JPH0313174B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は滅菌水で再生させた後に癌の化学治療
に注射によつて使用しうる、安定な、迅速に溶解
しうる、微結晶状のシスプラチンおよびその乾燥
混合配合物に関する。 白金化合物は抗腫瘍剤中の独特の化合物群であ
る。これらは1965年にローゼンバーグおよびその
同僚たちによつて抗生物質効果をもつことがまず
注目され〔ローゼンバ−グら、Nature（London）
205、698−699（1965）〕そして次にローゼンバー
グおよびその同僚たちによつて動物における有力
な抗腫瘍剤であることが発見された〔ローゼンバ
ーグら、Nature（London）222、385−386
（1969）〕。 構造的にはこれらの化合物は中心の白金原子と
それをとり囲むシスまたはトランスの平面関係に
ある塩素原子またはアンモニア基とによつて形成
される錯体を示す。最もふつうに研究されている
この種の化合物のうちの２つは下式のように示さ
れる。 上式からわかるように、化合物シス−白金
（）ジアンミンジクロライドは単一平面中に塩
素原子およびアミノ基のすべてをもつている。こ
の化合物はthe United States Adopted Name
（USAN）のシスプラチンとして知られており、
次の反応式によつて合成される。 K2〔PtCl4〕＋2NH3 NH 4 Cl→ シス−〔Pt〔NH3）2Cl2〕＋2KCl 〔J.クラインバーグ編、マグローヒル ブツクカ
ンパニ−、インコポレーテツド（ニユーヨーク）
1963年1963年発行の“Inorganic Synthesis”第
239−245頁のカウフマン、G.B.らの報文参照〕。 アカデミア ナウクSSSR第６号第1239−1242
頁（1974年６月）のブレウソバーバイダラ、Y.
G.らの報文には、水溶液中でのシス白金（）
ジアンミンジクロライドのトランス型へのおそい
異性化が論じられている。 ジヤーナル オブ ザ アメリカン ケミカル
ソサエテイ83、2457−2462（1961）のレイスハ
ス、J.W.およびマーチン、D.S.の報文には、25℃
および35℃におけるシスプラチンの酸加水分解が
記載されている。これらの研究は1.5×10-3M、
2.5×10-3Mおよび5.0×10-3Mの濃度（それぞれ
0.45×0.75および1.5mg／mlに相当）の水溶液中で
行なわれた。この著者は加水分解曲線の原点（即
ちゼロ点）の配置にあいまいさがあつた、それは
これらの低濃度においてさえサンプルを完全に溶
解させるのに10〜30分を必要としたからである、
と述べている。 アンナルス オブ インターナル メデイシン
86、803−812（1977）のローゼンクベイグらの報
文には、動物の実験的腫瘍ならびに人間の種々の
腫瘍におけるシスプラチンの使用についての種々
の予備臨床観察および臨床観察の結果が論評され
ている。彼等は、ザ ナシヨナル カンサーイン
ステイチユートのザ インベステイゲーシヨナル
ドラツグ ブランチ オブ ザ カンサー セ
ラピイ エバリユエーシヨン プログラムをとお
して資格のある検討者が入手しうる検討用薬品が
シスプラチン10mg、塩化ナトリウム90mg、マニト
ーラ（米国薬局方）100mgおよびPH調整用塩酸を
含むガラスびん中の白色の凍結乾燥粉末として供
給されることを指摘している。注射用滅菌水（米
国薬局方）10mlで再生させると、えられた溶液の
１mlは１mgのシスプラチン、10mgのマニトールお
よび９mgのNaClを含む。 カンサーケモセラピイ レポーツ57、465−471
（1973）のタレイ，R.W.らの報文には、種々の腫
瘍をもつ65人の患者の治療にシスプラチンを使用
した相の臨床研究の結果が記載されている。前
記刊行物中に記載の如く、この薬品は10mlの滅菌
水で再生させるために、10mgのシスプラチン、90
mgの塩化ナトリウムおよび100mgのマニトールを
含むガラスびんに入つてザ ナシヨナル カンサ
ー インステイチユートによつて彼等に供給され
た。 カンサ−、30、1451−1456（1972）のロソフ．
A.H.らの報文には種々の腫瘍をもつ31人の患者
の治療にシスプラチンを使用した結果が記載され
ている。彼等はザ ナシヨナル カンサー イン
ステイチユートによつて供給された薬品がベン
ベニユ− ラボラトリーズ インコーポレーテツ
ドで製造されたものであつて10mgのシスプラチ
ン、10mg（Sic）のマニトール、および９mg
（Sic）のNaClを各びん毎に含み、この黄白色粉
末は８〜10mlの滅菌水に容易に溶解することを述
べている。 ナシヨナル カンサ− インステイチユートの
デビジヨン オブ カンサー トリートメントの
カンサーケモセラピイ エバリユエーシヨン プ
ログラムのインベステイゲーシヨナル ドラツグ
ブランチ発行のH.ハンデルスマンらの“クリ
ニカル ブローチユア シス−プラチニウム
（）ジアンミンジクロライド（NSC−119875）”
（1974年８月改訂）と題する刊行物の第１〜５頁
および第31〜32頁にはシスプラチンの化学および
製薬配合物に関するある種の情報が記載されてい
る。その第31〜32頁は癌の化学治療の臨床評価の
ため臨床医師にN.C.I.から無料で供給されるシス
プラチンの配合物に関する。そこには次のとおり
記載されている： 製薬データシート NSC−119875 シス−ジアンミンジクロロ白金
（）調剤配合物 10mg／びん：各20mlのフリントガラスびんの内容
物は灰白色の凍結乾燥ケーキの如き外観を呈
す。各ガラスびんは10mgのNSC−119875、90
mgの塩化ナトリウム、100mgのマニトールおよ
びPH調整用塩酸を含む。 溶液調製 10mg／びん：注射用滅菌水（米国薬局方）10mlで
再生させたとき、えられた溶液の各１mlは１mg
のNSC−119875、10mgのマニトールおよび９
mgの塩化ナトリウムを含み、3.5〜4.5のPH範囲
をもつ。 貯蔵：乾燥した、開放していないびんを冷蔵温度
（４〜８℃）で貯蔵すべきである。 安定性：手をつけていないびんは冷蔵温度（４〜
８℃）で貯蔵するとき１年の仮の安定性をも
つ。安定性の推せんは２年の貯蔵寿命研究の完
了を保留して調整されることもある。推せんさ
れる再生は淡黄色溶液を生じ、このものは通常
の室内照明にさらされたときは室温（22℃）に
おいて１時間以内安定であり、光から保護され
たときは室温（22℃）において８時間以内安定
である。再生溶液は冷蔵温度（４〜８℃）にお
いて１時間後に沈殿を生ずることがある。 注意：凍結乾燥調剤配合物は保存剤を含まないの
で再生後８時間たつた溶液は捨てるのがよい。 1974年８月 クリニカル ドラツグデイストリビユーシヨン
セクシヨン ドラツグ デベロツプメント
ブランチ 本発明は水中で迅速に溶解する安定な微結晶状
のシスプラチンおよびその製法を提供するもので
ある。本発明はまた滅菌水で迅速に再生させるに
適した且つ人体に静脈投与するに適した微結晶状
のシスプラチンの滅菌した安定な乾燥混合物を提
供するものであり、該乾燥混合物は任意に、微結
晶状シスプラチン１mg当り約１〜約20mgの好まし
くは約９mgの濃度の塩化ナトリウムの存在によつ
て生ずる塩素イオンと均等の量の滅菌した、非毒
性の製薬上許容しうる無機塩素イオン源をも含
み、また該乾燥混合物は任意に、微結晶状シスプ
ラチン１mg当り約２mg〜約150mgの好ましくは約
10mgの濃度で慣用の無害な、生理学的に許容しう
る賦形剤（好ましくはマニトールである）をも含
み、そして該乾燥混合物は滅菌水１ml当り微結晶
状シスプラチン１mgの濃度で約３分以内（通常約
２分以内）で滅菌水に完全に溶解する。 また本発明によれば、滅菌水により迅速に再生
させるに適した且つ人体に静脈投与するに適し
た、単位調剤形の密封容器（たとえばアンプルま
たはガラスびん）中の微結晶状シスプラチンの滅
菌した安定な乾燥混合物が提供され、該乾燥混合
物は再生に使用する滅菌水１ml当り、約0.1〜１
mg好ましくは約１mgの滅菌した微結晶状シスプラ
チンを含み、該乾燥混合物は任意に、再生に使用
する滅菌水１ml当り、約１〜約20mgの好ましくは
約９mgの塩化ナトリウムの存在によつて生ずる塩
素イオンと均等の量の滅菌した非毒性の、製薬上
許容しうる無機塩素イオン源を含み、また該乾燥
混合物は任意に、再生に使用する滅菌水１ml当
り、約２〜約150mgの好ましくは10mgの慣用の無
害な、生理学的に許容しうる賦形剤（好ましくは
マニトールである）をも含み、そして該乾燥混合
物は滅菌水１ml当り微結晶状シスプラチン１mgの
濃度で約３分以内（通常約２分以内）で滅菌水に
完全に溶解する。 更に本発明によれば、次の連続工程からなる微
結晶状シスプラチンの製法が提供される： (a) 約6N〜約12Nの好ましくは約12Nの濃度の
塩酸水溶液を容量で約１〜20％好ましくは約10
％含む液体有機アミド好ましくは第３級アミド
最も好ましくはジメチルホルムアミドからなる
第１溶液を調製し、 (b) この第１溶液１当り約10〜約60g好ましく
は約40gの量でシスプラチンをこの第１溶液に
とかして第２溶液を調製し、 (c) この第２溶液を、かきまぜながら、水または
約0.2Nまでの好ましくは0.1Nまでの濃度の希
塩酸水溶液の約0.5〜約５容量好ましくは約
0.75〜約2.5容量最も好ましくは約２容量と約
10℃〜約40℃の温度好ましくはほぼ室温で混合
して微結晶状シスプラチンを形成させ、 (d) この微結晶状シスプラチンを過により回収
し、 (e) 回収した微結晶状シスプラチンを水または約
0.2Nまでの好ましくは約0.1Nまでの濃度の塩
酸水溶液で洗浄し、 (f) 任意に、この微結晶状シスプラチンを非反応
性、水混和性の揮発性有機溶媒好ましくは低級
アルカノールおよびジ（低級）アルキルケトン
からえらればれたもので更に洗浄し、そして (g) 任意に、この洗浄した微結晶状シスプラチン
を乾燥する。 実用上の考慮から、医者が投与前に水で再生さ
せて溶液にする必要のある医薬は適当量の水に迅
速に溶解して医者またはその助手による時間浪費
の且つめんどうな振とう操作の時間を避けうるも
のであるべきことが指摘される。通常の製法によ
つて調製したシスプラチンは、たとえまず200メ
ツシユまでふるいにかけても、１mg／mlの濃度で
水にとかすのに代表的には10〜25分を必要とす
る。塩化ナトリウム９mg／mlおよびマニトール10
mg／／mlを含む水性ビヒクルにシスプラチンを同
じ濃度でとかすのにも、あるいはシスプラチン、
塩化ナトリウムおよびマニトール（１：９：10の
重量比）の混合物を１ml当り１mgのシスプラチン
濃度で水にとかすのにも、同じ時間が必要であ
る。 シスプラチンは現在プラチノール
（PLATINOL）なる商標名で癌の化学治療のた
め商業的に入手しうる。それは10mgのシスプラチ
ン、90mgの塩化ナトリウムおよび100mgのマニト
ールを含む凍結乾燥粉末としてガラスびん中の単
位調剤形で供給され、滅菌水10mlで再生されるよ
うになつている。この製品の再生は振とうにより
３分以内で行なうことができる。然しながら、そ
の製法にはシスプラチン、塩化ナトリウム、マニ
トールおよび希HC1の水溶液の個々のガラスび
んの凍結乾燥を必要とする。これは高価な且つ時
間のかゝるバツチ法である。かくして、たとえば
40000本のガラスびんの商業サイズの凍結乾燥操
作には完成のために約４〜６日を必要とする。こ
の方法には室の棚にガラスびんをおく操作、各溶
液を凍結させる操作、凍結乾燥が完了するまで室
を真空にする操作、乾燥を完了するために室の温
度を室温以上に調整する操作、室に空気を入れる
操作、ガラスびんを密封して室から取り出す操作
が含まれる。他方、単一の充てん機を使用して１
本のガラスびん当り200mgの固形物を充てんする
代表的な滅菌乾燥充てん操作は８時間のシフト毎
に約40000本の充てんし密封したガラスびんを製
造するものと期待しうる。更に、シスプラチンの
溶解度はわずか約１mg／mlにすぎないので、ガラ
