano antes de la remoción del órgano; administrar un compuesto de la invención a un receptor del órgano antes del trasplante del órgano; poner en contacto el órgano ex vivo con un compuesto de la invención; poner en contacto el órgano ex vivo con una solución de conservación en donde la solución de conservación comprende un compuesto de la invención; o cualquier combinación de los mismos.
La presente invención proporciona un método para promover la supervivencia de un receptor de trasplante de células madre, que comprende administrar un compuesto de la invención a un paciente donante de células madre antes de la remoción de las células madre; administrar un compuesto de la invención a un receptor de células madre antes del trasplante de las células madre; poner en contacto las células madre ex vivo (por ejemplo, en un medio de cultivo conveniente) con un compuesto de la invención; o cualquier combinación de los mismos.
La presente invención proporciona un método para facilitar un procedimiento de trasplante de órgano y/o aumentar el éxito de un procedimiento de trasplante de órgano, que comprende administrar un compuesto de la invención a un paciente donante del órgano antes de la remoción del órgano; administrar un compuesto de la invención a un receptor del órgano antes del trasplante del órgano; poner en contacto el órgano ex vivo con un compuesto de la invención; poner en contacto el órgano ex vivo con una solución de conservación en donde la solución de conservación comprende un compuesto de la invención; o cualquier combinación de los mismos.
La presente invención proporciona un método para facilitar un procedimiento de trasplante de células madre y/o aumentar el éxito de un procedimiento de trasplante de células madre, que comprende administrar un compuesto de la invención a un paciente donante de células madre antes de la remoción de las células madre; administrar un compuesto de la invención a un receptor de células madre antes del trasplante de las células madre; poner en contacto las células madre ex vivo (por ejemplo, in vitro en un medio de cultivo adecuado, tal como durante el proceso de crioconservación y/o descongelación de las células madre crioconservadas o durante el cultivo y/o manipulación ex vivo) con un compuesto de la invención; o cualquier combinación de los mismos.
El éxito de un procedimiento de trasplante de órganos y/o de células madre puede evaluarse, por ejemplo, por la reducción de los efectos secundarios y/o los síntomas asociados con el procedimiento de trasplante, por una reducción en el tiempo de hospitalización después del procedimiento de trasplante de órganos y/o de células madre, por una reducción en el tiempo entre el trasplante de órganos y/o de células madre y la reanudación de las funciones y los procesos corporales normales (por ejemplo, el cese de la necesidad de diálisis, respiración artificial, el uso de una máquina de bypass cardiopulmonar u otros dispositivos protésicos, tales como corazones artificiales, etc.) o por una mayor esperanza de vida después del trasplante de órganos y/o de células madre. En ciertas modalidades, el éxito de un procedimiento de trasplante de órganos puede evaluarse, por ejemplo, como una mayor viabilidad y/o longevidad funcional de los órganos después del trasplante, en comparación con un órgano sin tratamiento (por ejemplo, tal como puede medirse por la necesidad retardada para el trasplante subsecuente y/u otras intervenciones terapéuticas). La presencia de cualquiera de los precedentes puede visualizarse como un aumento en el éxito de un procedimiento de trasplante de órganos y/o de células madre.
La presente invención proporciona un método para prolongar la viabilidad de órganos ex vivo, que comprende administrar un compuesto de la invención a un paciente donante del órgano antes de la remoción del órgano; poner en contacto el órgano ex vivo con un compuesto de la invención; poner en contacto el órgano ex vivo con una solución de conservación en donde la solución de conservación comprende un compuesto de la invención; o cualquier combinación de los mismos.
La presente invención proporciona un método para prolongar la viabilidad de células madre ex vivo, que comprende administrar un compuesto de la invención a un paciente donante de células madre antes de la remoción de las células madre; poner en contacto las células madre ex vivo (por ejemplo, in vitro en un medio de cultivo adecuado, tal como durante el proceso de crioconservación y/o descongelación de las células madre crioconservadas o durante el cultivo y/o manipulación ex vivo, tal como para la expansión y/o diferenciación de células madre) con un compuesto de la invención; o cualquier combinación de los mismos.
La presente invención proporciona un método para aumentar el éxito de la crioconservación de células madre y/o descongelación de células madre crioconservadas, que comprende una o más etapas de administrar un compuesto de la invención a un paciente donante de células madre antes de la remoción de las células madre; y poner en contacto las células madre ex vivo (por ejemplo, in vitro en un medio de cultivo adecuado, tal como durante el proceso de crioconservación de las células madre y/o descongelación de las células madre crioconservadas) con un compuesto de la invención.
El cuerpo de un paciente, en su conjunto, típicamente sólo puede tolerar niveles más bajos de quimio, bio y radioterapia que muchos órganos en particular. Como tal, la viabilidad prolongada y confiable de órganos ex vivo puede proporcionar beneficios fuera del contexto del trasplante de órganos, incluyendo proporcionar oportunidades para la terapia ex vivo. Por consiguiente, los métodos sujeto pueden utilizarse para permitir que un órgano se remueva del cuerpo y se trate aislado, lo que reduce el riesgo de daño a otras partes del cuerpo.
La presente invención proporciona un órgano infundido con un compuesto de la invención. En ciertas modalidades, el órgano es ex vivo. Por ejemplo, la presente invención proporciona un órgano ex vivo infundido con un compuesto de la invención. En ciertas modalidades, el órgano comprende una concentración de más de 1 nM de un compuesto de la invención, tal como 1 n a 1 M, 1 mM a 1 , o 10 mM a 1 M. En ciertas modalidades, un lumen de un órgano comprende un fluido que tiene una concentración de más de 1 nM de un compuesto de la invención, tal como 1 nM a 1 M, 1 mM a 1 M, o 10 mM a 1 M.
La presente invención además proporciona un órgano en contacto con, y de preferencia parcial o completamente sumergido en, una solución de conservación de órganos, en donde la solución de conservación de órganos comprende un compuesto de la invención. En ciertas modalidades, la solución de conservación de órganos además comprende potasio, sodio, magnesio, calcio, fosfato, sulfato, glucosa, citrato, manitol, histidina, triptófano, ácido alfa-cetoglutárico, lactobionato, rafinosa, adenosina, alopurinol, glutatión, glutamato, insulina, dexametasona, hidroxietil almidón, bactrim, trehalosa, gluconato, o las combinaciones de los mismos. En ciertas modalidades, la solución de conservación de órganos comprende sodio, potasio, magnesio, o las combinaciones de los mismos. En ciertas modalidades, la solución de conservación de órganos está libre o sustancialmente libre de células, factores de coagulación, ADN, y/o proteínas plasmáticas. En ciertas modalidades, la solución de conservación de órganos es estéril. En ciertas modalidades, la solución de conservación de órganos comprende un compuesto de la invención a una concentración de más de 1 nM, tal como más de 10 nM, 100 nM, 1 mM, 10 mM o 100 mM. En ciertas modalidades, la solución de conservación de órganos comprende una solución acuosa. En ciertas modalidades, la solución de conservación de órganos comprende un perfluorocarburo.
La presente invención proporciona una solución de conservación de órganos que comprende un compuesto de la invención. En ciertas modalidades, la solución de conservación de órganos además comprende potasio, sodio, magnesio, calcio, fosfato, sulfato, glucosa, citrato, manitol, histidina, triptófano, ácido alfa-cetoglutárico, lactobionato, rafinosa, adenosina, alopurinol, glutatión, glutamato, insulina, dexametasona, hidroxietil almidón, bactrim, trehalosa, gluconato, o las combinaciones de los mismos. En ciertas modalidades, la solución de conservación de órganos comprende sodio, potasio, magnesio, o las combinaciones de los mismos. En ciertas modalidades, la solución de conservación de órganos está libre o sustancialmente libre de células, factores de coagulación, ADN, o proteínas plasmáticas. En ciertas modalidades, la solución de conservación de órganos es estéril. En ciertas modalidades, la solución de conservación de órganos comprende un compuesto de la invención a una concentración de más de 1 nM, tal como más de 10 nM, 100 nM, 1 mM, 10 mM o 100 mM. En ciertas modalidades, la solución de conservación de órganos comprende una solución acuosa. En ciertas modalidades, la solución de conservación de órganos comprende un perfluorocarburo.
La presente invención proporciona un equipo que comprende: a) una formulación farmacéutica (por ejemplo, una o más formas de dosificación unitaria) que comprende un compuesto de la invención; y b) instrucciones para la administración de la formulación farmacéutica a un paciente donante de órganos antes de la remoción del órgano para reducir, prevenir o revertir el daño de órganos o mejorar la conservación y/o la supervivencia de los órganos, y/o instrucciones para la administración de la formulación farmacéutica a un paciente donante de células madre antes de la remoción de las células madre para reducir o prevenir el daño y/o la muerte de las células madre o mejorar la conservación y/o supervivencia de las células madre.
La presente invención proporciona un equipo que comprende: a) una formulación farmacéutica (por ejemplo, una o más formas de dosificación unitaria) que comprende un compuesto de la invención; y b) instrucciones para la administración de la formulación farmacéutica a un receptor de órganos antes del trasplante de órganos para reducir, prevenir o revertir el daño de órganos o mejorar la conservación y/o la supervivencia de los órganos, y/o instrucciones para la administración de la formulación farmacéutica a un receptor de células madre antes del trasplante de las células madre para reducir o prevenir el daño y/o la muerte de las células madre o mejorar la conservación y/o supervivencia de las células madre.
La presente invención proporciona un equipo que comprende: a) una formulación farmacéutica (por ejemplo, una o más formas de dosificación unitaria) que comprende un compuesto de la invención; y b) instrucciones para poner en contacto un órgano con la formulación farmacéutica para reducir, prevenir o revertir el daño en los órganos o mejorar la conservación y/o la supervivencia de los órganos, y/o instrucciones para poner en contacto las células madre con la formulación farmacéutica para reducir o prevenir el daño y/o la muerte de las células madre o mejorar la conservación y/o supervivencia de las células madre.
En ciertas modalidades, el equipo además comprende instrucciones para la administración de la formulación farmacéutica (por ejemplo, una o más formas de dosificación unitaria) que comprende un compuesto de la invención, en conjunto con un segundo agente terapéutico, tales como los mencionados anteriormente. En ciertas modalidades, el equipo además comprende una segunda formulación farmacéutica (por ejemplo, una o más formas de dosificación unitaria) que comprende un segundo agente terapéutico, tales como los mencionados anteriormente. En ciertas modalidades, el equipo además comprende una segunda formulación farmacéutica (por ejemplo, una o más formas de dosificación unitaria) que comprende un segundo agente adecuado para reducir, prevenir o revertir el daño de órganos o aumentar la conservación y/o supervivencia de los órganos. En ciertas modalidades, el equipo además comprende una segunda formulación farmacéutica (por ejemplo, una o más formas de dosificación unitaria) que comprende un segundo agente adecuado para reducir o prevenir el daño y/o muerte de células madre o aumentar la conservación y/o supervivencia de las células madre.
La presente invención proporciona un equipo que comprende: a) una primera formulación farmacéutica (por ejemplo, una o más formas de dosificación unitaria) que comprende un agente terapéutico adecuado para modular la función inmune, suprimir la respuesta inmune, tratar una enfermedad autoinmune o trastorno autoinmune, o tratar una enfermedad, secuela o condición patológica mediada por una activación del sistema inmune, tales como los mencionados anteriormente, o un agente adecuado para reducir, prevenir o revertir el daño de órganos o mejorar la conservación y/o supervivencia de órganos, o un agente adecuado para reducir o prevenir el daño y/o muerte de las células madre o mejorar la conservación y/o la supervivencia de las células madre; y b) instrucciones para la administración de la primera formulación farmacéutica (por ejemplo, una o más formas de dosificación unitaria) y una segunda formulación farmacéutica (por ejemplo, una o más formas de dosificación unitaria) que comprende un compuesto de la invención para reducir, prevenir o revertir el daño de órganos o aumentar la conservación y/o supervivencia de órganos, y/o instrucciones para la administración de la primera formulación farmacéutica (por ejemplo, una o más formas de dosificación unitaria) y una segunda formulación farmacéutica (por ejemplo, una o más formas de dosificación unitaria) que comprende un compuesto de la invención para reducir o prevenir el daño y/o muerte de células madre o para aumentar la conservación y/o supervivencia de las células madre.
En ciertas modalidades, la invención se relaciona con un método para la realización de un negocio farmacéutico, mediante la fabricación de una formulación de un compuesto de la invención, o un equipo como se describe en este documento, y de promocíonar a los profesionales de la salud los beneficios de utilizar la formulación o el equipo para reducir, prevenir o revertir el daño en los órganos o mejorar la conservación y/o supervivencia de los órganos, o para reducir o prevenir el daño y/o la muerte de las células madre o mejorar la conservación y/o supervivencia de las células madre.
En ciertas modalidades, la invención se relaciona con un método para la realización de un negocio farmacéutico, al proporcionar una red de distribución para vender una formulación de un compuesto de la invención, o un equipo como se describe en este documento, y proporcionar material instructivo a los pacientes o médicos para utilizar la formulación para reducir, prevenir o revertir el daño en los órganos o mejorar la conservación y/o supervivencia de los órganos, o para reducir o prevenir el daño y/o la muerte de las células madre o mejorar la conservación y/o supervivencia de las células madre.
En ciertas modalidades, la invención comprende un método para la realización de un negocio farmacéutico, al determinar una formulación y dosificación apropiadas de un compuesto de la invención para reducir, prevenir o revertir el daño en los órganos o mejorar la conservación y/o supervivencia de los órganos, o para reducir o prevenir el daño y/o la muerte de las células madre o mejorar la conservación y/o supervivencia de las células madre, la realización de perfiles terapéuticos de las formulaciones identificadas para la eficacia y la toxicidad en animales, y proporcionar una red de distribución para vender una preparación identificada con un perfil terapéutico aceptable. En ciertas modalidades, el método además incluye proporcionar un grupo de venta para vender comercializar la preparación a los proveedores de servicios de salud.
