JP2002538116A - 抗ガン活性を伴う水溶性トランスプラチナ錯体およびその使用の方法 - Google Patents
抗ガン活性を伴う水溶性トランスプラチナ錯体およびその使用の方法Info
- Publication number
- JP2002538116A JP2002538116A JP2000602068A JP2000602068A JP2002538116A JP 2002538116 A JP2002538116 A JP 2002538116A JP 2000602068 A JP2000602068 A JP 2000602068A JP 2000602068 A JP2000602068 A JP 2000602068A JP 2002538116 A JP2002538116 A JP 2002538116A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- trans
- nitrogen atom
- complex
- mixture
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 12
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 11
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 9
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ORAKNQSHWMHCEY-UHFFFAOYSA-N methyl 2-pyridin-2-ylacetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=CC=N1 ORAKNQSHWMHCEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910020366 ClO 4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 5
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical compound [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 claims 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 5
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 5
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 5
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 4
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BSJGASKRWFKGMV-UHFFFAOYSA-L ammonia dichloroplatinum(2+) Chemical compound N.N.Cl[Pt+2]Cl BSJGASKRWFKGMV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000000160 carbon, hydrogen and nitrogen elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 1
- 101000879758 Homo sapiens Sjoegren syndrome nuclear autoantigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N L-cystine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CSSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019032 PtCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100037330 Sjoegren syndrome nuclear autoantigen 1 Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940121657 clinical drug Drugs 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-N cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 1
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical compound [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- AEMXNRIHRLEYAK-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-yl acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=N1 AEMXNRIHRLEYAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012982 x-ray structure analysis Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 高い水溶性および生物学的利用能を備えるトランス−Ｐｔ化合物を提供する。
【解決方法】 本発明は、一般構造式［ＰｔＢＸｍ（ＮＲ＊ ３）］を有する新規な水溶性トランスプラチナ錯体化合物でのガンの処置に関し、ここでＢは、少なくとも１つの窒素原子および付属のキレート基を含む平面の、複素環であり；ならびにＸは、アニオン性リガンドであり；ならびにＲ＊は、水素または低級アルキルである。
Description
【０００１】 発明の背景 発明の分野 本発明は、概して、水溶性のトランス-Ｐｔ（ＩＩ）錯体、それらの合成経路
、および抗ガン剤としてのそれらの使用の方法に関する。
、および抗ガン剤としてのそれらの使用の方法に関する。
【０００２】 背景の記載 あるガンの処置における、シスプラチン、ｃｉｓ-［ＰｔＣｌ２（ＮＨ３）２
］、およびカルボプラチン、［Ｐｔ（ＣＢＤＣＡ）（ＮＨ３）２］（ＣＢＤＣＡ
