CN110234651A - 替比培南匹伏酯结晶形式、包含其的组合物、制造方法和使用方法 - Google Patents

替比培南匹伏酯结晶形式、包含其的组合物、制造方法和使用方法 Download PDF

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Abstract

本公开涉及新结晶替比培南匹伏酯盐形式，包括结晶替比培南匹伏酯乙磺酸盐形式(形式A)、结晶替比培南匹伏酯酮戊二酸盐形式(形式A)、替比培南匹伏酯马来酸盐形式(形式A和形式B)、替比培南匹伏酯苹果酸盐形式(形式A)、替比培南匹伏酯甲磺酸盐形式(形式B)、替比培南匹伏酯氢溴酸盐形式(形式B)和替比培南匹伏酯乙二磺酸盐形式(形式A)。本公开还包括一种包含结晶替比培南匹伏酯盐和药学上可接受的载剂的组合物，并且还包括一种用于治疗抗生素耐药性细菌感染的方法，所述方法包括将治疗有效量的结晶替比培南匹伏酯盐施用于需要这种治疗的患者。

Description

替比培南匹伏酯结晶形式、包含其的组合物、制造方法和使用 方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年2月6日提交的美国临时申请No.62/455109的优先权，该临时申请据此以引用的方式整体并入。
技术领域
本文公开了固体替比培南匹伏酯盐形式，包括含有固体替比培南匹伏酯盐形式的结晶形式、药物组合物和制备物，使用该结晶形式来治疗细菌感染的方法，以及该结晶形式的制造方法。
背景技术
结晶固体中的分子排列成晶格，即其中结构单元(单位晶胞)以规则方式重复的三维结构。相同物质(多晶型物)的不同结晶形式具有不同的晶格，这可以在它们的性质、效用和商业价值方面产生重要差异。例如，石墨和金刚石是结晶碳的多晶型物。即使药物化合物的多晶型物在它们的性质(包括与此类药物化合物的制剂的开发相关的，以及与包含此类制剂的固体剂型(诸如片剂和胶囊剂)的开发相关的性质)方面不具有显著差异，它们也可以是明显不同的。药物的结晶形式也可以与关于其制造的监管要求的合规性相关。
替比培南匹伏酯是一种用于治疗抗生素耐药性细菌感染的碳青霉烯抗生素。为了改善替比培南匹伏酯的治疗用途，新固体形式(诸如结晶盐形式)是所期望的。
发明内容
本文公开了结晶替比培南匹伏酯盐形式。这些结晶形式包括结晶替比培南匹伏酯乙磺酸盐形式(形式A)、结晶替比培南匹伏酯酮戊二酸盐形式(形式A)、替比培南匹伏酯马来酸盐形式(形式A和形式B)、替比培南匹伏酯苹果酸盐形式(形式A)、替比培南匹伏酯甲磺酸盐形式(形式B)、替比培南匹伏酯氢溴酸盐形式(形式B)和替比培南匹伏酯乙二磺酸盐形式(形式A)。
本文还公开了一种包含结晶替比培南匹伏酯盐和药学上可接受的载剂的组合物。
本文还公开了一种用于治疗抗生素耐药性细菌感染的方法，其包括将治疗有效量的结晶替比培南匹伏酯盐施用于需要这种治疗的患者。
还包括了制造结晶替比培南匹伏酯盐形式的方法。
附图说明
通过结合附图更详细地描述本公开的示例性实施方案，本公开的上述和其他方面、优点和特性将变得更加显而易见。
图1.结晶替比培南匹伏酯乙磺酸盐形式A的XRPD衍射图。
图2.结晶替比培南匹伏酯乙磺酸盐形式A的DSC和TGA曲线。
图3.结晶替比培南匹伏酯酮戊二酸盐形式A的XRPD衍射图。
图4.结晶替比培南匹伏酯酮戊二酸盐形式A的DSC和TGA曲线。
图5.结晶替比培南匹伏酯马来酸盐形式A的XRPD衍射图。
图6.结晶替比培南匹伏酯马来酸盐形式A的DSC和TGA曲线。
图7.结晶替比培南匹伏酯马来酸盐形式B的XRPD衍射图。
图8.结晶替比培南匹伏酯马来酸盐形式B的DSC和TGA曲线。
图9.通过方法1制备的结晶替比培南匹伏酯苹果酸盐形式A的XRPD衍射图，其中替比培南匹伏酯溶解于MeCN中。
图10.通过方法2制备的结晶替比培南匹伏酯苹果酸盐形式A的XRPD衍射图，其中替比培南匹伏酯溶解于MeCN中。
图11.通过方法1制备的结晶替比培南匹伏酯苹果酸盐形式A的DSC和TGA曲线。
图12.结晶替比培南匹伏酯甲磺酸盐形式B的XRPD衍射图。
图13.结晶替比培南匹伏酯甲磺酸盐形式B的DSC和TGA曲线。
图14.结晶替比培南匹伏酯氢溴酸盐形式B的XRPD衍射图。
图15.结晶替比培南匹伏酯氢溴酸盐形式B的DSC和TGA曲线。
图16.结晶替比培南匹伏酯乙二磺酸盐形式A的XRPD衍射图。
图17.结晶替比培南匹伏酯乙二磺酸盐形式A的DSC和TGA曲线。
图18.结晶替比培南匹伏酯游离碱的XRPD衍射图。
图19.结晶替比培南匹伏酯盐酸盐形式A的XRPD衍射图。
图20.替比培南匹伏酯盐酸盐形式A的DSC和TGA曲线。
图21.结晶替比培南匹伏酯氢溴酸盐形式C的XRPD衍射图。
图22.结晶替比培南匹伏酯氢溴酸盐形式C的DSC和TGA曲线。
图23.结晶替比培南匹伏酯氢溴酸盐形式D的XRPD衍射图。
图24.结晶替比培南匹伏酯氢溴酸盐形式D的DSC和TGA曲线。
图25.结晶替比培南匹伏酯甲磺酸盐形式B+形式C的XRPD衍射图。
图26.结晶替比培南匹伏酯氢溴酸盐形式B+形式C的DSC和TGA曲线。
图27.结晶替比培南匹伏酯甲磺酸盐形式D的XRPD衍射图。
图28.结晶替比培南匹伏酯甲磺酸盐形式D+形式B的DSC和TGA曲线。
具体实施方式
现在将结合附图更详细地描述本公开。然而，本公开可以以许多不同的形式实施，并且不应被解释为限于本文阐述的实施方案。相反，提供这些实施方案是为了使本公开更为彻底和完整，并且将本公开的范围完全传达给本领域的技术人员.相同的附图编号始终表示相同的元件。
术语
“剂型”意指活性剂的施用单位。剂型的实例包括片剂、胶囊剂、注射剂、混悬剂、液体剂、乳剂、霜剂、软膏剂、栓剂、可吸入形式、经皮施用形式等等。
“药物组合物”是包含至少一种活性剂(例如，结晶替比培南匹伏酯盐)和至少一种其他物质(诸如载剂、赋形剂或稀释剂)的组合物。药物组合物符合美国食品药品监督管理局(U.S.FDA)的人类或非人类药物的GMP(良好生产规范)标准。
应用于本文所述的药物组合物的术语“载剂”是指与活性化合物一起提供的稀释剂、赋形剂或媒介物。
“药学上可接受的赋形剂”意指可用于制备通常安全的、无毒的、既不是生物学上的也不是在其他方面不期望的药物组合物的赋形剂，并且包括用于兽医用途以及人类药物用途可接受的赋形剂。本申请中使用的“药学上可接受的赋形剂”包括一种这样的赋形剂和超过一种这样的赋形剂。
“患者”是需要医学治疗的人类或非人类动物。医学治疗可以包括现有病症(诸如疾病或障碍)的治疗、预防性或防疫性治疗或者诊断性治疗。在一些实施方案中，患者是人类患者。
“提供”意指给予、施用、销售、分发、转让(以盈利或不以盈利为目的)、制造、配混或分配。
“结晶替比培南匹伏酯盐形式与至少一种另外的活性剂一起提供”意指结晶替比培南匹伏酯盐形式和一种或多种另外的活性剂以单一剂型同时提供，以独立剂型并行提供，或以独立剂型提供以用于间隔一段时间施用，该时间在其中替比培南匹伏酯和至少一种另外的活性剂二者都在患者的血流中的时间之内。不必由同一医疗护理人员为患者开具结晶替比培南匹伏酯盐形式和另外的活性剂的处方。另外的活性剂或药剂不必需要处方。结晶替比培南匹伏酯盐形式或至少一种另外的活性剂的施用可以经由任何合适的途径(例如口服片剂、口服胶囊剂、口服液体剂、吸入、注射、栓剂或局部接触)进行。
如本文所用，“治疗”包括提供足以产生以下效果的结晶替比培南匹伏酯盐形式和至少一种另外的活性剂：(a)降低易患疾病但是尚未被诊断为患有疾病的患者出现该疾病或该疾病的症状的可能性(例如预防到细菌感染暴露风险高的区域旅行的患者)；(b)抑制疾病，即阻止疾病的发展；以及(c)缓解疾病，即引起疾病的消退。“治疗”还意指将治疗有效量的结晶替比培南匹伏酯盐形式和至少一种另外的活性剂提供给患有或易患微生物感染(诸如抗生素耐药性细菌感染或革兰氏阴性细菌感染)的患者。
本公开的药物组合的“治疗有效量”意指当施用于患者时，能够有效提供治疗有益效果(诸如症状的改善)的量，例如能够有效减轻细菌感染的症状的量。例如被细菌感染的患者可以呈现出某些血细胞，尤其是白细胞(血液白细胞)的异常水平，例如中性粒细胞的增加和淋巴细胞的减少。因此，治疗有效量是足以使白细胞水平恢复到正常范围的量。治疗有效量也是足以预防患者血液、血清或组织中的细菌或细菌抗体的可检测水平的显著增加或显著降低该可检测水平的量。