En ciertas modalidades, la invención se relaciona con un método para la realización de un negocio farmacéutico, al determinar una formulación y dosificación apropiadas de un compuesto de la invención para reducir, prevenir o revertir el daño en los órganos o mejorar la conservación y/o supervivencia de los órganos, o para reducir o prevenir el daño y/o la muerte de las células madre o mejorar la conservación y/o supervivencia de las células madre, y otorgar licencia, a un tercero, sobre los derechos para el desarrollo y venta posteriores de la formulación.
Definiciones "Angiogénesis" se define como cualquier aumento de un lecho vascular existente o la formación de nueva vasculatura que beneficia la perfusión de los tejidos. Esto incluye la formación de nuevos vasos por brotes de las células endoteliales de los vasos sanguíneos existentes o la remodelación de los vasos existentes para modificar las propiedades de tamaño, madurez, dirección o flujo para mejorar la perfusión sanguínea del tejido.
Como se utiliza en este documento, el término "corticosteroide" se refiere a cualquiera de las hormonas corticosteroides suprarrenales aisladas de la corteza suprarrenal o producidas sintéticamente, y los derivados de las mismas que se utilizan para el tratamiento de las enfermedades inflamatorias, como se describe en este documento. Los corticosteroides incluyen los que se presentan de manera natural, son sintéticos, o semi-sintéticos en su origen, y tales compuestos se caracterizan por la presencia de un núcleo esteroide de cuatro anillos fusionados, por ejemplo, tal como se encuentran en las estructuras del colesterol, dihidroxicolesterol, estigmasterol, y lanosterol.
El término "LASIK", como se utiliza en este documento, es una sigla para la queratomiliosis por láser in situ (LAser in SItu Keratomileusis). Este es un tipo de cirugía refractiva en la que la córnea se remodela para cambiar su potencia óptica. Específicamente, un disco de la córnea se levanta como una solapa, entonces se utiliza un láser de excímeros para remodelar la capa media del tejido de la córnea, lo que produce un aplastamiento quirúrgico. La cirugía LASIK puede utilizarse para corregir la miopía, hipermetropía, y astigmatismo.
Como se utiliza en este documento, "agente inmunosupresor" se refiere a agentes que suprimen la capacidad del cuerpo para despertar una respuesta inmunitaria a la presencia de un antígeno/alérgeno. Por ejemplo, la capacidad de combatir la enfermedad o rechazar un órgano trasplantado. Otro término para estos agentes es agentes anti rechazo. No sólo se utilizan para tratar el rechazo de órganos después del trasplante, sino muchas otras enfermedades de etiología inmunológica tales como la enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, lupus, esclerosis múltiple, psoriasis, y otras enfermedades y trastornos como se describe en este documento.
El término "injerto", como se utiliza en este documento, se refiere a una parte corporal, órgano, tejido, o células. Los injertos pueden comprender todo o parte de uno o más órganos tales como hígado, riñon, corazón o pulmón; partes corporales como hueso o matriz esquelética; tejido como piel, intestinos, glándulas endocrinas; o células madre progenitoras de varios tipos.
El término "acilo" se reconoce en la técnica y se refiere a un grupo representado por la fórmula general hidrocarbilC(O)-, preferiblemente alquilC(O)-.
El término "acilamino" se reconoce en la técnica y se refiere a un grupo amino sustituido con un grupo acilo, y puede representarse, por ejemplo, por la fórmula hidrocarbilC(0)NH-.
El término "aciloxi" se reconoce en la técnica y se refiere a un grupo representado por la fórmula general hidrocarbilC(0)0-, preferiblemente alquilC(0)0-.
El término "alcoxi" se refiere a un grupo alquilo, preferiblemente un grupo alquilo inferior, que tiene un oxígeno asociado al mismo. Los grupos alcoxi representativos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, ter-butoxi y similares.
El término "alcoxlalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo alcoxi, y puede representarse por la fórmula general alquilo-O-alquilo.
El término "alquenilo", como se utiliza en este documento, se refiere a un grupo alifático que contiene por lo menos un doble enlace y pretende incluir tanto "alquenilos no sustituidos" como "alquenilos sustituidos", el último de los cuales se refiere a porciones alquenilo que tienen sustituyentes que reemplazan un hidrógeno en uno o más carbonos del grupo alquenilo. Tales sustituyentes pueden presentarse en uno o más carbonos que se incluyen o no se incluyen en uno o más dobles enlaces. Más aún, tales sustituyentes incluyen todos los contemplados para grupos alquilo, como se discute posteriormente, excepto donde la estabilidad es prohibitiva. Por ejemplo, se contempla la sustitución de grupos alquenilo por uno o más grupos alquilo, carbociclilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo.
El término "alquilo" se refiere al radical de grupos alifáticos saturados, incluyendo grupos alquilo de cadena lineal, grupos alquilo de cadena ramificada, grupos cicloalquilo (alicíclicos), grupos cicloalquilo sustituidos con alquilo, y grupos alquilo sustituidos con cicloalquilo. En modalidades preferidas, un alquilo de cadena lineal o cadena ramificada tiene 30 o menos átomos de carbono en su cadena principal (por ejemplo, C1-C30 para cadenas Henales, C3-C30 para cadenas ramificadas), y más preferiblemente 20 o menos. Igualmente, los cicloalquilos preferidos tienen de 3-10 átomos de carbono en su estructura de anillo, y más preferiblemente tienen 5, 6 o 7 carbonos en la estructura de anillo.
Además, el término "alquilo" (o "alquilo inferior"), como se utiliza a lo largo de la especificación, ejemplos, y reivindicaciones, pretende incluir tanto "alquilos no sustituidos" como "alquilos sustituidos", el último de los cuales se refiere a porciones alquilo que tienen sustituyentes que reemplazan un hidrógeno en uno o más carbonos de la cadena principal de hidrocarburo. Tales sustituyentes, si no se especifica de otra manera, pueden incluir, por ejemplo, un halógeno, un hidroxilo, un carbonilo (tal como un carboxilo, un alcoxicarbonilo, un formilo, o un acilo), un tiocarbonilo (tal como un tioéster, un tioacetato, o un tioformato), un alcoxilo, un fosforilo, un fosfato, un fosfonato, un fosfinato, un amino, un amido, un amidino, un imino, un ciano, un nitro, un azido, un sulfhidrilo, un alquiltio, un sulfato, un sulfonato, un sulfamoilo, un sulfonamido, un sulfonilo, un heterociclilo, un aralquilo, o una porción aromática o heteroaromática. Se entenderá por los expertos en la técnica que las porciones sustituidas en la cadena de hidrocarburo pueden sustituirse a sí mismas, si procede. Por ejemplo, los sustituyentes de un alquilo sustituido pueden incluir formas sustituidas y no sustituidas de amino, azido, imino, amido, fosforilo (incluyendo fosfonato y fosfinato), sulfonilo (incluyendo sulfato, sulfonamído, sulfamoilo y suifonato), y grupos sililo, así como éteres, alquiltios, carbonilos (incluyendo cetonas, aldehidos, carboxilatos, y ésteres), -CF3, -CN y similares. Alquilos sustituidos ejemplares se describen a continuación. Los cicloalquilos pueden sustituirse además con alquilos, alquenilos, alcoxis, alquiltios, aminoalquilos, alquilos sustituidos con carbonílo, -CF3, -CN, y similares.
El término "Cx_y", cuando se utiliza en conjunto con una porción química, tales como, acilo, aciloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, o alcoxi, pretende incluir grupos que contienen de x a y carbonos en la cadena. Por ejemplo, el término "alquilo Cx.y" se refiere a grupos hidrocarburos saturados sustituidos o no sustituidos, incluyendo grupos alquilo de cadena lineal y alquilo de cadena ramificada que contienen de x a y carbonos en la cadena, incluyendo grupos haloalquilo tales como trifluorometilo and 2,2,2-trífluoroetilo, etc. Alquilo C0 indica un hidrógeno donde el grupo está en una posición terminal, un enlace si es interno. Los términos "alquenilo C2-y" y "alquinilo C2 y" se refieren a grupos alifáticos insaturados sustituidos o no sustituidos análogos en su longitud y posible sustitución a los alquilos descritos anteriormente, pero que contienen por lo menos un doble o triple enlace respectivamente.
El término "alquílamíno", como se utiliza en este documento, se refiere a un grupo amino sustituido con por lo menos un grupo alquilo.
El término "alquiltio", como se utiliza en este documento, se refiere a un grupo tiol sustituido con un grupo alquilo y puede representarse por la fórmula general alquilS- El término "alquinilo", como se utiliza en este documento, se refiere a un grupo alifático que contiene por lo menos un triple enlace y pretende incluir tanto "alquinilos no sustituidos" como "alquinilos sustituidos", el último de los cuales se refiere a porciones alquinilo que tienen sustituyentes que reemplazan un hidrógeno en uno o más carbonos del grupo alquinilo. Tales sustituyentes pueden presentarse en uno o más carbonos que se incluyen o no se incluyen en uno o más triples enlaces. Más aún, tales sustituyentes incluyen todos los contemplados para grupos alquilo, como se discute anteriormente, excepto donde la estabilidad es prohibitiva. Por ejemplo, se contempla la sustitución de grupos alquinilo por uno o más grupos alquilo, carbociclilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo.
El término "amida", como se utiliza en este documento, se refiere a un grupo en donde cada R10 representa independientemente un hidrógeno o grupo hidrocarbilo, o dos R10 se toman en conjunto con el átomo de N al cual se unen para completar un heterociclo que tiene de 4 a 8 átomos en la estructura de anillo.
Los términos "amina" y "amino" se reconocen en la técnica y se refieren a aminas no sustituidas y sustituidas y sales de las mismas, por ejemplo, una porción que puede representarse por R10 R10 |— N7 |— IvT-R 0 XR10 o X 10 en donde cada R 0 representa independientemente un hidrógeno o un grupo hidrocarbilo, o dos R10 se toman en conjunto con el átomo de N al cual se unen para completar un heterociclo que tiene de 4 a 8 átomos en la estructura de anillo.
El término "aminoalquilo", como se utiliza en este documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo amino.
El término "aralquilo", como se utiliza en este documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo arilo.
El término "arilo", como se utiliza en este documento, incluye grupos aromáticos sustituidos o no sustituidos de un solo anillo los en los que cada átomo del anillo es carbono. Preferiblemente el anillo es un anillo de 5 a 7 miembros, más preferiblemente un anillo de 6 miembros. El término "arilo" también incluye sistemas de anillos policíclicos que tienen dos o más anillos cíclicos en los que dos o más carbonos son comunes para dos anillos adyacentes, en donde por lo menos uno de los anillos es aromático, por ejemplo, los otros anillos cíclicos pueden ser cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos, heteroarilos, y/o heterociclilos. Los grupos arilo incluyen benceno, naftaleno, fenantreno, fenol, anilina, y similares.
El término "carbamato" se reconoce en la técnica y se refiere a un grupo A0AN.R r ANA0'R,° R9 R9 en donde R9 y R 0 representan independientemente hidrógeno o un grupo hidrocarbilo, tal como un grupo alquilo, o R9 y R10, tomados en conjunto con los átomos intermedios, completan un heterociclo que tiene de 4 a 8 átomos en la estructura de anillo.
Los términos "carbociclo", "carbociclilo", y "carbocíclico", como se utiliza en este documento, se refieren a un anillo saturado o insaturado no aromático, en el que cada átomo del anillo es carbono. Preferiblemente un anillo carbociclo contiene de 3 a 10 átomos, más preferiblemente de 5 a 7 átomos.
El término "carbociclilalquilo", como se utiliza en este documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo carbociclo.
El término "carbonato" se reconoce en la técnica y se refiere a un grupo -OC02-R , en donde R10 representa un grupo hidrocarbilo.
El término "carboxi", como se utiliza en este documento, se refiere a un grupo representado por la fórmula -C02H.
El término "éster", como se utiliza en este documento, se refiere a un grupo -C(0)OR10 en donde R representa un grupo hidrocarbilo.
El término "éter", como se utiliza en este documento, se refiere a un grupo hidrocarbilo enlazado a través de un oxígeno a otro grupo hidrocarbilo. Por consiguiente, un sustituyente éter de un grupo hidrocarbilo puede ser hidrocarbilo-O-. Los éteres pueden ser simétricos o asimétricos. Ejemplos de éteres incluyen, pero no se limitan a, heterociclo-O-heterociclo y arilo-O-heterociclo.
Los éteres incluyen los grupos "alcoxialquilo", que pueden representarse por la fórmula general alquilo-0 alquilo.
Los términos "halo" y "halógeno", como se utiliza en este documento, significan halógeno e incluyen cloro, flúor, bromo y yodo.
Los términos "hetaralquilo" y "heteroaralquílo", como se utilizan en este documento, se refieren a un grupo alquilo sustituido con un grupo hetarilo.
El término "heteroalquilo", como se utiliza en este documento, se refiere a una cadena saturada o insaturada de átomos de carbono y por lo menos un heteroátomo, en donde dos heteroátomos no están adyacentes.
Los términos "heteroarilo" y "hetarilo" incluyen estructuras sustituidas o no sustituidas de un solo anillo aromático, preferiblemente anillos de 5 a 7 miembros, más preferiblemente anillos de 5 a 6 miembros, cuyas estructuras de anillo incluyen por lo menos un heteroátomo, preferiblemente uno a cuatro heteroátomos, más preferiblemente uno o dos heteroátomos. Los términos "heteroarilo" y "hetarilo" también incluyen sistemas de anillos policíclicos que tienen dos o más anillos cíclicos en los que dos o más carbonos son comunes para dos anillos adyacentes, en donde por lo menos uno de los anillos es heteroaromático, por ejemplo, los otros anillos cíclicos pueden ser cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos, heteroarilos, y/o heterociclilos. Los grupos heteroarilo incluyen, por ejemplo, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, tiazol, pirazol, piridina, pirazina, piridazina, y pirimidina, y similares.