＝１,１-シクロブタンジカルボキシレート）の使用は、十分に確立されている。
それにもかかわらず、臨床薬物の抗腫瘍活性に相補的な抗腫瘍活性を示す構造学
的に新規なプラチナ化合物の設計において継続的な関心がある。トランスプラチ
ン、トランス-［ＰｔＣｌ２（ＮＨ３）２］、
］、およびカルボプラチン、［Ｐｔ（ＣＢＤＣＡ）（ＮＨ３）２］（ＣＢＤＣＡ
＝１,１-シクロブタンジカルボキシレート）の使用は、十分に確立されている。
それにもかかわらず、臨床薬物の抗腫瘍活性に相補的な抗腫瘍活性を示す構造学
的に新規なプラチナ化合物の設計において継続的な関心がある。トランスプラチ
ン、トランス-［ＰｔＣｌ２（ＮＨ３）２］、
【０００３】
【化３】
【０００４】 が治療学的に不活性であることが見出されたという事実は、プラチナ（ＩＩ）抗
腫瘍化合物の構造活性関連物（ＳＡＲ）についての範例と考慮され；トランス-
Ｐｔ化合物は、インビボ薬剤において無効性であるとして退けられてきた。
腫瘍化合物の構造活性関連物（ＳＡＲ）についての範例と考慮され；トランス-
Ｐｔ化合物は、インビボ薬剤において無効性であるとして退けられてきた。
【０００５】 しかし、例えば、トランス−［ＰｔＣｌ２（ＮＨ３）（キノリン）］、
【０００６】
【化４】
【０００７】 における、ピリジンまたはキノリンのような平面リガンドの存在は、トランス幾
何学のインビトロ細胞傷害性を劇的に増強する。このような「非伝統的な」トラ
ンス-プラチナ錯体の細胞傷害活性は、生物学的に関連する（ＮおよびＳ）求核
試薬に対する全体的に変化される親和性および独特のＤＮＡ結合態様の両方に関
して考察されてきた。
何学のインビトロ細胞傷害性を劇的に増強する。このような「非伝統的な」トラ
ンス-プラチナ錯体の細胞傷害活性は、生物学的に関連する（ＮおよびＳ）求核
試薬に対する全体的に変化される親和性および独特のＤＮＡ結合態様の両方に関
して考察されてきた。
【０００８】 しかし、上述の「非伝統的な」トランス-プラチナ種は、制限された生物学的
利用能、従って、低いインビボ活性を有することが見出された。１つの可能な説
明は、溶解性の欠如である。細胞傷害性の特性を保持し、およびなお水溶性であ
り、それによって腫瘍の処置のためのその生物学的利用能および潜在的なインビ
ボ有用性を増強する、トランス-プラチナ種を設計することが明らかに所望され
る。
利用能、従って、低いインビボ活性を有することが見出された。１つの可能な説
明は、溶解性の欠如である。細胞傷害性の特性を保持し、およびなお水溶性であ
り、それによって腫瘍の処置のためのその生物学的利用能および潜在的なインビ
ボ有用性を増強する、トランス-プラチナ種を設計することが明らかに所望され
る。
【０００９】 発明の要旨 本発明の目的は、高い水溶性および生物学的利用能を伴うトランス-Ｐｔ化合
物（平面リガンドを含む）を提供することである。より詳細には、本発明は、こ
のようなトラン-Ｐｔ化合物を使用して、腫瘍で罹患された哺乳動物を処置する
方法に関する。本発明のＰｔ化合物の細胞傷害活性は、本明細書中の実施例にお
いて記載される研究によって、実験的に確立された。
物（平面リガンドを含む）を提供することである。より詳細には、本発明は、こ
のようなトラン-Ｐｔ化合物を使用して、腫瘍で罹患された哺乳動物を処置する
方法に関する。本発明のＰｔ化合物の細胞傷害活性は、本明細書中の実施例にお
いて記載される研究によって、実験的に確立された。
【００１０】 発明の好ましい実施態様の詳細な説明 本発明は、哺乳動物において腫瘍を処置する方法に関する。特に、方法は、一
般構造式：［ＰｔＢＸｍ（ＮＲ* ３）］を有する化合物のある量を患者に投与す
る工程を包含し、ここでＢは、１）少なくとも１つのＮ原子（金属を配位するた
めに）および２）基の酸素原子の１つを介して金属中心をキレート化するために
利用可能である、付属のキレート基（例えば、カルボキシレート［ＲＣＯＯ-、
ここでＲ＝ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、もしくは他の低級アルキル、ホスホネート、また
はスルホネート］を含む、平面の、複素環（例えば、チアゾ−ル、ベンゾチアゾ
−ル、キノリン、イソキノリン、アクリジン、イミダゾール、オキサゾール、ま
たはピラジン）を示し；ならびにここでＲ＊は水素または低級アルキル部分（例
えばＣ１〜１２アルキル）を示し、およびＲ＊構成要素のそれぞれは同じであり
得るか、または異なり得（例えば、ＮＨ３、ＮＨ２Ｒ＊、もしくはＮＲ＊ ２Ｈ）
；そしてＸは、ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、もしくはＩ）、アルコキシド（例えばＯ
Ｒ、ここでＲ＝ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、もしくは他の低級アルキル）、スルフヒドリ
ル（ＳＲ、ここでＲ＝ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、もしくは他の低級アルキル）、ニトレ
ート（ＮＯ３）、ペルクロレート（ＣｌＯ４）、およびカルボキシレート（ＲＣ
ＯＯ-、ここでＲ＝ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５など）のようなアニオン性のリガンドを示
し；ならびにここでｍ＝１または２であり、Ｂのプトロン付加に依存する（Ｂが
プロトン付加される場合、ｍ＝２；Ｒが脱プロトンされる場合、ｍ＝１）。錯体
の幾何学は、ＮＨ３についてトランスであり、Ｐｔに共有結合されるＢの窒素原
子に関連され、そして平方‐平面実体は電気中性である。
般構造式：［ＰｔＢＸｍ（ＮＲ* ３）］を有する化合物のある量を患者に投与す
る工程を包含し、ここでＢは、１）少なくとも１つのＮ原子（金属を配位するた
めに）および２）基の酸素原子の１つを介して金属中心をキレート化するために
利用可能である、付属のキレート基（例えば、カルボキシレート［ＲＣＯＯ-、
ここでＲ＝ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、もしくは他の低級アルキル、ホスホネート、また
はスルホネート］を含む、平面の、複素環（例えば、チアゾ−ル、ベンゾチアゾ
−ル、キノリン、イソキノリン、アクリジン、イミダゾール、オキサゾール、ま
たはピラジン）を示し；ならびにここでＲ＊は水素または低級アルキル部分（例
えばＣ１〜１２アルキル）を示し、およびＲ＊構成要素のそれぞれは同じであり
得るか、または異なり得（例えば、ＮＨ３、ＮＨ２Ｒ＊、もしくはＮＲ＊ ２Ｈ）
；そしてＸは、ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、もしくはＩ）、アルコキシド（例えばＯ