スびん１本当り約25mg以上のシスプラチンを含む
調剤形を凍結乾燥によつて製造する費用は除去す
べき水の大容量のため禁止にも等しいほどの高価
になる。然しながら、このような調剤形は滅菌乾
燥充てん技術によつて容易に製造しうる。なお、
凍結乾燥の欠点には長いサイクル期間中の停電の
可能性が含まれ、これは通常、シスプラチンの全
バツチを捨てなければならないことを意味する。
また、凍結乾燥中に除去されるHC1は凍結乾燥
器の室および系を腐食する。 前述のシスプラチンのためのN.C.I.製薬データ
シートもプラチノール（シスプラチン）のための
オフイシヤル・パツケージ・サーキユラーも凍結
乾燥製品の未開封のガラスびんは冷蔵温度で貯蔵
しなければならないと述べている。微結晶状シス
プラチンおよびその乾燥混合配合物の安定性試験
は室温における良好な安定性を示している。微結
晶状シスプラチンの３バツチの安定性試験はテフ
ロン被覆ゴム栓で密封してボール紙のカートン中
に入れたコハク色のガラスびんに充てんされてい
るとき、56℃および45℃で３ケ月、37℃で４ケ月
そして25℃で10ケ月それぞれ熟成後にいずれも１
％以下の損失を示した。カートンなしで１ケ月間
室温で加速された光の条件下で試験したとき、コ
ハク色のガラスびんに充てんされテフロン被覆ゴ
ム栓で密封された微結晶状シスプラチンは1.7％
以下の損失を示した。 安定性試験はまた、10mgの微結晶状シスプラチ
ン、90mgの塩化ナトリウムおよび100mgのマニト
ールを含む、テフロン被覆ゴム栓で密封されたコ
ハク色のガラスびん中の微結晶状シスプラチン乾
燥混合配合物についても行なつた。56℃および45
℃においてそれぞれ２ケ月および３ケ月熟成した
後に観察された効力損失は７％以下であつた；37
℃で４ケ月および６ケ月熟成した後の効力損失は
５％以下であつた；そして25℃で10ケ月および11
ケ月熟成した後の効力損失は６％以下であつた。 本発明により提供される微結晶状シスプラチン
は０〜５ミクロンの範囲のもの少なくとも約50
％、５〜20ミクロンの範囲のもの約20％以下、そ
して20ミクロン以上の粒子は実質的にないという
粒径分布を有している。好ましい条件下で製造し
たとき、その微結晶状シスプラチンは10ミクロン
以上の粒子を代表的には含まない。この粒径分布
は希塩酸から凍結乾燥したシスプラチンと同程度
であり、機械により微細化した医薬品の代表的粒
径よりもかなり小さい。下記の第１表は３バツチ
の微結晶状シスプラチン、１バツチの凍結乾燥シ
スプラチン（0.07NのHClから）、および代表的
なバツチの市販の機械微細化ベンザチン・セフア
ピリンの顕微鏡による粒径測定の結果を示すもの
である。 【表】 【表】 チン・セフアピリ
ン(No.158)
粒径分布の研究は、微結晶状シスプラチンの粒
径が凍結乾燥シスプラチンの粒径と同程度である
ことを示しており、簡単な顕微鏡試験は微結晶状
シスプラチンが粒径において通常の（バルク）シ
スプラチンとは顕著に相違していることを示して
いるけれども、結晶構造の点では事情は逆であ
る。Ｘ線粉末回折図は微結晶状シスプラチンと凍
結乾燥シスプラチンと明らかに異なつた結晶形で
あること、および微結晶状シスプラチンと通常の
シスプラチンとは同じ結晶形であること（粒径の
相違、毛細管中の充てんなどにより回折図中に少
しの相違はある）を示している。 第２表は通常のシスプラチン、微結晶状シスプ
ラチンおよび凍結乾燥シスプラチンのＸ線粉末回
折研究（過CuKa放射線、1.54051Å）からえら
れたデータを示すものである。 【表】 【表】 本発明の微結晶状シスプラチンの製造におい
て、通常の（バルク）シスプラチンをまず液体有
機アミドと塩酸との溶液にとかす。適当なアミド
は当業者にとつて明らかであろう。必要なのはア
ミドの安定性とアミド−HCl混合物中のシスプラ
チンの十分な溶解度である。この方法に使用する
のに適したアミドにはたとえばホルムアミド、Ｎ
−メチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、Ｎ−エチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエ
チルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、Ｎ−（２−
ヒドロキシエチル）アセトアミド、Ｎ−メチル−
２−ピロリジノンなどがある。好ましくはＮ，Ｎ
−ジアルキルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジアル
キルアセトアミドのような第３級アミドが使用さ
れる。最も好ましいアミドはＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドである。この方法には高品質のアミド
を使用するのが好ましい。(a)試薬級DMF、およ
び(b)低品質工業用DMFを使用した平行実験にお
いて、我々は低品質DMFが製品収率を約４％低
下させ、製品の溶解時間を約５分にまで増大させ
ることを発見した。 アミド−HCl溶液の濃度は約１％（容量）〜約
20％（容量）の塩酸の範囲で変化させることがで
き、塩酸の濃度は約6N〜約12Nの範囲で変化さ
せることができる。ある与えられたアミドについ
てのアミド−HCl溶液の最適濃度は日常の試験に
より当業者によつて容易に求めることができる。
好ましいアミドであるＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミドについて、約90％（容量）のアミドと約10％
（容量）の約12N−HClとからなるアミド−HCl
溶液を使用するのが好ましい。HCl濃度が高すぎ
るとシスプラチンの若干の劣化が起ることに注意
すべきである。 使用する特定のアミドとそのアミド−HCl溶液
の組成とに依存し、アミド−HCl溶液１当り約
10〜約60gのシスプラチンをとかすことができ
る。多くのアミド−HCl溶液について、１当り
に60gよりかなり多くのシスプラチンを物理的に
とかすことができるが、我々にあまりにも高い濃
度の溶液からの〓後の結晶化は３分間たつても完
全には溶解しない生成物を与えることを発見し
た。下限濃度において、我々は１当り約10g以
下のシスプラチンは通常かなりな収率低下をもた
らし、そしてもちろん、所定量の生成物に対して
異常に高容量の溶液を必要とする。好ましい
DMF−濃HCl溶液（容量で約９：１）を使用す
るとき、１当り約40gのシスプラチンを使用す
るのが好ましい。 結晶化工程は約10℃〜約35℃の温度で行なうこ
とができる。より高い温度においては溶解度増大
のため生成物の収率は低い。約10℃以下の温度で
は生成物がしばしば３分以上の溶解時間をもつこ
とを我々は発見した。これは生成物が適正な微結
晶状シスプラチンにやゝ緩漫に成長するよりもむ
しろ余りにも急激に溶液から衝撃的に析出するた
めであると信ぜられる。然しこれは理論的概念で
あつて本発明の部分を構成するものではない。室
温で結晶化を行なうのがもちろも最も便利であ
り、且つ高品質の微結晶状シスプラチンのすぐれ
た収率は室温（たとえば20〜25℃）でえられるの
で、これが我々の好ましい結晶化温度である。 結晶化はシスプラチンのアミド−HCl溶液を約
0.5〜約５容量の水または希HCl（約0.2Nまでの濃
度のもの）と混合することによつて行なう。シス
プラチン溶液を水（または希HCl水溶液）に加え
てもよく、またその逆でもよい。いずれの方法で
も実質的に同じ収率および同じ品質の微結晶状シ
スプラチンがえられる。シスプラチン溶液と混合
させる水（または希HCl水溶液）の最適量は使用
する特定のアミドならびに該アミド−HCl−シス
プラチン溶液の組成に依存する。所定のシスプラ
チン溶液のための最適容量は日常の試験によつて
求めうる。一般に、アミド−HCl−シスプラチン
溶液１容量当り約1.5〜2.5容量の水（または希
HCl水溶液）を使用するのが好ましい。１当り
約40gのシスプラチンを含む好ましいDMF−濃
HCl（容量で９：１）を使用するとき、DMF−
HCl−シスプラチン溶液１容量当り約２容量の水
（または希HCl水溶液）を使用するのが好ましい。
あまりにも多い容量の水（または希HCl水溶液）
の使用は出発物質中に存在していた不純物たとえ
ばトランスプラチニウムをも晶出させる傾向があ
ることを注意すべきである。 前述の如く、微結晶状シスプラチンは水または
希HCl水溶液の添加によりそのアミド−HCl溶液
から結晶化される。２者間の選択は臨界的ではな
く、アミド−HCl−シスプラチン溶液中に存在す
るHClの量および濃度によつて導かれるのが好ま
しい。すなわち、その溶液が6N−HClの約１％
の下限値付近の比較的少ない量のHClを含む場合
は、約0.2NのHClを使用して結晶化を行なうの
が好ましい。逆にアミド−HCl−シスプラチン溶
液が12N−HClの20％の上限値付近の多量のHCl
を含む場合には、水を使用して結晶化を行なうの
が好ましい。１当り約40gのシスプラチンを含
む好ましいDMF−濃HCl（９：１）溶液を使用す
る場合、約0.1NのHClを使用して結晶化を行な
うのが好ましい。 本発明によつて提供される微結晶状シスプラチ
ンは（滅菌後に）単独で密封容器たとえばアンプ
ルまたはガラスびんに、好ましくは滅菌水（微結
晶状シスプラチン１mg当り少なくとも１ml）で再
生するための単位調剤形で、充てんして静脈投与
に適する溶液とすることができる。別法として、
この微結晶状シスプラチンはその１mg当り約１〜
約20mg（好ましくは約９mg）の濃度の塩化ナトリ
ウムの存在によつて生ずる塩素イオンと均等の滅
菌した非毒性の、製薬上許容しうる無機塩素イオ
ン源と混合してもよい。好ましくは、塩素イオン
源は塩化ナトリウムである。別の態様において、
滅菌した微結晶状シスプラチンはその１mg当り約
２mg〜約150mg（好ましくは約10mg）の量の滅菌
した慣用の、無害な、生理学的に許容しうる賦形
剤好ましくはマニトールと混合してもよい。更に
別の態様において、滅菌した微結晶状シスプラチ
ンは、上述の量の上述の塩素イオン源および賦形
剤の両者と混合してもよい。これらの乾燥混合物
のそれぞれは次いで密封容器たとえばアンプルま
たはガラスびんに、好ましくは滅菌水（微結晶状
シスプラチン１mg当り少なくとも１ml）で再生す
るための単位調剤形で、充てんして静脈投与に適
する溶液とする。上述の乾燥混合物は所望成分の
簡単な乾式混合によつて、あるいはまた湿式粉砕
技術によつて調製することができる。両者の技術
はいずれも当業技術において周知である。湿式粉
砕法によるときは、シスプラチンを除く全成分に
ついて粉砕を行ない、乾燥後に粉砕物を所望量の
微結晶状シスプラチンと混合することが好まし
い。 本発明の微結晶状シスプラチンおよびその乾燥
混合物は滅菌水（微結晶状シスプラチン１mg当り
少なくとも１ml）に約３分以内に容易に溶解す
る。この再生溶液は、すぐに使用しないときは、
ほゞ室温で貯蔵すべきである。約10℃より低い温
度での冷蔵は微結晶形ではないシスプラチン結晶
を生ぜしめる。このシスプラチンは室温で再溶解
させるのが非常に困難であるが、約35〜40℃に加
熱することによつて溶液を得ることができる。 シスプラチンは始めにE.コリイの再生を防ぐも
のとして注目され、次いで抗腫瘍活性を有するこ
とが発見された無機化合物である。この薬品は
DNAの補充ストランドの交差結合を生ぜしめる
ことによつてDNA合成を妨害する作用をもたら
す。この薬品はＬ−1210、サルコマ180、ウオル
カー256カルシノサルコマ、DMBA誘導の乳房腫
瘍、および腹水のB16メラノサルコマを包含する
種々の腫瘍系に活性をもつ。この化合物は現在使
用されている大多数の化学治療剤と相乗作用を示
すという点で特に興味がある。大きな動物の毒物
学的研究は腎臓の管状壊死、小腸結腸炎、骨髄発
育不全、およびリンパ腺委縮を示した。相の研
究は次の毒性を示した：骨髄抑圧、腎不全、高周
波耳毒およびG1不寛容。温和から中程度の許容