El término "heteroátomo", como se utiliza en este documento, significa un átomo de cualquier elemento diferente a carbono o hidrógeno. Los heteroátomos preferidos son nitrógeno, oxígeno, y azufre.
Los términos "heterociclilo", "heterociclo" y "heterocíclico" se refieren a estructuras sustituidas o no sustituidas de anillos no aromáticos, preferiblemente anillos de 3 a 10 miembros, más preferiblemente anillos de 3 a 7 miembros, cuyas estructuras de anillo incluyen por lo menos un heteroátomo, preferiblemente uno a cuatro heteroátomos, más preferiblemente uno o dos heteroátomos. Los términos "heterociclilo" y "heterocíclico" también incluyen sistemas de anillos policíclicos que tienen dos o más anillos cíclicos en los que dos o más carbonos son comunes para dos anillos adyacentes, en donde por lo menos uno de los anillos es heterocíclico, por ejemplo, los otros anillos cíclicos pueden ser cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos, heteroarilos, y/o heterociclilos. Los grupos heterociclilo incluyen, por ejemplo, piperidina, piperazina, pirrolidina, morfolina, lactonas, lactamas, y similares.
El término "heterociclilalquilo", como se utiliza en este documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo heterociclo.
El término "hidrocarbilo", como se utiliza en este documento, refiérase a un grupo que se asocia a través de un átomo de carbono que no tiene un sustituyente =0 o =S, y típicamente tiene por lo menos un enlace carbono-hidrógeno y una cadena principal sobre todo de carbono, pero puede incluir opcionalmente heteroátomos. De esta manera, los grupos como metilo, etoxietilo, 2-piridilo, y trifluorometilo se consideran como hidrocarbilo para los fines de esta solicitud, pero los sustituyentes como acetilo (que tiene un sustituyente =0 en el carbono de enlace) y etoxi (que se enlaza a través del oxígeno, no el carbono) no lo son. Los grupos hidrocarbilo incluyen, pero no se limitan a, arilo, heteroarilo, carbociclo, heterociclo, alquilo, alquenilo, alquinilo, y las combinaciones de los.mismos.
El término "hidroxialquilo", como se utiliza en este documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo hidroxi.
El término "inferior" cuando se utiliza en conjunto con una porción química, tal como acilo, aciloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, o alcoxi, pretende incluir los grupos donde hay diez o menos átomos no de hidrógeno en el sustituyente, preferiblemente seis o menos. Un "alquilo inferior", por ejemplo, se refiere a un grupo alquilo que contiene diez o menos átomos de carbono, preferiblemente seis o menos. En ciertas modalidades, los sustituyentes acilo, aciloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, o alcoxi definidos en este documento, son respectivamente acilo inferior, aciloxi inferior, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, o alcoxi inferior,- si aparecen solos o en combinación con otros sustituyentes, tal como en las enumeraciones hidroxialquilo y aralquilo (en cuyo caso, por ejemplo, los átomos dentro del grupo arilo no se cuentan al contar los átomos de carbono en el sustituyente alquilo).
Los términos "policiclilo", "policiclo", y "policíclico" se refieren a dos o más anillos (por ejemplo, cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos, heteroarilos, y/o heterociclilos) en los que dos o más átomos son comunes a dos anillos adyacentes, por ejemplo, los anillos son "anillos fusionados". Cada uno de los anillos del policiclo puede sustituirse o no sustituirse. En ciertas modalidades, cada anillo del policiclo contiene de 3 a 10 átomos en el anillo, preferiblemente de 5 a 7.
El término "sililo" se refiere a una porción de silicio con tres porciones hidrocarbilo asociadas a la misma.
El término "sustituido" se refiere a porciones que tienen sustituyentes que reemplazan un hidrógeno en uno o más carbonos de la cadena principal. Se entenderá que "sustitución" o "sustituido con" incluye la condición implícita de que tal sustitución está de acuerdo con la valencia permitida del átomo sustituido y el sustituyente, y que la sustitución tiene como resultado un compuesto estable, por ejemplo, que no experimenta espontáneamente transformación tal como por nuevo arreglo, ciclización, eliminación, etc. Como se utiliza en este documento, se contempla que el término "sustituido" incluye todos los sustituyentes permisibles de los compuestos orgánicos. En un aspecto amplio, los sustituyentes permisibles incluyen sustituyentes acíclicos y cíclicos, ramificados y no ramificados, carbocíclicos y heterocíclicos, aromáticos y no aromáticos de los compuestos orgánicos. Los sustituyentes permisibles pueden ser uno o más, y el mismo o diferente, para los compuestos orgánicos apropiados. Para propósitos de esta invención, los heteroátomos como el nitrógeno pueden tener sustituyentes hidrógeno y/o cualquier sustituyente permisible de los compuestos orgánicos descritos en este documento, que satisface las valencias de los heteroátomos. Los sustituyentes pueden incluir cualquier sustituyente descrito en este documento, por ejemplo, un halógeno, un hidroxilo, un carbonilo (tal como un carboxilo, un alcoxicarbonilo, un formilo, o un acilo), un tiocarbonilo (tal como un tioéster, un tioacetato, o un tioformato), un alcoxilo, un fosforilo, un fosfato, un fosfonato, un fosfinato, un amino, un amido, un amidino, un imino, un ciano, un nitro, un azido, un sulfhidrilo, un alquiltio, un sulfato, un sulfonato, un sulfamoilo, un sulfonamido, un sulfonilo, un heterociclilo, un aralquilo, o una porción aromática o heteroaromática. Se entenderá por los expertos en la técnica que las porciones sustituidas en la cadena de hidrocarburo pueden sustituirse a si mismas, si procede. A menos que se indique específicamente como "no sustituido", se entenderá que las referencias a porciones químicas en este documento incluyen variantes sustituidas. Por ejemplo, la referencia a un grupo o porción "arilo" incluye implícitamente variantes tanto sustituidas como no sustituidas.
El término "sulfato" se reconoce en la técnica y se refiere al grupo -OSO3H, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El término "sulfonamida" se reconoce en la técnica y se refiere al grupo representado por las fórmulas generales R10 O RIO 0 R \— s-N or i ,s¾ en donde R9 y R 0 representan independientemente hidrógeno o hidrocarbilo, tal como alquilo, o R9 y R10, tomados en conjunto con los átomos intermedios, completan un heterociclo que tiene de 4 a 8 átomos en la estructura de anillo.
El término "sulfóxido" se reconoce en la técnica y se refiere al grupo -S(0)-R10, en donde R10 representa un hidrocarbilo.
El término "sulfonato" se reconoce en la técnica y se refiere al grupo S03H, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El término "sulfona" se reconoce en la técnica y se refiere al grupo -S(0)2-R10, en donde R10 representa un hidrocarbilo.
El término "tioalquilo", como se utiliza en este documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo tiol.
El término "tioéster", como se utiliza en este documento, se refiere a un grupo -C(0)SR10 o -SC(0)R10 en donde R10 representa un hidrocarbilo.
El término "tioéter", como se utiliza en este documento, es equivalente a un éter, en donde el oxígeno se reemplaza con un azufre.
El término "urea" se reconoce en la técnica y puede representarse por la fórmula general R9 R9 en donde R9 y R10 representan independientemente hidrógeno o un hidrocarbilo, tal como alquilo, o cualquier ocurrencia de R9 tomado en conjunto con R10 y los átomos intermedios, completan un heterociclo que tiene de 4 a 8 átomos en la estructura de anillo.
"Grupo protector" se refiere a un grupo de átomos que, cuando se asocia a un grupo funcional reactivo en una molécula, enmascara, reduce o previene la reactividad del grupo funcional. Típicamente, un grupo protector puede removerse selectivamente según se desee durante el transcurso de una síntesis. Ejemplos de grupos protectores pueden encontrarse en Greene and Wuts, Protective Groups ¡n Organic Chemistry, 3rd Ed., 1999, John Wiley & Sons, Y y Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8, 1971-1996, John Wiley & Sons, NY. Grupos protectores representativos de nitrógeno incluyen, pero no se limitan a, formilo, acetilo, trifluoroacetilo, bencilo, benciloxicarbonilo ("CBZ"), ter-butoxicarbonilo ("Boc"), trimetilsililo ("T S"), 2-trimetilsilil-etanosulfonilo ("TES"), tritilo y grupos sustituidos con tritilo, aliloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo ("FMOC"), nitro-veratriloxicarbonilo ("NVOC") y similares. Los grupos protectores representativos de hidroxilo incluyen, pero no se limitan a, aquellos donde el grupo hidroxilo está ya sea adiado (esterificado) o alquilado, tales como bencil y tritil éteres, así como alquil éteres, tetrahidropiranil éteres, trialquilsilil éteres (por ejemplo, grupos TMS o TIPS), glicol éteres, tales como derivados de etilen glicol y propilen glicol y alil éteres.
El término "profesionales de la salud" se refiere a individuos u organizaciones que proporcionan servicios de asistencia médica a una persona, la comunidad, etc. Ejemplos de "profesionales de la salud" incluyen médicos, hospitales, comunidades de retiro de atención, centros de enfermería especializada, centros de atención subaguda, clínicas, consultorios de varias especialidades, centros ambulatorios independientes, agencias de salud y Organización para el Mantenimiento de la Salud.
El término "tratar" se refiere a: evitar que una enfermedad, trastorno o padecimiento ocurra en una célula, tejido, sistema, animal o humano que pueda estar predispuesto a la enfermedad, trastorno y/o padecimiento, pero todavía no se ha diagnosticado que lo tenga; estabilizar una enfermedad, trastorno o padecimiento, es decir, detener su desarrollo; y aliviar uno o más síntomas de la enfermedad, trastorno o padecimiento, es decir, ocasionar la regresión de la enfermedad, trastorno o padecimiento.
Como se utiliza en este documento, un terapéutico que "previene" un trastorno o padecimiento se refiere a un compuesto que, en una muestra estadística, reduce la ocurrencia del trastorno o padecimiento en la muestra tratada con respecto a una muestra control sin tratamiento, o retardar el comienzo o reducir la severidad de uno o más síntomas del trastorno o padecimiento con respecto a la muestra control sin tratamiento.
Como se utiliza en este documento, un "trastorno complejo que tiene un componente inflamatorio" es una enfermedad donde la patología/disfunción inicial en un tejido u órgano particular, que es vital para la función biológica de los sistemas de un individuo, conducirá en segundo término a la perturbación metabólica sistémica y/o estrés de los tejidos, ocasionando, o aumentando adicionalmente, la activación del sistema inmune que conduce a disfunción en varios órganos vitales para la homeostasis corporal.
Composiciones farmacéuticas Las composiciones y los métodos de la presente invención pueden utilizarse para tratar a un individuo en necesidad de ello. En ciertas modalidades, el individuo es un mamífero tal como un humano, o un mamífero no humano. Cuando se administra a un animal, como un humano, la composición o el compuesto se administra preferiblemente como una composición farmacéutica que comprende, por ejemplo, un compuesto de la invención y un portador farmacéuticamente aceptable. Los portadores farmacéuticamente aceptables se conocen bien en la técnica e incluyen, por ejemplo, soluciones acuosas como agua o solución salina fisiológicamente regulada, u otros solventes o vehículos como glicoles, glicerol, aceites como aceite de oliva o ésteres orgánicos inyectables. En una modalidad preferida, cuando tales composiciones farmacéuticas son para la administración humana, la solución acuosa está libre de pirógenos, o sustancialmente libre de pirógenos. Los excipientes pueden elegirse, por ejemplo, para afectar la liberación demorada de un agente o para orientarse selectivamente a una o más células, tejidos u órganos. La composición farmacéutica puede estar en forma unitaria de dosificación, tal como una tableta, cápsula (incluyendo cápsula dispersable y cápsula de gelatina), gránulo, polvo, jarabe, supositorio, inyección o similares. La composición también puede presentarse en un sistema de suministro transdérmico, por ejemplo, un parche de piel. La composición también puede presentarse en una solución adecuada para la administración tópica, como una gota para los ojos.
Un portador farmacéuticamente aceptable puede contener agentes fisiológicamente aceptables que actúan, por ejemplo, para estabilizar o aumentar la absorción de un compuesto, tal como un compuesto de la invención. Tales agentes fisiológicamente aceptables incluyen, por ejemplo, los carbohidratos, tales como glucosa, sacarosa o dextranos, los aritioxidantes, tales como ácido ascórbico o glutatión, agentes quelantes, proteínas de bajo peso molecular u otros estabilizadores o excipientes. La elección de un portador farmacéuticamente aceptable, incluyendo un agente fisiológicamente aceptable, depende, por ejemplo, de la ruta de administración de la composición. La composición (preparación) farmacéutica también puede ser un liposoma u otra matriz polimérica, que puede haber integrado en la misma, por ejemplo, un compuesto de la invención. Los liposomas, por ejemplo, que comprenden fosfolípidos u otros lípidos, son portadores no tóxicos, fisiológicamente aceptables y metabolizables que son relativamente sencillos de elaborar y administrar.
La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en este documento para referirse a los compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance de juicio médico acertado, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales, sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación excesivos, proporcionados con una proporción razonable de beneficio/riesgo.