本公开旨在包括本发明化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括具有相同的原子序数但是质量数不同的那些原子。作为无限制的一般实例，氢的同位素包括氚和氘，碳的同位素包括11C、13C和14C。
将会理解，当一个要素被称为在另一个要素“之上”时，它可以直接在另一个要素之上或中间要素可以存在于其间。相比之下，当一个要素被称为“直接”在另一个要素“之上”时，不存在中间要素。
将会理解，虽然术语“第一”、“第二”、“第三”等在本文中可以用于描述各种要素、组分、区域、层和/或部分，但是这些要素、组分、区域、层和/或部分不应受这些术语的限制。这些术语仅用于将一个要素、组分、区域、层或部分与另一个要素、组分、区域、层或部分区分开。因此，在不脱离本文的教导的情况下，下文讨论的“第一要素”、“组分”、“区域”、“层”或“部分”可以被称为第二要素、组分、区域、层或部分。
本文所用的术语仅出于描述特定实施方案的目的并且不旨在进行限制。如本文所用，除非内容另外明确说明，否则单数形式“一个”、“一种”和“所述”旨在包括复数形式，包括“至少一个”。“或”意指“和/或”。如本文所用，术语“和/或”包括相关所列项目中的一个或多个的任何和所有组合。还将理解，当术语“包含”或“包括”在本说明书中使用时，表示所述特性、区域、整体、步骤、操作、要素和/或组分的存在，但是不排除一个或多个其他特性、区域、整体、步骤、操作、要素、组分和/或它们的群组的存在或添加。
除非另外定义，否则本文所用的所有术语(包括技术和科学术语)具有与本公开所属领域的普通技术人员通常所理解相同的含义。还将理解，术语(诸如在常用词典中定义的那些术语)应被解释为具有与它们在相关领域和本公开的上下文中的含义一致的含义，并且除非本文如此明确定义，否则将不会在理想化的或过于正式的意义上对这些术语进行解释。
替比培南匹伏酯(CAS登录号161715-24-8)具有以下结构(1)：
本文公开了结晶替比培南匹伏酯乙磺酸盐形式(形式A)、结晶替比培南匹伏酯酮戊二酸盐形式(形式A)、替比培南匹伏酯马来酸盐形式(形式A和形式B)、替比培南匹伏酯苹果酸盐形式(形式A)、替比培南匹伏酯甲磺酸盐形式(形式B)和替比培南匹伏酯氢溴酸盐形式(形式B)的结晶形式。
替比培南匹伏酯盐的结晶形式包括单组分结晶形式和多组分结晶形式，该多组分结晶形式包括但不限于多晶型物、溶剂化物、水合物、共晶体和包合物。本文的一些实施方案提供了替比培南匹伏酯盐的单组分结晶形式。本文的其他实施方案提供了包含替比培南匹伏酯盐的多组分结晶形式。本文提供的多组分结晶形式包括可以由术语盐、共晶体、水合物、溶剂化物、包合物和/或多晶型物描述的结晶形式，并且包括可以由这些术语中的一个或多个描述的结晶形式。
包含替比培南匹伏酯盐的结晶形式可以通过本文所述的方法(包括以下实例中描述的方法)，或通过本领域已知的技术(包括加热、冷却、冷冻干燥、冻干、淬火冷却熔体、快速溶剂蒸发、缓慢溶剂蒸发、溶剂重结晶、反溶剂添加、浆液重结晶、从熔体结晶、去溶剂化、在受限空间中(例如，在纳米孔或毛细管中)重结晶、在表面或模板上(例如，在聚合物上)重结晶、在存在添加剂(例如，共晶体抗衡分子)的情况下重结晶、去溶剂化、脱水、快速冷却、缓慢冷却、暴露于溶剂和/或水、干燥(包括例如真空干燥)、蒸气扩散、升华、研磨(包括例如低温研磨、加溶剂共磨(solvent-drop grinding)或液体辅助研磨)、微波诱导沉淀、超声诱导沉淀、激光诱导沉淀和从超临界流体沉淀)来制备。可以例如通过改变结晶条件(例如，结晶速率和/或结晶溶剂体系)，或通过粒度减小技术(例如，研磨、铣削、微粉化或超声)来控制所得的结晶形式的粒度，该粒度可以变化，例如从纳米尺寸到毫米尺寸。
虽然不希望受任何特定理论的束缚，但是某些结晶形式的特征在于适合于药物和治疗剂型的物理性质，例如稳定性、溶解度和溶出速率。此外，虽然不希望受任何特定理论的束缚，但是某些结晶形式的特征在于影响特定过程(例如，收获、过滤、洗涤、干燥、铣削、混合、压片、流动性、溶解、调配和冻干)的物理性质(例如，密度、可压缩性、硬度、形态、解理、粘性、溶解度、吸水性、电性质、热行为、固态反应性、物理稳定性和化学稳定性)，这些物理性质使某些结晶形式适用于固体剂型的制造。此类性质可以使用如本文所述的和本领域已知的特定分析化学技术(包括固态分析技术(例如，X射线衍射、显微术、光谱法和热分析))来确定。
本文的一些实施方案提供了包含一种或多种结晶形式的组合物。其他实施方案提供了一种或多种结晶形式与其他活性成分组合的组合物。某些实施方案提供了使用这些组合物来治疗、预防或控制疾病和障碍(包括但不限于本文提供的疾病和障碍)的方法。
除包含替比培南匹伏酯盐的结晶形式之外，本文还提供了包含替比培南匹伏酯盐的前药的结晶形式。
除包含替比培南匹伏酯盐的结晶形式之外，本文还提供了包含替比培南匹伏酯盐的前药的结晶形式。
本文提供的结晶形式也可以包括在替比培南匹伏酯盐中的一个或多个原子处的非天然比例的原子同位素。例如，化合物可以用放射性同位素(例如氚(3H)、碘-125(125I)、硫-35(35S)或碳-14(14C))来放射性标记。放射性标记的化合物可用作治疗剂(例如，抗细菌治疗剂)、研究试剂(例如，结合测定试剂)和诊断剂(例如，体内成像剂).替比培南匹伏酯盐的所有同位素变化形式，无论是否具有放射性，都旨在被本文提供的实施方案的范围所涵盖。
本公开包括结晶替比培南匹伏酯乙磺酸盐形式，其中从Cu Kα源获得的该形式的XPRD具有图1的特征2θ值(形式A)。
本公开包括结晶替比培南匹伏酯乙磺酸盐形式(形式A)，其中从Cu Kα源获得的该形式的XPRD具有以下特征2θ值中的任何5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个或更多个：5.7、8.8、9.6、10.8、12.4、13.7、15.1、16.9、17.8、18.4、18.7、19.0、19.3、20.0、20.3、21.0、21.8、22.1、22.4、23.0、23.4、24.9、25.2、25.9、26.2、26.5、26.8、27.2、27.9、28.6、29.2和29.7+/-0.2度2θ。
本公开包括结晶替比培南匹伏酯乙磺酸盐形式，该形式的特征在于从Cu Kα源获得的XPRD衍射图，该XPRD衍射图包括以下2θ值处的峰：9.6、12.4、15.1、19.0和20.3+/-0.2度2θ；或10.8、13.7、15.9、22.1和27.9+/-0.2度2θ。
本公开包括形式A的结晶替比培南匹伏酯乙磺酸盐形式，该形式的另外特征在于基本上如图2所示的DSC曲线。
形式A的结晶替比培南匹伏酯乙磺酸盐形式的另外特征在于具有起始值为70.8℃且最低值为90.7℃的吸热线的DSC曲线。
本公开包括结晶替比培南匹伏酯酮戊二酸盐形式(形式A)，其中从Cu Kα源获得的该形式的XPRD具有图3的特征2θ值。
本公开包括结晶替比培南匹伏酯酮戊二酸盐形式(形式A)，其中从Cu Kα源获得的该形式的XPRD具有以下值中的任何5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个或更多个：5.4、8.6、9.8、10.4、10.7、12.7、13.2、13.5、14.0、16.2、17.0、17.2、17.7、18.0、18.7、18.9、19.4、19.6、20.0、20.7、21.1、21.6、21.8、22.7、23.0、23.6、24.6、26.7、27.1、27.4、28.3或28.7。
29.6
本公开包括结晶替比培南匹伏酯酮戊二酸盐形式(形式A0，该形式的特征在于从Cu Kα源获得的XPRD衍射图，该XPRD衍射图包括以下2θ值处的峰：8.6、10.7、13.2、16.2和17.2+/-0.2度2θ；或9.8、12.7、13.5、17和17.7+/-0.2度2θ。
形式A的结晶替比培南匹伏酯酮戊二酸盐形式的另外特征在于具有基本上如图4所示的DSC曲线的DSC曲线。
形式A的结晶替比培南匹伏酯酮戊二酸盐形式的另外特征在于具有起始值为36.6℃且最低值为57.0℃的吸热线和起始值为106.5℃且最低值为117℃的第二吸热线的DSC曲线。