Ｒ、ここでＲ＝ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、もしくは他の低級アルキル）、スルフヒドリ
ル（ＳＲ、ここでＲ＝ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、もしくは他の低級アルキル）、ニトレ
ート（ＮＯ３）、ペルクロレート（ＣｌＯ４）、およびカルボキシレート（ＲＣ
ＯＯ-、ここでＲ＝ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５など）のようなアニオン性のリガンドを示
し；ならびにここでｍ＝１または２であり、Ｂのプトロン付加に依存する（Ｂが
プロトン付加される場合、ｍ＝２；Ｒが脱プロトンされる場合、ｍ＝１）。錯体
の幾何学は、ＮＨ３についてトランスであり、Ｐｔに共有結合されるＢの窒素原
子に関連され、そして平方‐平面実体は電気中性である。
【００１１】 経路１は、以下に示され、錯体の１つの特定の実施態様、トランス-[Ｐｔ（Ｐ
ｔＡｃ-Ｎ，Ｏ）Ｃｌ（ＮＨ３）]（錯体２）に導く合成経路を描く。
ｔＡｃ-Ｎ，Ｏ）Ｃｌ（ＮＨ３）]（錯体２）に導く合成経路を描く。
【００１２】
【化５】
【００１３】 この合成の詳細は、以下の実施例１において見出され得る。調製物は、アニオ
ン性の、Ｎ，Ｏ‐キレートリガンドピリジン‐２‐イル‐アセテート（ＰｙＡｃ
）を利用し、これは、平面リガンドの窒素原子にシスにカルボキシレートドナー
を導入する。Ｎ，Ｏ-キレートの形成は、中性のＰＨにて、中間体のジクロロ形
態、トランス-[ＰｔＣｌ２（ＮＨ３）（ＰｙＡｃＨ）]・Ｈ２Ｏ（錯体１・Ｈ２
Ｏ）を介して活性化された。上述の条件下（例えば、１０-２Ｍ ＨＣｌ中）で
のカルボキシレートによる錯体１における塩素の置換は著しく容易である。
ン性の、Ｎ，Ｏ‐キレートリガンドピリジン‐２‐イル‐アセテート（ＰｙＡｃ
）を利用し、これは、平面リガンドの窒素原子にシスにカルボキシレートドナー
を導入する。Ｎ，Ｏ-キレートの形成は、中性のＰＨにて、中間体のジクロロ形
態、トランス-[ＰｔＣｌ２（ＮＨ３）（ＰｙＡｃＨ）]・Ｈ２Ｏ（錯体１・Ｈ２
Ｏ）を介して活性化された。上述の条件下（例えば、１０-２Ｍ ＨＣｌ中）で
のカルボキシレートによる錯体１における塩素の置換は著しく容易である。
【００１４】 錯体１および２は、１Ｈ ＮＭＲおよびＩＲ分光法ならびに元素分析によって
特徴付けられた。さらに、錯体２の単結晶Ｘ線構造解析が行われた。固体の状態
において、錯体２は、弱い分子内水素結合相互作用を伴って充填される分散した
中性の錯体分子からなる（０１・・・Ｎ２ ２９６（１）ｐｍ、０２・・・Ｎ２
３２９（１）ｐｍ）。錯体２において、プラチナは予測されるＮ-供与体のト
ランス配座を伴う平方‐平面［Ｎ２ＯＣｌ］環境を示す。Ｐｔ‐Ｎ、Ｐｔ‐Ｏ、
およびＰｔ‐Ｃｌの距離は、２価プラチナについて観察される通常の範囲内にあ
る。
特徴付けられた。さらに、錯体２の単結晶Ｘ線構造解析が行われた。固体の状態
において、錯体２は、弱い分子内水素結合相互作用を伴って充填される分散した
中性の錯体分子からなる（０１・・・Ｎ２ ２９６（１）ｐｍ、０２・・・Ｎ２
３２９（１）ｐｍ）。錯体２において、プラチナは予測されるＮ-供与体のト
ランス配座を伴う平方‐平面［Ｎ２ＯＣｌ］環境を示す。Ｐｔ‐Ｎ、Ｐｔ‐Ｏ、
およびＰｔ‐Ｃｌの距離は、２価プラチナについて観察される通常の範囲内にあ
る。
【００１５】 金属の周囲の結合角は、それぞれ、９０°および１８０°からごくわずかに逸
脱し、このことは、ＰｙＡｃリガンドのひずみのない配座を示唆する。固体の状
態において、錯体２における６員環のキレートの環は、舟様の折り畳まれた灰座
をとり、これは原子Ｐｔ‐Ｎ１‐Ｃ２‐Ｃ７およびＰｔ‐Ｏ１‐Ｃ８‐Ｃ７を介
する平面間の約７０°の角度によって特徴付けられる。［ｄ７］ＤＭＦにおける
錯体２および錯体４の１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、メチレンプトロン（Ｃ７）に
ついて鋭い１重線を示し、溶液中でのＮ，Ｏ-キレートの高い程度の構造屈曲性
および異なる配座の迅速な相互変換を示唆する。トランス-［ＰｔＣｌ２（ＮＨ
３）Ｌ］に比較される、標的化合物錯体２の改善された溶解性（４ｍｍｏｌ ｌ -１ ）は、カルボキシレート基の水素結合受容体特性に起因し得る。プラチナ錯
体の溶解性における類似の増加が、シスプラチンにおける両方の塩素リガンドを
、例えばカルボプラチンにおいてジカルボキシレートリガンドで置換する場合に
観察される。
脱し、このことは、ＰｙＡｃリガンドのひずみのない配座を示唆する。固体の状
態において、錯体２における６員環のキレートの環は、舟様の折り畳まれた灰座
をとり、これは原子Ｐｔ‐Ｎ１‐Ｃ２‐Ｃ７およびＰｔ‐Ｏ１‐Ｃ８‐Ｃ７を介
する平面間の約７０°の角度によって特徴付けられる。［ｄ７］ＤＭＦにおける
錯体２および錯体４の１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、メチレンプトロン（Ｃ７）に
ついて鋭い１重線を示し、溶液中でのＮ，Ｏ-キレートの高い程度の構造屈曲性
および異なる配座の迅速な相互変換を示唆する。トランス-［ＰｔＣｌ２（ＮＨ
３）Ｌ］に比較される、標的化合物錯体２の改善された溶解性（４ｍｍｏｌ ｌ -１ ）は、カルボキシレート基の水素結合受容体特性に起因し得る。プラチナ錯
体の溶解性における類似の増加が、シスプラチンにおける両方の塩素リガンドを
、例えばカルボプラチンにおいてジカルボキシレートリガンドで置換する場合に
観察される。
【００１６】 錯体２およびその幾何学的異性体、シス-［Ｐｔ（ＰｙＡｃ-Ｎ，Ｏ）Ｃｌ（Ｎ
Ｈ３）］の細胞傷害特性が調査された。２つの異性体の最も著しい特徴は、マウ
スＬ１２１０白血病における細胞増殖阻害実験（実施例２）によってモニターさ
れるように、それらの異なる細胞傷害性であることを証明した。予備的なデータ
は、インビトロで、トランス‐異性体錯体２はシスプラチン自身に比較可能に細
胞傷害性であるが、驚くべきことに、シス-異性体は、不活性であると考慮され
なくてはならないことを示す。
Ｈ３）］の細胞傷害特性が調査された。２つの異性体の最も著しい特徴は、マウ
スＬ１２１０白血病における細胞増殖阻害実験（実施例２）によってモニターさ
れるように、それらの異なる細胞傷害性であることを証明した。予備的なデータ
は、インビトロで、トランス‐異性体錯体２はシスプラチン自身に比較可能に細
胞傷害性であるが、驚くべきことに、シス-異性体は、不活性であると考慮され
なくてはならないことを示す。
【００１７】 本研究は、活性なプラチナ錯体についてのトランス‐幾何学要件を始めて実証