La frase "portador farmacéuticamente aceptable", como se utiliza en este documento, significa un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un líquido o relleno sólido, diluyente, excipiente, solvente o material de encapsulado. Cada portador debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no dañino para el paciente. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables incluyen: (1) azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; (2) almidones, como el almidón de maíz y almidón de papa; (3) celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa de sodio, etil celulosa y el acetato de celulosa; (4) tragacanto en polvo; (5) malta; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, tales como la manteca de cacao y ceras para supositorios; (9) aceites, como el aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soya; (10) glicoles, tal como el propilenglicol; (11) polioles, tal como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; (12) ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; (13 ) agar (14); agentes reguladores, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio (15); ácido algínico; (16) agua libre de pirógenos; (17) solución salina isotónica; (18) solución de Ringer; (19) alcohol etílico; (20) soluciones reguladas de fosfatos, y (21) otras sustancias no tóxicas compatibles empleadas en formulaciones farmacéuticas.
Una composición (preparación) farmacéutica puede administrarse a un sujeto por cualquiera de una serie de vías de administración como, por ejemplo, por vía oral (por ejemplo, pociones como en soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas, comprimidos, cápsulas (incluyendo cápsulas dispersables y cápsulas de gelatina), bolos, polvos, gránulos, pastas para su aplicación a la lengua); absorción a través de la mucosa oral (por ejemplo, por vía sublingual); anal, rectal o vaginal (por ejemplo, como un pesario, crema, o espuma); por vía parenteral (incluyendo intramuscular, intravenosa, subcutánea o intratecal como, por ejemplo, una solución o suspensión estéril); por vía nasal; por vía intraperitoneal; por vía subcutánea; por vía transdérmica (por ejemplo, como un parche aplicado sobre la piel); y por vía tópica (por ejemplo, en forma de crema, ungüento o rocío aplicado a la piel, o como gotas para los ojos). El compuesto también puede formularse para inhalación. En ciertas modalidades, un compuesto puede simplemente disolverse o suspenderse en agua estéril. Los detalles de las utas apropiadas de administración y composiciones adecuadas para las mismas pueden encontrarse, por ejemplo, en las Patentes de E.U. Nos. 6,110,973, 5,763,493, 5,731,000, 5,541,231, 5,427,798. 5,358,970 y 4,172,896, así como en las patentes citadas en ello.
Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de la dosificación unitaria y pueden prepararse por cualquier método bien conocido en la técnica de la farmacia. La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con un material portador para producir una forma de dosificación unitaria variará dependiendo del huésped que se tratará, el modo particular de la administración. La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con un material portador para producir una forma de dosificación unitaria será generalmente aquella cantidad del compuesto que produce un efecto terapéutico. Generalmente, a partir de un cien por ciento, esta cantidad variará de alrededor de 1 por ciento a alrededor de noventa y nueve por ciento de ingrediente activo, preferiblemente de alrededor de 5 por ciento a alrededor de 70 por ciento, más preferiblemente de alrededor de 10 por ciento a alrededor de 30 por ciento.
Los métodos para preparar estas formulaciones o composiciones incluyen la etapa de asociar un compuesto activo, como un compuesto de la invención, con el portador y, opcionaimente, uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan al asociar íntima y uniformemente un compuesto de la presente invención con portadores líquidos, o con portadores sólidos finamente divididos, o ambos, y entonces, si es necesario, formar el producto.
Las formulaciones de la invención adecuadas para la administración oral pueden estar en forma de cápsulas (incluyendo cápsulas dispersables y cápsulas de gelatina), obleas, pildoras, tabletas, losanges (usando una base saborizada, normalmente sacarosa y acacia o tragacanto), polvos, granulados, o como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, o en forma de emulsión líquida aceite en agua o agua en aceite, o como un elixir o jarabe, o en forma de pastillas (usando una base inerte, como gelatina y glicerina, o sacarosa y acacia) y/o como enjuagues bucales y similares, cada uno con una cantidad predeterminada de un compuesto de la presente invención como ingrediente activo. Las composiciones o compuestos también pueden administrarse como una inyección rápida, electuario o pasta.
Para preparar formas sólidas de dosificación para la administración oral (cápsulas (incluyendo cápsulas dispersables y cápsulas de gelatina), tabletas, pildoras, grageas, polvos, gránulos y similares), el ingrediente activo se mezcla con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, tales como citrato de sodio o fosfato dicálcico, y/o cualquiera de los siguientes: (1) rellenos o extensores, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y/o ácido silícico; (2) aglutinantes, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y/o acacia ; (3) humectantes, como glicerol; (4) agentes de desintegración, como por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos, y carbonato de sodio; (5) agentes de retardo de solución, tal como la parafina; (6) aceleradores de la absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario; (7) agentes humectantes, tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; (8) absorbentes, tales como caolín y arcilla de bentonita; (9) lubricantes, tal como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio, y mezclas de los mismos; y (10) agentes colorantes. En el caso de las cápsulas (incluyendo cápsulas dispersables y cápsulas de gelatina), tabletas y pildoras, las composiciones farmacéuticas también pueden comprender agentes reguladores. Las composiciones sólidas de un tipo semejante también pueden emplearse como rellenos en cápsulas suaves y de gelatina con relleno rígido, al utilizar excipientes tales como lactosa o azúcares de leche, así como polietilen glicoles de alto peso molecular y similares.
Una tableta puede elaborarse por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Las tabletas comprimidas pueden prepararse al utilizar aglutinante (por ejemplo, gelatina o hidroxipropilmetil celulosa), lubricante, diluyente inerte, conservador, desintegrante (por ejemplo, glicolato de almidón de sodio o carboximetil celulosa reticulada de sodio), agente activo de superficie o dispersante. Las tabletas moldeadas pueden fabricarse al moldear, en una máquina adecuada, una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte.
Las tabletas y otras formas de dosificación sólida de las composiciones farmacéuticas, tales como grageas, cápsulas (incluyendo cápsulas dispersables y cápsulas de gelatina), pastillas y gránulos, opcionalmente pueden troquelarse o prepararse con recubrimientos y cubiertas, tales como recubrimientos entéricos y otros revestimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. También pueden formularse de manera que proporcionen una liberación lenta o controlada del ingrediente activo en las mismas, al utilizar, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa en proporciones variables para proporcionar el perfil de liberación deseado, otras matrices poliméricas, liposomas y/o microesferas. Pueden esterilizarse, por ejemplo, por filtración a través de un filtro que retiene las bacterias, o al incorporar agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse en agua estéril, o algún otro medio inyectable estéril inmediatamente antes de su uso. Estas composiciones pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y pueden ser de una composición que libere el ingrediente activo solamente, o preferentemente, en cierta porción del tracto gastrointestinal, opcionalmente, de una manera retardada. Ejemplos de composiciones de inserción que pueden utilizarse incluyen sustancias poliméricas y ceras. El ingrediente activo también puede estar en forma micro-encapsulada, si es conveniente, con uno o con más de los excipientes antes mencionados.
Las formas de dosificación líquida útiles para la administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además del ingrediente activo, las formas de dosificación líquida pueden contener diluyentes inertes usados comúnmente en la técnica como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, aceites (en especial, aceites de semilla de algodón, cacahuate, maíz, germen, de oliva, ricino y ajonjolí), glicerol, alcohol tetrahidrofurílico, polietilenglicoles y ásteres de ácidos grasos de sorbitán, y mezclas de los mismos.
Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, saborizantes, colorantes, aromatizantes y conservadores.
Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión como, por ejemplo, alcoholes ¡soestearílicos etoxilados, ésteres de polioxietilen sorbitol y sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, y mezclas de los mismos.
Las formulaciones de las composiciones farmacéuticas para la administración rectal, vaginal o uretral pueden presentarse como un supositorio, que puede prepararse mediante al mezclar uno o más compuestos activos con uno o más excipientes o portadores adecuados no irritante que comprenden, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol , una cera de supositorios o un salicilato, y que es sólido a temperatura ambiente, pero líquido a la temperatura corporal y, por tanto, se fundirá en el recto o en la cavidad vaginal y liberará el compuesto activo.
Las formulaciones de las composiciones farmacéuticas para la administración a la boca pueden presentarse como un enjuague bucal o un rocío oral, o un ungüento oral.
Alternativa o adicionalmente, las composiciones pueden formularse para el suministro a través de un catéter, endoprótesis vascular, alambre, u otro dispositivo intraluminal. El suministro a través de estos dispositivos puede ser especialmente útil para su entrega a la vejiga, uretra, uréteres, recto o intestino.
Las formulaciones que son adecuadas para la administración vaginal también incluyen pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en rocío que contienen tales portadores, se conocen en la técnica como apropiados.
Las formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica incluyen polvos, aerosoles, ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches e inhaladores. El compuesto activo puede mezclarse bajo condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable, y con cualquier tipo de conservadores, tampones o propelentes que puedan ser necesarios.
Los ungüentos, pastas, cremas y geles pueden contener, además de un principio activo, excipientes, tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicol, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de zinc o mezclas de los mismos.
Los polvos y rocíos pueden contener, además de un compuesto activo, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y poliamida en polvo, o mezclas de estas sustancias. Los rocíos pueden contener adicionalmente propelentes habituales, tales como clorofluorohidrocarburos e hidrocarburos volátiles no sustituidos, tales como el butano y el propano.
Los parches transdérmicos tienen la ventaja adicional de proporcionar una entrega controlada de un compuesto de la presente invención al cuerpo. Tales formas de dosificación pueden elaborarse mediante la disolución o dispersión de la sustancia activa en el medio adecuado. Potenciadores de la absorción también pueden utilizarse para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La tasa de tal flujo puede controlarse al proporcionar una membrana que controla la velocidad o dispersar el compuesto en una matriz de polímero o gel.
Las formulaciones oftálmicas, pomadas oculares, polvos, soluciones y similares, también están contempladas dentro del alcance de esta invención. Las formulaciones oftálmicas ejemplares se describen en las Publicaciones de E.U. Nos. 2005/0080056, 2005/0059744, 2005/0031697 y 2005/004074 y la Patente de E.U. No. 6,583, 124, cuyo contenido se incorpora en la presente para referencia. Si se desea, las formulaciones oftálmicas líquidas tienen propiedades similares a las de los fluidos lacrimales, humor acuoso o humor vitreo, o son compatibles con estos fluidos. Una ruta de administración preferida es la administración local (por ejemplo, administración tópica, como gotas para los ojos, o la administración a través de un implante).
Las frases "administración parenteral" y "administrar por vía parenteral", tal como se usa en este documento, significan modos de administración diferentes a la administración enteral y tópica, generalmente por inyección, e incluyen, sin limitación, la inyección intravenosa, intramuscular, intraarterial, ¡ntratecal, intracapsular, intraorbital, intracardíaca, intradérmica , intraperitoneal, transtraqueal, subcutánea, subcuticular, intraarticular, subcapsular, subaracnoidea, intramedular e intraesternal y la infusión.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración parenteral comprenden uno o más compuestos activos en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, soluciones isotónícas estériles acuosas o no acuosas, dispersiones, suspensiones o emulsiones o polvos estériles que pueden reconstituirse en soluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes de su uso , que pueden contener antioxidantes, reguladores, bacteriostáticos, solutos que hacen a la formulación isotónica con la sangre del receptor pretendido o agentes de suspensión o espesantes.
Ejemplos de portadores acuosos y no acuosos que pueden ser empleados en las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y similares), y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales, tales como aceite de oliva, y ásteres orgánicos inyectables, tal como oleato de etilo. La fluidez adecuada puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de materiales de revestimiento, tales como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de las dispersiones, y mediante el uso de surfactantes.
Estas composiciones también pueden contener adyuvantes tales como conservadores, agentes humectantes, agentes emulsionantes y dispersantes. La prevención de la acción de los microorganismos puede ser asegurada por la inclusión de diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, tales como azúcares, cloruro de sodio, y similares en las composiciones. Además, la absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede provocarse por la inclusión de agentes que retrasan la absorción, tales como monoestearato de aluminio y gelatina.
En algunos casos, con el fin de prolongar el efecto de un fármaco, es conveniente desacelerar la absorción del fármaco a partir de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede lograr mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo que tiene poca solubilidad en agua. La tasa de absorción del fármaco depende entonces de su tasa de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una forma farmacológica administrada parenteralmente se logra al disolver o suspender el fármaco en un vehículo oleoso.
Las formas inyectables de depósito se elaboran mediante la formación de matrices microencapsuladas de los compuestos objeto en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicólido. Dependiendo de la proporción de fármaco a polímero, y la naturaleza del polímero empleado en particular, la tasa de liberación del fármaco puede controlarse. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan al atrapar el fármaco en liposomas o microemulsiones que sean compatibles con los tejidos del cuerpo.
Para su uso en los métodos de esta invención, los compuestos activos pueden darse per se o como una composición farmacéutica que contiene, por ejemplo, 0.1 a 99.5% (más preferiblemente, 0.5 a 90%) de ingrediente activo en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable.
Los métodos de introducción también pueden proporcionarse por dispositivos recargables o biodegradables. Varios dispositivos poliméricos de liberación lenta se han desarrollado y se han probado in vivo en los últimos años para la entrega controlada de fármacos, incluyendo biofármacos proteináceos. Una variedad de polímeros biocompatibles (incluyendo hidrogeles), incluyendo polímeros biodegradables y no degradables, pueden utilizarse para formar un injerto para la liberación sostenida de un compuesto en un sitio objetivo particular.
Los niveles reales de dosificación de los ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas pueden variarse para obtener una cantidad del ingrediente activo que sea efectiva para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente, composición, y el modo de la administración particular, sin ser tóxicos para el paciente.
