CN109400619A - 10-甲氧基喜树碱水溶性衍生物、制备方法和用途 - Google Patents

10-甲氧基喜树碱水溶性衍生物、制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供式(1)所示的10‑甲氧基喜树碱水溶性衍生物，式中，R选自：‑H、‑CH3、‑CH2‑S‑CH3、 中的一种。本发明还提供了该类衍生物的制备方法及在制备抗肿瘤药物上的用途。

Description

10-甲氧基喜树碱水溶性衍生物、制备方法和用途
技术领域
本发明涉及药物化学和治疗学领域，具体涉及10-甲氧基喜树碱水溶性衍生物、制备方法和用途。
背景技术
喜树碱(Camptothecin,CPT)是1966年由Wall等人从我国特有植物喜树中提取得到的生物碱。在早期的体外活性筛选中，喜树碱表现出较强的抗肿瘤活性，对多种实体肿瘤和白血病具有明显的抑制作用。但喜树碱水溶性差、毒副作用强，因此限制了它在肿瘤治疗上的应用。10-甲氧基喜树碱(10-methoxycamptothecin)是喜树碱的天然衍生物，抗肿瘤活性优于喜树碱，但毒性也更强。1985年Hsiang Y.H.等发现喜树碱是通过抑制拓扑异构酶Ⅰ发挥细胞毒活性，又重新引起了人们的关注。许多研究者开始投入于喜树碱化学结构的修饰与改良，致力于改善其在人体内的吸收状况和增强治疗效果。目前为止，美国食品药品管理局(FDA)已批准Topotecan和Irinotecan两种喜树碱衍生物上市用于治疗复发性卵巢癌、直肠/结肠癌。另有多种衍生物如9-硝基喜树碱、9-氨基喜树碱、CKD-602、DX-9815f、GI-147211正在进行不同阶段的临床研究。喜树碱结构中闭合的α-羟基内酯环是其保持抗肿瘤活性的必需结构，但此α-羟基内酯环在人体内易水解开环形成羧酸盐结构，这种开环形式易与人血清蛋白结合而使其丧失抗肿瘤活性。
发明内容
本发明的一个目的是提供新的高效低毒，水溶性好的10-甲氧基喜树碱衍生物。
本发明的另一个目的是提供该类10-甲氧基喜树碱水溶性衍生物的制备方法。
本发明的再一个目的是提供该类10-甲氧基喜树碱水溶性衍生物及其组合物作为抗肿瘤药物的应用。
为了实现上述目的，本发明提供的是具有通式(1)的10-甲氧基喜树碱水溶性衍生物。
式中，R选自：-H、-CH3、-CH2-S-CH3、 中的一种。
其中，所述的10-甲氧基喜树碱水溶性衍生物，可优先是R选自：-H、-CH3、中的一种。
本发明提供的所述的10-甲氧基喜树碱水溶性衍生物的制备方法，10-甲氧基喜树碱与N-叔丁氧羰基氨基酸在偶联剂及催化剂的作用下进行酯化反应，之后利用氯化氢有机溶剂处理得到权利要求1所述的10-甲氧基喜树碱-20-O-氨基酸酯盐酸盐；所述的N-叔丁氧羰基氨基酸为(N’-叔丁氧羰基)甘氨酸或(N’-叔丁氧羰基)-L-丙氨酸或(N’-叔丁氧羰基)-L-苯丙氨酸或(N’-叔丁氧羰基)-L-缬氨酸或(N’-叔丁氧羰基)-L-亮氨酸或(N’-叔丁氧羰基)-L-异亮氨酸或(N’-叔丁氧羰基)-L-甲硫氨酸或(N’-叔丁氧羰基)-L-色氨酸或(N’-叔丁氧羰基)-L-谷氨酰胺或(N’-叔丁氧羰基)-L-天冬酰胺；所述的有机溶剂为呋喃或二氧六环。
本发明还涉及含有作为活性成分的本发明化合物及药效学上可接受载体的各种制剂。
“药效学上可接受载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，他们适合于人使用，而且有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺合，而不明显降低化合物的药效。药效学上可接受的载体部分例子有糖(如葡萄糖、蔗糖、乳糖等)，淀粉(如玉米淀粉、马铃薯淀粉等),纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)，明胶，滑石，固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)，硫酸钙，植物油(如油豆、芝麻油、花生油、橄榄油等)，多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)，乳化剂(如吐温)、润滑剂(如十二烷基硫酸钠)，着色剂，调味剂，稳定剂，抗氧化剂，防腐剂，无热原水等。
本发明还涉及本发明所述的化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
体外活性筛选实验表明具有通式(1)的10-甲氧基喜树碱-20-O-氨基酸酯盐酸盐具有明显的抗肿瘤作用及良好的剂量依赖关系。以人卵巢癌细胞系2774作为受试细胞株，采用噻唑蓝比色法，测定了10-甲氧基喜树碱-20-O-氨基酸酯盐酸盐的半数抑制浓度(IC50)，其中10-甲氧基喜树碱-20-O-甘氨酸酯盐酸盐为54.66±9.45纳摩/毫升，10-甲氧基喜树碱-20-O-丙氨酸酯盐酸盐IC50为96.42±19.27纳摩/毫升，10-甲氧基喜树碱-20-O-苯丙氨酸酯盐酸盐IC50为269.33±31.64纳摩/毫升，10-甲氧基喜树碱-20-O-缬氨酸酯盐酸盐IC50为854.61±98.36纳摩/毫升。
溶解度实验表明具有通式(1)的10-甲氧基喜树碱-20-O-氨基酸酯盐酸盐具有良好的水溶性，其中10-甲氧基喜树碱-20-O-甘氨酸酯盐酸盐在水中的溶解度为6.992克/升，10-甲氧基喜树碱-20-O丙氨酸酯盐酸盐在水中的溶解度为4.33克/升，10-甲氧基喜树碱-20-O-苯丙氨酸酯盐酸盐在水中的溶解度为3.12克/升，10-甲氧基喜树碱-20-O-缬氨酸酯盐酸盐在水中的溶解度为3.88克/升。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细描阐述：
具有通式(1)的10-甲氧基喜树碱-20-O-氨基酸酯盐酸盐：
式中，R选自：-H、-CH3、-CH2-S-CH3、 中的一种。
其中，所述的10-甲氧基喜树碱-20-O-氨基酸酯盐酸盐，可优先是R选自：-H、-CH3、中的一种。