しうる毒性をもつ。現在使用されている投与量は
４週間の間隔でくりかえされる、単一投薬量また
は３〜５日間にわたつて分割投与されるものとし
て60〜100mg／m2の範囲にある。初期の臨床試
験は胚細胞腫瘍、リンパ腫、肉腫、胸部および頭
部および首部の癌におけるこの薬品に対する若干
の応答を示している。 60mg／m2の投与量はほゞ1.5mg／Kgに等しく、
体重70Kgの患者当り105mgにほゞ等しい。 本発明の微結晶状シスプラチンまたはその乾燥
混合物は、再生後に、上述のおよび他の刊行物お
よびこの種の膨大な医薬文献に記載のものと同様
に且つ同じ目的で、使用される。前述の如く、最
良の結果を得るために他の化学治療剤と併用して
しばしば使用される。所望のときは、本発明の溶
液は使用直前に、滅菌した製薬上許容しうる水性
希釈剤たとえばグルコール液または塩水に加えて
もよい。投与は直接的静脈注射または静脈内注入
のいずれかによる。 「プラチノール」はシスプラチンについてのプ
リストル−マイヤーズカンパニ−の登録商標名で
ある。 「ダルコ」は活性炭についてのアトラス ケミ
カル カンパニーの登録商標名である。 「ミリポア」は膜フイルターについてのミリポ
ア コーポレーシヨンの登録商標名である。 実施例 １ 微結晶状シスプラチンの製造 1N−HCl0.7mlとジメチルホルムアミド
（DMF）6.3からなる溶液にシスプラチン280mgを
加え、この混合物を完全な溶液をうることなしに
１時間かくはんした。追加のDMF2mlおよび濃塩
酸0.7mlを加え、えられた溶液を１時間かくはん
して２つの部分にわけた。 (a) 上記の溶液の１部分（4.9ml）に0.1N−
HCl20mlを加え、えらた沈殿を15分間スラリー
状にした。固体を過により回収して0.1N−
HCl1.5mlおよびアセトン３mlで洗浄し、真空
中で20℃において18時間乾燥した。微結晶状シ
スプラチンの収量は93mg（収率66％）であつ
た。カール・フイツシヤー分析はこの生成物に
水が存在しないことを示し、NMR分析は
DMFおよびアセトンが存在しないことを示し
た。 分析 PtH6N2Cl2 計算値：Ｈ、2.02；Ｎ、9.34；Cl、23.63 実測値：Ｈ、1.89；Ｎ、9.33；Cl、22.59 上記の微結晶状シスプラチン10mgを秤量して
NaCl90mgおよびマニトール100mgと一緒に17ml
のガラスびんに入れた。この混合物に滅菌水
9.9mlを加え、１分間の振とう時間内に完全な
溶液をえた。上記の微結晶状シスプラチンの別
の10mgの部分をNaCl（90mg／10ml）およびマニ
トール（100mg／10ml）の水溶液10mlと一緒に
して振とうし、１分以内に完全に溶解させた。 (b) 上記の溶液の他の部分（4.8ml）を0.1N−
HCl20mlに加え、えられた沈殿を15分間スラリ
ー状にした。固体を過により回収して0.1N
−HCl1.5mlおよびアセトン３mlで洗浄し、真
空中で20℃において18時間乾燥した。微結晶状
シスプラチンの収量は98mg（収率70％）であつ
た。この生成物の10mgの部分をNaCl（90mg／10
ml）およびマニトール（100mg／10ml）の水溶
液10mlを一緒にして振とうし、１分以内に完全
に溶解させた。 実施例 ２ 微結晶状シスプラチンの製造 シスプラチン（280mg）をDMF−HCl溶液（濃
HCl0.7mlとDMF6.3mlとを混合することによつて
調製）7.0mlにとかした。この溶液を１時間かく
はんし、次いで0.1N−CHl 14mlを加えた。えら
れた沈殿を15分間スラリー状にし、次いで固体を
過により回収し、０℃の0.1N−HCl ２mlおよ
びアセトン４mlで洗浄し、真空中で20℃において
20時間乾燥した。微結晶状シスプラチンの収量は
225mg（収率80％）であつた。この生成物のサン
プル10mgをNaCl（90mg／10ml）およびマニトール
（100mg／10ml）の水溶液10mlと一緒にして振とう
し、３分以内に完全に溶解させた。この生成物の
別のサンプル10mgをNaCl 90mgおよびマニトール
100mgと混合した。この乾燥混合物は水9.9mlに３
分以内に完全に溶解した。 実施例 ３ 微結晶状シスプラチンの製造 シスプラチン（210mg）をDMF−CHl溶液（濃
HCl0.3mlとDMF27mlとを混合することによつて
調製）３mlに加えた。１時間のかくはん後に完全
な溶液がえられなかつたので、追加の濃HCl 0.1
mlおよびDMF0.9mlを加えた。えられた溶液を１
時間かくはんし、次いで0.1N−HCl ８mlを加え
た。えられた沈殿を15分間スラリー状にし、次い
で固体を過により回収して0.1N−HCl1.5mlお
よびアセトン２mlで洗浄し、真空中で20℃におい
て20時間乾燥した。微結晶状シスプラチンの収量
は162mg（収率77％）であつた。 実施例 ４ 微結晶状シスプラチンの製造 シスプラチン（210mg）をDMF−HCl（９：１）
の溶液5.25mlにとかした。この溶液を１時間かく
はんし、次いで0.1N−HCl 10.5mlを加えた。え
られた沈殿を15分間スラリー状にし、次いで固体
を過により回収して、0.1N−HCl １mlおよび
アセトン２mlで洗浄し、真空中で20℃において18
時間乾燥した。微結晶状シスプラチンの収量は
168mg（収率80％）であつた。この生成物10mgを
NaCl（90mg／10ml）およびマニトール（100mg／
10ml）の水溶液10mlと一緒にして振とうし、２分
以内に完全に溶解させた。この生成物の別の10mg
をNaCl 90mgおよびマニトール100mgと混合した。
この乾燥混合物は滅菌水9.9mlに２分の振とう時
間内に完全に溶解した。 実施例 ５ 微結晶状シスプラチンの製造 シスプラチン（1.09）をDMF−HCl（９：１）
溶液25mlにとかした。透明溶液を窒素雰囲気下で
１時間かくはんし、次いで0.1N−HCl 50mlを加
えた。えられた沈殿を15分間スラリー状にし、次
いで固体を過により回収して４℃の0.1N−
HCl ５mlおよびアセトン10mlで洗浄した。固体
の約1/4を真空中で40℃において18時間乾燥して
0.120gの生成物をえた。残りの固体を真空中で20
℃において18時間乾燥して0.682gの生成物をえ
た。微結晶状シスプラチンの合計収量は0.802g
（収率80％）であつた。 乾燥生成物の各10mgのサンプルをNaCl（90mg／
10ml）およびマニトール（100mg／ml）を含む水
溶液10mlと一緒にして振とうした。各サンプルは
３分以内に完全に溶解することがわかつた。 ２種の生成物の薄層クロマトグラフ（TLC）
はいずれの生成物中にも不純物を検出しなかつ
た。２種の生成物の高性能液体クロマトグラフ
（HPLC）は40℃で乾燥した物質について
984mcg／mgの効力を、20℃で乾燥した物質につ
いて1027mcg／mgの効力をそれぞれ示した。 分析 PtH6N2Cl2： 計算値：Ｈ、2.02；Ｎ、9.34；Cl、23.63 実測値（40℃で乾燥）：Ｈ、1.77；Ｎ、
9.31； Cl、23.29 実測値（20℃で乾燥）：Ｈ、1.79；Ｎ、
9.21； Cl、23.13 実施例 ６ 微結晶状シスプラチンの製造 シスプラチン（2.5g）をDMF−HCl溶液
（DMF135mlに濃HCl 15mlをとかし調製）62.5ml
にとかした。この溶液を窒素下で１時間かくはん
し、次いで0.1N−HCl 125mlを加えた。えられ
た沈殿を15分間スラリー状にし、次いで固体を
過により回収した0.1N−HCl 12mlおよびアセト
ン25mlで洗浄し、真空中で20℃において18時間乾
燥した。微結晶状シスプラチンの収量は2.0g（収
率80％）であつた。生成物のサンプル10mgを
NaCl（90mg／10ml）およびマニトール（100mg／
10ml）を含む水溶液10mlと一緒にして振とうし、
２分以内に完全に溶解させた。 上記の生成物（200メツシユ）750mg、NaCl
（200メツシユ）6.75gおよびマニトール（200メツ
シユ）を十分に混合して乾燥混合配合物を製造し
た。 実施例 ７ 滅菌した、ピロゲンのない塩化ナトリウムの製
造 NaCl（18.5g）を蒸留水62mlにとかした。この
溶液に1.85gの活性炭（ダルコKB）を加え、この
混合物を0.5時間かくはんした。硬質フイルター
ペーバ−による過により活性炭を除き、液を
迅速にかくはんされている濃HCl 62mlに徐々に
加えた。えられた沈殿を0.5時間スラリー状にし、
硬質フイルターペーパーによる過により回収し
て100℃で18時間乾燥した。生成物の収量は13.8g
（収率75％）であつた。 実施例 ８ 滅菌した、ピロゲンのないマニトールの製造 マニトール（10g）を蒸留水67mlにとかした。
活性炭（ダルコKB、1.0g）を加え、混合物を0.5
時間かくはんした。次いで混合物を硬質フイルタ
ーペーパーにより過し、液を迅速に撹拌され
ているアセトン335mlに徐々に加えた。えられた
沈殿を0.5時間スラリー状にし、硬質フイルター
ペーパーによる過により回収し、100℃で18時
間乾燥した。生成物の収量は8.0g（収率80％）で
あつた。 実施例 ９ 滅菌した乾燥充てんの注射用シスプラチンの製
造 （ガラスびん１本当りシスプラチン10mg） Ａ 滅菌した微結晶状シスプラチンの製造 予防措置 この製品の取扱いに従事するすべての人々は彼
等自身を次のように保護すべきである。 (a) 製造、処理および包装を行なう間は顔面マス
ク、眼の保護具、手袋および保護衣を着用のこ
と。 (b) 吸入または皮膚接触による薬品とのいかなる
およびすべての接触を避けること。 (c) すべての装置および製造区域を清掃して起り
うる薬品汚染を除くこと。 方 法 １ ジメチルホルムアミド*90mlを適当なガラス
容器に入れ、窒素雰囲気を保持する。迅速なか
くはんを開始し、保持する。米国薬局方濃塩酸
10mlを徐々に添加する。温度を20〜27℃の範囲
に保持する。 （＊ジメチルホルムアミドはジメチルアミンの
ないものであるべきであり、バーデイツク・ア
ンド・ジヤクソン・ラボラトリーズのジメチル
ホルムアミド（ガラス器中で蒸留）またはフイ
ツシヤー保証（ACS）ジメチルホルムアミド、
リストＤ−119と純度においてほゞ均等である
べきである。） ２ 20〜27℃の範囲の温度を保持しつゝ窒素ブラ
ンケツトのもとでこの100mlの新しく調製した
溶液を迅速にかくはんしつづける。 ３ ５分間にわたつて4gのシスプラチンを徐々
に加える。窒素ブランケツトのもとで約１時間
かくはんをつゞける。溶液または溶液に近いも
のがえられる。 ４ 滅菌区域において無菌技術を使用して適当な
滅菌した、ピロゲンのないガラス容器中に、滅
菌した0.22ミクロンのミリポアフイルターを通
して窒素圧を使用して溶液を送入する。 ５ 迅速かくはんを保持した液に、５分間にわ
たつて20〜27℃の滅菌した、ピロゲンのない
0.1N塩酸200mlを加える。密な、黄色微結晶が
生成する。 ６ 無菌技術を使用して、適当な過により結晶
を分離する。フイルターケーキを吸引して見か
け上乾燥物にする。フイルターケーキに過剰空
気を通過させてはならない。液を保存する。 ７ フイルターケーキを20〜27℃の滅菌した、ピ
ロゲンのない0.1N塩酸10mlで洗浄する。工程
６の液にこの洗浄液を加える。フイルターケ
ーキを吸引して見掛け上乾燥物にする。フイル
ターケーキに過剰空気を通過させてはならな
い。 フイルターケーキを滅菌した、ピロゲンのな
いアセトン20mlで洗浄する。フイルターケーキ
を吸引して見掛け上乾燥物にする。フイルター
ケーキに過剰空気を通過させてはならない。
（合体した液を保存する。液からのシスプ
ラチンの回収は下記の工程９において述べる。） ８ 無菌技術を使用して、微結晶状シスプラチン
を（光の不存在下に）37〜42℃で24時間高真空
乾燥する。収量：約3.3〜3.5g（収率80〜86％）。
テフロンまたはポリエチレンの内張りを含む金
属スクリユーキヤツプで栓をした適当な、滅菌