El nivel seleccionado de dosificación dependerá de una diversidad de factores incluyendo la actividad del compuesto o la combinación de compuestos particulares empleados, o el éster, la sal o amida de los mismos, la ruta de administración, el tiempo de administración, la tasa de excreción de los compuestos particulares que se emplean, la duración del tratamiento, otros fármacos, compuestos y/o materiales utilizados en combinación con los compuestos particulares empleados, la edad, sexo, peso, condición, salud general e historia clínica previa del paciente que se tratará, y factores similares bien conocidos en las artes médicas.
Un médico o veterinario que tiene habilidad ordinaria en la técnica puede determinar y prescribir fácilmente la cantidad terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica necesaria. Por ejemplo, el médico o veterinario podrían comenzar las dosis de la composición o compuesto farmacéutico en niveles inferiores a los requeridos para lograr el efecto terapéutico deseado y aumentar gradualmente la dosis hasta que el efecto deseado se logre. Por "cantidad terapéuticamente efectiva" se quiere decir la concentración de un compuesto que es suficiente para despertar el efecto terapéutico deseado. Se comprende en general que la cantidad efectiva del compuesto variará según el peso, sexo, edad, y la historia clínica del sujeto. Otros factores que influyen en la cantidad efectiva pueden incluir, pero no se limitan a, la severidad del padecimiento del paciente, el trastorno que se tratará, la estabilidad del compuesto y, si se desea, otro tipo de agente terapéutico administrado con el compuesto de la invención. Una dosis total más grande puede suministrarse por múltiples administraciones del agente. Los métodos para determinar la eficacia y dosificación se conocen por los expertos en la técnica (Isselbacher eí al. (1996) Harrison's Principies of Infernal Medicine 13 ed., 1814-1882, incorporado en este documento para referencia).
En general, una dosis diaria conveniente de un compuesto activo utilizado en las composiciones y métodos de la invención será aquella cantidad del compuesto que sea la dosis más baja efectiva para producir un efecto terapéutico. Tal dosis efectiva dependerá generalmente de los factores descritos anteriormente.
Si se desea, la dosis diaria efectiva del compuesto activo puede administrarse como una, dos, tres, cuatro, cinco, seis o más sub-dosis administradas separadamente en intervalos apropiados a lo largo del día, opcionalmente, en formas de dosificación unitaria. En ciertas modalidades de la presente invención, el compuesto activo puede administrarse dos o tres veces diariamente. En modalidades preferidas, el compuesto activo se administrará una vez diariamente.
El paciente que recibe este tratamiento es cualquier animal necesitado, incluyendo primates, en particular humanos, y otros mamíferos como equinos, ganado vacuno, cerdos y ovejas; y las aves de corral y mascotas en general.
En ciertas modalidades, los compuestos de la invención pueden utilizarse solos o administrarse en conjunto con otro tipo de agente terapéutico. Como se utiliza en este documento, la frase "administración conjunta" se refiere a cualquier forma de administración de dos o más compuestos terapéuticos diferentes de tal modo que el segundo compuesto se administre mientras el compuesto terapéutico anteriormente administrado todavía es efectivo en el cuerpo (por ejemplo, los dos compuestos son simultáneamente efectivos en el paciente, lo cual puede incluir efectos sinérgicos de los dos compuestos). Por ejemplo, los compuestos terapéuticos diferentes pueden administrarse o en la misma formulación o en una formulación separada, o concomitante o secuencialmente. En ciertas modalidades, los compuestos terapéuticos diferentes pueden administrarse en menos de una hora, 12 horas, 24 horas, 36 horas, 48 horas, 72 horas, o una semana ente uno y otro. De esta manera, un individuo que recibe tal tratamiento puede beneficiarse de un efecto combinado de compuestos terapéuticos diferentes.
Esta invención incluye el uso de sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención en las composiciones y métodos de la presente invención. En ciertas modalidades, las sales contempladas de la invención incluyen, pero no se limitan a, sales de alquilo, dialquilo, trialquilo o tetra-alquil amonio. En ciertas modalidades, las sales contempladas de la invención incluyen, pero no se limitan a, L-arginina, benentamina, benzatina, betaína, hidróxido de calcio, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, 2-(dietilamino)etanol, etanolamina, etilendiamina, N-metilglucamina, hidrabamina, 1 H-imidazol, hidróxido de litio, L-lisina, hidróxido de magnesio, 4-(2-hidroxietíl)morfolina, piperazina, hidróxido de potasio, 1-(2-hidroxietil)pirrolid¡na, hidróxido de sodio, trietanolamina, trometamina, y sales de hidróxido de zinc. En ciertas modalidades, las sales contempladas de la invención incluyen, pero no se limitan a, sales de Na, Ca, K, Mg, Zn u otros metales.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables también pueden existir como varios solvatos, tales como con agua, metanol, etanol, dimetilformamida. y similares. Las mezclas de tales solvatos también pueden prepararse. La fuente de tal solvato puede ser del solvente de cristalización, inherente en el solvente de preparación o cristalización, o accidental a tal solvente.
Los agentes humectantes, emulsionantes y lubricantes, tales como lauril sulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de revestimiento, edulcorantes, saborizantes y aromatizantes, conservadores y antioxidantes también pueden estar presentes en las composiciones.
Ejemplos de antioxidantes farmacéuticamente aceptables incluyen: (1) antioxidantes solubles en agua, tales como ácido ascórbico, hidrocloruro de cisteína, bisulfato de sodio, metabisulfito de sodio, sulfito de sodio y similares, (2) antioxidantes solubles en aceites, tales como palmitato de ascorbilo, butilhidroxianisol (BHA), butilhidroxitolueno (BHT ), lecitina, galato de propilo, alfa-tocoferol, y similares, y (3) agentes quelantes de metales, tales como ácido cítrico, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico, y similares.
En ciertas modalidades, la invención se relaciona con un método para la realización de un negocio farmacéutico, mediante la fabricación de una formulación de un compuesto de la invención, o un equipo como se describe en este documento, y de promocionar a profesionales de la salud los beneficios de utilizar la formulación o equipo para el tratamiento o la prevención de las enfermedades y padecimientos como se describe en este documento.
En ciertas modalidades, la invención se relaciona con un método para la realización de un negocio farmacéutico, al proporcionar una red de distribución para vender una formulación de un compuesto de la invención, o equipo como se describe en este documento, y proporcionar material instructivo a los pacientes o médicos para utilizar la formulación o equipo para el tratamiento o la prevención de las enfermedades y padecimientos como se describe en este documento.
En ciertas modalidades, la invención comprende un método para la realización de un negocio farmacéutico, al determinar una formulación y dosificación adecuadas de un compuesto de la invención para el tratamiento o prevención de cualquiera de las enfermedades o padecimientos, como se describe en este documento, la realización de perfiles terapéuticos de formulaciones identificadas para la eficacia y la toxicidad en animales, y proporcionar una red de distribución para la venta de una preparación identificada con un perfil terapéutico aceptable. En ciertas modalidades, el método además incluye proporcionar un grupo de venta para vender comercializar la preparación a los proveedores de servicios de salud.
En ciertas modalidades, la invención se relaciona con un método para la realización de un negocio farmacéutico, al determinar una formulación y dosificación apropiadas de un compuesto de la invención para tratar o prevenir cualquiera de las enfermedades o padecimientos como se describe en este documento, y otorgar licencia, a un tercero, sobre los derechos para el desarrollo y venta posteriores de la formulación.
Ejemplos Ejemplo 1. Estudio PK ocular (Distribución) en conejos holandeses Se evaluó la distribución ocular del compuesto 1001 , , en tejidos oculares de conejos holandeses cuando se administra tópicamente a la superficie del ojo.
Conejos holandeses, adultos jóvenes sanos, (machos/hembras; por lo menos 1.5 kg) se aclimataron durante por lo menos 7 días antes del inicio del estudio. Antes del inicio del estudio, los ojos de los conejos se examinaron para asegurar que los ojos estuvieran libres de cualquier defecto que pudiera afectar la integridad del estudio. Los exámenes se realizaron por un observador calificado.
Los animales se medicaron a través de la ruta ocular tópica al utilizar un sistema de pipetas que suministró una dosis de 30 µ? a cada ojo. Cada animal se medicó en T = 0. El ojo derecho recibió una concentración de dosis de 300 pg/ml del compuesto 1001 y el ojo izquierdo recibió una concentración de dosis de 300 pg/ml del compuesto 1002. En los intervalos indicados en la Tabla 3, los animales se sacrificaron.
Tabla 3.
Grupo # de Volumen Sustancia Sustancia Tiempo al Animales de dosis de Prueba de Prueba sacrificio del Ojo del Ojo derecho izquierdo 1 2 30 µ? 1001 1002 0.25 h 2 2 30 µ? 1001 1002 0.50 h 3 2 30 µ? 1001 1002 1 h 4 2 30 µ? 1001 1002 2 h 5 2 30 µ? 1001 1002 6 h Los animales se sacrificaron con una sobredosis de un barbitúrico inyectable, y los ojos se recuperaron de cada animal. Al utilizar instrumentos nuevos o recién limpios para cada ojo, los ojos se disecaron y los siguientes tejidos se aislaron para su análisis: conjuntiva, humor acuoso, córnea, cristalino, membrana vitrea, cuerpo del iris/ciliar, retina/coroide, nervio óptico, y esclerótica. Cada tejido se ultracongeló en nitrógeno líquido y se almacenó a -80 °C para su análisis adicional.
Análisis de tejidos oculares: Sin desear limitarse por la teoría, se espera que ambos compuestos, 1001 and 1002, se metabolicen a su ácido carboxílico correspondiente, el compuesto 1003, , en donde M es H (compuesto 45) o un catión farmacéuticamente aceptable, tal como amonio, tetra-alquil amonio, Na (compuesto Z), K, Mg, y Zn. Sin desear limitarse por la teoría, se considera que el compuesto 1003 o sus metabolitos son principalmente responsables de la actividad biológica asociada con el compuesto 1001. El compuesto 1003 se extrajo a partir de tejidos oculares (córnea, retina) por homogeneización seguida por precipitación de proteínas con 4 partes de acetonitrilo que contenía IS. El sobrenadante resultante se secó bajo nitrógeno y se reconstituyó como una solución concentrada en la Fase Móvil A. El compuesto 1003 se extrajo a partir del humor acuoso/vitreo por precipitación de proteínas con 5 partes de acetonitrilo que contenía IS. El sobrenadante resultante se secó bajo nitrógeno y se reconstituyó como una solución concentrada en la Fase Móvil A.
La Fase Móvil A se agregó a córnea de conejo (-80 mg) para lograr una concentración final p/v de 5% de sólidos. Las córneas se homogenizaron hasta que se obtuvo una suspensión homogénea. Para el homogenizado control, múltiples córneas se combinaron y homogenizaron.
La Fase Móvil A se agregó a retina de conejo (-75 mg) para lograr una concentración final p/v de 7% de sólidos. Las retinas se homogenizaron hasta que se obtuvo una suspensión homogénea. Para el homogenizado control, múltiples retinas se combinaron y homogenizaron.
Soluciones de adición para los estándares se prepararon al diluir el compuesto 1003 como su sal sódica (por ejemplo, M es Na) (disuelto en etanol) en etanol abarcando el intervalo de concentraciones de 0.100 a 4000 ng/ml del compuesto 1003. Dos curvas estándar se extrajeron y se analizaron subsecuentemente, una antes y una después de las muestras.
A 1 volumen de homogenizado (100 µ?), 1/10 del volumen (10 µ?) de etanol se agregó a las muestras y controles, and 1/10 del volumen (10 µ?) de la solución de adición se agregó a los estándares. 4 volúmenes de acetonitrilo que contenía 12.5 ng/ml de IS (400 µ?) se agregaron, y las muestras se mezclaron ligeramente durante -1 minuto y se centrifugaron durante 10 min a 3200 unidades rcf. El sobrenadante se removió (-400 µ?), se secó bajo nitrógeno a 60 °C y se reconstituyó en 100 µ? de Acetato de Amonio 5 mM.
Alternativamente, se prepararon estándares al diluir el compuesto 1003 como su sal sódica (por ejemplo, M es Na) directamente en el homogenizado control, abarcando el intervalo de concentraciones de 0.0100 a 400 ng/ml del compuesto 1003. Esto eliminó la adición de 1/10° del volumen (10 µ?) de etanol a las muestras y controles en la extracción subsecuente.
El compuesto 1003 en las muestras homogenizadas/extraídas/secas/reconstituidas se analizó por LC/MS/MS al utilizar D4-PGE2 como el estándar interno. La detección se realizó en un Espectrómetro de Masas Applied Biosystems API-4000 al utilizar el siguiente método: LC Columna de guarda: Aqua C18 4 ? 2.0 mm, 3 µ?t?, Phenomenex # AJ0- 7510 Columna: Luna C18(2) 30 x 2.0 mm, 3 pm, Phenomenex # 00A-4251-B0 Fase Móvil A: Acetato de Amonio 5 mM en agua Fase Móvil B: Acetato de Amonio 5 mM en 95:5 aceton¡trilo:agua Gradiente: t = 0 5% B t = 1 min 5% B t = 1.5 min 40% B t = 2.0 min 40% B t = 2.75 min 100% B t = 4.15 min 100% B t = 4.25 min 5% B t = 4.75 min 5% B Caudal de flujo: 0.5 ml/min Volumen de inyección: 50 µ? Detección de MS Tipo de barrido: MRM Polaridad: Negativa Fuente de iones: Electroaspersión Transición de analitos: m/z 260.95 a 114.9 Transición de IS: m/z 355.0 a 275.3 La curva lineal estándar de la concentración de proporción de área al compuesto 1003 se generó al utilizar una ponderación 1/x2.
Análisis de fluidos oculares: El compuesto 1003 se extrajo a partir del humor acuoso/vitreo por precipitación de proteínas con 5 partes de acetonitrilo que contenía IS. El sobrenadante resultante se secó bajo nitrógeno y se reconstituyó como una solución concentrada en la Fase Móvil A.