するものである。
するものである。
【００１８】 錯体２は、２よりも大きいｐＨ値にて錯体１から容易に形成されることが上述
で言及された。本発明の目的のために、患者への投与のための形態が錯体１また
は錯体２のいずれかであり得ることがさらに言及されるべきである。なぜなら、
前者は生理学的な条件下でＮ-Ｏキレートを自然に形成するからである。
で言及された。本発明の目的のために、患者への投与のための形態が錯体１また
は錯体２のいずれかであり得ることがさらに言及されるべきである。なぜなら、
前者は生理学的な条件下でＮ-Ｏキレートを自然に形成するからである。
【００１９】 本発明の実施は、一般に、腫瘍を被る患者を同定する工程、および適切な経路
によって受容され得る形態においてプラチナ錯体化合物を投与する工程を包含す
る。投与されるべき投薬量は変化し得、個々の患者の年齢、性別、体重、および
全体の健康状態、ならびにガン自体の性質に依存する。
によって受容され得る形態においてプラチナ錯体化合物を投与する工程を包含す
る。投与されるべき投薬量は変化し得、個々の患者の年齢、性別、体重、および
全体の健康状態、ならびにガン自体の性質に依存する。
【００２０】 投与は経口または非経口であり得、静脈内、筋肉内、皮下などを含み得るか、
または他の経路（例えば、経皮、舌下など）により得る。
または他の経路（例えば、経皮、舌下など）により得る。
【００２１】 化合物は、純粋な形態において、または適切なエリキシル
、結合剤などを含む薬学的に受容され得る処方物中で、または薬学的に受容され
得る塩もしくは他の誘導体として、投与され得る。薬学的に受容され得る処方物
および塩が、注入可能な投薬形態、ならびに錠剤およびカプセルのような固体投
薬形態を調製するために従来利用される、液体および固体の材料を含むことが理
解されるべきである。水は、注入可能な組成物を等張性にするための従来の緩衝
液および薬剤をまた含み得る、注入可能な組成物の調製のために使用され得る。
固体の希釈剤および賦形剤としては、ラクトース、デンプン、従来の崩壊剤、コ
ーティング剤などが挙げられる。メチルパラベンまたは塩化ベンザルキウムのよ
うな保存剤がまた使用され得る。処方物に依存して、活性な組成物が、１〜９９
％の組成からなること、およびベヒクル「キャリア」が１〜９９％の組成から構
成されることが予測される。
、結合剤などを含む薬学的に受容され得る処方物中で、または薬学的に受容され
得る塩もしくは他の誘導体として、投与され得る。薬学的に受容され得る処方物
および塩が、注入可能な投薬形態、ならびに錠剤およびカプセルのような固体投
薬形態を調製するために従来利用される、液体および固体の材料を含むことが理
解されるべきである。水は、注入可能な組成物を等張性にするための従来の緩衝
液および薬剤をまた含み得る、注入可能な組成物の調製のために使用され得る。
固体の希釈剤および賦形剤としては、ラクトース、デンプン、従来の崩壊剤、コ
ーティング剤などが挙げられる。メチルパラベンまたは塩化ベンザルキウムのよ
うな保存剤がまた使用され得る。処方物に依存して、活性な組成物が、１〜９９
％の組成からなること、およびベヒクル「キャリア」が１〜９９％の組成から構
成されることが予測される。
【００２２】 上記される錯体２は、構造式ＰｔＢＸｍ（ＮＨ３）を有するが、重要な特徴は
、アミン部分の窒素にトランスの平面複素環の使用である。それゆえ、アミン基
が水素の代わりに低級アルキル（すなわち、Ｃ１〜１２アルキル部分）で置き換
えられ得ることが当業者によって理解される。それゆえ、本発明の実施において
使用され得る化合物は、上述で規定される一般構造式ＰｔＢＸｍ（ＮＲ＊ ３）に
分類される。
、アミン部分の窒素にトランスの平面複素環の使用である。それゆえ、アミン基
が水素の代わりに低級アルキル（すなわち、Ｃ１〜１２アルキル部分）で置き換
えられ得ることが当業者によって理解される。それゆえ、本発明の実施において
使用され得る化合物は、上述で規定される一般構造式ＰｔＢＸｍ（ＮＲ＊ ３）に
分類される。
【００２３】 以下の実施例において、本発明の目的および利点が、種々のその実施態様によ
ってさらに説明されるが、それらの実施例の詳細は、本発明を不当に制限するこ
とを解釈されるべきではない。実施例１において、ピリジン-２-イル-酢酸メチ
ルエステル（ＰｙＡｃＭｅ）が、標準的なエステル化法に従って、ピリジン-２-
イル-酢酸ハイドロクロライド（Ａｌｄｒｉｃｈ）から調製された。１Ｈ ＮＭ
Ｒスペクトル（３００ＭＨｚ）が、２９５Ｋにて、ＴＭＳ標準を用いる[Ｄ７]Ｄ
ＭＦにおいて行われた。
ってさらに説明されるが、それらの実施例の詳細は、本発明を不当に制限するこ
とを解釈されるべきではない。実施例１において、ピリジン-２-イル-酢酸メチ
ルエステル（ＰｙＡｃＭｅ）が、標準的なエステル化法に従って、ピリジン-２-
イル-酢酸ハイドロクロライド（Ａｌｄｒｉｃｈ）から調製された。１Ｈ ＮＭ
Ｒスペクトル（３００ＭＨｚ）が、２９５Ｋにて、ＴＭＳ標準を用いる[Ｄ７]Ｄ
ＭＦにおいて行われた。
【００２４】 全ての割合およびパーセントは、他で示されない限り重量基準である。
【００２５】 実施例 実施例１． トランス-[Ｐｔ（ＰｙＡｃ-Ｎ，Ｏ）Ｃｌ（ＮＨ３）]を以下の様式において合
成し、そして特徴付けた：
成し、そして特徴付けた：
【００２６】 錯体１・Ｈ２Ｏ：１．７９１ｇ（５．９６ｍｍｏｌ）のシスプラチンと２．７
００ｇ（１７．８８ｍｍｏｌ）のピリジン-２-イル-酢酸メチルエステルとの混
合物を、１００ｍＬの水中で、９０〜１００℃にて２時間加熱した。溶液に18ｍ
Ｌの濃ＨＣｌを添加し、そして加熱を５時間継続した。２０ｍＬの容量にこの混
合物を濃縮し、そして明黄色の結晶性固体として複合体１・Ｈ２Ｏを４℃にて保
存し、これを濾過し、そしてＥｔＯＨおよびＥｔ２Ｏで洗浄した。収量１．２９
０ｇ（５０％）１Ｈ ＮＭＲ：δ＝３．５３（結晶Ｈ２Ｏ）、４．２０（ｂｒ
ｓ、３Ｈ、ＮＨ３）、４．２０（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）、７．４３（ｔ、１Ｈ、Ｈ
５）、７．６８（ｄ、１Ｈ、Ｈ３）、７．９６（ｔ、１Ｈ、Ｈ４）、８．９２（
ｄ、１Ｈ、Ｈ６）、１３．０６（ｂｒ ｓ、1Ｈ、ＣＯ２Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ）
：ｖ（Ｃ＝Ｏ）１７１６ｃｍ-１、Ｃ、Ｈ、Ｎ解析：予測：Ｃ１９．１９、Ｈ２
．７６、Ｎ６．３９；検出：Ｃ１９．２９、Ｈ２．５０、Ｎ６．３０。 錯体２：５０ｍＬの水（ｐＨ約９）中の１．０００ｇのＮａ２ＨＰＯ４の溶液
に、０．５００ｇ（１．１４ｍｍｏｌ）の錯体１・Ｈ２Ｏを添加し、そして全て