本公开的结晶替比培南匹伏酯马来酸盐形式，其中从Cu Kα源获得的该形式的XPRD具有图5的特征2θ值(形式A)。
本公开包括结晶替比培南匹伏酯马来酸盐形式(形式A)，其中从Cu Kα源获得的该形式的XPRD具有以下值中的任何5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个或更多个：8.0、8.6、10.8、11.2、11.9、12.2、12.6、15.0、15.4、15.7、16.9、18.2、18.7、19.4、19.9、20.4、21.2、22.5、23.1、24.2、24.8、25.7、26.5、27.5或28.3。
本公开包括结晶替比培南匹伏酯马来酸盐形式(形式A0，该形式的特征在于从CuKα源获得的XPRD衍射图，该XPRD衍射图包括以下2θ值处的峰：8、12.6、15.4、16.0和18.7+/-0.2度2θ；或8.6、15.0、15.7、19.4和19.9+/-0.2度2θ。
本公开包括结晶替比培南匹伏酯马来酸盐形式A，该形式的另外特征在于基本上如图6所示的DSC曲线。
本公开包括结晶替比培南匹伏酯马来酸盐形式A，该形式的另外特征在于具有起始值为50.6℃且最低值为74.3℃的吸热线和起始值为103.0℃且最低值为110.1℃的第二吸热线的DSC曲线。
本公开包括结晶替比培南匹伏酯马来酸盐形式，其中从Cu Kα源获得的该形式的XPRD具有图7的特征2θ值(形式B)。
本公开包括结晶替比培南匹伏酯马来酸盐形式(形式B)，其中从Cu Kα源获得的该形式的XPRD具有以下值中的任何5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个或更多个：5.5、8.9、10.1、10.6、11.0、12.8、13.6、14.3、14.9、16.7、17.0、17.2、17.9、18.6、19.0、19.4、20.2、20.5、20.8、21.4、21.9、22.2、23.1、24.0、24.5、25.1、25.5、26.2、27.5、28.1、28.9或29.6。
本公开包括结晶替比培南匹伏酯马来酸盐形式(形式B)，该形式的特征在于从CuKα源获得的XPRD衍射图，该XPRD衍射图包括以下2θ值处的峰：8.9、13.6、17.0、18.6和20.8+/-0.2度2θ；或11.0、14.3、19.0、20.2和21.4+/-0.2度2θ。
本公开包括结晶替比培南匹伏酯马来酸盐形式(形式B)，该形式的另外特征在于基本上如图8所示的DSC曲线。
本公开包括结晶替比培南匹伏酯马来酸盐形式B，该形式的另外特征在于具有起始值为40.3℃且最低值为65.3℃的吸热线和起始值为114.7℃且最低值为119.6℃第二吸热线的DSC曲线。
本公开包括结晶替比培南匹伏酯苹果酸盐形式，其中从Cu Kα源获得的该形式的XPRD具有图9的特征2θ值(形式A)。
本公开包括结晶替比培南匹伏酯苹果酸盐形式(形式A)，其中从Cu Kα源获得的该形式的XPRD具有以下值中的任何5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个或更多个：9.1、9.3、11.0、11.8、12.3、12.9、13.1、14.4、14.9、15.3、16.0、16.6、17.6、18.5、19.0、19.9、20.5、20.8、21.4、21.9、22.2、23.1、23.4、23.9、24.8、25.5、26.0、26.3、27.7或28.4。
本公开包括结晶替比培南匹伏酯苹果酸盐形式(形式A)，该形式的特征在于从CuKα源获得的XPRD衍射图，该XPRD衍射图包括以下2θ值处的峰：11.8、15.3、17.6、19.0和23.9+/-0.2度2θ；或12.9、18.5、20.5、21.9和26.3+/-0.2度2θ。
本公开包括结晶替比培南匹伏酯苹果酸盐形式A，该形式的另外特征在于基本上如图11所示的DSC曲线。
本公开包括结晶替比培南匹伏酯苹果酸盐形式A，该形式的另外特征在于具有起始值为32.8℃且最低值为51.1℃的吸热线和起始值为116℃且最低值为127.7℃第二吸热线的DSC曲线。
本公开包括结晶替比培南匹伏酯甲磺酸盐形式，其中从Cu Kα源获得的该形式的XPRD具有图12的特征2θ值(形式B)。
本公开包括结晶替比培南匹伏酯甲磺酸盐形式(形式B)，其中从Cu Kα源获得的该形式的XPRD具有以下值中的任何5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个或更多个：9.1、9.6、10.9、12.6、13.9、14.6、15.4、17.2、17.5、18.2、18.4、18.7、19.4、19.6、19.8、20.4、20.6、21.5、21.9、22.2、22.9、23.6、24.5、25.3、25.6、26.4、26.9、27.1、27.5、27.8、28.0、28.6、29.4或29.8。
本公开包括结晶替比培南匹伏酯甲磺酸盐形式(形式B)，该形式的特征在于从CuKα源获得的XPRD衍射图，该XPRD衍射图包括以下2θ值处的峰：9.6、12.6、15.4、19.4和22.2+/-0.2度2θ；或10.9、13.9、17.2、20.4和23.6+/-0.2度2θ。
本公开包括形式B的结晶替比培南匹伏酯甲磺酸盐，该形式的另外特征在于基本上如图13所示的DSC曲线。
本公开包括结晶替比培南匹伏酯甲磺酸盐形式B，该形式的另外特征在于具有起始值为57.8℃且最低值为88.5℃的吸热线和起始值为175℃且最低值为177℃的第二吸热线的DSC曲线。
本公开的结晶替比培南匹伏酯氢溴酸盐形式，其中从Cu Kα源获得的该形式的XPRD具有图14的特征2θ值(形式B)。
本公开包括结晶替比培南匹伏酯氢溴酸盐形式(形式B)，其中从Cu Kα源获得的该形式的XPRD具有以下值中的任何5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个或更多个：9.3、9.5、10.7、12.6、13.0、14.0、15.2、15.7、17.6、18.7、19.1、20.0、20.4、20.8,21.1、21.9、22.6、23.5、23.7、24.9、25.3、25.5、25.8、26.1、26.5、26.8、27.3、27.6、28.4、28.8、29.4、29.7或29.9+/-0.2度2θ。
本公开的结晶替比培南匹伏酯氢溴酸盐形式(形式B)，该形式的特征在于从Cu Kα源获得的XPRD衍射图，该XPRD衍射图包括以下2θ值处的峰：9.6、13.0、17.6、20.8和26.8+/-0.2度2θ；或10.7、14.0、18.7、20.0和23.5+/-0.2度2θ。
该结晶包括替比培南匹伏酯氢溴酸盐形式B，该形式的另外特征在于基本上如图15所示的DSC曲线。
本公开包括结晶替比培南匹伏酯甲磺酸盐形式A，该形式的另外特征在于具有起始值为32.9℃且最低值为66.3℃的吸热线和起始值为186.8℃且最低值为190.8℃的第二吸热线的DSC曲线。
本公开包括结晶替比培南匹伏酯乙二磺酸盐形式，其中从Cu Kα源获得的该形式具有图16的特征2θ值。
本公开包括结晶替比培南匹伏酯乙二磺酸盐形式(形式A)，其中从Cu Kα源获得的该形式的XPRD具有以下值中的任何5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个或更多个：4.1、5.0、7.7、8.2、8.5、9.5、10.1、13.1、13.5、15.4、16、16.9、17.3、18、19.1、20.3、20.7、21.2、22.7、23.1、24.5、25.7、27.3、28.8+/-0.2度2θ。
结晶替比培南匹伏酯乙二磺酸盐形式(形式A)的特征在于从Cu Kα源获得的XPRD衍射图，该XPRD衍射图包括以下2θ值处的峰：4.1、8.2、10.1、20.3和21.2+/-0.2度2θ；或5.0、10.1、15.4、18.0和20.7+/-0.2度2θ。
本公开包括结晶替比培南匹伏酯乙二磺酸盐形式A，该形式的特征在于基本上如图17所示的DSC曲线。
本公开包括结晶替比培南匹伏酯乙二磺酸盐形式(形式A)，该形式的特征在于具有起始值为56.3℃且最低值为79.3℃的吸热线和起始值为144.5℃且最低值为157.5℃的第二吸热线的DSC曲线。