Soluciones de adición para los estándares se prepararon al diluir el compuesto 1003 como su sal sódica (por ejemplo, M es Na) (disuelto en etanol) en etanol abarcando el intervalo de concentraciones de 0.040 a 4000 ng/ml del compuesto 1003. Dos curvas estándar se extrajeron y se analizaron subsecuentemente, una antes y una después de las muestras.
A 1 volumen de humor acuoso o vitreo (120 µ?), 1/4 del volumen (30 µ?) de etanol se agregó a las muestras y controles, and 1/4 del volumen (30 µ?) de la solución de adición se agregó a los estándares. 5 volúmenes de acetonitrilo que contenía 25 ng/ml de IS (600 µ?) se agregaron, y las muestras se mezclaron ligeramente durante -1 minuto y se centrifugaron durante 10 min a 3200 unidades rcf. El sobrenadante se removió (-450 µ?), se secó bajo nitrógeno a 60 °C y se reconstituyó en 90 µ? de Acetato de Amonio 5 mM.
Alternativamente, se prepararon estándares al diluir el compuesto 1003 como su sal sódica (por ejemplo, M es Na) directamente en el humor acuoso o vitreo control, abarcando el intervalo de concentraciones de 0.0100 a 1000 ng/ml del compuesto 003. Esto eliminó la adición de 1/4 del volumen (30 µ?) de etanol a las muestras y controles en la extracción subsecuente.
El compuesto 1003 en las muestras extraídas/secas/reconstituidas se analizó por LC/MS/MS al utilizar D4-PGE2 como el estándar interno. La detección se realizó en un Espectrómetro de Masas Applied Biosystems API-4000 al utilizar el siguiente método: LC Columna de guarda: Aqua C18 4 2.0 mm, 3 µ?t?, Phenomenex # AJ0- 7510 Columna: Luna C18(2) 30 ? 2.0 mm, 3 im, Phenomenex # 00A-4251 -B0 Fase Móvil A: Acetato de Amonio 5 mM en agua Fase Móvil B: Acetato de Amonio 5 mM en 95:5 acetonitrilo:agua Gradiente: t = 0 5% B t = 1 min 5% B t = 1.5 min 40% B t = 2.0 min 40% B t = 2.75 min 100% B t = 4.15 min 100% B t = 4.25 min 5% B t = 4.75 min 5% B Caudal de flujo: 0.5 ml/min Volumen de inyección: 50 µ? Detección de MS Tipo de barrido: MRM Polaridad: Negativa Fuente de iones: Electroaspersión Transición de analitos: m/z 260.95 a 1 14.9 Transición de IS: m/z 355.0 a 275.3 La curva lineal estándar de la concentración de proporción de área al compuesto 1003 se generó al utilizar una ponderación 1/x2.
La Figura 1 muestra que niveles comparables del compuesto 1003 se observaron en el humor acuoso (Figura 1 a), el vitreo (Figura 1 b), y la córnea (Figura 1 c) con la administración de los compuestos 1001 y 1002 al utilizar el protocolo descrito anteriormente.
Los parámetros farmacocinéticos oculares (para el compuesto medido 1003), después de la administración del compuesto profármaco 1001 o 1002, se muestran en la Tabla 4. Los niveles pico del compuesto 1003 después de la administración del compuesto 1001 fueron -12 mM en la córnea con una vida media de ~1 hora y, en el humor vitreo, los niveles pico fueron ~15 nM con una vida media ligeramente más larga de 1.3 horas.
Tabla 4: Compuesto 1001 Humor Ac. Córnea Humor Vitreo T 1/2 (h) 1.18 1.05 1.3 ABC (h*ng/ml) o (h*ng/mg) 2756 5.53 6.61 Cmax (ng/ml) o (ng/mg) 1055 3.56 4.36 Tmax (h) 0.25 0.25 0.25 Compuesto 1002 Humor Ac. Córnea Humor Vitreo T 1/2 ( ) 1.3 1.17 1.35 ABC (h*ng/ml) o (h*ng/mg) 3146 3.02 3.74 Cmax (ng/ml) o (ng/mg) 1337 3.35 1.64 Tmax (h) 0.25 0.25 0.25 Ejemplo 2. Estudio de estabilidad química La estabilidad química de los compuestos 1001 y 1002 se midió a través del análisis de HPLC de la pureza de estos compuestos con el tiempo. El ensayo de pureza de los componentes activos al utilizar un área porcentual (% de área) y las impurezas reportadas como área porcentual (% de área) se midió por HPLC al utilizar las siguientes condiciones: Columna: ACE 3, C18, 3 im, 100 x 2.1 mm Temperatura de columna: 35 °C Temperatura del muestreador automático: 5 °C Detección: UV a 272 nm Volumen de inyección: 30 µ? Caudal de flujo: 0.5 ml/min Tiempo de operación: 20 minutos Lavado por aguja: 100% de metanol con lavado por aguja prolongado Fase móvil: A) Agua/Ácido trifluoroacético (100/0.05 v/v), pH 3.0 B) Acetonitrilo/Ácido trifluoroacético (100/0.05 v/v) Tiempo (min) % de A % de B 0 80 20 2 80 20 12 60 40 12.01 80 20 20 80 20 Tiempos de retención: Compuesto 1002, 6.3 minutos Compuesto 1001 , 11.0 minutos Compuesto 1003, 2.3 minutos Un diluyente de muestras se preparó con agua/etanol absoluto (90/10 v/v).
Soluciones de referencia de los compuestos 1001 y 1002 se prepararon al pesar aproximadamente 10 mg (± 2 mg) de una solución de reserva de 1 mg/ml del compuesto 1001 o 1002 en un frasco volumétrico ámbar de 1 mi. Aproximadamente 0.5 ML de diluyente de muestras se agregó y la solución se agitó para mezclar. La muestra se diluyó al volumen con diluyente de muestras y se mezcló bien. La solución de referencia para el compuesto 1001 fue estable hasta 7 días almacenada a 5 °C ± 3 °C, protegida de la luz. La solución de referencia para el compuesto 1002 fue estable hasta 3 días almacenada a 5 °C ± 3 °C, protegida de la luz.
Las formulaciones oftálmicas de los compuestos 1001 (0.994 g de una solución a 52 mg/ml en propilen glicol) o el compuesto 1002 (1.034 g de una solución a 50 mg/mL en propilen glicol) se prepararon a 500 Mg/ml de potencia de dosis en regulador de fosfato de potasio (25 mM, pH 5.5, 0.34 g) con solución de hidróxido de sodio 0.2 M (es.), cloruro de sodio (0.327 g), polisorbato 80 (0.5 % p/v), y agua purificada (es. para 100). Soluciones de muestra de los compuestos 1001 y 1002 se prepararon cada una al pesar con precisión aproximadamente 20 mg de la formulación del compuesto a 500 pg/ml en un frasco volumétrico ámbar de 1 mi. Aproximadamente 0.5 ML de diluyente de muestras se agregó y la solución se agitó suavemente para mezclar. La solución se diluyó al volumen con diluyente de muestras y se mezcló bien.
La siguiente ecuación se utilizó para calcular el ensayo de pureza (% de área) del compuesto 1001 o compuesto 1002 en cada muestra: Contenido análogo (% de área) = (Área de análogo/Área total de todos los picos= 0.10% del área) x 100.
Impurezas= 0. 0% del área se integró y reportó como % del área a 2 lugares decimales.
Las Tablas 5 y 6 muestran los resultados del estudio de estabilidad química de los compuestos 1001 y 1002, respectivamente, en el transcurso de 8 semanas a 5 °C. El compuesto 1001 mostró una mejor estabilidad química que el compuesto 1002, como se muestra por una pureza porcentual superior con el tiempo (con menos impurezas).
Tabla 5: Estabilidad química del compuesto 1001 Punto en el tiempo % de área del compuesto 1001 % de área de impurezas Inicial 99.55 0.45 1 semana No Probado No Probado 2 semanas 99.03 0.97 4 semanas 99.39 0.61 8 semanas 99.31 0.69 Tabla 6: Estabilidad química del compuesto 1002 Punto en el tiempo % de área del compuesto 1002 % de área de impurezas Inicial 98.29 1.71 1 semana 97.58 2.43 2 semanas 97.46 2.55 4 semanas 96.54 3.46 8 semanas 94.95 5.05 Ejemplo 3: Estudio del compuesto 1001 en xeroftalmia El objetivo de este estudio fue comparar la eficacia del compuesto 1001 con placebo (vehículo menos activo) para el tratamiento de los signos y síntomas de xeroftalmia, en un estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo en el que 100 pacientes humanos fueron igualmente asignados al azar a uno de los tres grupos de tratamiento activo o a placebo, y todos los grupos de tratamiento se expusieron a idéntica humedad, temperatura y condiciones de viento, lo que exacerbó los síntomas de la xeroftalmia.
Durante un estudio de 14 días de ejecución en el período antes de la aleatorización (por ejemplo, el día -14 al día 0), todos los pacientes recibieron placebo de manera bilateral dos veces al día (BID). En el momento de la aleatorización del tratamiento (por ejemplo, el día 0), los pacientes se expusieron a 90 minutos de idéntica humedad, temperatura y condiciones de viento, lo que exacerbó los síntomas de la xeroftalmia, después de lo cual los pacientes se estratificaron con base en el criterio siguiente: Tinción de córnea central pos-exposición < 2.5 o > 3.0. Los pacientes elegibles para ser aleatorizados recibieron uno de los siguientes tratamientos para administrarse como una gota de aproximadamente 30 µ? a los dos ojos BID: 1 ) Compuesto 1001 a dosis A (26.4 pg/ml) Solución oftálmica; 2) Compuesto 1001 a dosis B (87.8 pg/ml) Solución oftálmica; 3) Compuesto 1001 a dosis C (275.6 pg/ml) Solución oftálmica; 4) Solución oftálmica placebo (Vehículo menos activo).
Breve resumen del calendario de visitas. 5 visitas en el transcurso de aproximadamente 6 semanas se planificaron de la siguiente manera: Visita 1 = Día -14 ± 1 día; Visita 2 = Día 0; Visita 3 = Día 14 ± 2 días; Visita 4 = Día 28 ± 2 días; Visita 5 = Día 29 ± 1 hora.
El criterio principal de valoración de la afección ocular media en las condiciones para exacerbar los síntomas de la xeroftalmia al utilizar la Escala de Malestar Ocular ORA (durante la exposición de 90 minutos) se resumió estadísticamente (n, media, desviación estándar, mediana, min y máx), y se analizó con pruebas de t de un solo lado al comparar la mejor dosis a placebo, con un valor de p < 0.025 considerado como significativo.
En la visita 4 (por ejemplo, el día 28), los pacientes se expusieron a 90 minutos de idéntica humedad, temperatura, y condiciones de viento, lo que exacerbó los síntomas de la xeroftalmia. El malestar ocular durante este período de exposición se midió al utilizar la Escala de Malestar Ocular ORA con la calificación de malestar ocular siendo el promedio de todos los puntos en el tiempo durante la exposición. El malestar ocular se midió nuevamente en la visita 5 (por ejemplo, el día 29). Las calificaciones en la Escala de Malestar Ocular ORA son como sigue: una calificación de 0 indica que no hay malestar, una calificación de 1 indica apreciación intermitente, una calificación de 2 indica apreciación constante, una calificación de 3 indica molestia intermitente, y una calificación de 4 indica molestia constante.
La Figura 2 muestra la molestia ocular medida en el medio ambiente el día 28 después de la administración tópica de vehículo o compuesto 1001 a las dosis A, B o C. El cambio en la molestia ocular, en comparación con el vehículo, mostró una mejora de aproximadamente el 27% cuando el compuesto 1001 se administró a la dosis C.
La Figura 3 muestra la molestia ocular medida en el medio ambiente el día 29 (por ejemplo, 24 horas después del último tratamiento) después de la administración tópica de vehículo o compuesto 1001 a las dosis A, B o C. El cambio en la molestia ocular, en comparación con el vehículo, mostró una mejora de aproximadamente el 36% cuando el compuesto 1001 se administró a la dosis C, lo que indica que el efecto observado con la administración del compuesto 1001 persiste 24 horas después del último tratamiento.
Los síntomas de sensación de arenilla, sequedad, se midieron en el medio ambiente el día 28, en una escala análoga visual de 0-5. La Figura 4 muestra un cambio significativo tanto en sensación de arenilla como sequedad, en comparación con el vehículo, cuando el compuesto 1001 se administró por vía tópica a la dosis C.
Ejemplo 4: Protocolos sintéticos Todas las reacciones no acuosas se llevaron a cabo bajo una atmósfera de nitrógeno seco. Los reactivos se adquirieron de fuentes comerciales y se utilizaron tal como se recibieron. Los solventes para las reacciones fueron de grado reactivo, a menos que s indicara de otro modo en el texto. Los espectros de resonancia magnética nuclear (NMR) de protones y carbonos se obtuvieron en un espectrómetro Bruker AV-300 a 300 MHz para el protón y 75 MHz para el carbono, al utilizar CDCI3, DMSO-d6, o CD3OD como el solvente. Se utilizó tetrametilsilano como referencia interna para los espectros de protones y el pico de solvente se utilizó como el pico de referencia para los espectros de carbonos. Los espectros de masas se obtuvieron en un espectrómetro de masas de ionización por electroaspersión (ESI) con trampa de iones Finnigan LCQ Dúo LC-MS. La cromatografía de capa fina (TLC) se realizó en placas de gel de sílice Whatman No. 4500-101 (250 µ?t? de espesor de capa). La visualización de las placas de TLC se realizó al utilizar luz ultravioleta nm) o tinción de yodo. Un aparato Corning pH meter 430 se utilizó para determinar el pH.