した、ピロゲンのないコハク色のガラス容器中
に制御された室温で光の不存在下に黄色微結晶
を貯蔵する。 ９ (a) 上記の工程７の液をかくはんしながら
０〜４℃に冷却する。無菌条件は必要でな
い。混合物をかくはんなしで０〜４℃に48時
間保持する。金色の結晶が析出する。過に
より結晶を除く。アセトン20mlで洗浄し、結
晶を（光の不存在下で）37〜42℃で24時間、
高真空乾燥する。収量：約0.2g（収率５％）。
これらの結晶は微結晶の形体の溶液性質をも
つておらず、微結晶状シスプラチンをうるた
めの上述の方法を経て再使用されるべきであ
る。 (b) 液中に残る白金化合物は水およびジメチル
ホルムアミドの蒸留によつて回収することも
できる。 上記の方法によつて製造した、滅菌した微結晶
状シスプラチンの性質 １ H.P.L.C.分析：28分のリテンシヨン・タイム
の単一ピーク（1028mcg／mg） ２ I.R.：構造と一致。 ３ NMF：T.F.A.中；アセトンまたはジメチル
ホルムアミドの存在の証拠なし。 ４ 元素分析：式と一致。生成物は無水であると
思われる。 ５ 結晶形態：偏光顕微鏡を使用して鉱油中
250Xにて、微結晶は特定の消滅を示す非常に
小さな棒状物にみえる。母体のシスプラチンは
カラースペクトルの複屈折を示す非常に大きな
不規則板状物（恐らく微結晶の大きさの数百
倍）にみえる。 Ｂ 滅菌した塩化ナトリウムの製造 １ 米国薬局方の注射用滅菌水90mlを滴当なガラ
ス容器に入れる。かくはんを始め20〜26℃の範
囲の温度に保持する。塩化ナトリウム27gを加
えて溶解させる。溶液がえられるまでかくはん
を続ける。 ２ かくはんを続け、ダルコKB活性炭を加え
る。１時間かくはんを続ける。 ３ 過により活性炭を除く。このカーボンケー
キを注射用滅菌水５mlで洗浄する。この洗浄液
を過に加える。 ４ 窒素圧および無菌技術を使用して、液を適
当な、滅菌した、ピロゲンのない0.22ミクロン
のミリポアフイルターを通して、適当な、滅菌
した、ピロゲンのないガラス容器に入れる。こ
れが溶液Ａである。 ５ 無菌技術を使用して、滅菌した0.22ミクロン
のミリポアフイルターを通して過したアセト
ン５容量（約550ml）を、迅速にかくはんしつ
つあるミリポアフイルターで過した溶液Ａに
10分間にわたつて加える。（あるいは、また、
溶液Ａを、滅菌した0.22ミクロンのミリポアフ
イルターを通して過した迅速にかくはんし
つゝあるアセトン550mlに加えてもよい。）結晶
が生成する。 ６ かくはんを室温で0.5時間つゞける。 ７ 無菌技術を使用して、適当な過により結晶
を除く。 ８ フイルター上の結晶を、滅菌した0.22ミクロ
ンのミリポアフイルターを通して過したアセ
トンの各40mlで２回洗浄する。 ９ 無菌技術を使用して、フイルターから結晶を
除き、115〜125℃で24時間空気乾燥する。収量
約21.5g（収率80％）。 10 この結晶を、テフロンまたはポリエチレンの
内張りを含む金属スクリユーキヤツプで栓をし
た適当な、滅菌した、ピロゲンのないコハク色
のガラス容器中で貯蔵する。 上記の方法によつて製造した滅菌塩化ナトリウ
ムの性質 １ アセトンはNMRによつて検出されない。 ２ 水（カール・フイツシヤー）＝代表的に約１
％。 Ｃ 滅菌したマニトールの製造 １ 米国薬局方の注射用滅菌水90mlを適当なガラ
ス容器に入れる。かくはんを始め、20〜26℃の
範囲の温度を保持する。マニトール13.6gを加
えて溶解させる。溶液がえられるまでかくはん
を続ける。 ２ かくはんを続け、ダルコKB活性炭1.4gを加
える。かくはんを１時間続ける。 ３ 過により活性炭を除く。このカーボンケー
キを米国薬局方の注射用滅菌水５mlで洗浄す
る。この洗浄液を液に加える。 ４ 窒素圧および無菌技術を使用して、この液
を適当な、滅菌した、ピロゲンのない0.22ミク
ロンのミリポアフイルターを通して、適当な、
滅菌した、ピロゲンのないガラス容器に入れ
る。 ５ 無菌技術を使用して、滅菌した0.22ミクロン
のミリポアフイルターを通して過したアセト
ン500mlを、迅速にかくはんしつつある上記の
液に10分間にわたつて加える。結晶が生成す
る。（あるいはまた、上記の液を、滅菌した
0.22ミクロンのミリポアフイルターを通して
過した迅速にかくはんしつ、あるアセトン500
mlに10分間にわたつて加えてもよい。）室温で
0.5時間かくはんを続ける。 ６ 無菌技術を使用して、適当な過により結晶
を除く。 ７ フイルター上の結晶を、滅菌した0.22ミクロ
ンのミリポアフイルターを通して過したアセ
トン各20mlで２回洗浄する。 ８ 無菌技術を使用して、フイルターから結晶を
除き、100〜115℃で24時間空気乾燥する。収
量：約11.4g（収率84％）。 ９ テフロンの内張りを含む金属スクリユーキヤ
ツプで栓をした適当な、滅菌した、ピロゲンの
ないコハク色のガラス容器中でこの結晶を貯蔵
する。 上記の方法で製造した滅菌マニトールの性質 １ アセトンはNMRによつて検出されない。 ２ 水（カール・フイツシヤー）＝代表的に約0.4
〜１％。 Ｄ 注射用の滅菌した乾燥充てん微結晶状シスプ
ラチンに使用するためのマニトールおよび塩化
ナトリウムの滅菌した粉砕物の製造 処 方 【表】 製造指針（後記の安全上の予防措置参照） １ 無菌技術および適正な滅菌した、ピロゲンの
ない装置を使用して、滅菌した、ピロゲンのな
いマニトールおよび滅菌した、ピロゲンのな
い、塩化ナトリウムを別々にミル粉砕して40メ
ツシユふるいを通過するものとする。 ２ 無菌技術を使用して、必要量の粉砕した、滅
菌した、ピロゲンのないマニトールおよび塩化
ナトリウムを、適正な滅菌した、ピロゲンのな
い、ブレンダーに入れる。かくはん棒を装備し
た、ジヤケツト付き真空Ｖ−ブレンダーまたは
コーンブレンダーが望ましい。１時間ブレンド
する。 ３ 米国薬局方の注射用の滅菌した、ピロゲンの
ない水の十分量*を少しづつ、ブレンダーの回
転棒をとおして加える。ブレンダーは適当な濃
度の粉砕物が生成するまで回転させる。注射用
水のそれぞれの添加後、かくはん棒を1/2時間
のブレンド期間中５分間ずつ２回操作する。 ＊処方中に示す量は小規模実験操業において
決定する。より大きなバツチを製造するため
に使用する装置に依存して、適当な濃度の粉
砕物を製造するに必要な水の量は処方中に示
す量から変化してもよい。 ４ 適当な粉砕物がえられたら、かくはん棒をは
ずしてブレンダーの回転を続け、50〜70℃にセ
ツトしたジヤケツト中の加熱水によりブレンダ
−中で24時間または水分含量が0.3％以下にな
るまで真空乾燥を行なう。 あるいはまた、混合物をブレンダーから除い
て滅菌したデビイン真空オーブン中で50〜60℃
において48時間乾燥してもよい。 ５ 無菌技術を使用して、乾燥ブレンドを、滅菌
した、ピロゲンのない60メツシユまたはそれと
均等のふるいを備えた適当な、滅菌した、ピロ
ゲンのないミルに通す。 ６ ミル粉砕した、滅菌した粉砕物を滴当な、滅
菌した、ピロゲンのないブレンダーに入れ、1/
２時間または内容物の均質性がえられるまで、
ブレンドする。 ７ この粉末を、テフロンまたはポリエチレンの
内張りを含む金属スクリユーキヤツプで栓をし
た適当な、滅菌した、ピロゲンのないコハク色
のガラス容器中で貯蔵する。あるいはまた、必
要量の滅菌したブレンドをブレンド−中に残
し、必要量の微結晶状シスプラチンを加えて注
射用シスプラチンを製造してもよい。 安全上の予防措置 この製品の取扱いに従事するすべての人々は彼
等自身を次のように保護すべきである。 (a) 製造、処理および包装を行なう間は顔面マス
ク、眼の保護具、手袋および保護衣を着用のこ
と。 (b) 吸入または皮膚接触による薬品とのいかなる
およびすべての接触を避けること。 (c) すべての装置および製造区域を清掃して起り
うる薬品汚染を除くこと。 Ｅ 注射用の滅菌した乾燥充てんシスプラチン
（ガラスびん１本当り10mgのシスプラチン） 〔ラベル表示はガラスびん１本当りシスジアン
ミンジクロロ白金（シスプラチン）10mgであ
る〕 予防措置 この製品のバツチ処理に従事するすべての人々
は彼等自身を次のように保護すべきである。 (a) 製造、処理および包装を行なえ間は顔面マス
ク、眼の保護具、手袋および保護衣を着用のこ
と。 (b) 薬品のいかなるおよびすべての吸入または皮
膚接触を避けること。 (c) すべての装置および製造区域を清掃して起り
うる将来の汚染を除くこと。 処 方 【表】 当りのシスプラ
mcg／mg単位のシ
チンのグラム数
スプラチンの効力
製造指針 １ 無菌技術および適正な滅菌した、ピロゲンの
ない装置を使用して、滅菌したピロゲンのない
マニトールおよび滅菌した、ピロゲンのない塩
化ナトリウムを別々にミル粉砕して40メツシユ
ふるいを通過するものとする。 ２ 必要量のふるいをかけた、滅菌した、ピロゲ
ンのない塩化ナトリウムおよびマニトールを適
正な、滅菌したピロゲンのない混合物またはブ
レンド装置中で１時間混合する。かくはん棒を
備えた−ブレンダーまたはコーンブレンダ−
が望ましい。 ３ 微結晶状シスプラチンを滅菌した40メツシユ
のふるいに通してかたまりをなくす。上記工程
２からの混合物（または前記工程Ｄからの粉砕
物）に、必要量の滅菌した、ピロゲンのない微
結晶状シスプラチンを３回にわたつて別々に且
つほゞ等量ずつ加える。それぞれの添加後、30
分間ブレンドする。混合物を滅菌した40メツシ
ユのふるいに通し、ブレンダーにもどす。均一
混合物がえられるまで30分間あるいはそれ以上
混合する。 ４ この混合物を、テフロンの内張りを含む金属
スクリユーキヤツプで栓をした適当な、滅菌し
た、ピロゲンのないコハク色のガラス容器中に
入れる。このバルク状物を暗所で貯蔵する。 ５ 必要量の混合物を適当な、滅菌した、ピロゲ
ンのないコハク色のガラスびんに充てんする。
適当な、滅菌した、ピロゲンのないテフロン被
覆ゴム栓で栓をして密封し、そしてアルミニウ
ムキヤツプで密封する。このガラスびんを暗所
で貯蔵する。 ６ この10mgのシスプラチンの入つたガラスびん
は米国薬局方の注射用滅菌水10ml以上で22〜30
℃において再生しなければならない。透明液は
３分の振とう時間内にえられるべきである。
0.5mg／ml以上の濃度のシスプラチン溶液は冷
蔵されるべきではない、シスプラチンが溶液か
ら晶出するからである。
に注射によつて使用しうる、安定な、迅速に溶解
しうる、微結晶状のシスプラチンおよびその乾燥
混合配合物に関する。 白金化合物は抗腫瘍剤中の独特の化合物群であ
る。これらは1965年にローゼンバーグおよびその
同僚たちによつて抗生物質効果をもつことがまず
注目され〔ローゼンバ−グら、Nature（London）
205、698−699（1965）〕そして次にローゼンバー
グおよびその同僚たちによつて動物における有力
な抗腫瘍剤であることが発見された〔ローゼンバ
ーグら、Nature（London）222、385−386
（1969）〕。 構造的にはこれらの化合物は中心の白金原子と
それをとり囲むシスまたはトランスの平面関係に
ある塩素原子またはアンモニア基とによつて形成
される錯体を示す。最もふつうに研究されている
この種の化合物のうちの２つは下式のように示さ
れる。 上式からわかるように、化合物シス−白金
（）ジアンミンジクロライドは単一平面中に塩
素原子およびアミノ基のすべてをもつている。こ
の化合物はthe United States Adopted Name
（USAN）のシスプラチンとして知られており、
次の反応式によつて合成される。 K2〔PtCl4〕＋2NH3 NH 4 Cl→ シス−〔Pt〔NH3）2Cl2〕＋2KCl 〔J.クラインバーグ編、マグローヒル ブツクカ
ンパニ−、インコポレーテツド（ニユーヨーク）
1963年1963年発行の“Inorganic Synthesis”第
239−245頁のカウフマン、G.B.らの報文参照〕。 アカデミア ナウクSSSR第６号第1239−1242
頁（1974年６月）のブレウソバーバイダラ、Y.