本公开包括图1、3、5、7、9、10、12、14、16、21或23中的任一者的结晶替比培南匹伏酯盐形式，其中该结晶替比培南匹伏酯盐形式的纯度为至少90％、95％、97％、98％、99％或99.5％。
本公开包括包含替比培南匹伏酯盐和生理学上可接受的载剂的药物组合物，其中该替比培南匹伏酯盐包含至少90％、95％、97％、98％、99％或99.5％的图1、3、5、7、9、10、12、14、16、21或23的结晶替比培南匹伏酯盐。药物组合物可以是动脉内剂型、静脉内剂型、注射用剂型、局部用剂型、粘膜剂型、肠胃外剂型(包括皮下剂型、肌肉内剂型或推注剂型)、舌下剂型、经皮剂型、面颊剂型或口服剂型。组合物可以是口服剂型，例如片剂或胶囊剂的形式。
在一些实施方案中，本文提供的药物组合物和剂型包括包含替比培南匹伏酯盐的一种或多种结晶形式。
本发明的单一单位剂型适用于给患者口服施用、粘膜施用(例如，鼻腔施用、舌下施用、阴道施用、面颊施用或直肠施用)、肠胃外施用(例如，皮下施用、静脉内施用、推注施用、肌肉内施用或动脉内施用)或经皮施用。剂型的实例包括但不限于：片剂；小胶囊剂；胶囊剂，诸如软弹性明胶胶囊剂；扁囊剂；糖锭剂；锭剂；分散剂；栓剂；软膏剂；巴布剂(糊药)；糊剂；粉末剂；敷料剂；霜剂；膏药剂；溶液剂；贴片剂；气雾剂(例如，鼻腔喷雾剂或吸入剂)；凝胶剂；适用于给患者口服或粘膜施用的液体剂型，包括混悬剂(例如，水性或非水性液体混悬剂、水包油乳剂或油包水液体乳剂)、溶液剂和酏剂；适用于给患者肠胃外施用的液体剂型；以及可以复原以提供适用于给患者肠胃外施用的液体剂型的无菌固体(例如，结晶或无定形固体)。
本发明的剂型的组成、形状和类型通常将根据它们的用途而变化。例如，细菌感染或相关障碍的急性治疗所用的剂型可以含有比相同疾病的慢性治疗所用的剂型更多量的一种或多种其包含的活性成分。类似地，肠胃外剂型可以含有比用于治疗相同疾病或障碍的口服剂型更少量的一种或多种其包含的活性成分。其中本发明涵盖的具体剂型将彼此不同的这些和其他方式对于本领域的技术人员来说将是显而易见的。参见例如Remington'sPharmaceutical Sciences,第18版,Mack Publishing,Easton Pa.(1990)。
典型的药物组合物和剂型包含一种或多种赋形剂。合适的赋形剂是药学领域的技术人员熟知的，并且本文提供了合适的赋形剂的非限制性实例。特定赋形剂是否适合掺入药物组合物或剂型取决于本领域熟知的若干因素，包括但不限于其中将剂型施用于患者的方式。例如，口服剂型(诸如片剂)可以含有不适合用于肠胃外剂型的赋形剂。特定赋形剂的适用性还可以取决于剂型中的具体活性成分。
本发明的无乳糖组合物可以包含本领域熟知的和例如美国药典(U.S.Pharmocopia,USP)SP(XXI)/NF(XVI)中列出的赋形剂。一般而言，无乳糖组合物包含药学上相容的和药学上可接受的量的活性成分、粘合剂/填充剂和润滑剂。优选的无乳糖剂型包含活性成分、微晶纤维素、预胶化淀粉和硬脂酸镁.
本发明还涵盖包含活性成分的无水药物组合物和剂型，因为水可以促进一些化合物的降解。例如，作为模拟长期储存的手段，添加水(例如，5％)以确定诸如制剂的保质期或随时间推移的稳定性的特征，在制药领域中被广泛接受。参见例如Jens T.Carstensen,Drug Stability:Principles&Practice,第2版,Marcel Dekker,NY,N.Y.,1995年,第379-80页。实际上，水和热会加速一些化合物的分解。因此，水对制剂的影响可以具有重要意义，因为在制剂的制造、处理、包装、储存、运输和使用过程中通常会遇到水分和/或湿度。
本发明的无水药物组合物和剂型可以使用无水成分或低含水量成分和低水分或低湿度条件来制备。如果预期在制造、包装和/或储存过程中会实质上接触水分和/或湿度，那么包含乳糖和至少一种活性成分(包含伯胺或仲胺)的药物组合物和剂型优选地是无水的。
应制备和储存无水药物组合物以维持其无水性质。因此，无水组合物优选地使用已知可防止暴露于水的材料来包装，以使得它们可以包括在合适的配方试剂盒中。合适的包装的实例包括但不限于气密箔、塑料、单位剂量容器(例如，小瓶)、泡罩包装和条带包装。
本发明还涵盖包含一种或多种降低活性成分分解速率的化合物的药物组合物和剂型。此类化合物(在本文中称为“稳定剂”)包括但不限于抗氧化剂(诸如抗坏血酸)、pH缓冲剂或盐缓冲剂。
与赋形剂的量和类型一样，剂型中的活性成分的量和具体类型可以根据各种因素而不同，这些因素诸如但不限于剂型施用于患者的途径。然而，本文提供的典型剂型在每天约1mg至约1,000mg的范围内，该剂型在早上以单一的每天一次剂量给予，但是优选地在一整天中以分剂量给予。更具体而言，每日剂量以等分剂量每日施用两次。具体而言，每日剂量范围可以为每天约5mg至约500mg，更具体而言，在每天约10mg和约200mg之间。在管理患者时，疗法可以以较低的剂量开始(可能为约1mg至约25mg)，如有必要增加至高达每天约200mg至约1,000mg，取决于患者的全身反应，以单一剂量或分剂量给予。
口服剂型.适用于口服施用的本发明的药物组合物可以以离散剂型(诸如但不限于片剂(例如，咀嚼片剂)、小胶囊剂、胶囊剂和液体剂(例如，调味糖浆剂))提供。此类剂型含有预定量的活性成分，并且可以通过本领域的技术人员熟知的药学方法来制备。通常参见Remington's Pharmaceutical Sciences,第18版,Mack Publishing,Easton Pa.(1990)。
本发明的典型口服剂型通过根据常规药物配混技术将一种或多种活性成分与至少一种赋形剂在紧密掺合物中组合来制备。赋形剂可以根据施用所需的制备物形式而采取多种形式。例如，适用于口服液体剂或气雾剂剂型的赋形剂包括但不限于水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂和着色剂。适用于固体口服剂型(例如，粉末剂、片剂、胶囊剂和小胶囊剂)的赋形剂的实例包括但不限于淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
由于片剂和胶囊剂易于施用，它们代表最有利的口服单位剂型，在这种情况下采用固体赋形剂。如果需要，可以通过标准水性或非水性技术来对片剂进行包衣。此类剂型可以通过任何药学方法来制备。一般而言，药物组合物和剂型通过以下步骤来制备：将活性成分与液体载剂、磨碎的固体载剂或它们二者均匀且紧密地掺合，然后如有必要将产物成形为所需的呈现形式。
例如，片剂可以通过压制或模制来制备。压制片剂可以通过在合适的机器中压制自由流动形式的活性成分(诸如粉末或颗粒)，任选地与赋形剂混合来制备。模制片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物来制备。
可用于本发明的口服剂型的赋形剂的实例包括但不限于粘合剂、填充剂、崩解剂和润滑剂。适用于药物组合物和剂型的粘合剂包括但不限于玉米淀粉、马铃薯淀粉或其他淀粉、明胶、天然和合成树胶(诸如阿拉伯胶、海藻酸钠、海藻酸、其他海藻酸盐、黄蓍胶粉、瓜尔胶)、纤维素及其衍生物(例如，乙基纤维素、乙酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素(例如，编号2208、2906、2910)、微晶纤维素以及它们的混合物。
适用于本文公开的药物组合物和剂型的填充剂的实例包括但不限于滑石、碳酸钙(例如，颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉末状纤维素、葡萄糖结合剂(dextrate)、高岭土、甘露糖醇、硅酸、山梨糖醇、淀粉、预胶化淀粉以及它们的混合物。本发明的药物组合物中的粘合剂或填充剂通常以约50至约99重量％的药物组合物或剂型提供。
微晶纤维素的合适形式包括但不限于以AVICEL-PH-101TM、AVICEL-PH-103TM、AVICEL RC-581TM、AVICEL-PH-105TM(购自FMC Corporation,American Viscose Division,Avicel Sales,Marcus Hook,Pa.)销售的材料以及它们的混合物。具体粘合剂是以AVICELRC-581TM销售的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物。合适的无水或低水分赋形剂或添加剂包括AVICEL-PH-103TM和Starch 1500LMTM。