のプラチナ錯体が溶解されるまで、５０℃にて混合物を加熱した（５分間未満）
。錯体２は微細な、オフホワイトの針状結晶体として、自然に沈殿し、これを反
応混合物が室温に冷却された後に回収して、最後に１０-２Ｍ ＨＣｌから再結
晶化した。収量０．２９０ｇ（６６％）の淡黄色角柱。１Ｈ ＮＭＲ：δ＝４．
０７（ｓ、１Ｈ、ＣＨ２））、４．５３（ｂｒ ５ ３Ｈ、ＮＨ３）、７．５０
（ｔ、１Ｈ、Ｈ５）、７．６２（ｄ、１Ｈ、Ｈ３）、８．０８（ｔ、１Ｈ、Ｈ４
）、８．９１（ｄ、１Ｈ、Ｈ６）。ＩＲ（ＫＢｒ）：ｖ（Ｃ＝Ｏ）１６４７ｃｍ -１ 、Ｃ、Ｈ、Ｎ解析：予測：Ｃ２１．９０、Ｈ２．３６、Ｎ７．３０；検出：
Ｃ２１．８８、Ｈ２．３６、Ｎ７．２５。
００ｇ（１７．８８ｍｍｏｌ）のピリジン-２-イル-酢酸メチルエステルとの混
合物を、１００ｍＬの水中で、９０〜１００℃にて２時間加熱した。溶液に18ｍ
Ｌの濃ＨＣｌを添加し、そして加熱を５時間継続した。２０ｍＬの容量にこの混
合物を濃縮し、そして明黄色の結晶性固体として複合体１・Ｈ２Ｏを４℃にて保
存し、これを濾過し、そしてＥｔＯＨおよびＥｔ２Ｏで洗浄した。収量１．２９
０ｇ（５０％）１Ｈ ＮＭＲ：δ＝３．５３（結晶Ｈ２Ｏ）、４．２０（ｂｒ
ｓ、３Ｈ、ＮＨ３）、４．２０（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）、７．４３（ｔ、１Ｈ、Ｈ
５）、７．６８（ｄ、１Ｈ、Ｈ３）、７．９６（ｔ、１Ｈ、Ｈ４）、８．９２（
ｄ、１Ｈ、Ｈ６）、１３．０６（ｂｒ ｓ、1Ｈ、ＣＯ２Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ）
：ｖ（Ｃ＝Ｏ）１７１６ｃｍ-１、Ｃ、Ｈ、Ｎ解析：予測：Ｃ１９．１９、Ｈ２
．７６、Ｎ６．３９；検出：Ｃ１９．２９、Ｈ２．５０、Ｎ６．３０。 錯体２：５０ｍＬの水（ｐＨ約９）中の１．０００ｇのＮａ２ＨＰＯ４の溶液
に、０．５００ｇ（１．１４ｍｍｏｌ）の錯体１・Ｈ２Ｏを添加し、そして全て
のプラチナ錯体が溶解されるまで、５０℃にて混合物を加熱した（５分間未満）
。錯体２は微細な、オフホワイトの針状結晶体として、自然に沈殿し、これを反
応混合物が室温に冷却された後に回収して、最後に１０-２Ｍ ＨＣｌから再結
晶化した。収量０．２９０ｇ（６６％）の淡黄色角柱。１Ｈ ＮＭＲ：δ＝４．
０７（ｓ、１Ｈ、ＣＨ２））、４．５３（ｂｒ ５ ３Ｈ、ＮＨ３）、７．５０
（ｔ、１Ｈ、Ｈ５）、７．６２（ｄ、１Ｈ、Ｈ３）、８．０８（ｔ、１Ｈ、Ｈ４
）、８．９１（ｄ、１Ｈ、Ｈ６）。ＩＲ（ＫＢｒ）：ｖ（Ｃ＝Ｏ）１６４７ｃｍ -１ 、Ｃ、Ｈ、Ｎ解析：予測：Ｃ２１．９０、Ｈ２．３６、Ｎ７．３０；検出：
Ｃ２１．８８、Ｈ２．３６、Ｎ７．２５。
【００２７】 実施例２： いくつかの関連のＰｔ化合物に比較して、トランス-[Ｐｔ（ＰｙＡｃ-Ｎ，Ｏ
）Ｃｌ（ＮＨ３）]の細胞傷害性を評価するために研究をインビトロで行った。
細胞傷害性を、マウスＬ１２１０シスプラチン感受性白血病細胞における細胞増
殖阻害によってモニターした。Ｌ１２１０細胞株は、いくつかの時間についての
ヒト抗腫瘍活性の予後因子として使用されている［Ｗｏｌｐｅｒｔ-ＤｅＦｉｌ
ｉｐｐｅｓ、Ｍ．Ｋ．、「シスプラチンアナログの抗腫瘍活性」Ｃｉｓｐｌａｔ
ｉｎ、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｓｔａｔｕｓ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ、Ｐ
ｒｅｓｔａｙｋｏ、Ａ．Ｗ．、Ｃｒｏｏｋｅ，Ｓ．Ｔ．およびＣａｒｔｅｒ、Ｓ
．Ｋ．編、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、（Ｌｏｎｄｏｎ）１９８０、１８３
-１９２頁］。別個の、未処理の培養細胞を、これらの調査についてのコントロ
ールとして使用した。
）Ｃｌ（ＮＨ３）]の細胞傷害性を評価するために研究をインビトロで行った。
細胞傷害性を、マウスＬ１２１０シスプラチン感受性白血病細胞における細胞増
殖阻害によってモニターした。Ｌ１２１０細胞株は、いくつかの時間についての
ヒト抗腫瘍活性の予後因子として使用されている［Ｗｏｌｐｅｒｔ-ＤｅＦｉｌ
ｉｐｐｅｓ、Ｍ．Ｋ．、「シスプラチンアナログの抗腫瘍活性」Ｃｉｓｐｌａｔ
ｉｎ、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｓｔａｔｕｓ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ、Ｐ
ｒｅｓｔａｙｋｏ、Ａ．Ｗ．、Ｃｒｏｏｋｅ，Ｓ．Ｔ．およびＣａｒｔｅｒ、Ｓ
．Ｋ．編、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、（Ｌｏｎｄｏｎ）１９８０、１８３
-１９２頁］。別個の、未処理の培養細胞を、これらの調査についてのコントロ
ールとして使用した。
【００２８】 結果は表１において記載され、これはトランス-［Ｐｔ（ＰｙＡｃ-Ｎ，Ｏ）Ｃ
ｌ（ＮＨ３）］、そのシス異性体のシス- [Ｐｔ（ＰｙＡｃ-Ｎ，Ｏ）Ｃｌ（ＮＨ ３ ）]、周知の「伝統的な」抗腫瘍化合物シスプラチン、および生物学的に不活
性であることが知られるトランスプラチンの７２時間の薬物インキュベーション
についてのＩＤ５０（５０％阻害薬物濃度）を示す。
ｌ（ＮＨ３）］、そのシス異性体のシス- [Ｐｔ（ＰｙＡｃ-Ｎ，Ｏ）Ｃｌ（ＮＨ ３ ）]、周知の「伝統的な」抗腫瘍化合物シスプラチン、および生物学的に不活
性であることが知られるトランスプラチンの７２時間の薬物インキュベーション
についてのＩＤ５０（５０％阻害薬物濃度）を示す。
【００２９】
【表１】
【００３０】 トランス-[Ｐｔ（ＰｙＡｃ-Ｎ，Ｏ）Ｃｌ（ＮＨ３）]がシスチン自身に比較可
能に細胞傷害性であることが、結果から明らかである。対照的に、シス-異性体
（トランスプラチンのような）は不活性を考慮されるべきである。
能に細胞傷害性であることが、結果から明らかである。対照的に、シス-異性体
（トランスプラチンのような）は不活性を考慮されるべきである。
【００３１】 本発明は、好ましい実施態様に関して記載されたが、当業者は、本発明が添付の
請求の範囲の精神および範囲内で改変を伴って実施され得ることを認識する。
請求の範囲の精神および範囲内で改変を伴って実施され得ることを認識する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ビアバック，ウルリッヒ アメリカ合衆国 ミネソタ州 55119 セ ント ポール，バーンズ アヴェニュー 1970，アパートメント 127 Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA02 BA06 BA33 CA01 DA01 GA02 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 DA32 HA12 HA28 MA01 MA04 MA52 MA55 NA05 NA14 ZB26 4H050 AB26 WB13 WB14 WB17 WB21