G.らの報文には、水溶液中でのシス白金（）
ジアンミンジクロライドのトランス型へのおそい
異性化が論じられている。 ジヤーナル オブ ザ アメリカン ケミカル
ソサエテイ83、2457−2462（1961）のレイスハ
ス、J.W.およびマーチン、D.S.の報文には、25℃
および35℃におけるシスプラチンの酸加水分解が
記載されている。これらの研究は1.5×10-3M、
2.5×10-3Mおよび5.0×10-3Mの濃度（それぞれ
0.45×0.75および1.5mg／mlに相当）の水溶液中で
行なわれた。この著者は加水分解曲線の原点（即
ちゼロ点）の配置にあいまいさがあつた、それは
これらの低濃度においてさえサンプルを完全に溶
解させるのに10〜30分を必要としたからである、
と述べている。 アンナルス オブ インターナル メデイシン
86、803−812（1977）のローゼンクベイグらの報
文には、動物の実験的腫瘍ならびに人間の種々の
腫瘍におけるシスプラチンの使用についての種々
の予備臨床観察および臨床観察の結果が論評され
ている。彼等は、ザ ナシヨナル カンサーイン
ステイチユートのザ インベステイゲーシヨナル
ドラツグ ブランチ オブ ザ カンサー セ
ラピイ エバリユエーシヨン プログラムをとお
して資格のある検討者が入手しうる検討用薬品が
シスプラチン10mg、塩化ナトリウム90mg、マニト
ーラ（米国薬局方）100mgおよびPH調整用塩酸を
含むガラスびん中の白色の凍結乾燥粉末として供
給されることを指摘している。注射用滅菌水（米
国薬局方）10mlで再生させると、えられた溶液の
１mlは１mgのシスプラチン、10mgのマニトールお
よび９mgのNaClを含む。 カンサーケモセラピイ レポーツ57、465−471
（1973）のタレイ，R.W.らの報文には、種々の腫
瘍をもつ65人の患者の治療にシスプラチンを使用
した相の臨床研究の結果が記載されている。前
記刊行物中に記載の如く、この薬品は10mlの滅菌
水で再生させるために、10mgのシスプラチン、90
mgの塩化ナトリウムおよび100mgのマニトールを
含むガラスびんに入つてザ ナシヨナル カンサ
ー インステイチユートによつて彼等に供給され
た。 カンサ−、30、1451−1456（1972）のロソフ．
A.H.らの報文には種々の腫瘍をもつ31人の患者
の治療にシスプラチンを使用した結果が記載され
ている。彼等はザ ナシヨナル カンサー イン
ステイチユートによつて供給された薬品がベン
ベニユ− ラボラトリーズ インコーポレーテツ
ドで製造されたものであつて10mgのシスプラチ
ン、10mg（Sic）のマニトール、および９mg
（Sic）のNaClを各びん毎に含み、この黄白色粉
末は８〜10mlの滅菌水に容易に溶解することを述
べている。 ナシヨナル カンサ− インステイチユートの
デビジヨン オブ カンサー トリートメントの
カンサーケモセラピイ エバリユエーシヨン プ
ログラムのインベステイゲーシヨナル ドラツグ
ブランチ発行のH.ハンデルスマンらの“クリ
ニカル ブローチユア シス−プラチニウム
（）ジアンミンジクロライド（NSC−119875）”
（1974年８月改訂）と題する刊行物の第１〜５頁
および第31〜32頁にはシスプラチンの化学および
製薬配合物に関するある種の情報が記載されてい
る。その第31〜32頁は癌の化学治療の臨床評価の
ため臨床医師にN.C.I.から無料で供給されるシス
プラチンの配合物に関する。そこには次のとおり
記載されている： 製薬データシート NSC−119875 シス−ジアンミンジクロロ白金
（）調剤配合物 10mg／びん：各20mlのフリントガラスびんの内容
物は灰白色の凍結乾燥ケーキの如き外観を呈
す。各ガラスびんは10mgのNSC−119875、90
mgの塩化ナトリウム、100mgのマニトールおよ
びPH調整用塩酸を含む。 溶液調製 10mg／びん：注射用滅菌水（米国薬局方）10mlで
再生させたとき、えられた溶液の各１mlは１mg
のNSC−119875、10mgのマニトールおよび９
mgの塩化ナトリウムを含み、3.5〜4.5のPH範囲
をもつ。 貯蔵：乾燥した、開放していないびんを冷蔵温度
（４〜８℃）で貯蔵すべきである。 安定性：手をつけていないびんは冷蔵温度（４〜
８℃）で貯蔵するとき１年の仮の安定性をも
つ。安定性の推せんは２年の貯蔵寿命研究の完
了を保留して調整されることもある。推せんさ
れる再生は淡黄色溶液を生じ、このものは通常
の室内照明にさらされたときは室温（22℃）に
おいて１時間以内安定であり、光から保護され
たときは室温（22℃）において８時間以内安定
である。再生溶液は冷蔵温度（４〜８℃）にお
いて１時間後に沈殿を生ずることがある。 注意：凍結乾燥調剤配合物は保存剤を含まないの
で再生後８時間たつた溶液は捨てるのがよい。 1974年８月 クリニカル ドラツグデイストリビユーシヨン
セクシヨン ドラツグ デベロツプメント
ブランチ 本発明は水中で迅速に溶解する安定な微結晶状
のシスプラチンおよびその製法を提供するもので
ある。本発明はまた滅菌水で迅速に再生させるに
適した且つ人体に静脈投与するに適した微結晶状
のシスプラチンの滅菌した安定な乾燥混合物を提
供するものであり、該乾燥混合物は任意に、微結
晶状シスプラチン１mg当り約１〜約20mgの好まし
くは約９mgの濃度の塩化ナトリウムの存在によつ
て生ずる塩素イオンと均等の量の滅菌した、非毒
性の製薬上許容しうる無機塩素イオン源をも含
み、また該乾燥混合物は任意に、微結晶状シスプ
ラチン１mg当り約２mg〜約150mgの好ましくは約
10mgの濃度で慣用の無害な、生理学的に許容しう
る賦形剤（好ましくはマニトールである）をも含
み、そして該乾燥混合物は滅菌水１ml当り微結晶
状シスプラチン１mgの濃度で約３分以内（通常約
２分以内）で滅菌水に完全に溶解する。 また本発明によれば、滅菌水により迅速に再生
させるに適した且つ人体に静脈投与するに適し
た、単位調剤形の密封容器（たとえばアンプルま
たはガラスびん）中の微結晶状シスプラチンの滅
菌した安定な乾燥混合物が提供され、該乾燥混合
物は再生に使用する滅菌水１ml当り、約0.1〜１
mg好ましくは約１mgの滅菌した微結晶状シスプラ
チンを含み、該乾燥混合物は任意に、再生に使用
する滅菌水１ml当り、約１〜約20mgの好ましくは
約９mgの塩化ナトリウムの存在によつて生ずる塩
素イオンと均等の量の滅菌した非毒性の、製薬上
許容しうる無機塩素イオン源を含み、また該乾燥
混合物は任意に、再生に使用する滅菌水１ml当
り、約２〜約150mgの好ましくは10mgの慣用の無
害な、生理学的に許容しうる賦形剤（好ましくは
マニトールである）をも含み、そして該乾燥混合
物は滅菌水１ml当り微結晶状シスプラチン１mgの
濃度で約３分以内（通常約２分以内）で滅菌水に
完全に溶解する。 更に本発明によれば、次の連続工程からなる微
結晶状シスプラチンの製法が提供される： (a) 約6N〜約12Nの好ましくは約12Nの濃度の
塩酸水溶液を容量で約１〜20％好ましくは約10
％含む液体有機アミド好ましくは第３級アミド
最も好ましくはジメチルホルムアミドからなる
第１溶液を調製し、 (b) この第１溶液１当り約10〜約60g好ましく
は約40gの量でシスプラチンをこの第１溶液に
とかして第２溶液を調製し、 (c) この第２溶液を、かきまぜながら、水または
約0.2Nまでの好ましくは0.1Nまでの濃度の希
塩酸水溶液の約0.5〜約５容量好ましくは約
0.75〜約2.5容量最も好ましくは約２容量と約
10℃〜約40℃の温度好ましくはほぼ室温で混合
して微結晶状シスプラチンを形成させ、 (d) この微結晶状シスプラチンを過により回収
し、 (e) 回収した微結晶状シスプラチンを水または約
0.2Nまでの好ましくは約0.1Nまでの濃度の塩
酸水溶液で洗浄し、 (f) 任意に、この微結晶状シスプラチンを非反応
性、水混和性の揮発性有機溶媒好ましくは低級
アルカノールおよびジ（低級）アルキルケトン
からえらればれたもので更に洗浄し、そして (g) 任意に、この洗浄した微結晶状シスプラチン
を乾燥する。 実用上の考慮から、医者が投与前に水で再生さ
せて溶液にする必要のある医薬は適当量の水に迅
速に溶解して医者またはその助手による時間浪費
の且つめんどうな振とう操作の時間を避けうるも
のであるべきことが指摘される。通常の製法によ
つて調製したシスプラチンは、たとえまず200メ
ツシユまでふるいにかけても、１mg／mlの濃度で
水にとかすのに代表的には10〜25分を必要とす
る。塩化ナトリウム９mg／mlおよびマニトール10
mg／／mlを含む水性ビヒクルにシスプラチンを同
じ濃度でとかすのにも、あるいはシスプラチン、
塩化ナトリウムおよびマニトール（１：９：10の
重量比）の混合物を１ml当り１mgのシスプラチン
濃度で水にとかすのにも、同じ時間が必要であ
る。 シスプラチンは現在プラチノール
（PLATINOL）なる商標名で癌の化学治療のた
め商業的に入手しうる。それは10mgのシスプラチ
ン、90mgの塩化ナトリウムおよび100mgのマニト
ールを含む凍結乾燥粉末としてガラスびん中の単
位調剤形で供給され、滅菌水10mlで再生されるよ
うになつている。この製品の再生は振とうにより
３分以内で行なうことができる。然しながら、そ
の製法にはシスプラチン、塩化ナトリウム、マニ
トールおよび希HC1の水溶液の個々のガラスび
んの凍結乾燥を必要とする。これは高価な且つ時
間のかゝるバツチ法である。かくして、たとえば
40000本のガラスびんの商業サイズの凍結乾燥操
作には完成のために約４〜６日を必要とする。こ
の方法には室の棚にガラスびんをおく操作、各溶
液を凍結させる操作、凍結乾燥が完了するまで室
を真空にする操作、乾燥を完了するために室の温
度を室温以上に調整する操作、室に空気を入れる
操作、ガラスびんを密封して室から取り出す操作
が含まれる。他方、単一の充てん機を使用して１
本のガラスびん当り200mgの固形物を充てんする
代表的な滅菌乾燥充てん操作は８時間のシフト毎
に約40000本の充てんし密封したガラスびんを製
造するものと期待しうる。更に、シスプラチンの
溶解度はわずか約１mg／mlにすぎないので、ガラ
スびん１本当り約25mg以上のシスプラチンを含む
調剤形を凍結乾燥によつて製造する費用は除去す
べき水の大容量のため禁止にも等しいほどの高価
になる。然しながら、このような調剤形は滅菌乾
燥充てん技術によつて容易に製造しうる。なお、
凍結乾燥の欠点には長いサイクル期間中の停電の
可能性が含まれ、これは通常、シスプラチンの全
バツチを捨てなければならないことを意味する。
また、凍結乾燥中に除去されるHC1は凍結乾燥
器の室および系を腐食する。 前述のシスプラチンのためのN.C.I.製薬データ
シートもプラチノール（シスプラチン）のための
オフイシヤル・パツケージ・サーキユラーも凍結
乾燥製品の未開封のガラスびんは冷蔵温度で貯蔵
しなければならないと述べている。微結晶状シス
プラチンおよびその乾燥混合配合物の安定性試験
は室温における良好な安定性を示している。微結
晶状シスプラチンの３バツチの安定性試験はテフ
ロン被覆ゴム栓で密封してボール紙のカートン中
に入れたコハク色のガラスびんに充てんされてい
るとき、56℃および45℃で３ケ月、37℃で４ケ月
そして25℃で10ケ月それぞれ熟成後にいずれも１
％以下の損失を示した。カートンなしで１ケ月間
室温で加速された光の条件下で試験したとき、コ
ハク色のガラスびんに充てんされテフロン被覆ゴ
ム栓で密封された微結晶状シスプラチンは1.7％
以下の損失を示した。 安定性試験はまた、10mgの微結晶状シスプラチ
ン、90mgの塩化ナトリウムおよび100mgのマニト
ールを含む、テフロン被覆ゴム栓で密封されたコ
ハク色のガラスびん中の微結晶状シスプラチン乾
燥混合配合物についても行なつた。56℃および45
℃においてそれぞれ２ケ月および３ケ月熟成した
後に観察された効力損失は７％以下であつた；37
℃で４ケ月および６ケ月熟成した後の効力損失は
５％以下であつた；そして25℃で10ケ月および11
ケ月熟成した後の効力損失は６％以下であつた。 本発明により提供される微結晶状シスプラチン
は０〜５ミクロンの範囲のもの少なくとも約50
％、５〜20ミクロンの範囲のもの約20％以下、そ
して20ミクロン以上の粒子は実質的にないという
粒径分布を有している。好ましい条件下で製造し
たとき、その微結晶状シスプラチンは10ミクロン
以上の粒子を代表的には含まない。この粒径分布
は希塩酸から凍結乾燥したシスプラチンと同程度
であり、機械により微細化した医薬品の代表的粒
径よりもかなり小さい。下記の第１表は３バツチ
の微結晶状シスプラチン、１バツチの凍結乾燥シ
スプラチン（0.07NのHClから）、および代表的
なバツチの市販の機械微細化ベンザチン・セフア
ピリンの顕微鏡による粒径測定の結果を示すもの
である。 【表】 【表】 チン・セフアピリ
ン(No.158)
粒径分布の研究は、微結晶状シスプラチンの粒
径が凍結乾燥シスプラチンの粒径と同程度である
ことを示しており、簡単な顕微鏡試験は微結晶状
シスプラチンが粒径において通常の（バルク）シ
スプラチンとは顕著に相違していることを示して
いるけれども、結晶構造の点では事情は逆であ
る。Ｘ線粉末回折図は微結晶状シスプラチンと凍
結乾燥シスプラチンと明らかに異なつた結晶形で
あること、および微結晶状シスプラチンと通常の
シスプラチンとは同じ結晶形であること（粒径の
相違、毛細管中の充てんなどにより回折図中に少
しの相違はある）を示している。 第２表は通常のシスプラチン、微結晶状シスプ