崩解剂被用于本发明的组合物中，以提供当暴露于水性环境时崩解的片剂。含有过多崩解剂的片剂可以在储存中崩解，而含有过少崩解剂的那些片剂不可以以所需的速率或在所需的条件下崩解。因此，应该使用既不太多也不太少以致于不利地改变活性成分的释放的足够量的崩解剂来形成本发明的固体口服剂型。所用的崩解剂的量根据制剂的类型而变化，并且对于本领域的普通技术人员而言是容易辨别的。典型的药物组合物包含约0.5至约15重量％的崩解剂，特别是约1至约5重量％的崩解剂。
可用于本发明的药物组合物和剂型的崩解剂包括但不限于琼脂-琼脂、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、波拉克林钾、羟基乙酸淀粉钠、马铃薯或木薯淀粉、预胶化淀粉、其他淀粉、粘土、其他藻胶、其他纤维素、树胶以及它们的混合物。
可用于本发明的药物组合物和剂型的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙二醇、其他二醇、硬脂酸、月桂基硫酸钠、滑石、氢化植物油(例如，花生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂以及它们的混合物。另外的润滑剂包括例如syloid硅胶(由W.R.Grace Co.,Baltimore,Md.制造的AEROSIL 200TM)、合成二氧化硅的凝聚型气雾剂(由Degussa Co.,Plano,Tex.销售)、CAB-O-SILTM(由Cabot Co.,Boston,Mass.销售的热解二氧化硅产品)以及它们的混合物。如果完全使用润滑剂，那么润滑剂通常以小于约1重量％的它们所掺入的药物组合物或剂型的量使用。
延迟释放剂型.如本文所提供的包含替比培南匹伏酯盐的结晶形式可以通过控制释放手段或通过本领域的普通技术人员熟知的递送装置来施用。实例包括但不限于美国专利No.3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；以及4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556和5,733,566中所述的那些，每个这些专利以引用的方式并入本文。此类剂型可以用于使用例如羟丙基甲基纤维素、其他聚合物基质、凝胶、渗透膜、渗透体系、多层涂层、微粒、脂质体、微球或它们的组合来提供一种或多种活性成分的缓释或控释，以提供不同比例的所需的释放曲线。可以容易地选择本领域的普通技术人员已知的合适的控释制剂(包括本文所述的那些控释制剂)，以用于与本发明的活性成分一起使用。因此，本发明涵盖适用于口服施用的单一单位剂型，诸如但不限于适于控释的片剂、胶囊剂、囊形剂(gelcap)和小胶囊剂。
所有控释药物产物具有与它们的非控释对应物所实现的疗法相比改善药物疗法的共同目标。理想地，在医学治疗中使用最佳设计的控释制备物的特征在于采用最少的药物物质在最短的时间内治愈或控制病症。控释制剂的优点包括延长的药物活性、降低的剂量频率和增加的患者依从性。此外，控释制剂可以用于影响作用开始的时间或其他特征，诸如药物的血液水平，并且因此可以影响副作用(例如，不良作用)的发生。
大多数控释制剂被设计为初始释放一定量的迅速产生所需的治疗效果的药物(活性成分)，并逐渐和持续释放其他量的药物，以在长时间内维持这种水平的治疗或预防效果。为了维持体内这种恒定的药物水平，药物必须以一定的速率从剂型中释放出来，该速率将替代被代谢并从体内排出的药物量.活性成分的控释可以通过各种条件来刺激，这些条件包括但不限于pH、温度、酶、水或其他生理条件或化合物。
肠胃外剂型.肠胃外剂型可以通过各种途径施用于患者，这些途径包括但不限于皮下途径、静脉内途径(包括推注)、肌肉内途径和动脉内途径。因为肠胃外剂型的施用通常绕过了患者对污染物的天然防御，所以它们优选地是无菌或能够在施用于患者之前进行灭菌。肠胃外剂型的实例包括但不限于即用于注射的溶液剂、即用于溶解或悬浮于注射用药学上可接受的媒介物中的干燥产物、即用于注射的混悬剂和乳剂。
可用于提供本发明的肠胃外剂型的合适的媒介物是本领域的技术人员熟知的。实例包括但不限于：注射用水USP；水性媒介物，诸如但不限于氯化钠注射液、林格氏(Ringer)注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液以及乳酸林格氏(Ringer)注射液；可与水互溶的媒介物，诸如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性媒介物，诸如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
增加本文公开的一种或多种活性成分的溶解度的化合物也可以掺入本发明的肠胃外剂型中。
经皮剂型、局部用剂型和粘膜剂型.本发明的经皮剂型、局部用剂型和粘膜剂型包括但不限于眼用溶液剂、喷雾剂、气雾剂、霜剂、洗剂、软膏剂、凝胶剂、溶液剂、乳剂、混悬剂或本领域的技术人员已知的其他形式。参见例如Remington's Pharmaceutical Sciences,第16版和第18版,Mack Publishing,Easton Pa.(1980年和1990年)；和Introduction toPharmaceutical Dosage Forms,第4版,Lea&Febiger,Philadelphia(1985年)。适用于治疗口腔内粘膜组织的剂型可以调配为漱口剂或调配为口服凝胶剂。另外，经皮剂型包括“储库型”或“基质型”贴片剂，这些贴片剂可以施用于皮肤并穿戴一段特定的时间，以允许渗透所需量的活性成分。
可用于提供本发明涵盖的经皮剂型、局部用剂型和粘膜剂型的合适的赋形剂(例如，载剂和稀释剂)和其他材料是制药领域的技术人员熟知的，并且取决于给定药物组合物或剂型将施用的特定组织。考虑到这一事实，形成洗剂、酊剂、霜剂、乳剂、凝胶剂或软膏剂的典型赋形剂包括但不限于水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、1,3-丁二醇、豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油以及它们的混合物，这些赋形剂是无毒的和药学上可接受的。如果需要，还可以将润湿剂或保湿剂添加到药物组合物和剂型中。此类另外的成分的实例是本领域熟知的。参见例如Remington's Pharmaceutical Sciences,第16版和第18版,MackPublishing,Easton Pa.(1980年和1990年)。
根据待治疗的具体组织，另外的组分可以在用本发明的活性成分治疗之前、与其一起或在其之后使用。例如，渗透促进剂可用于帮助将活性成分递送至组织。合适的渗透促进剂包括但不限于：丙酮；各种醇，诸如乙醇、油醇和四氢糠醇；烷基亚砜，诸如二甲基亚砜；二甲基乙酰胺；二甲基甲酰胺；聚乙二醇；吡咯烷酮，诸如聚乙烯吡咯烷酮；Kollidon等级(聚维酮(Povidone)、聚烯吡酮(Polyvidone))；脲；以及各种水溶性或水不溶性糖酯，诸如Tween 80TM(聚山梨醇酯80)和Span 60TM(单硬脂酸脱水山梨醇酯)。
还可以调整药物组合物或剂型的pH，或药物组合物或剂型所施用的组织的pH，以改善一种或多种活性成分的递送。类似地，可以调整溶剂载剂的极性、其离子强度或张力，以改善递送。还可以将诸如硬脂酸盐的化合物添加到药物组合物或剂型中，以有利地改变一种或多种活性成分的亲水性或亲脂性，从而改善递送。就此而言，硬脂酸盐可以用作制剂的脂质媒介物、用作乳化剂或表面活性剂、以及用作递送促进剂或渗透促进剂。不同的包含活性成分的结晶形式也可以用于调整所得的组合物的性质。
试剂盒.本发明涵盖试剂盒，当这些试剂盒由医疗从业者使用时，可以简化适当量的活性成分向患者的施用。
本发明的典型试剂盒包括替比培南匹伏酯盐、或其药学上可接受的结晶形式或前药的单位剂型，和第二活性成分的单位剂型。第二活性成分的实例包括但不限于本文列出的那些。