Condiciones de HPLC: Método A Columna: Zorbax SB-CN, 4.6 250 mm, 5 m Temp. de columna: Ambiente Temp. de muestra: Ambiente Detección: UV a 254 nm Fase Móvil A: agua de HPLC con 0.1% de ácido fórmico Fase Móvil B: acetonitrilo de HPLC con 0.1% de ácido fórmico Diluyente: 50:50 agua/acetonitrilo Caudal de flujo: 1 ml/min Tabla 7. Gradiente Tiempo (min) % de A % de B 0 90 10 20 0 100 22 90 10 25 90 10 Esquema 1. Preparación del Compuesto 2005 Síntesis del compuesto 2002: A un reactor limpio, seco, 100-L con camisa equipado con un condensador, un embudo de adición y una sonda de temperatura, se agregó cuidadosamente cloruro de aluminio (1285 g, 9.64 mol), seguido de diclorometano (55 I). La mezcla se agitó y enfrió ' a 0-5 °C. Una solución de anhídrido glutárico (1000 g, 8.76 mol) y bis(trimetilsilil)acetileno (1643 g, 9.64 mol) en diclorometano (10 I) se agregó cuidadosamente a la mezcla por goteo, mientras se mantenía la temperatura entre 0 y 5 °C. Después de que la adición se completó, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de 12-20 h, la mezcla de reacción se evaluó para verificar la presencia de anhídrido glutárico por 1H NMR (CDCI3). La muestra se preparó para el análisis de 1H NMR mediante la adición de diclorometano (0.5 ml) y HCI 1 M (0.25 ml) a una muestra (0.25 ml) de la mezcla de reacción en un vial, el diclorometano se separó y se removió bajo vacío. El residuo se diluyó con CDCI3 y se sometió para análisis de 1H NMR. La reacción se estimó completa cuando permaneció menos de 3% en peso de anhídrido glutárico. La mezcla de reacción entonces se agregó lentamente a una solución de HCI 1 M (12 I) mientras la temperatura se mantenía por debajo de 10 °C. La mezcla se agitó durante 30-60 min hasta que se observó una solución transparente. Dos fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera (12 I), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró sobre un lecho empaquetado de Celite en un embudo de vidrio poroso, y se lavó completamente con diclorometano. El filtrado se concentró bajo vacío a 35-40 °C para dar el compuesto 2002 (1 ,700 g, 91%) como un aceite café oscuro que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Síntesis del compuesto 2003: A un matraz limpio y seco de 12 I, de cuatro cuellos, de fondo redondo, equipado con un condensador y una sonda de temperatura, se cargó ácido sin purificar 2002 (1000 g), p-Ts0H«H2O (89.5 g, 0.1 equiv.), y 2-propanol (6 I). La mezcla de reacción se calentó a 65 °C durante 24 h, punto en el cual la conversión fue de alrededor de 90% por HPLC. La mezcla de reacción se enfrió y 2-propanol se concentró bajo vacío a 50-55 °C. El residuo resultante se agregó a MTBE (3 I) y se lavó con NaHC03 saturado (3 ? 500 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró sobre un lecho empaquetado de Celite en un embudo de vidrio poroso, y lavó completamente con MTBE. El filtrado se concentró bajo vacío a 40-45 °C para dar el éster sin purificar 2003 (1 ,160 g, 96%) como un aceite café oscuro, que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Síntesis del compuesto 2005: A un matraz limpio de 12 I, lavado con nitrógeno de fondo redondo, equipado con un agitador mecánico, sonda de temperatura y entrada de nitrógeno, se cargó el compuesto 2003 (433 g, 1.7 mol), alcohol isopropílico anhidro (4.3 1), y el compuesto 2010 (20.4 g, 0.034 mol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, la conversión al compuesto 2004 se estimó completa por análisis de TLC (20% de EtOAc/heptano). Se agregó cloruro de amonio (109 g, 2.03 mol), seguido por la adición en chorro de fluoruro de tetrabutilamonio (2.03 1, solución 1 M en THF). Después de agitar durante la noche, la conversión al compuesto 2005 se estimó completa por análisis de TLC. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío a aproximadamente 1/10 del volumen original y el material se dividió entre MTBE (4.3 I) y cloruro de amonio acuoso saturado (2 I). Las fases se separaron y la acuosa se extrajo con MTBE (2 I). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2 I), se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron a un aceite oscuro. La purificación cromatográfica dio el compuesto 2005 (216 g, 70% como fracciones puras y 28 g, 9% como fracciones mixtas) como un aceite naranja.
Esquema 2. Preparación de catalizador de Noyori -Pr RuCI3 + EtOH \ Ru' R "u¦ N Cl Me 61% 1 Ts Me 2006 2007 KOH vA Ru- DCM H TsCi; NaOH 91% ;-Pr H20, DCM 2010 88% Catalizador de Noyori 2009 Síntesis del compuesto 2007: A un matraz de fondo redondo de tres cuellos, de 2 I, lavado con nitrógeno, se agregó cloruro de rutenio hidratado (12 g, 0.058 mol) y etanol absoluto (0.6 I) seguido por p-menta-1 ,5-dieno (96 mi). La mezcla se agitó a reflujo durante 4 h. La suspensión se enfrió, se agitó a 0-5 °C durante 30 min, y se filtró; los sólidos se lavaron con etanol absoluto (3 x 1 volumen de lecho) para producir el compuesto 2007 (10.4 g, 58%) como un sólido rojo oscuro. El filtrado se concentró a 75 mi y se almacenó en el refrigerador durante la noche. Los sólidos se filtraron y se lavaron con etanol absoluto (3 >< 1 volumen de lecho) para dar el compuesto 2007 (2 g, 11%) como un sólido rojo oscuro.
Síntesis del compuesto 2009: A un matraz de 2 I de fondo redondo, de tres cuellos, equipado con una sonda de temperatura, barra de agitación magnética, entrada de nitrógeno y un embudo de adición, se agregó ( íS,2S)-(-)-1 ,2-difeniletilendiamina (20 g, 0.094 mol) y diclorometano (160 mi). La mezcla se enfrió a 0-3 °C y se agregó por goteo una solución 1 M de hidróxido de sodio (160 mi) mientras la temperatura se mantenía por debajo de 5 °C. A esta mezcla se agregó una solución de cloruro de toluenosulfonilo (17.9 g, 0.094 mol) en diclorometano (320 mi) por goteo durante un período de 2 h. La mezcla bifásica se agitó a 0-5 °C durante 1 h adicional y la reacción se estimó completa por TLC (50% de EtOAc/heptano, UV). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua (2 * 320 mi) y salmuera (320 mi), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a un sólido sin purificar. El sólido se disolvió en tolueno (200 mi) a 70-80 °C y se agregó heptano (300 mi) en porciones mientras se mantenía esta temperatura. La suspensión resultante se enfrió y se agitó a 20-25 °C durante 1 h y luego se enfrió y se agitó a 0-5 °C durante 10 min. Los sólidos se filtraron y se lavaron con una solución al 50% de tolueno en heptano (3 * 1 volumen de lecho) para dar el compuesto 2009 (30.24 g, 88%) como un polvo blanco.
Síntesis del compuesto 2010: A un matraz de fondo redondo de 1 I, de tres cuellos lavado con nitrógeno, equipado con una sonda de temperatura, agitador mecánico, embudo de adición y entrada de nitrógeno, se agregó el compuesto 2007 (10.4 g, 0.017 mol), compuesto 2009 (12.5 g, 0.034 mol), hidróxido de potasio (14.14 g, 0.252 mol) y diclorometano anhidro (217 mi). Esta mezcla se agitó a 20-25 °C durante 10 min y luego se agregó agua (217 mi) por goteo mientras la temperatura se mantenía por debajo de 30 °C. La mezcla resultante se agitó durante 15 min y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con agua (217 mi), se secó sobre sulfato de sodio, y se filtró. El filtrado se secó sobre hidruro de calcio (4.2 g) en porciones y los sólidos se filtraron sobre Celite y se lavaron con diclorometano anhidro. El filtrado se concentró bajo vacío para dar el compuesto 2010 (20 g, 98%) como un sólido púrpura.
Esquema 3. Preparación del Compuesto 2018 TBDPSCI, imidazol =— TMS, n-hexLi OTBS ,OTBS DMAP, CH2Cl2> >90% BF3«Et20, THF 2012 2013 TBDPSCI, imidazol TMS CSA TMS CH2CI2, > 80% en 2 etapas CH2C12/CH30H DMSO, py»S03, Et3N TMS OTDDPS Ph3P=CHCHO ™S~ O - CH2CI2, > 70% en 2 etapas >90% 2016 H 2017 CHI3 TMS. OTBDPS CrCU 2018 Síntesis del compuesto 2012: Un matraz de fondo redondo de tres cuellos, de 22 I, equipado con un agitador magnético, una sonda de temperatura, y un embudo de adición con una entrada de nitrógeno, se cargó con (S)-(-)-glicidol (1.0 kg, 13.5 mol) y DCM (3.0 I). Imidazol (1.01 kg, 14.8 mol) y DMAP (84 g, 680 mmol) se agregaron y la reacción se enfrió a 0 °C. Una solución de TBDMSCI (2.04 kg, 13.5 mol) en DCM (2.0 I) se agregó mientras la temperatura interna se mantenía por debajo de 10 °C. La reacción se agitó a 0 °C durante 2 h y se analizó por TLC (9:1 heptano/EtOAc), lo que indicó que la reacción estaba completa. La mezcla de reacción se purificó por tapón de gel de sílice en dos baños (gel de sílice: 6 kg cada uno) al utilizar DCM como eluyente para ofrecer el producto deseado como un aceite incoloro (2.2 kg, 86% de rendimiento). El espectro de 1H NMR fue consistente con la estructura asignada del compuesto 2012.
Síntesis del compuesto 2013: Un matraz de fondo redondo de múltiples cuellos, de 72 I, equipado con un agitador mecánico, una sonda de temperatura, y un embudo de adición con una entrada de nitrógeno, se cargó con THF (5.5 I). n-Hexil litio (2.3 M en hexano, 5.3 I, 12.3 mol) se agregó mientras la temperatura interna se mantenía por debajo de 30 °C. La solución se enfrió a -20 °C y se agregó TMS acetileno (1.98 I, 1.2 equiv.) a < -50 °C. La reacción se agitó a < -55 °C durante 1 h y una solución del compuesto 2012 (2.2 kg, 11.66 mol) se agregó durante 75 min a < - 55 °C, seguido de la adición de BF3»Et20 (1.44 I, 1.0 equiv.) durante 110 min a < -55 °C. La reacción se agitó a < -60 °C durante 16 h y el análisis de TLC (9:1 heptano/EtOAc) indicó que la reacción estaba completa. Se extinguió con solución al 75% de salmuera saturada (1 1 1, 5 vol.) y se diluyó con MTBE (11 I, 5 vol.). La capa orgánica se concentró a sequedad para ofrecer un aceite incoloro (3.43 kg, > 100% de rendimiento). El espectro de 1H NMR fue consistente con la estructura asignada del compuesto 2013.
Síntesis del compuesto 2014: Un matraz de fondo redondo de múltiples cuellos, de 72 I, equipado con un agitador mecánico, una sonda de temperatura, y un embudo de adición con una entrada de nitrógeno, se cargó con el 2013 sin purificar (3.43 kg) y DCM (6.6 I). Imidazol (1.19 kg, 17.5 mol) y DMAP (70 g, 580 mmol) se agregaron y la reacción se enfrió a 0 °C. TBDPSCI (4.17 kg, 15.2 mol) se agregó mientras la temperatura interna se mantenía por debajo de 10 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y se analizó por TLC (9:1 heptano/EtOAc), lo que indicó que la reacción estaba completa. La mezcla de reacción se concentró a sequedad, se diluyó con heptanos (11 I), y se lavó con agua (2 x 11 I). La capa orgánica se concentró a sequedad para proporcionar el producto deseado 2014 como un aceite café claro (8.21 kg, > 100 de rendimiento). El espectro de 1H NMR fue consistente con la estructura asignada del compuesto 2014.
Síntesis del compuesto 2015: Un matraz de fondo redondo de múltiples cuellos, de 72 I, equipado con un agitador mecánico, una sonda de temperatura y una entrada de nitrógeno, se cargó con el compuesto 2014 sin purificar (8.21 kg, aproximadamente 11.7 mol) y DCM (15.3 I). La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y una solución de CSA (2.72 kg, 11.7 mol) en MeOH (15.3 L) se agregó a < 10 °C. La reacción se agitó a 0 °C durante 2 h y se analizó por TLC (9:1 heptano/EtOAc), lo que indicó que la reacción estaba completa. La reacción se extinguió con TEA (1.18 kg, 11.7 mol) y se concentró a sequedad. El residuo se diluyó en heptanos (18.5 I) y se lavó con agua (2 x 18.5 I). La capa orgánica se purificó por tapón de gel de sílice en cuatro baños (gel de sílice: 5 kg cada uno) al utilizar heptanos para eluir las impurezas y 4:1 heptanos/EtOAc para eluir el producto deseado. La fracción que contenía el producto se concentró a sequedad para ofrecer un aceite café claro (3.38 kg, 70% de rendimiento en tres etapas). El espectro de 1H NMR fue consistente con la estructura asignada del compuesto 15.