本发明提供的所述的10-甲氧基喜树碱-20-O-氨基酸酯盐酸盐的制备方法，10-甲氧基喜树碱与N-叔丁氧羰基氨基酸在偶联剂及催化剂的作用下进行酯化反应，之后利用氯化氢有机溶剂处理得到权利要求1所述的10-甲氧基喜树碱-20-O-氨基酸酯盐酸盐；所述的N-叔丁氧羰基氨基酸为(N’-叔丁氧羰基)甘氨酸或(N’-叔丁氧羰基)-L-丙氨酸或(N’-叔丁氧羰基)-L-苯丙氨酸或(N’-叔丁氧羰基)-L-缬氨酸或(N’-叔丁氧羰基)-L-亮氨酸或(N’-叔丁氧羰基)-L-异亮氨酸或(N’-叔丁氧羰基)-L-甲硫氨酸或(N’-叔丁氧羰基)-L-色氨酸或(N’-叔丁氧羰基)-L-谷氨酰胺或(N’-叔丁氧羰基)-L-天冬酰胺；所述的有机溶剂为呋喃或二氧六环。
本发明还涉及含有作为活性成分的本发明化合物及药效学上可接受载体的各种制剂。
“药效学上可接受载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，他们适合于人使用，而且有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺合，而不明显降低化合物的药效。药效学上可接受的载体部分例子有糖(如葡萄糖、蔗糖、乳糖等)，淀粉(如玉米淀粉、马铃薯淀粉等),纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)，明胶，滑石，固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)，硫酸钙，植物油(如油豆、芝麻油、花生油、橄榄油等)，多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)，乳化剂(如吐温)、润滑剂(如十二烷基硫酸钠)，着色剂，调味剂，稳定剂，抗氧化剂，防腐剂，无热原水等。
本发明还涉及本发明所述的化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
实施例1 10-甲氧基喜树碱-20-O-(N’-叔丁氧羰基)甘氨酸酯的制备
将0.52克(N’-叔丁氧羰基)甘氨酸溶于20毫升二甲基亚砜中，搅拌条件下加入0.2克10-甲氧基喜树碱，0.4克CDI和0.06克DMAP，室温下反应24小时，过滤，滤液用100毫升蒸馏水稀释，析出白色沉淀，将沉淀过滤、水洗、烘干，柱色谱分离，得到156毫克淡黄色固体(产率78％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ0.94(3H,t,H-18),1.32(9H,s,t-boc),2.13(2H,m,H-19),3.81(1H,dd,C-H),3.90(3H,s,OCH3),3.98(1H,dd,C-H),5.17(2H,s,H-5),5.48(2H,s,H-17),7.13(1H,s,H-14),7.43(1H,d,H-11),7.44(1H,t,N-H),7.47(1H,d,H-9),7.97(1H,d,H-12),8.44(1H,s,H-7)。
ESIMS：m/z 533.3(M+H)+。
实施例2 10-甲氧基喜树碱-20-O-甘氨酸酯盐酸盐的制备
将100毫克10-甲氧基喜树碱-20-O-(N’-叔丁氧羰基)甘氨酸酯溶于20毫升4M HCl四氢呋喃中，室温下搅拌反应4小时，减压浓缩除去溶剂，浓缩物100毫升蒸馏水洗涤，过滤，收集滤液，冻干除水，将冻干剩余物柱色谱分离(流动相为：二氯甲烷：甲醇：水＝10:1:0.05)，得到0.46毫克淡黄色固体(产率51％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ0.94(3H,t,H-18),2.13(2H,m,H-19),3.53(2H,t,N-H)3.81(1H,dd,C-H),3.90(3H,s,OCH3),3.98(1H,dd,C-H),5.17(2H,s,H-5),5.48(2H,s,H-17),7.13(1H,s,H-14),7.43(1H,d,H-11),7.47(1H,d,H-9),7.97(1H,d,H-12),8.44(1H,s,H-7)。
ESIMS：m/z 429.7(M+H)+。
实施例3 10-甲氧基喜树碱-20-O-(N’-叔丁氧羰基)-L-丙氨酸酯的制备
将0.56克(N’-叔丁氧羰基)-L-丙氨酸溶于20毫升N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌条件下加入0.2克10-甲氧基喜树碱，0.5克DCC和0.5毫升吡啶，室温下反应24小时，过滤，滤液用100毫升蒸馏水稀释，析出白色沉淀，将沉淀过滤、水洗、烘干，柱色谱分离，得到147毫克淡黄色固体(产率73％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ0.96(3H,t,H-18),1.33(3H,t,CH3),1.44(9H,s,t-boc),2.09(2H,m,H-19),3.90(3H,s,OCH3),4.09(1H,t,C-H),5.17(2H,q,H-5),5.48(2H,s,H-17),7.18(1H,s,H-14),7.39(1H,d,H-11),7.46(1H,d,,N-H),7.61(1H,d,H-9),7.90(1H,d,H-12),8.42(1H,s,H-7)。
ESIMS：m/z 548.4(M+H)+。
实施例4 10-甲氧基喜树碱-20-O-L-丙氨酸酯盐酸盐的制备
将100毫克10-甲氧基喜树碱-20-O-(N’-叔丁氧羰基)-L-丙氨酸酯溶于20毫升4MHCl二氧六环中，室温下搅拌反应12小时，减压浓缩除去溶剂，浓缩物柱色谱分离(流动相为：二氯甲烷：甲醇：水＝10:1:0.05)，得到40毫克淡黄色固体(产率47％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ0.96(3H,t,H-18),1.33(3H,t,CH3),2.09(2H,m,H-19),3.58(2H,d,,N-H)3.90(3H,s,OCH3),4.09(1H,t,C-H),5.17(2H,q,H-5),5.48(2H,s,H-17),7.18(1H,s,H-14),7.39(1H,d,H-11),7.61(1H,d,H-9),7.90(1H,d,H-12),8.42(1H,s,H-7)。
ESIMS：m/z 444.3(M+H)+。