本发明的试剂盒还可以包括用于施用一种或多种活性成分的装置。此类装置的实例包括但不限于注射器、滴液袋、贴片剂和吸入剂。
本发明的试剂盒还可以包括可用于施用一种或多种活性成分的药学上可接受的媒介物。例如，如果活性成分以必须复原以供肠胃外施用的结晶形式提供，那么试剂盒可以包括合适媒介物的密封容器，其中该活性成分可以溶解于该媒介物中，以形成适用于肠胃外施用的无颗粒、无菌溶液。药学上可接受的媒介物的实例包括但不限于：注射用水USP；水性媒介物，诸如但不限于氯化钠注射液、林格氏(Ringer)注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液以及乳酸林格氏(Ringer)注射液；可与水互溶的媒介物，诸如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性媒介物，诸如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
本公开包括一种用于治疗细菌感染的方法，其包括将治疗有效量的含有图1、3、5、7、9、10、12、14或16的结晶替比培南匹伏酯盐的药物组合物施用于需要这种治疗的患者。该方法可以包括施用结晶替比培南匹伏酯盐，其中该组合物含有除结晶替比培南匹伏酯盐之外的活性剂。该方法可以包括将结晶替比培南匹伏酯盐与活性剂组合施用于患者。该活性剂可以是抗生素。细菌感染可以是革兰氏阴性细菌感染，诸如大肠杆菌(E.coli)感染、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)感染、鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)感染、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、淋病奈瑟氏球菌(Neisseria gonorrhoeae)感染或鼠疫耶尔森氏菌(Yersinia pestis)感染。
本发明的具体方法可以包括施用另外的治疗剂，诸如但不限于抗炎药、抗组胺药和减充血药。此类另外的治疗剂的实例包括但不限于：抗组胺药，包括但不限于乙醇胺、乙二胺、哌嗪和吩噻嗪；抗炎药；NSAIDS，包括但不限于阿司匹林、水杨酸盐、对乙酰氨基酚(acetominophen)、吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、依托度酸(etodolac)、芬那酸盐(fenamate)、托美汀(tolmetin)、酮咯酸(ketorolac)、双氯芬酸(diclofenac)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、非诺洛芬(fenoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、奥沙普秦(oxaprozin)、吡罗昔康(piroxicam)、美洛昔康(meloxicam)、吡唑酮(pyrazolon)衍生物；以及类固醇，包括但不限于皮质类固醇和肾上腺皮质类固醇。
如上所述，包含替比培南匹伏酯盐的某些结晶形式可用于治疗或预防多种细菌感染。在疾病或病症的急性或慢性控制中，本发明的特定活性成分的预防性或治疗性剂量的大小可以随疾病或病症的性质和严重程度以及活性成分的施用途径而变化。剂量以及可能的剂量频率还将根据个体患者的年龄、体重和反应而变化。本领域的技术人员可以在适当考虑这些因素的情况下容易地选择合适的给药方案。一般而言，用于本文所述的病症的推荐每日剂量范围在每天约1mg至约1,000mg的范围内，该剂量以单一的每天一次剂量给予，优选地在一整天中以分剂量给予。更具体而言，每日剂量以等分剂量每日施用两次。具体而言，每日剂量范围可以为每天约5mg至约500mg，更具体而言，在每天约10mg和约200mg之间。具体而言，每日剂量可以以5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、50mg或100mg剂型施用。在管理患者时，疗法应以较低的剂量开始(可能为约1mg至约25mg)，如有必要增加至高达每天约200mg至约1,000mg，取决于患者的全身反应，以单一剂量或分剂量给予。或者，每日剂量为0.01mg/kg至100mg/kg。
在一些情况下，使用本文公开的范围之外的活性成分的剂量可为必要的，如本领域的普通技术人员所显而易见。此外，值得注意的是，临床医生或治疗医师将知道如何和何时结合个体患者反应来中断、调整或终止疗法。
如上所述，本公开的药物组合物也可以含有药学上可接受的载剂，该载剂可以是任何药学上可接受的赋形剂，诸如粘合剂、填充剂、润滑剂、溶剂、崩解剂或包衣剂。药学上可接受的载剂的实例在上文中提供。
结晶替比培南匹伏酯盐通常以治疗有效量提供于药物组合物中。如本文所用，“治疗有效量”(或剂量)是在施用于患者时产生可辨别的患者有益效果的量。显而易见的是，治疗有效量将取决于特定患者、施用所针对的适应症，以及任何共施用药物的效果。
另外如上所述，在一个实施方案中，组合物可以适用于制药用途，并且可以是药物组合物的形式。药物组合物可以具有任何合适的形式，并且可以是片剂、胶囊剂、溶液、混悬剂或它们的组合。
药物组合物可以用于治疗障碍，例如细菌感染。本文提供的治疗方法可以用于治疗患者的现有障碍，或用于预防障碍、降低障碍的严重程度，或延迟障碍的发作。或者或此外，本文提供的化合物可以施用于患者，以预防健康患者的感染。患者包括人类、驯养的伴侣动物(宠物，例如狗)和家畜。用于治疗障碍的方法可以包括将治疗有效量的药物组合物施用于需要治疗的患者。
药物组合物可以包装或用于制造治疗用药物。包装的药物制备物包括容纳治疗有效量的结晶替比培南匹伏酯盐的容器，并且还可以包括指示所含有的组合物将被用于治疗障碍的标签(例如，说明书)。
还提供以下实施例来进一步说明本公开，这些实施例不应被解释为限制性的。
实施例
仪器技术
除非另外说明，否则使用以下仪器技术来分析所有结晶形式。
X射线粉末衍射(XRPD)
使用Cu Kα辐射(40kV，40mA)、θ-2θ测角仪、以及V4的发散度和接收狭缝、锗单色仪和Lynxeye检测器在Bruker D8衍射仪上收集X射线粉末衍射图。使用经认证的刚玉标准品(NIST 1976)对仪器进行性能检查。用于数据收集的软件是Diffrac Plus XRD Commanderv2.6.1，并且使用Diffrac Plus EVA v15.0.0.0来分析和呈现数据。样品在室温条件下作为平板样本运行，粉末按原样使用。将样品轻轻装入空腔，该空腔被切成抛光的零背景(510)硅片.样品在分析期间在其自己的平面中旋转。数据收集的详细情况为：角度范围：2至42°2θ，步长：0.05°2θ，收集时间：0.5s/步。
差示扫描量热(DSC)
使用配备有自动进样器和制冷冷却系统的TA Instruments Q100差示扫描量热计在40mL/min N2吹扫下进行DSC。在卷边铝盘中以5℃/min获得DSC热分析图。
还在配备有50位自动进样器的TA Instruments Q2000上收集DSC数据。使用蓝宝石进行热容量的校准，并使用经认证的铟进行能量和温度的校准。通常在针孔铝盘中将0.5-3mg每种样品以10℃/min从25℃加热至300℃。在样品上维持50ml/min的干燥氮气吹扫。
热重分析(TGA)
使用配备有16位自动进样器的TA Instruments Q500热重分析仪在40mL/min N2吹扫下以5℃/min在铂或铝盘中获得TGA热分析图。使用经认证的阿留麦尔镍合金(alumel)和镍对仪器进行温度校准。通常将5–10mg每种样品加入预先配衡的(pre-tared)铝DSC盘中，并以10℃/min从室温加热至300℃。在样品上维持60ml/min的氮气吹扫。
高压液相色谱(HPLC)
在配备有二极管阵列检测器的Agilent HP1100系列系统上，使用ChemStation软件vB.04.03使用如下所述的方法A或方法B进行纯度分析。