Claims (18)
- 【請求項１】 一般式：［ＰｔＢＸｍ（ＮＲ＊ ３）］を有するプラチナ錯体
化合物であって、 ここで、 Ｘは、アニオン性リガンドであり、 ｍは、１または２であり、 Ｒ＊は、水素および低級アルキルからなる群より選択され、ならびにＲ＊構成
要素のそれぞれは同じであり得るかまたは異なり得、 Ｂは、少なくとも１つの窒素原子、および付属のキレート基を含む、平面の、
複素環部分であり、ならびに Ｂの窒素原子はＰｔに共有結合され、そしてＮＲ＊ ３に対してトランスである
、化合物。 - 【請求項２】 請求項１に記載の化合物であって、ここで前記平面の、複素
環部分が：ピリジン、チアゾ‐ル、ベンゾチアゾ‐ル、キノリン、イソキノリン
、アクリジン、イミダゾール、オキサゾール、およびピラジンからなる群より選
択される、化合物。 - 【請求項３】 請求項２に記載の化合物であって、ここで前記平面の、複素
環部分がピリジンである、化合物。 - 【請求項４】 請求項１に記載の化合物であって、ここで前記付属のキレー
ト基が、カルボキシレート、（ＣＨ２）ｎＣＯＯ-、ここでｎ＝１〜３；ホスホ
ネート、（ＣＨ２）ｎＰ（ＯＲ）Ｏ２ -、ここでｎ＝1〜３およびＲ＝低級アルキ
ル；およびスルホネート、（ＣＨ２）ｎＳＯ３ -、ここでｎ＝１〜３からなる群
より選択される、化合物。 - 【請求項５】 請求項４に記載の化合物であって、ここで前記付属のキレー
ト基がＣＨ２ＣＯＯ-である、化合物。 - 【請求項６】 請求項１に記載の化合物であって、ここでＸが、ハロゲン、
ＮＯ３、ＣｌＯ４、アルコキシド（ＯＲ）、スルフヒドリル（ＳＲ）、およびカ
ルボキシレート（ＲＣＯＯ-）からなる群より選択され、ここでＲは低級アルキ
ルである、化合物。 - 【請求項７】 請求項５に記載の化合物であって、ここでＸが塩素である、
化合物。 - 【請求項８】 請求項１に記載の化合物であって、ここで前記Ｐｔ錯体化合
物が、以下の式： 【化１】 を有する、トランス-［Ｐｔ（ＰｙＡｃ-Ｎ，Ｏ）Ｃｌ（ＮＨ３）］である、化合
物。 - 【請求項９】 請求項１に記載の化合物であって、ここで前記Ｐｔ錯体化合
物が、トランス-［ＰｔＣｌ２（ＮＨ３）（ＰｙＡｃＨ）］・Ｈ２Ｏである、化
合物。 - 【請求項１０】 一般式：［ＰｔＢＸｍ（ＮＲ＊ ３）］を有し、 ここで、 Ｘは、アニオン性リガンドであり、 ｍは、１または２であり、 Ｒ＊は、水素および低級アルキルからなる群より選択され、ならびにＲ＊構成
要素のそれぞれは同じであり得るかまたは異なり得、 Ｂは、環員として少なくとも１つの窒素原子、および付属のキレート基を含む
、平面の、複素環部分であり、ならびに Ｂの窒素原子はＰｔに共有結合され、そしてＮＲ３に対してトランスである、
プラチナ錯体化合物と、適切な薬学的キャリアとを含有する、患者における腫瘍
の処置のための薬学的組成物。 - 【請求項１１】 請求項９に記載の薬学的組成物であって、ここで前記Ｐｔ
錯体化合物が、トランス-［Ｐｔ（ＰｙＡｃ-Ｎ，Ｏ）Ｃｌ（ＮＨ３）］である、
薬学的組成物。 - 【請求項１２】 請求項９に記載の薬学的組成物であって、ここで前記Ｐｔ
錯体化合物が、トランス-［ＰｔＣｌ２（ＮＨ３）（ＰｙＡｃＨ）］・Ｈ２Ｏで
ある、薬学的組成物。 - 【請求項１３】 一般式：［ＰｔＢＸｍ（ＮＲ＊ ３）］を有し、 ここで、 Ｘは、アニオン性リガンドであり、 ｍは、１または２であり、 Ｒ＊は、水素および低級アルキルからなる群より選択され、ならびにＲ＊構成
要素のそれぞれは同じであるかまたは異なり、 Ｂは、環員として少なくとも１つの窒素原子、および付属のキレート基を含む
、平面の、複素環部分であり、ならびに Ｂの窒素原子はＰｔに共有結合され、そしてＮＲ＊ ３に対してトランスである
、トランス-プラチナ化合物を調製するための方法であって、以下の工程： シスプラチンと複素環キレートリガンドとの混合物を形成する工程； 該混合物を高温にて反応する工程；ならびに 該混合物のｐＨを調整することによって、該トランス-プラチナ化合物を沈殿
する工程を包含する、方法。 - 【請求項１４】 以下の式 【化２】 を有するトランス-プラチナ化合物を調製する方法であって、以下の工程： 水中で９０℃〜１００℃にて、４０重量％のシスプラチンと６０重量％のピリ
ジン-２-イル-酢酸メチルエステルとの混合物を加熱する工程、 該混合物に濃縮ＨＣｌを添加し、そして加熱を継続する工程； 該混合物の容量を８０％までエバポレーションによって減少する工程； 濾過し、そしてエタノール／ジエチルケトン中で黄色の結晶性固体を洗浄する
工程；および 加熱しながら、該黄色の結晶性固体を、Ｎａ２ＨＰＯ４と水との溶液中に溶解
する工程を包含する、方法。 - 【請求項１５】 患者において腫瘍を処置するための方法であって、一般式
：［ＰｔＢＸｍ（ＮＲ＊ ３）］ ここで、 Ｘは、アニオン性リガンドであり、 ｍは、１または２であり、 Ｒ＊は、水素および低級アルキルからなる群より選択され、ならびにＲ＊構成
要素のそれぞれは同じであり得るかまたは異なり得、 Ｂは、環員として少なくとも１つの窒素原子、および付属のキレート基を含む
、平面の、複素環部分であり、ならびに Ｂの窒素原子はＰｔに共有結合され、そしてＮＲ３に対してトランスである、
プラチナ錯体化合物の有効量を、その必要のある患者に投与する工程を包含する
、方法。 - 【請求項１６】 請求項１４に記載の方法であって、ここで前記Ｐｔ錯体化
合物が、トランス-［Ｐｔ（ＰｙＡｃ-Ｎ，Ｏ）Ｃｌ（ＮＨ３）］である、方法。 - 【請求項１７】 請求項１４に記載の方法であって、ここで前記Ｐｔ錯体化
合物が、トランス-［ＰｔＣｌ２（ＮＨ３）（ＰｙＡｃＨ）］・Ｈ２Ｏである、
方法。 - 【請求項１８】 請求項１４に記載の方法であって、ここで前記投与の工程
が経口または非経口である、方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/263,222 | 1999-03-05 | ||
| US09/263,222 US6001872A (en) | 1999-03-05 | 1999-03-05 | Water soluble transplatinum complexes with anti-cancer activity and method of using same |