Claims (6)

1.具有通式(1)的10-甲氧基喜树碱水溶性衍生物：
式中，R选自：-H、-CH3、-CH2-S-CH3、 中的一种。
2.按照权利要求1所述的10-甲氧基喜树碱水溶性衍生物，其特征在于R选自：-H、-CH3、中的一种。
3.一种制备权利要求1所述的10-甲氧基喜树碱水溶性衍生物，其特征在于10-甲氧基喜树碱与N-叔丁氧羰基氨基酸在偶联剂及催化剂的作用下进行酯化反应，之后利用氯化氢有机溶剂处理得到权利要求1所述的10-甲氧基喜树碱-20-O-氨基酸酯盐酸盐；所述的N-叔丁氧羰基氨基酸为(N’-叔丁氧羰基)甘氨酸或(N’-叔丁氧羰基)-L-丙氨酸或(N’-叔丁氧羰基)-L-苯丙氨酸或(N’-叔丁氧羰基)-L-缬氨酸或(N’-叔丁氧羰基)-L-亮氨酸或(N’-叔丁氧羰基)-L-异亮氨酸或(N’-叔丁氧羰基)-L-甲硫氨酸或(N’-叔丁氧羰基)-L-色氨酸或(N’-叔丁氧羰基)-L-谷氨酰胺或(N’-叔丁氧羰基)-L-天冬酰胺；所述的有机溶剂为呋喃或二氧六环。
4.一种药物组合物，含有权利要求1或2所述的任一化合物，以及药效学上可接受的载体。
5.根据权利要求4的药物组合物，其特征在于所述的药物组合物可以是片剂、胶囊、丸剂、注射剂、缓释制剂、控释制剂或各种微粒给药系统。
6.权利要求1或2任一项所述的化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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