在配备有二极管阵列检测器的Agilent HP1100/1200系统上使用Chemstation软件根据方法B进行HPLC分析。通过使用反相柱Agilent LiChrospher 100RP-18，5μm，250×4mm在等度条件下在室温下进行分析。在注射之前，样品浓度为大约0.5mg/mL溶于1:1乙腈-水混合物(体积/体积)，注射量为10μL。流动相为68/30/2(体积/体积/体积)50mM溶于水/乙腈/三乙胺的乙酸铵，用浓磷酸将pH调整至3.5。流速为0.8mL/min，运行时间为15分钟。在330nm波长下进行检测。
质子核磁共振(1H NMR)
在配备有自动进样器并由DRX400控制台控制的Bruker 400MHz仪器上收集NMR波谱。使用与Topspin v1.3一起运行的ICON-NMR v4.0.7使用标准Bruker加载实验获得自动化实验。通过溶解于DMSO-d6溶剂中来制备浓度为2-5mg/mL的样品。使用ACD SpectrusProcessor 2014进行离线分析。
比较例1.替比培南匹伏酯的结晶形式
根据已知方法来制备结晶替比培南匹伏酯形式A。获得结晶替比培南匹伏酯的XRPD衍射图(图18)。结晶替比培南匹伏酯XRPD衍射图展示出表1中列出的峰。
结晶替比培南匹伏酯的DSC数据(目前显示)显示出132.1℃处的急剧吸热线，然后是161.8和175.9℃处的两条明显的放热线。TGA显示出从约109.5℃开始逐渐降解以及169.2℃之后的快速降解。结晶替比培南匹伏酯在109.5℃和169.2℃之间展示出大约2％的重量损失。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.07-1.16(m,15H)1.19(s,1H)1.98-1.99(m,1H)2.73(s,1H)2.89(s,1H)3.07(s,1H)3.24(dd,J＝6.25,2.59Hz,1H)3.27-3.27(m,1H)3.31-3.38(m,3H)3.73(td,J＝6.79,3.60Hz,2H)3.87(t,J＝7.58Hz,2H)3.91-4.01(m,1H)4.03(d,J＝7.07Hz,1H)4.18(dd,J＝9.35,2.65Hz,1H)4.27-4.39(m,3H)5.09(d,J＝5.18Hz,1H)5.74(d,J＝5.94Hz,1H)5.89(d,J＝5.94Hz,1H)7.95(s,1H)。
比较例2.结晶替比培南匹伏酯盐酸(HCL)盐形式A
将替比培南匹伏酯(35mg)溶解于MeCN(270μL)中。然后将酸性储液(1M溶于THF的HCl)添加到1mol当量中，并在Polar Bear装置中使用磁力搅拌棒在25℃下以500rpm搅拌20分钟。然后在2小时内将样品冷却至0℃(0.2℃/min)并维持在0℃下约2小时。使用烧结玻璃过滤器来过滤所获得的悬浮液，并在过滤块上在室温下空气干燥15分钟。通过HPLC(方法A)发现该样品的纯度为99.5％。该结晶形式的XRPD衍射图提供于图19中，峰列表提供于表2。
还使用前一段中的方法(具有以下变化)以相等纯度获得相同形式的结晶替比培南匹伏酯盐酸盐。替比培南匹伏酯溶解于EtOH(930μL)中。然后将酸性储液(1M溶于THF的HCl)添加到1mol当量中，并在Polar Bear装置中使用磁力搅拌棒在25℃下以500rpm搅拌20分钟。然后在2小时内将样品冷却至5℃(0.2℃/min)并维持在5℃下约2小时。
结晶替比培南匹伏酯(图20)盐酸盐形式A的DSC曲线示出了起始值为29.4℃且最低值为56℃以及熔化焓为38J/g的宽吸热线。DSC还示出了在194.8℃开始降解的放热线。
TGA(也如图17中所示)显示出从室温至100℃的重量损失为2.2％。未记录其他热事件，直到在约150℃开始降解。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.05-1.18(m,15H)2.08(s,1H)3.28(dd,J＝6.19,2.65Hz,1H)3.30-3.41(m,2H)3.42-3.42(m,1H)3.61-3.68(m,2H)3.89-4.01(m,3H)4.14-4.27(m,3H)4.40-4.50(m,1H)4.69-4.81(m,2H)5.14(br s,1H)5.75(d,J＝5.94Hz,1H)5.88(d,J＝5.94Hz,1H)10.46(s,1H)。在40℃/75％相对湿度下储存1周后重复1H NMR和HPLC。获得替比培南匹伏酯盐酸盐结晶形式A，并通过HPLC确定纯度为98.9％。
实施例1.结晶替比培南匹伏酯乙磺酸(ESA)盐
将替比培南匹伏酯(35mg)溶解于MeCN(270μL)中，然后将酸性储液(1M溶于THF的乙磺酸)添加到1mol当量中，并在Polar Bear装置(Cambridge Reactor Design中使用磁力搅拌棒在25℃下以500rpm搅拌20分钟。然后在2小时内将样品冷却至0℃(0.2℃/min)，其后维持在0℃下～2小时。未观察到沉淀。然后将样品按0.5℃/min以0.5℃/min冷却至-15℃并储存在-20℃下2天。将溶液转移至20mL闪烁瓶中，慢慢添加反溶剂(甲基叔丁基醚，TBME)，同时在25℃下以500rpm搅拌直到以10:1反溶剂:溶剂(v/v)的比率形成沉淀。使用烧结玻璃过滤器来过滤所获得的悬浮液，并在过滤块上在室温下空气干燥15分钟。
结晶替比培南匹伏酯乙磺酸盐形式A的XRPD波谱如图1所示。该结晶形式的XRPD衍射图展示出表3中列出的特征峰。通过HPLC方法A确定替比培南匹伏酯乙磺酸盐(乙磺酸盐)结晶形式A的样品的纯度为98.9％。
在40℃、75％相对湿度下储存一周后再次进行XRPD和HPLC分析。XPRD波谱基本上不变，然而通过HPLC方法A发现样品具有的纯度基本上较低，为80.7％。
结晶替比培南匹伏酯(图2)乙磺酸盐形式A的DSC曲线示出了具有70.8℃的起始值和两个最低值(第一最低值为90.7℃，第二最低值为大约108℃，并且第一最低值的熔化焓为116J/g，第二最低值的熔化焓为19J/g)的宽吸热线。对于该形式，降解在150℃以上发生。
TGA(也如图2中所示)显示出从室温至110℃逐渐降解，并且重量损失为2.9％。未记录其他热事件，直到在约150℃开始降解。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.05(t,J＝7.45Hz,3H)1.07-1.16(m,15H)2.35(q,J＝7.37Hz,2H)3.07(s,1H)3.28(dd,J＝6.13,2.72Hz,1H)3.34(s,17H)3.60-3.68(m,2H)3.93(br t,J＝7.52Hz,3H)4.12-4.17(m,1H)4.19(br d,J＝9.47Hz,2H)4.21-4.24(m,1H)4.40-4.49(m,1H)4.68-4.77(m,2H)5.11(br d,J＝4.80Hz,1H)5.75(d,J＝5.81Hz,1H)5.88(d,J＝5.94Hz,1H)10.11(br s,1H)。1H NMR与纯替比培南匹伏酯一致。观察到1.0当量的乙磺酸盐抗衡离子。
实施例2.结晶替比培南匹伏酯酮戊二酸盐(KTG)形式A
将替比培南匹伏酯(35mg)溶解于MeCN(270μL)中。然后将酸性储液(1M溶于THF的苹果酸)添加到1mol当量中，并在Polar Bear装置中使用磁力搅拌棒在25℃下以500rpm搅拌20分钟。然后在2小时内将样品冷却至5℃(0.25℃/min)并维持在5℃下～2小时。未观察到沉淀，因此将样品以0.5℃/min冷却至-15℃并储存在-20℃下2天。将溶液转移至20mL闪烁瓶中，慢慢添加反溶剂(甲基叔丁基醚，TBME)，同时在20℃下以500rpm以10:1反溶剂:溶剂(v/v)的比率搅拌。在搅拌24小时后形成沉淀，使用烧结玻璃过滤器过滤沉淀，并在过滤块上在室温下空气干燥15分钟。
结晶替比培南匹伏酯酮戊二酸盐形式A的XRPD波谱如图3所示。该结晶形式的XRPD衍射图展示出表4中列出的特征峰。通过HPLC方法A确定替比培南匹伏酯酮戊二酸盐结晶形式A的样品的纯度为94.5％。
在40℃、75％相对湿度下储存一周后尝试重复XRPD和HPLC分析。不能获得储存后的XPRD波谱，因为样品已潮解。
结晶替比培南匹伏酯(图4)酮戊二酸盐形式A的DSC曲线示出了起始值为36.6℃且最低值为57.0℃以及熔化焓为10J/g的宽吸热线，起始值为106.5℃且最低值为117.0℃以及熔化热为12J/g的第二吸热线，以及在降解期间具有126.4℃下的峰的放热线。