| PCT/US2000/005383 WO2000051600A1 (en) | 1999-03-05 | 2000-03-02 | Water soluble transplatinum complexes with anti-cancer activity and method of using same |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002538116A true JP2002538116A (ja) | 2002-11-12 |
Family
ID=23000879
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000602068A Pending JP2002538116A (ja) | 1999-03-05 | 2000-03-02 | 抗ガン活性を伴う水溶性トランスプラチナ錯体およびその使用の方法 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6001872A (ja) |
| EP (1) | EP1158974A4 (ja) |
| JP (1) | JP2002538116A (ja) |
| KR (1) | KR20010102495A (ja) |
| AU (1) | AU763823B2 (ja) |
| BR (1) | BR0009246A (ja) |
| CA (1) | CA2366048A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ20013181A3 (ja) |
| EA (1) | EA004589B1 (ja) |
| MX (1) | MXPA01008991A (ja) |
| WO (1) | WO2000051600A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA200107313B (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6001872A (en) * | 1999-03-05 | 1999-12-14 | Virginia Commonwealth University | Water soluble transplatinum complexes with anti-cancer activity and method of using same |
| KR100314720B1 (ko) * | 1999-03-26 | 2001-11-26 | 박호군 | 포스파젠 삼합체에 도입된 백금 착물, 그의 제조방법 및 그를 유효성분으로 하는 항암제 |
| ES2257178B1 (es) * | 2004-09-30 | 2007-08-16 | Universidad Autonoma De Madrid | Compuestos de platino de formula trans-(ptc12(isopropilamina)(4-(hidroximetil)-piridina)) y trans-(ptc12(isopropilamina)(3-hidroximetil)-piridina y su aplicacion como farmaco antitumoral. |
| US12023341B2 (en) | 2020-04-20 | 2024-07-02 | Wake Forest University | Platinum-acridine compounds and methods of treating cancers |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5562925A (en) * | 1970-04-20 | 1996-10-08 | Research Corporation Tech. Inc. | Anti-tumor method |
| US5107007A (en) * | 1989-09-01 | 1992-04-21 | The University Of Vermont And State Agricultural College | Bis-platinum complexes as chemotherapeutic agents |
| US5770591A (en) * | 1986-07-25 | 1998-06-23 | The University Of Vermont And State Agricultural College | Bis-platinum complexes as chemotherapeutic agents |
| US5026694A (en) * | 1987-04-13 | 1991-06-25 | The British Columbia Cancer Foundation | Platinum complexes with one radiosensitizing ligand |
| US4996337A (en) * | 1987-06-23 | 1991-02-26 | American Cyanamid Company | Synthesis of cisplatin analogs |
| US4937358A (en) * | 1987-06-23 | 1990-06-26 | American Cyanamid Company | Synthesis of cisplatin analogs |
| JPH08176176A (ja) * | 1994-12-26 | 1996-07-09 | Ss Pharmaceut Co Ltd | 白金錯体及びこれを含有する悪性腫瘍治療剤 |
| GB9502799D0 (en) * | 1995-02-14 | 1995-04-05 | Johnson Matthey Plc | Improvements in platinum complexes |
| US6001872A (en) * | 1999-03-05 | 1999-12-14 | Virginia Commonwealth University | Water soluble transplatinum complexes with anti-cancer activity and method of using same |
-
1999
- 1999-03-05 US US09/263,222 patent/US6001872A/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-03-02 EP EP00917695A patent/EP1158974A4/en not_active Withdrawn