ラチンおよび凍結乾燥シスプラチンのＸ線粉末回
折研究（過CuKa放射線、1.54051Å）からえら
れたデータを示すものである。 【表】 【表】 本発明の微結晶状シスプラチンの製造におい
て、通常の（バルク）シスプラチンをまず液体有
機アミドと塩酸との溶液にとかす。適当なアミド
は当業者にとつて明らかであろう。必要なのはア
ミドの安定性とアミド−HCl混合物中のシスプラ
チンの十分な溶解度である。この方法に使用する
のに適したアミドにはたとえばホルムアミド、Ｎ
−メチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、Ｎ−エチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエ
チルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、Ｎ−（２−
ヒドロキシエチル）アセトアミド、Ｎ−メチル−
２−ピロリジノンなどがある。好ましくはＮ，Ｎ
−ジアルキルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジアル
キルアセトアミドのような第３級アミドが使用さ
れる。最も好ましいアミドはＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドである。この方法には高品質のアミド
を使用するのが好ましい。(a)試薬級DMF、およ
び(b)低品質工業用DMFを使用した平行実験にお
いて、我々は低品質DMFが製品収率を約４％低
下させ、製品の溶解時間を約５分にまで増大させ
ることを発見した。 アミド−HCl溶液の濃度は約１％（容量）〜約
20％（容量）の塩酸の範囲で変化させることがで
き、塩酸の濃度は約6N〜約12Nの範囲で変化さ
せることができる。ある与えられたアミドについ
てのアミド−HCl溶液の最適濃度は日常の試験に
より当業者によつて容易に求めることができる。
好ましいアミドであるＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミドについて、約90％（容量）のアミドと約10％
（容量）の約12N−HClとからなるアミド−HCl
溶液を使用するのが好ましい。HCl濃度が高すぎ
るとシスプラチンの若干の劣化が起ることに注意
すべきである。 使用する特定のアミドとそのアミド−HCl溶液
の組成とに依存し、アミド−HCl溶液１当り約
10〜約60gのシスプラチンをとかすことができ
る。多くのアミド−HCl溶液について、１当り
に60gよりかなり多くのシスプラチンを物理的に
とかすことができるが、我々にあまりにも高い濃
度の溶液からの〓後の結晶化は３分間たつても完
全には溶解しない生成物を与えることを発見し
た。下限濃度において、我々は１当り約10g以
下のシスプラチンは通常かなりな収率低下をもた
らし、そしてもちろん、所定量の生成物に対して
異常に高容量の溶液を必要とする。好ましい
DMF−濃HCl溶液（容量で約９：１）を使用す
るとき、１当り約40gのシスプラチンを使用す
るのが好ましい。 結晶化工程は約10℃〜約35℃の温度で行なうこ
とができる。より高い温度においては溶解度増大
のため生成物の収率は低い。約10℃以下の温度で
は生成物がしばしば３分以上の溶解時間をもつこ
とを我々は発見した。これは生成物が適正な微結
晶状シスプラチンにやゝ緩漫に成長するよりもむ
しろ余りにも急激に溶液から衝撃的に析出するた
めであると信ぜられる。然しこれは理論的概念で
あつて本発明の部分を構成するものではない。室
温で結晶化を行なうのがもちろも最も便利であ
り、且つ高品質の微結晶状シスプラチンのすぐれ
た収率は室温（たとえば20〜25℃）でえられるの
で、これが我々の好ましい結晶化温度である。 結晶化はシスプラチンのアミド−HCl溶液を約
0.5〜約５容量の水または希HCl（約0.2Nまでの濃
度のもの）と混合することによつて行なう。シス
プラチン溶液を水（または希HCl水溶液）に加え
てもよく、またその逆でもよい。いずれの方法で
も実質的に同じ収率および同じ品質の微結晶状シ
スプラチンがえられる。シスプラチン溶液と混合
させる水（または希HCl水溶液）の最適量は使用
する特定のアミドならびに該アミド−HCl−シス
プラチン溶液の組成に依存する。所定のシスプラ
チン溶液のための最適容量は日常の試験によつて
求めうる。一般に、アミド−HCl−シスプラチン
溶液１容量当り約1.5〜2.5容量の水（または希
HCl水溶液）を使用するのが好ましい。１当り
約40gのシスプラチンを含む好ましいDMF−濃
HCl（容量で９：１）を使用するとき、DMF−
HCl−シスプラチン溶液１容量当り約２容量の水
（または希HCl水溶液）を使用するのが好ましい。
あまりにも多い容量の水（または希HCl水溶液）
の使用は出発物質中に存在していた不純物たとえ
ばトランスプラチニウムをも晶出させる傾向があ
ることを注意すべきである。 前述の如く、微結晶状シスプラチンは水または
希HCl水溶液の添加によりそのアミド−HCl溶液
から結晶化される。２者間の選択は臨界的ではな
く、アミド−HCl−シスプラチン溶液中に存在す
るHClの量および濃度によつて導かれるのが好ま
しい。すなわち、その溶液が6N−HClの約１％
の下限値付近の比較的少ない量のHClを含む場合
は、約0.2NのHClを使用して結晶化を行なうの
が好ましい。逆にアミド−HCl−シスプラチン溶
液が12N−HClの20％の上限値付近の多量のHCl
を含む場合には、水を使用して結晶化を行なうの
が好ましい。１当り約40gのシスプラチンを含
む好ましいDMF−濃HCl（９：１）溶液を使用す
る場合、約0.1NのHClを使用して結晶化を行な
うのが好ましい。 本発明によつて提供される微結晶状シスプラチ
ンは（滅菌後に）単独で密封容器たとえばアンプ
ルまたはガラスびんに、好ましくは滅菌水（微結
晶状シスプラチン１mg当り少なくとも１ml）で再
生するための単位調剤形で、充てんして静脈投与
に適する溶液とすることができる。別法として、
この微結晶状シスプラチンはその１mg当り約１〜
約20mg（好ましくは約９mg）の濃度の塩化ナトリ
ウムの存在によつて生ずる塩素イオンと均等の滅
菌した非毒性の、製薬上許容しうる無機塩素イオ
ン源と混合してもよい。好ましくは、塩素イオン
源は塩化ナトリウムである。別の態様において、
滅菌した微結晶状シスプラチンはその１mg当り約
２mg〜約150mg（好ましくは約10mg）の量の滅菌
した慣用の、無害な、生理学的に許容しうる賦形
剤好ましくはマニトールと混合してもよい。更に
別の態様において、滅菌した微結晶状シスプラチ
ンは、上述の量の上述の塩素イオン源および賦形
剤の両者と混合してもよい。これらの乾燥混合物
のそれぞれは次いで密封容器たとえばアンプルま
たはガラスびんに、好ましくは滅菌水（微結晶状
シスプラチン１mg当り少なくとも１ml）で再生す
るための単位調剤形で、充てんして静脈投与に適
する溶液とする。上述の乾燥混合物は所望成分の
簡単な乾式混合によつて、あるいはまた湿式粉砕
技術によつて調製することができる。両者の技術
はいずれも当業技術において周知である。湿式粉
砕法によるときは、シスプラチンを除く全成分に
ついて粉砕を行ない、乾燥後に粉砕物を所望量の
微結晶状シスプラチンと混合することが好まし
い。 本発明の微結晶状シスプラチンおよびその乾燥
混合物は滅菌水（微結晶状シスプラチン１mg当り
少なくとも１ml）に約３分以内に容易に溶解す
る。この再生溶液は、すぐに使用しないときは、
ほゞ室温で貯蔵すべきである。約10℃より低い温
度での冷蔵は微結晶形ではないシスプラチン結晶
を生ぜしめる。このシスプラチンは室温で再溶解
させるのが非常に困難であるが、約35〜40℃に加
熱することによつて溶液を得ることができる。 シスプラチンは始めにE.コリイの再生を防ぐも
のとして注目され、次いで抗腫瘍活性を有するこ
とが発見された無機化合物である。この薬品は
DNAの補充ストランドの交差結合を生ぜしめる
ことによつてDNA合成を妨害する作用をもたら
す。この薬品はＬ−1210、サルコマ180、ウオル
カー256カルシノサルコマ、DMBA誘導の乳房腫
瘍、および腹水のB16メラノサルコマを包含する
種々の腫瘍系に活性をもつ。この化合物は現在使
用されている大多数の化学治療剤と相乗作用を示
すという点で特に興味がある。大きな動物の毒物
学的研究は腎臓の管状壊死、小腸結腸炎、骨髄発
育不全、およびリンパ腺委縮を示した。相の研
究は次の毒性を示した：骨髄抑圧、腎不全、高周
波耳毒およびG1不寛容。温和から中程度の許容
しうる毒性をもつ。現在使用されている投与量は
４週間の間隔でくりかえされる、単一投薬量また
は３〜５日間にわたつて分割投与されるものとし
て60〜100mg／m2の範囲にある。初期の臨床試
験は胚細胞腫瘍、リンパ腫、肉腫、胸部および頭
部および首部の癌におけるこの薬品に対する若干
の応答を示している。 60mg／m2の投与量はほゞ1.5mg／Kgに等しく、
体重70Kgの患者当り105mgにほゞ等しい。 本発明の微結晶状シスプラチンまたはその乾燥
混合物は、再生後に、上述のおよび他の刊行物お
よびこの種の膨大な医薬文献に記載のものと同様
に且つ同じ目的で、使用される。前述の如く、最
良の結果を得るために他の化学治療剤と併用して
しばしば使用される。所望のときは、本発明の溶
液は使用直前に、滅菌した製薬上許容しうる水性
希釈剤たとえばグルコール液または塩水に加えて
もよい。投与は直接的静脈注射または静脈内注入
のいずれかによる。 「プラチノール」はシスプラチンについてのプ
リストル−マイヤーズカンパニ−の登録商標名で
ある。 「ダルコ」は活性炭についてのアトラス ケミ
カル カンパニーの登録商標名である。 「ミリポア」は膜フイルターについてのミリポ
ア コーポレーシヨンの登録商標名である。 実施例 １ 微結晶状シスプラチンの製造 1N−HCl0.7mlとジメチルホルムアミド
（DMF）6.3からなる溶液にシスプラチン280mgを
加え、この混合物を完全な溶液をうることなしに
１時間かくはんした。追加のDMF2mlおよび濃塩
酸0.7mlを加え、えられた溶液を１時間かくはん
して２つの部分にわけた。 (a) 上記の溶液の１部分（4.9ml）に0.1N−
HCl20mlを加え、えらた沈殿を15分間スラリー
状にした。固体を過により回収して0.1N−
HCl1.5mlおよびアセトン３mlで洗浄し、真空
中で20℃において18時間乾燥した。微結晶状シ
スプラチンの収量は93mg（収率66％）であつ
た。カール・フイツシヤー分析はこの生成物に
水が存在しないことを示し、NMR分析は
DMFおよびアセトンが存在しないことを示し
た。 分析 PtH6N2Cl2 計算値：Ｈ、2.02；Ｎ、9.34；Cl、23.63 実測値：Ｈ、1.89；Ｎ、9.33；Cl、22.59 上記の微結晶状シスプラチン10mgを秤量して
NaCl90mgおよびマニトール100mgと一緒に17ml
のガラスびんに入れた。この混合物に滅菌水
9.9mlを加え、１分間の振とう時間内に完全な
溶液をえた。上記の微結晶状シスプラチンの別
の10mgの部分をNaCl（90mg／10ml）およびマニ
トール（100mg／10ml）の水溶液10mlと一緒に
して振とうし、１分以内に完全に溶解させた。 (b) 上記の溶液の他の部分（4.8ml）を0.1N−
HCl20mlに加え、えられた沈殿を15分間スラリ
ー状にした。固体を過により回収して0.1N
−HCl1.5mlおよびアセトン３mlで洗浄し、真
空中で20℃において18時間乾燥した。微結晶状
シスプラチンの収量は98mg（収率70％）であつ
た。この生成物の10mgの部分をNaCl（90mg／10
ml）およびマニトール（100mg／10ml）の水溶
液10mlを一緒にして振とうし、１分以内に完全
に溶解させた。 実施例 ２ 微結晶状シスプラチンの製造 シスプラチン（280mg）をDMF−HCl溶液（濃
HCl0.7mlとDMF6.3mlとを混合することによつて
調製）7.0mlにとかした。この溶液を１時間かく
はんし、次いで0.1N−CHl 14mlを加えた。えら
れた沈殿を15分間スラリー状にし、次いで固体を
過により回収し、０℃の0.1N−HCl ２mlおよ
びアセトン４mlで洗浄し、真空中で20℃において
20時間乾燥した。微結晶状シスプラチンの収量は
225mg（収率80％）であつた。この生成物のサン
プル10mgをNaCl（90mg／10ml）およびマニトール
（100mg／10ml）の水溶液10mlと一緒にして振とう
し、３分以内に完全に溶解させた。この生成物の
別のサンプル10mgをNaCl 90mgおよびマニトール
100mgと混合した。この乾燥混合物は水9.9mlに３
分以内に完全に溶解した。 実施例 ３ 微結晶状シスプラチンの製造 シスプラチン（210mg）をDMF−CHl溶液（濃
HCl0.3mlとDMF27mlとを混合することによつて
調製）３mlに加えた。１時間のかくはん後に完全
な溶液がえられなかつたので、追加の濃HCl 0.1
mlおよびDMF0.9mlを加えた。えられた溶液を１
時間かくはんし、次いで0.1N−HCl ８mlを加え
た。えられた沈殿を15分間スラリー状にし、次い
で固体を過により回収して0.1N−HCl1.5mlお
よびアセトン２mlで洗浄し、真空中で20℃におい
て20時間乾燥した。微結晶状シスプラチンの収量
は162mg（収率77％）であつた。 実施例 ４ 微結晶状シスプラチンの製造 シスプラチン（210mg）をDMF−HCl（９：１）
の溶液5.25mlにとかした。この溶液を１時間かく