Síntesis del compuesto 2016: Un matraz de fondo redondo de múltiples cuellos, de 72 I, equipado con un agitador magnético, una sonda de temperatura, un manto de calefacción y una entrada de nitrógeno, se cargó con el compuesto 2015 (3.38 kg, 8.2 mol) y DC (16 I). Se enfrió a 0 °C y se agregó DMSO (1.93 I) y TEA (3.79 I). S03«pyr (3.93 kg, 24.6 mol) se agregó mientras la temperatura interna se mantenía por debajo de 10 °C. La reacción se agitó a 0 °C durante 3 h y se analizó por TLC (9:1 heptano/EtOAc), lo que indicó que la reacción estaba completa. La reacción se lavó con ácido cítrico al 10% (2 x 5 vol.) y la capa orgánica se concentró a sequedad. El residuo se purificó en cuatro lotes con un tapón de gel de sílice (gel de sílice: 7 kg cada uno) al utilizar EtOAc al 2% en heptanos como eluyente para ofrecer el producto deseado como un aceite amarillo (2.0 kg, 59% de rendimiento). Las fracciones mezcladas se combinaron y se concentraron a sequedad para proporcionar un aceite amarillo (0.38 kg, 11% de rendimiento). El espectro de 1H NMR fue consistente con la estructura asignada del compuesto 2016.
Síntesis del compuesto 2017: Un matraz de fondo redondo de tres cuellos, de 22 I, equipado con un agitador magnético, una sonda de temperatura, un manto de calefacción y una entrada de nitrógeno, se cargó con el compuesto 2016 (2.0 kg, contenido 1.42 kg de 2017 en peso de ensayo, 3.48 mol) y ACN (7.1 I). La mezcla de reacción se calentó a 30 °C y se agregó Ph3PCHCHO (1.38 kg, 68.6 mmol) en porciones mientras la temperatura interna se mantenía a < 35 °C. La reacción se calentó a 30 °C durante 15 h y se analizó por 1H NMR, lo cual indicó que la reacción estaba completa. Se concentró a sequedad y el residuo se disolvió en DCM (0.71 mi). La solución resultante se diluyó con heptanos (1.42 I) y se purificó por tapón de gel de sílice en dos lotes al utilizar 10:1 heptano/EtOAc como eluyente para ofrecer el producto deseado como un aceite amarillo claro (1.87 kg, 88% de rendimiento). El espectro de 1H NMR fue consistente con la estructura asignada del compuesto 2017.
Síntesis del compuesto 2018: Un matraz de fondo redondo de 5 I, de tres cuellos, se calentó con una pistola de aire caliente bajo vacío (133.322-1333.22 Pa (1-10 torr)) tres veces y se purgó bajo argón, cloruro de cromo anhidro (100 g, 0.814 mol) se agregó y el matraz se calentó nuevamente bajo vacío tres veces. Se agregó tetrahidrofurano anhidro (1000 mi) y la suspensión resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La suspensión dio una reacción exotérmica a alrededor de 30-35 °C durante este periodo y tornó a un color verdoso. En un matraz separado, el compuesto 2017 (57 g, 0.131 mol) se sometió a azeótropos con tolueno tres veces. Se agregó yodoformo (102 g, 0.273 mol) y tetrahydrofuran anhidro (700 mi) al compuesto 2017 bajo nitrógeno, formando una solución amarilla. La solución entonces se agregó a la suspensión de cloruro de cromo por cánula bajo nitrógeno durante 30 min mientras la temperatura interna se mantenía por debajo de 5 °C. Después de 30 min, la TLC demostró la terminación de la reacción. La reacción se extinguió en porciones con una mezcla de tiosulfato de sodio (10% en peso, 570 mi) y bicarbonato de sodio saturado (570 mi) mientras la temperatura se mantenía por debajo de 15 °C. Se agregó MTBE (2000 mi); se separaron dos fases y la fase orgánica se lavó con salmuera (1140 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y concentró para dar el 2018 sin purificar como un residuo verde con una proporción E/Z de 8.8:1 por análisis de H NMR. El material sin purificar se almacenó en dietilamina (400 mi) en el congelador durante la noche.
Esquema 4. Preparación del Compuesto 1001 OH O Pd(PPh3)4) Cul, Et2NH 0/-Pr 56% en 2 etapas desde el compuesto 2017 OTBDPS OH O TBAF, NH4C1 0 -Pr .84% 0 -Pr 2019 1001 TMS Síntesis del compuesto 2019: Un matraz de 3 I, de tres cuellos y fondo redondo, se desgasificó y purgó bajo nitrógeno. Al matraz se agregó tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (7.4 g, 6 mmol) y yoduro de cobre (2.5 g, 13 mmol). Una solución desgasificada del compuesto 2005 (24 g, 131 mol) en tetrahidrofurano anhidro (55 mi) se agregó bajo nitrógeno por cánula a temperatura ambiente. Una solución desgasificada del compuesto 2018 (0.131 mol) en dietilamina (400 mi) y tetrahidrofurano anhidro (800 mi) entonces se agregó bajo nitrógeno por cánula. La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. En este punto, la reacción estaba completa por análisis de HPLC. La reacción se extinguió con cloruro de amonio acuoso saturado (20 mi) y entonces se concentró a un residuo. Se agregó MTBE (700 mi) y la mezcla se remojó durante 10 min; los sólidos se filtraron sobre un lecho empaquetado de Celite en un embudo de vidrio poroso. El filtrado se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado (300 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró para dar el 2019 (89 g, > 100%) como un aceite café sin purificar que tuvo una proporción E/Z de 6.3:1 por análisis de 1H NMR, que se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice seguido por cromatografía CombiFlash.
Síntesis del compuesto 1001 : Un matraz de 5 I, de fondo redondo y tres cuellos, se cargó con el intermediario 2019 (284.4 g, 0.46 mol), cloruro de amonio (74.2 g, 1.39 mol), y THF (850 mi). La mezcla se agitó y se enfrió a 5 °C al utilizar un baño de hielo. A la mezcla en agitación se agregó fluoruro de tetrabutilamonio 1 M en THF (1.4 I) a través de un embudo de adición durante 15 min, de tal modo que la temperatura de reacción permaneciera por debajo de 10 °C. La mezcla se agitó durante 2 h, momento en el cual el análisis de TLC (40% de acetato de etilo/heptanos) no demostró material de inicio restante. La mezcla de reacción se diluyó con fer-butil metil éter (1.4 I) y cloruro de amonio saturado (1.4 I) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con cloruro de amonio saturado (1.4 I), se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró para proporcionar un aceite (271.4 g). El aceite se suspendió en 20% de heptanos/acetato de etilo (200 mi) y se agregó diclorometano lentamente hasta que se formó una solución (aproximadamente 20 mi). La mezcla se purificó en gel de sílice (2 kg) eluyendo con 20% de acetato de etilo/heptanos (16 I), 30% de acetato de etilo/heptanos (8 I), 40% de acetato de etilo/heptanos (20 I), y 50% de acetato de etilo/heptanos (16 I). Las fracciones puras se combinaron y se concentraron para proporcionar el 1001 (128.3 g, 91% de rendimiento): HPLC 97.7% (ABC), íR = 13.3 min; el espectro de 1H NMR fue consistente con la estructura asignada del compuesto 1001 como se muestra en la Figura 5.
Esquema 5. Preparación del Compuesto 1002 OH OH p-TsOH MeOH 1001 1002 H H Síntesis del Compuesto 1002: A una solución de 1001 (35 g, 115 mmol) en MeOH (350 mi) se agregó p-TsOH«H20 (4.38 g, 23 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 22 h y se diluyó con EtOAc (700 mi). La mezcla se lavó con 5% de bicarbonato de sodio acuoso (3 ? 100 mi). El acuoso combinado se extrajo con EtOAc (3 * 200 mi). Los orgánicos se combinaron y se lavaron con salmuera (150 mi), se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron bajo vacío. El residuo oleoso se purificó por cromatografía de columna (2:3 EtOAc/n-heptano) para dar 1002 (22.8 g, 71.7%, 98.1% (ABC) por HPLC) como un aceite amarillo claro. El espectro de 1H NMR fue consistente con la estructura asignada del compuesto 1002 como se muestra en la Figura 6.
Esquema 6. Preparación del Compuesto Z OH O 1) LiOH, THF H20 Oí-Pr 2) 2 N aq HC1 1001 OH O NaOH, EtOH/H20 ONa Compuesto Z Síntesis del Compuesto Z: Un matraz de 5 I, de fondo redondo y tres cuellos, se cargó con 1001 [335 g, 1.1 mol], THF (5 vol.), y agua (5 vol.). Se agregó LiOH (52.7 g, 2.2 mol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, y se analizó por TLC, la cual indicó que la reacción estaba completa. La mezcla de reacción se extrajo con MTBE (2 x 5 vol) y la capa acuosa se ajustó a pH 4.4 al utilizar HCI 2 N (900 mi). Se extrajo con MTBE (6 x 5 vol.) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (5 vol.), se secaron sobre Na2S04, se diluyeron con etanol (10 vol.), y se concentraron a cinco volúmenes. La solución de etanol resultante se enfrió a 0 °C y se agregó NaOH 6 N (1 equiv.). La reacción se agitó durante 1 h, se concentró a sequedad, y se secó bajo vacío durante 18 h para proporcionar un aceite marrón (277 g, 88% de rendimiento): HPLC 99.2% (ABC), tR = 10.1 min; el espectro de 1H NMR fue consistente con la estructura asignada del compuesto Z e indicó la presencia de etanol residual. El aceite marrón (277 g) se disolvió en agua (2 vol.), se concentró a sequedad a 40 °C, y se secó además bajo vacío durante 18 h para proporcionar el producto deseado, el compuesto Z, como un aceite café (279 g): HPLC 99.0% (ABC), fR = 9.9 min; el espectro de 1H NMR fue consistente con la estructura asignada del compuesto Z como se muestra en la Figura 7.
Incorporación para referencia Todas las publicaciones y patentes mencionadas en este documento, se incorporan por la presente para referencia en su totalidad, como si cada publicación o patente individual se indicara específica e individualmente como incorporada para referencia. En caso de conflicto, la presente solicitud, incluyendo cualquier definición en este documento, prevalecerá.
Equivalentes Aunque se han discutido modalidades específicas de la invención sujeto, la especificación anterior es ilustrativa y no restrictiva. Muchas variaciones de la invención se harán aparentes para los expertos en la técnica con la revisión de esta especificación y las reivindicaciones a continuación. El pleno alcance de la invención debe determinarse por la referencia a las reivindicaciones, en conjunto con su pleno alcance de equivalentes, y la especificación, en conjunto con tales variaciones.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Re y Rf se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, acilo (por ejemplo, alcoxiacilo, aminoacilo), aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, o sililo; E es un alcoxi ramificado; Rh y Ri se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, perfluoroalquilo, arilo o heteroarilo; R5 se selecciona de i-iv de la siguiente manera: i) CH2CH(R6)CH2, donde Re es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, perfluoroalquilo, arilo, heteroarilo, flúor, hidroxilo o alcoxi; i¡) CH2C(R6R7)CH2, donde Re y R7 son cada uno independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, perfluoroalquilo, arilo, o flúor, o R6 y R7 se asocian en conjunto para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico; iii) CH2OCH2, CH2C(0)CH2, o CH2CH2; o iv) R5 es un añilo carbocíclico, heterocíclico, arilo o heteroarilo; y Ra y Rg se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, perfluoroalquilo, alcoxi, arilo o heteroarilo, o Re y Rg se asocian en conjunto para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en. donde E se selecciona de isopropoxi, isobutoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, 3-metilbutoxi, 2,2-dimetilpropoxi, o 1 ,1 ,2-trimetilpropoxi. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, en donde el compuesto se representa por la fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 5. Un compuesto representado por la fórmula 1001 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 6. Un método para tratar o prevenir un padecimiento oftálmico que comprende administrar fórmula 1001 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 7. El método de conformidad con la reivindicación 6, en donde más de 2 microgramos del compuesto se administran a un ojo por día. 8. El método de conformidad con la reivindicación 7, en donde de 2 a 175 microgramos del compuesto se administran a un ojo por día. 9. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en donde el compuesto se administra una vez, dos veces, tres veces, o cuatro veces diariamente. 10. Una preparación farmacéutica que comprende un compuesto representado por la fórmula 1001, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 11. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, en donde la composición es una solución acuosa adecuada para la administración tópica a un ojo, la solución tiene una concentración de más de 30 microgramos/mililitro del compuesto. 12. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11 , que tiene una concentración de 30 microgramos/mililitro a 2000 microgramos/mililitro del compuesto. 13. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en donde la composición es para tratar o prevenir un padecimiento oftálmico. 14. Un método para tratar un padecimiento oftálmico, que comprende administrar tópicamente a un ojo una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12. 15. El método de conformidad con la reivindicación 13, en donde la composición farmacéutica se administra una vez, dos veces, tres veces, o cuatro veces diariamente. 16. La composición o método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, en donde el padecimiento oftálmico es xeroftalmia. 17. Un producto farmacéutico empacado para suministrar gotas para ojos a un ojo en necesidad de tratamiento para un padecimiento oftálmico, en donde la gotas para ojos comprenden un compuesto representado por la fórmula 1001 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 18. Una preparación farmacéutica adecuada para tratar o prevenir un padecimiento oftálmico en un paciente humano, que comprende uno o más de un compuesto de cualquiera de las fórmulas l-IX, un compuesto de la fórmula A, un compuesto de cualquiera de las fórmulas 1-49, un compuesto de lipoxina, o un compuesto de oxilipina, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en donde la preparación farmacéutica se caracteriza en que a) el o los compuestos de cualquiera de las fórmulas l-IX, un compuesto de la fórmula A, un compuesto de cualquiera de las fórmulas 1-49, un compuesto de lipoxina, o un compuesto de oxilipina se presentan en una concentración de más de 90 micromolar, b) la preparación farmacéutica es una solución con un pH en el intervalo de 5.5 a 7.4, y/o c) la preparación farmacéutica además comprende uno o más surfactantes. 19. La preparación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, en donde la preparación farmacéutica se encuentra sustancialmente libre de conservadores.
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