- 2000-03-02 CZ CZ20013181A patent/CZ20013181A3/cs unknown
- 2000-03-02 AU AU38628/00A patent/AU763823B2/en not_active Ceased
- 2000-03-02 CA CA002366048A patent/CA2366048A1/en not_active Abandoned
- 2000-03-02 EA EA200100940A patent/EA004589B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-03-02 WO PCT/US2000/005383 patent/WO2000051600A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-03-02 KR KR1020017011259A patent/KR20010102495A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-03-02 MX MXPA01008991A patent/MXPA01008991A/es unknown
- 2000-03-02 JP JP2000602068A patent/JP2002538116A/ja active Pending
- 2000-03-02 BR BR0009246-0A patent/BR0009246A/pt not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-09-04 ZA ZA200107313A patent/ZA200107313B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US6001872A (en) | 1999-12-14 |
| CA2366048A1 (en) | 2000-09-08 |
| AU763823B2 (en) | 2003-07-31 |
| EA200100940A1 (ru) | 2002-04-25 |
| EP1158974A1 (en) | 2001-12-05 |
| ZA200107313B (en) | 2002-06-11 |
| WO2000051600A1 (en) | 2000-09-08 |
| EA004589B1 (ru) | 2004-06-24 |
| KR20010102495A (ko) | 2001-11-15 |
| AU3862800A (en) | 2000-09-21 |
| EP1158974A4 (en) | 2002-06-05 |
| CZ20013181A3 (cs) | 2002-01-16 |
| BR0009246A (pt) | 2002-01-22 |
| MXPA01008991A (es) | 2002-09-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2018214886A1 (zh) | 一种氘代azd9291的晶型、制备方法及用途 | |
| JP3200421B2 (ja) | 化学療法剤としての新規ビス白金錯体 | |
| US5624919A (en) | Trans platinum (IV) complexes | |
| JPH0840892A (ja) | 癌細胞に対して活性を有する白金錯体 | |
| JP2008303216A (ja) | 抗腫瘍活性を有するポリメチレン誘導体をリガンドとする新規ビス−プラチナ複合体 | |
| JP2004510778A (ja) | 抗腫瘍剤としての白金錯体 | |
| AU682105B2 (en) | Trinuclear cationic platinum complexes having antitumour activity and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0471709A1 (en) | RUTHENIUM (III) COMPLEXES AS ANTINEOPLASTIC AGENTS. | |
| JP2002512589A (ja) | 抗腫瘍剤としてのポリアミン配位子を有する新規ビス―プラチナ錯体 | |
| US6313333B1 (en) | Multinuclear cationic platinum complexes with antitumor activity | |
| US20050026896A1 (en) | Platinum(II) and platinum(IV) complexes and their use | |
| JP2002538116A (ja) | 抗ガン活性を伴う水溶性トランスプラチナ錯体およびその使用の方法 | |
| US4739087A (en) | Antineoplastic platinum complexes | |
| JP2002516331A (ja) | 白金錯体、その製造および治療適用 | |
| CA2205868C (en) | Trinuclear cationic platinum complexes having antitumour activity and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP2007510751A (ja) | 新規化合物、対応する組成物、調製方法および／または治療方法 | |
| CS269719B1 (en) | Platinum cytostatic | |
| JP2003506332A (ja) | 経口投与活性のあるビス白金錯体 | |
| CN118525012A (zh) | 奥希替尼共晶及制备方法以及作为药物或在药物制剂中的应用 | |
| US20030114433A1 (en) | Targeted bisplatinum polyamines as pro-drugs: selective release of platinum | |
| CN116217619A (zh) | 紫杉醇类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途 | |
| JPH02212497A (ja) | 新規白金錯体及びその製法 | |
| JP2002542251A (ja) | 抗転移薬及び抗腫瘍薬として適しているルテニウム二量体錯体 | |
| JPH10168091A (ja) | ジアミン白金錯体及びこれを含有する医薬 | |
| JP2012502970A (ja) | 抗腫瘍活性を有する白金錯体 |