はんし、次いで0.1N−HCl 10.5mlを加えた。え
られた沈殿を15分間スラリー状にし、次いで固体
を過により回収して、0.1N−HCl １mlおよび
アセトン２mlで洗浄し、真空中で20℃において18
時間乾燥した。微結晶状シスプラチンの収量は
168mg（収率80％）であつた。この生成物10mgを
NaCl（90mg／10ml）およびマニトール（100mg／
10ml）の水溶液10mlと一緒にして振とうし、２分
以内に完全に溶解させた。この生成物の別の10mg
をNaCl 90mgおよびマニトール100mgと混合した。
この乾燥混合物は滅菌水9.9mlに２分の振とう時
間内に完全に溶解した。 実施例 ５ 微結晶状シスプラチンの製造 シスプラチン（1.09）をDMF−HCl（９：１）
溶液25mlにとかした。透明溶液を窒素雰囲気下で
１時間かくはんし、次いで0.1N−HCl 50mlを加
えた。えられた沈殿を15分間スラリー状にし、次
いで固体を過により回収して４℃の0.1N−
HCl ５mlおよびアセトン10mlで洗浄した。固体
の約1/4を真空中で40℃において18時間乾燥して
0.120gの生成物をえた。残りの固体を真空中で20
℃において18時間乾燥して0.682gの生成物をえ
た。微結晶状シスプラチンの合計収量は0.802g
（収率80％）であつた。 乾燥生成物の各10mgのサンプルをNaCl（90mg／
10ml）およびマニトール（100mg／ml）を含む水
溶液10mlと一緒にして振とうした。各サンプルは
３分以内に完全に溶解することがわかつた。 ２種の生成物の薄層クロマトグラフ（TLC）
はいずれの生成物中にも不純物を検出しなかつ
た。２種の生成物の高性能液体クロマトグラフ
（HPLC）は40℃で乾燥した物質について
984mcg／mgの効力を、20℃で乾燥した物質につ
いて1027mcg／mgの効力をそれぞれ示した。 分析 PtH6N2Cl2： 計算値：Ｈ、2.02；Ｎ、9.34；Cl、23.63 実測値（40℃で乾燥）：Ｈ、1.77；Ｎ、
9.31； Cl、23.29 実測値（20℃で乾燥）：Ｈ、1.79；Ｎ、
9.21； Cl、23.13 実施例 ６ 微結晶状シスプラチンの製造 シスプラチン（2.5g）をDMF−HCl溶液
（DMF135mlに濃HCl 15mlをとかし調製）62.5ml
にとかした。この溶液を窒素下で１時間かくはん
し、次いで0.1N−HCl 125mlを加えた。えられ
た沈殿を15分間スラリー状にし、次いで固体を
過により回収した0.1N−HCl 12mlおよびアセト
ン25mlで洗浄し、真空中で20℃において18時間乾
燥した。微結晶状シスプラチンの収量は2.0g（収
率80％）であつた。生成物のサンプル10mgを
NaCl（90mg／10ml）およびマニトール（100mg／
10ml）を含む水溶液10mlと一緒にして振とうし、
２分以内に完全に溶解させた。 上記の生成物（200メツシユ）750mg、NaCl
（200メツシユ）6.75gおよびマニトール（200メツ
シユ）を十分に混合して乾燥混合配合物を製造し
た。 実施例 ７ 滅菌した、ピロゲンのない塩化ナトリウムの製
造 NaCl（18.5g）を蒸留水62mlにとかした。この
溶液に1.85gの活性炭（ダルコKB）を加え、この
混合物を0.5時間かくはんした。硬質フイルター
ペーバ−による過により活性炭を除き、液を
迅速にかくはんされている濃HCl 62mlに徐々に
加えた。えられた沈殿を0.5時間スラリー状にし、
硬質フイルターペーパーによる過により回収し
て100℃で18時間乾燥した。生成物の収量は13.8g
（収率75％）であつた。 実施例 ８ 滅菌した、ピロゲンのないマニトールの製造 マニトール（10g）を蒸留水67mlにとかした。
活性炭（ダルコKB、1.0g）を加え、混合物を0.5
時間かくはんした。次いで混合物を硬質フイルタ
ーペーパーにより過し、液を迅速に撹拌され
ているアセトン335mlに徐々に加えた。えられた
沈殿を0.5時間スラリー状にし、硬質フイルター
ペーパーによる過により回収し、100℃で18時
間乾燥した。生成物の収量は8.0g（収率80％）で
あつた。 実施例 ９ 滅菌した乾燥充てんの注射用シスプラチンの製
造 （ガラスびん１本当りシスプラチン10mg） Ａ 滅菌した微結晶状シスプラチンの製造 予防措置 この製品の取扱いに従事するすべての人々は彼
等自身を次のように保護すべきである。 (a) 製造、処理および包装を行なう間は顔面マス
ク、眼の保護具、手袋および保護衣を着用のこ
と。 (b) 吸入または皮膚接触による薬品とのいかなる
およびすべての接触を避けること。 (c) すべての装置および製造区域を清掃して起り
うる薬品汚染を除くこと。 方 法 １ ジメチルホルムアミド*90mlを適当なガラス
容器に入れ、窒素雰囲気を保持する。迅速なか
くはんを開始し、保持する。米国薬局方濃塩酸
10mlを徐々に添加する。温度を20〜27℃の範囲
に保持する。 （＊ジメチルホルムアミドはジメチルアミンの
ないものであるべきであり、バーデイツク・ア
ンド・ジヤクソン・ラボラトリーズのジメチル
ホルムアミド（ガラス器中で蒸留）またはフイ
ツシヤー保証（ACS）ジメチルホルムアミド、
リストＤ−119と純度においてほゞ均等である
べきである。） ２ 20〜27℃の範囲の温度を保持しつゝ窒素ブラ
ンケツトのもとでこの100mlの新しく調製した
溶液を迅速にかくはんしつづける。 ３ ５分間にわたつて4gのシスプラチンを徐々
に加える。窒素ブランケツトのもとで約１時間
かくはんをつゞける。溶液または溶液に近いも
のがえられる。 ４ 滅菌区域において無菌技術を使用して適当な
滅菌した、ピロゲンのないガラス容器中に、滅
菌した0.22ミクロンのミリポアフイルターを通
して窒素圧を使用して溶液を送入する。 ５ 迅速かくはんを保持した液に、５分間にわ
たつて20〜27℃の滅菌した、ピロゲンのない
0.1N塩酸200mlを加える。密な、黄色微結晶が
生成する。 ６ 無菌技術を使用して、適当な過により結晶
を分離する。フイルターケーキを吸引して見か
け上乾燥物にする。フイルターケーキに過剰空
気を通過させてはならない。液を保存する。 ７ フイルターケーキを20〜27℃の滅菌した、ピ
ロゲンのない0.1N塩酸10mlで洗浄する。工程
６の液にこの洗浄液を加える。フイルターケ
ーキを吸引して見掛け上乾燥物にする。フイル
ターケーキに過剰空気を通過させてはならな
い。 フイルターケーキを滅菌した、ピロゲンのな
いアセトン20mlで洗浄する。フイルターケーキ
を吸引して見掛け上乾燥物にする。フイルター
ケーキに過剰空気を通過させてはならない。
（合体した液を保存する。液からのシスプ
ラチンの回収は下記の工程９において述べる。） ８ 無菌技術を使用して、微結晶状シスプラチン
を（光の不存在下に）37〜42℃で24時間高真空
乾燥する。収量：約3.3〜3.5g（収率80〜86％）。
テフロンまたはポリエチレンの内張りを含む金
属スクリユーキヤツプで栓をした適当な、滅菌
した、ピロゲンのないコハク色のガラス容器中
に制御された室温で光の不存在下に黄色微結晶
を貯蔵する。 ９ (a) 上記の工程７の液をかくはんしながら
０〜４℃に冷却する。無菌条件は必要でな
い。混合物をかくはんなしで０〜４℃に48時
間保持する。金色の結晶が析出する。過に
より結晶を除く。アセトン20mlで洗浄し、結
晶を（光の不存在下で）37〜42℃で24時間、
高真空乾燥する。収量：約0.2g（収率５％）。
これらの結晶は微結晶の形体の溶液性質をも
つておらず、微結晶状シスプラチンをうるた
めの上述の方法を経て再使用されるべきであ
る。 (b) 液中に残る白金化合物は水およびジメチル
ホルムアミドの蒸留によつて回収することも
できる。 上記の方法によつて製造した、滅菌した微結晶
状シスプラチンの性質 １ H.P.L.C.分析：28分のリテンシヨン・タイム
の単一ピーク（1028mcg／mg） ２ I.R.：構造と一致。 ３ NMF：T.F.A.中；アセトンまたはジメチル
ホルムアミドの存在の証拠なし。 ４ 元素分析：式と一致。生成物は無水であると
思われる。 ５ 結晶形態：偏光顕微鏡を使用して鉱油中
250Xにて、微結晶は特定の消滅を示す非常に
小さな棒状物にみえる。母体のシスプラチンは
カラースペクトルの複屈折を示す非常に大きな
不規則板状物（恐らく微結晶の大きさの数百
倍）にみえる。 Ｂ 滅菌した塩化ナトリウムの製造 １ 米国薬局方の注射用滅菌水90mlを滴当なガラ
ス容器に入れる。かくはんを始め20〜26℃の範
囲の温度に保持する。塩化ナトリウム27gを加
えて溶解させる。溶液がえられるまでかくはん
を続ける。 ２ かくはんを続け、ダルコKB活性炭を加え
る。１時間かくはんを続ける。 ３ 過により活性炭を除く。このカーボンケー
キを注射用滅菌水５mlで洗浄する。この洗浄液
を過に加える。 ４ 窒素圧および無菌技術を使用して、液を適
当な、滅菌した、ピロゲンのない0.22ミクロン
のミリポアフイルターを通して、適当な、滅菌
した、ピロゲンのないガラス容器に入れる。こ
れが溶液Ａである。 ５ 無菌技術を使用して、滅菌した0.22ミクロン
のミリポアフイルターを通して過したアセト
ン５容量（約550ml）を、迅速にかくはんしつ
つあるミリポアフイルターで過した溶液Ａに
10分間にわたつて加える。（あるいは、また、
溶液Ａを、滅菌した0.22ミクロンのミリポアフ
イルターを通して過した迅速にかくはんし
つゝあるアセトン550mlに加えてもよい。）結晶
が生成する。 ６ かくはんを室温で0.5時間つゞける。 ７ 無菌技術を使用して、適当な過により結晶
を除く。 ８ フイルター上の結晶を、滅菌した0.22ミクロ
ンのミリポアフイルターを通して過したアセ
トンの各40mlで２回洗浄する。 ９ 無菌技術を使用して、フイルターから結晶を
除き、115〜125℃で24時間空気乾燥する。収量
約21.5g（収率80％）。 10 この結晶を、テフロンまたはポリエチレンの
内張りを含む金属スクリユーキヤツプで栓をし
た適当な、滅菌した、ピロゲンのないコハク色
のガラス容器中で貯蔵する。 上記の方法によつて製造した滅菌塩化ナトリウ
ムの性質 １ アセトンはNMRによつて検出されない。 ２ 水（カール・フイツシヤー）＝代表的に約１
％。 Ｃ 滅菌したマニトールの製造 １ 米国薬局方の注射用滅菌水90mlを適当なガラ
ス容器に入れる。かくはんを始め、20〜26℃の
範囲の温度を保持する。マニトール13.6gを加
えて溶解させる。溶液がえられるまでかくはん
を続ける。 ２ かくはんを続け、ダルコKB活性炭1.4gを加
える。かくはんを１時間続ける。 ３ 過により活性炭を除く。このカーボンケー
キを米国薬局方の注射用滅菌水５mlで洗浄す
る。この洗浄液を液に加える。 ４ 窒素圧および無菌技術を使用して、この液
を適当な、滅菌した、ピロゲンのない0.22ミク
ロンのミリポアフイルターを通して、適当な、
滅菌した、ピロゲンのないガラス容器に入れ
る。 ５ 無菌技術を使用して、滅菌した0.22ミクロン
のミリポアフイルターを通して過したアセト
ン500mlを、迅速にかくはんしつつある上記の
液に10分間にわたつて加える。結晶が生成す
る。（あるいはまた、上記の液を、滅菌した
0.22ミクロンのミリポアフイルターを通して
過した迅速にかくはんしつ、あるアセトン500
mlに10分間にわたつて加えてもよい。）室温で
0.5時間かくはんを続ける。 ６ 無菌技術を使用して、適当な過により結晶
を除く。 ７ フイルター上の結晶を、滅菌した0.22ミクロ
ンのミリポアフイルターを通して過したアセ
トン各20mlで２回洗浄する。 ８ 無菌技術を使用して、フイルターから結晶を
除き、100〜115℃で24時間空気乾燥する。収
量：約11.4g（収率84％）。 ９ テフロンの内張りを含む金属スクリユーキヤ
ツプで栓をした適当な、滅菌した、ピロゲンの
ないコハク色のガラス容器中でこの結晶を貯蔵
する。 上記の方法で製造した滅菌マニトールの性質 １ アセトンはNMRによつて検出されない。 ２ 水（カール・フイツシヤー）＝代表的に約0.4
〜１％。 Ｄ 注射用の滅菌した乾燥充てん微結晶状シスプ
ラチンに使用するためのマニトールおよび塩化
ナトリウムの滅菌した粉砕物の製造 処 方 【表】 製造指針（後記の安全上の予防措置参照） １ 無菌技術および適正な滅菌した、ピロゲンの
ない装置を使用して、滅菌した、ピロゲンのな
いマニトールおよび滅菌した、ピロゲンのな
い、塩化ナトリウムを別々にミル粉砕して40メ
ツシユふるいを通過するものとする。 ２ 無菌技術を使用して、必要量の粉砕した、滅
菌した、ピロゲンのないマニトールおよび塩化
ナトリウムを、適正な滅菌した、ピロゲンのな
い、ブレンダーに入れる。かくはん棒を装備し
た、ジヤケツト付き真空Ｖ−ブレンダーまたは
コーンブレンダーが望ましい。１時間ブレンド
する。 ３ 米国薬局方の注射用の滅菌した、ピロゲンの
ない水の十分量*を少しづつ、ブレンダーの回
転棒をとおして加える。ブレンダーは適当な濃
度の粉砕物が生成するまで回転させる。注射用
水のそれぞれの添加後、かくはん棒を1/2時間
のブレンド期間中５分間ずつ２回操作する。 ＊処方中に示す量は小規模実験操業において
決定する。より大きなバツチを製造するため
に使用する装置に依存して、適当な濃度の粉
砕物を製造するに必要な水の量は処方中に示
す量から変化してもよい。 ４ 適当な粉砕物がえられたら、かくはん棒をは
ずしてブレンダーの回転を続け、50〜70℃にセ
ツトしたジヤケツト中の加熱水によりブレンダ
−中で24時間または水分含量が0.3％以下にな
るまで真空乾燥を行なう。 あるいはまた、混合物をブレンダーから除い
て滅菌したデビイン真空オーブン中で50〜60℃
において48時間乾燥してもよい。 ５ 無菌技術を使用して、乾燥ブレンドを、滅菌
した、ピロゲンのない60メツシユまたはそれと
均等のふるいを備えた適当な、滅菌した、ピロ
ゲンのないミルに通す。 ６ ミル粉砕した、滅菌した粉砕物を滴当な、滅
菌した、ピロゲンのないブレンダーに入れ、1/
２時間または内容物の均質性がえられるまで、
ブレンドする。 ７ この粉末を、テフロンまたはポリエチレンの
内張りを含む金属スクリユーキヤツプで栓をし
た適当な、滅菌した、ピロゲンのないコハク色
のガラス容器中で貯蔵する。あるいはまた、必
要量の滅菌したブレンドをブレンド−中に残
し、必要量の微結晶状シスプラチンを加えて注
射用シスプラチンを製造してもよい。 安全上の予防措置 この製品の取扱いに従事するすべての人々は彼
等自身を次のように保護すべきである。 (a) 製造、処理および包装を行なう間は顔面マス
ク、眼の保護具、手袋および保護衣を着用のこ
と。 (b) 吸入または皮膚接触による薬品とのいかなる
およびすべての接触を避けること。 (c) すべての装置および製造区域を清掃して起り
うる薬品汚染を除くこと。 Ｅ 注射用の滅菌した乾燥充てんシスプラチン
（ガラスびん１本当り10mgのシスプラチン） 〔ラベル表示はガラスびん１本当りシスジアン
ミンジクロロ白金（シスプラチン）10mgであ
る〕 予防措置 この製品のバツチ処理に従事するすべての人々
は彼等自身を次のように保護すべきである。 (a) 製造、処理および包装を行なえ間は顔面マス
ク、眼の保護具、手袋および保護衣を着用のこ
と。 (b) 薬品のいかなるおよびすべての吸入または皮
膚接触を避けること。 (c) すべての装置および製造区域を清掃して起り
うる将来の汚染を除くこと。 処 方 【表】 当りのシスプラ
mcg／mg単位のシ
チンのグラム数
スプラチンの効力
製造指針 １ 無菌技術および適正な滅菌した、ピロゲンの
ない装置を使用して、滅菌したピロゲンのない
マニトールおよび滅菌した、ピロゲンのない塩
化ナトリウムを別々にミル粉砕して40メツシユ
ふるいを通過するものとする。 ２ 必要量のふるいをかけた、滅菌した、ピロゲ
ンのない塩化ナトリウムおよびマニトールを適
正な、滅菌したピロゲンのない混合物またはブ
レンド装置中で１時間混合する。かくはん棒を
備えた−ブレンダーまたはコーンブレンダ−
が望ましい。 ３ 微結晶状シスプラチンを滅菌した40メツシユ
のふるいに通してかたまりをなくす。上記工程
２からの混合物（または前記工程Ｄからの粉砕
物）に、必要量の滅菌した、ピロゲンのない微
結晶状シスプラチンを３回にわたつて別々に且
つほゞ等量ずつ加える。それぞれの添加後、30
分間ブレンドする。混合物を滅菌した40メツシ
ユのふるいに通し、ブレンダーにもどす。均一
混合物がえられるまで30分間あるいはそれ以上
混合する。 ４ この混合物を、テフロンの内張りを含む金属
スクリユーキヤツプで栓をした適当な、滅菌し
た、ピロゲンのないコハク色のガラス容器中に
入れる。このバルク状物を暗所で貯蔵する。 ５ 必要量の混合物を適当な、滅菌した、ピロゲ
ンのないコハク色のガラスびんに充てんする。
適当な、滅菌した、ピロゲンのないテフロン被
覆ゴム栓で栓をして密封し、そしてアルミニウ
ムキヤツプで密封する。このガラスびんを暗所
で貯蔵する。 ６ この10mgのシスプラチンの入つたガラスびん
は米国薬局方の注射用滅菌水10ml以上で22〜30
℃において再生しなければならない。透明液は
３分の振とう時間内にえられるべきである。
0.5mg／ml以上の濃度のシスプラチン溶液は冷
蔵されるべきではない、シスプラチンが溶液か
ら晶出するからである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 少なくとも約80％が約５ミクロン未満であ
り、約20％以下が５〜20ミクロンの範囲にあり、
そして20ミクロンより大きい粒子が実質的に存在
しないところの粒経分布をもつ安定な微結晶状シ
スプラチンであつて、その結晶形が実質上下記の
Ｘ線粉末回折図をもつ微結晶状シスプラチン。 2θ（度） 相対強度 面間隔(Å) 13.81 100 6.407 14.93 84 5.929 16.26 71 5.447 24.05 27 3.697 26.57 22 3.352 28.37 16 3.143 30.35 13 2.943 33.14 15 2.701 ２ 該微結晶状シスプラチンが滅菌してある特許
請求の範囲第１項記載の微結晶状シスプラチン。 ３ 滅菌水１ml当り微結晶状シスプラチン１mgの
濃度で約３分間以内に滅菌水により再生しうる、
且つ人体に静脈投与するに適した、単位調剤形の
密封容器中の滅菌した安定な微結晶状シスプラチ
ンであつて、該微結晶状シスプラチンが少なくと
も約80％が約５ミクロン未満であり、約20％以下
が５〜20ミクロンの範囲にあり、そして20ミクロ
ンより大きい粒子が実質的に存在しないところの
粒径分布をもち、その結晶形が実質的に下記のＸ
線粉末回折図によつて凍結乾燥シスプラチンの結
晶形と容易に区別される滅菌した単位調剤形の微
結晶状シスプラチン。 2θ（度） 相対強度 面間隔(Å) 13.81 100 6.407 14.93 84 5.929 16.26 71 5.447 24.05 27 3.697 26.57 22 3.352 28.37 16 3.143 30.35 13 2.943 33.14 15 2.701 ４ 滅菌水１ml当り微結晶状シスプラチン１mgの
濃度で約３分間以内に滅菌水により再生しうる、
且つ人体に静脈投与するに適した、単位調剤形の
密封容器中の滅菌した安定な微結晶状シスプラチ
ンの乾燥混合物であつて、該乾燥混合物が微結晶
状シスプラチン１mg当り約１〜約20mgの濃度の塩
化ナトリウムの存在によつて生ずる塩素イオンと
均等の量の滅菌した、非毒性の、製薬上許容しう
る無機塩素イオン源をも含み、該微結晶状シスプ
ラチンが少なくとも約80％が約５ミクロン未満で
あり、約20％以下が５〜20ミクロンの範囲にあ
り、そして20ミクロンより大きい粒子が実質的に
存在しないところの粒径分布をもち、該微結晶状
シスプラチンの結晶形が実質的に下記のＸ線粉末
回折図によつて凍結乾燥シスプラチンの結晶形と
容易に区別される、乾燥混合物。 2θ（度） 相対強度 面間隔(Å) 13.81 100 6.407 14.93 84 5.929 16.26 71 5.447 24.05 27 3.697 26.57 22 3.352 28.37 16 3.143 30.35 13 2.943 33.14 15 2.701 ５ 無機塩素イオン源が塩化ナトリウムである特
許請求の範囲第４項記載の乾燥混合物。 ６ 塩化ナトリウムが微結晶状シスプラチン１mg
当り約９mgの濃度で存在する特許請求の範囲第５
項記載の乾燥混合物。 ７ 滅菌水１ml当り微結晶状シスプラチン１mgの
濃度で約３分間以内に滅菌水により再生しうる、
且つ人体に静脈投与するに適した、単位調剤形の
密封容器中の滅菌した安定な微結晶状シスプラチ
ンの乾燥混合物であつて、該乾燥混合物が微結晶
状シスプラチン１mg当り約２mg〜約150mgの濃度
で慣用の無害な、生理学的に許容しうる賦形剤を
も含み、該微結晶状シスプラチンが少なくとも約
80％が約５ミクロン未満であり、約20％以下が５
〜20ミクロンの範囲にあり、そして20ミクロンよ
り大きい粒子が実質的に存在しないところの粒径
分布をもち、該微結晶状シスプラチンの結晶形が
実質的に下記のＸ線粉末回折図によつて凍結乾燥
シスプラチンの結晶形と容易に区別される、乾燥
混合物。 2θ（度） 相対強度 面間隔(Å) 13.81 100 6.407 14.93 84 5.929 16.26 71 5.447 24.05 27 3.697 26.57 22 3.352 28.37 16 3.143 30.35 13 2.943 33.14 15 2.701 ８ 賦形剤がマニトールである特許請求の範囲第
７項記載の乾燥混合物。 ９ マニトールが微結晶状シスプラチン１mg当り
約10mgの濃度で存在する特許請求の範囲第８項記
載の乾燥混合物。 １０ 滅菌水１ml当り微結晶状シスプラチン１mg
の濃度で約３分間以内に滅菌水により再生しう
る、且つ人体に静脈投与するに適した、単位調剤
形の密封容器中の滅菌した安定な微結晶状シスプ
ラチンの乾燥混合物であつて、該乾燥混合物が微
結晶状シスプラチン１mg当り約１〜約20mgの濃度
の塩化ナトリウムの存在によつて生ずる塩素イオ
ンと均等の量の滅菌した、非毒性の、製薬上許容
しうる無機塩素イオン源と、該微結晶状シスプラ
チン１mg当り約２mg〜約150mgの濃度での慣用の
無害な、生理学的に許容しうる賦形剤とを共に含
み、該微結晶状シスプラチンが少なくとも約80％
が約５ミクロン未満であり、約20％以下が５〜20
ミクロンの範囲にあり、そして20ミクロンより大
きい粒子が実質的に存在しないところの粒径分布
をもち、該微結晶状シスプラチンの結晶形が実質
的に下記のＸ線粉末回折図によつて凍結乾燥シス
プラチンの結晶形と容易に区別される、乾燥混合
物。 2θ（度） 相対強度 面間隔(Å) 13.81 100 6.407 14.93 84 5.929 16.26 71 5.447 24.05 27 3.697 26.57 22 3.352 28.37 16 3.143 30.35 13 2.943 33.14 15 2.701 １１ 無機塩素イオン源が塩化ナトリウムであ
り、賦形剤がマニトールである特許請求の範囲第
１０項記載の乾燥混合物。 １２ 塩化ナトリウムが微結晶状シスプラチン１
mg当り約９mgの濃度で存在し、マニトールが微結
晶状シスプラチン１mg当り約10mgの濃度で存在す
る特許請求の範囲第１１項記載の乾燥混合物。 １３ 次の連続工程すなわち、 (a) 約6N〜約12Nの濃度の塩酸水溶液を容量で
約１％〜約20％含む液体有機アミドからなる第
１溶液を調製し、 (b) この第１溶液11当り約10〜約60gの量でシス
プラチンをこの第１容液にとかして第２溶液を
調製し、 (c) この第２溶液を、かきまぜながら、水または
約0.2Nまでの濃度の希塩酸水溶液と約10℃〜
約40℃の温度で混合して微結晶状シスプラチン
を形成させ、 (d) この微結晶状シスプラチンを濾過により回収
し、 (e) 回収した微結晶状シスプラチンを水または約
0.2Nまでの濃度の塩酸水溶液で洗浄し、 (f) 任意に、この微結晶状シスプラチンを非反応
性、水混和性の揮発性有機溶媒で更に洗浄し、
そして (g) 任意に、この洗浄した微結晶状シスプラチン
を乾燥すること、 からなる少なくとも約80％が約５ミクロン未満で
あり、約20％以下が５〜20ミクロンの範囲にあ
り、そして20ミクロンより大きい粒子が実質的に
存在しないところの粒径分布をもつ安定な微結晶
状シスプラチンであつて、その結晶形が実質上下
記のＸ線粉末回折図をもつ微結晶状シスプラチン
の製法。 2θ（度） 相対強度 面間隔(Å) 13.81 100 6.407 14.93 84 5.929 16.26 71 5.447 24.05 27 3.697 26.57 22 3.352 28.37 16 3.143 30.35 13 2.943 33.14 15 2.701 １４ 液体有機アミドが第３級アミドである特許
請求の範囲第１３項記載の方法。 １５ 次の連続工程すなわち、 (a) 約12Nの濃度の塩酸溶液を容量で約５％〜約
15％含む液体有機第３級アミドからなる第１溶
液を調製し、 (b) この第１溶液11当り約40gの量でシスプラチ
ンをこの第１溶液にとかして第２溶液を調製
し、 (c) この第２溶液を、かきまぜながら、水または
約0.2Nまでの濃度の希塩酸水溶液の約0.75〜約
2.5容量とほぼ室温で混合して微結晶状シスプ
ラチンを形成させ、 (d) この微結晶状シスプラチンを濾過により回収
し、 (e) 回収した微結晶状シスプラチンを約0.2Nま
での濃度の塩酸水溶液で洗浄し、 (f) 任意に、この微結晶状シスプラチンを非反応
性、水混合性の揮発性有機溶媒で更に洗浄し、
そして (g) 任意に、この洗浄した微結晶状シスプラチン
を乾燥すること、 からなる特許請求の範囲第１３項記載の方法。 １６ 液体有機第３級アミドがＮ，Ｎ−ジアルキ
ルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアセトアミ
ドまたはＮ−メチル−２−ピロリジノンである特
許請求の範囲第１５項記載の方法。 １７ 次の連続工程すなわち、 (a) 約12Nの濃度の塩酸水溶液を容量で約10％含
むジメチルホルムアミドからなる第１溶液を調
製し、 (b) この第１溶液11当り約40gの量でシスプラチ
ンをこの第１溶液にとかして第２溶液を調製
し、 (c) この第２溶液を、かきまぜながら、約0.1N
の濃度の希塩酸水溶液２容量とほぼ室温で混合
して微結晶状シスプラチンを形成させ、 (d) この微結晶状シスプラチンを濾過により回収
し、 (e) 回収した微結晶状シスプラチンを約0.1Nの
濃度の塩酸水溶液で洗浄し、 (f) 任意に、この微結晶状シスプラチンを（低
級）アルカノールおよびジ（低級）アルキルケ
トンからえらばれた非反応性、水混和性の揮発
性有機溶媒で更に洗浄し、そして (g) 任意に、この洗浄した微結晶状シスプラチン
を乾燥すること、 からなる特許請求の範囲第１３項記載の方法。
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