TGA(也如图4中所示)显示出从室温至75℃的重量损失为0.7％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.06-1.17(m,16H)2.45(t,J＝6.63Hz,2H)2.85(brt,J＝6.25Hz,2H)2.97-2.97(m,1H)3.24-3.27(m,2H)3.28-3.40(m,21H)3.43(s,4H)3.81-3.92(m,4H)3.93-4.00(m,1H)4.18(dd,J＝9.47,2.65Hz,1H)4.31-4.38(m,1H)4.44(d,J＝8.46Hz,2H)4.98-4.98(m,1H)5.10(br s,1H)5.74(d,J＝5.81Hz,1H)5.89(d,J＝5.94Hz,1H)。1H NMR与纯替比培南匹伏酯一致。观察到1.0当量的酮戊二酸盐抗衡离子。
实施例3.结晶替比培南匹伏酯马来酸(MAE)盐形式A
将替比培南匹伏酯(J07492，35mg)溶解于MeCN(270μL)中，然后将酸性储液(1M溶于THF的马来酸)添加到1mol当量中，并在Polar Bear装置中使用磁力搅拌棒在25℃下以500rpm搅拌20分钟。然后在2小时内将样品冷却至0℃(0.2℃/min)并维持在0℃下大约1-2小时。将溶液转移至20mL闪烁瓶中，慢慢添加反溶剂(甲基叔丁基酯，TBME)，同时在20℃下以500rpm搅拌至4:1反溶剂:溶剂(v/v)比率。在搅拌24小时后形成沉淀，使用烧结玻璃过滤器过滤沉淀，并在过滤块上在室温下空气干燥15分钟。
结晶替比培南匹伏酯马来酸盐形式A的XRPD波谱如图5所示。该结晶形式的XRPD衍射图展示出表5中列出的特征峰。通过HPLC方法A确定替比培南匹伏酯马来酸盐结晶形式A的样品的纯度为99.3％。
在40℃、75％相对湿度下储存一周后重复XRPD和HPLC分析。XRPD衍射图显示形式A已转化为形式B。通过HPLC方法A确定储存后替比培南匹伏酯马来酸盐形式B的纯度为78.6％。
结晶替比培南匹伏酯(图6)马来酸盐形式A的DSC曲线示出了起始值为50.6℃且最低值为74.3℃以及熔化焓为53J/g的宽熔融吸热线，起始值为103.0℃且最低值为110.1℃以及熔化焓为32J/g的第二吸热线，以及在降解之前具有139.5℃下的峰的放热线。
TGA(也如图6中所示)显示出从室温至100℃的重量损失为3.6％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.06-1.18(m,16H)2.07(s,1H)3.07(s,1H)3.07-3.08(m,1H)3.12-3.12(m,1H)3.27(dd,J＝6.19,2.78Hz,2H)3.34(br dd,J＝9.28,7.26Hz,5H)3.60(t,J＝7.52Hz,2H)3.89-4.01(m,3H)4.07-4.22(m,3H)4.38-4.47(m,1H)4.67(td,J＝8.87,3.85Hz,2H)5.11(br d,J＝5.05Hz,1H)5.75(d,J＝5.94Hz,1H)5.88(d,J＝5.94Hz,1H)6.05(s,2H)。1H NMR与纯替比培南匹伏酯一致。观察到0.97当量的马来酸盐抗衡离子。
实施例4.结晶替比培南匹伏酯马来酸(MAE)盐形式B
如下所述制备结晶替比培南匹伏酯马来酸盐形式B。将替比培南匹伏酯(mg)溶解于MeCN(270μL)中。然后将酸性储液(1M溶于THF的马来酸)添加到1mol当量中，并在PolarBear装置中使用磁力搅拌棒在25℃下以500rpm搅拌20分钟。然后在2小时内将样品冷却至5℃(0.25℃/min)并维持在5℃下大约2小时。未观察到沉淀。然后将样品以0.5℃/min冷却至-15℃并储存在-20℃下2天。将溶液转移至20mL闪烁瓶中，慢慢添加反溶剂(甲基叔丁基醚，TBME)，同时在25℃下以500rpm以5:1反溶剂:溶剂(v/v)的比率搅拌。在搅拌24小时后形成沉淀。使用烧结玻璃过滤器过滤沉淀，并在过滤块上室温下空气干燥15分钟。
该结晶形式的XRPD衍射图展示出表6中列出的特征峰。
结晶替比培南匹伏酯马来酸盐形式B的XRPD波谱如图7所示。通过HPLC方法A确定替比培南匹伏酯马来酸盐结晶形式B的样品的纯度为99.3％。
在40℃、75％相对湿度下储存一周后重复XRPD和HPLC分析。XRPD衍射图显示出替比培南匹伏酯马来酸盐结晶形式B的特征峰。通过HPLC方法A确定储存后替比培南匹伏酯马来酸盐形式B的纯度为90.2％。
结晶替比培南匹伏酯(图8)马来酸盐形式B的DSC曲线示出了起始值为40.3℃且最低值为65.3℃以及熔化焓为77J/g的宽吸热线，起始值为114.7℃且最低值为119.6℃以及熔化焓为25J/g的第二吸热线，以及在降解之前140.3℃下的峰的放热线。
TGA(也如图8中所示)显示出从室温至100℃的重量损失为4.6％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm-0.21--0.21(m,1H)1.07-1.16(m,15H)3.07(s,1H)3.27(dd,J＝6.19,2.78Hz,2H)3.29-3.40(m,23H)3.60(t,J＝7.52Hz,2H)3.89-4.02(m,3H)4.06-4.16(m,2H)4.19(dd,J＝9.54,2.72Hz,1H)4.37-4.48(m,1H)4.61-4.73(m,2H)5.11(d,J＝5.18Hz,1H)5.75(d,J＝5.81Hz,1H)5.89(d,J＝5.94Hz,1H)6.05(s,2H)。1H NMR与纯替比培南匹伏酯一致。观察到大约0.92当量的马来酸盐抗衡离子。
实施例5.结晶替比培南匹伏酯苹果酸(MAL)盐形式A
将替比培南匹伏酯(35mg)溶解于MeCN(270μL)中。将酸性储液(1M溶于THF的苹果酸)添加到1mol当量中，并在Polar Bear装置中使用磁力搅拌棒在25℃下以500rpm搅拌20分钟。然后在2小时内将样品冷却至0℃(0.2℃/min)并维持在0℃下约2小时。未观察到沉淀，因此将样品以0.5℃/min冷却至-15℃并储存在-20℃下2天。将溶液转移至20mL闪烁瓶中，慢慢添加反溶剂(甲基叔丁基醚，TBME)，同时在25℃下以500rpm以4:1反溶剂:溶剂(v/v)的比率搅拌。在搅拌24小时后形成沉淀，使用烧结玻璃过滤器过滤沉淀，并在过滤块上在室温下空气干燥15分钟。根据该程序制备的晶体的XPRD衍射图如图9所示。该衍射图的峰列表提供于表7中。
还使用前一段中的方法(但是具有以下变化)以相等纯度获得结晶替比培南匹伏酯苹果酸盐。替比培南匹伏酯溶解于EtOH(930μL)中。将酸性储液(1M溶于THF的苹果酸)添加到1mol当量中，并在Polar Bear装置中使用磁力搅拌棒在25℃下以500rpm搅拌20分钟。然后在大约2小时内将样品冷却至5℃(0.2℃/min)并维持在5℃下约2小时。随后将样品以0.2℃/min冷却至-15℃并储存在-20℃下24小时。将溶液转移至20mL闪烁瓶中，慢慢添加反溶剂(正己烷)，同时在25℃下以500rpm搅拌直到以3:1反溶剂:溶剂(v/v)的比率形成沉淀。使用烧结玻璃过滤器来过滤所获得的悬浮液，并在过滤块上在室温下空气干燥15分钟。通过该方法制备的晶体的XPRD如图10所示。
结晶替比培南匹伏酯(图11)苹果酸盐形式A的DSC曲线示出了起始值为32.1℃且最低值为51.1℃以及熔化焓为9J/g的熔融吸热线，起始值为117.0℃且最低值为127.6℃以及熔化热为23J/g的第二吸热线，以及具有在131.6℃下热为44J/g的峰的放热线。
TGA(也如图11所示)显示出从室温至75℃的重量损失为0.7％，从75℃至130℃的重量损失为0.3％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.07-1.16(m,16H)2.41(dd,J＝15.66,7.20Hz,1H)2.59(dd,J＝15.60,5.75Hz,1H)3.07(s,1H)3.25(dd,J＝6.32,2.65Hz,1H)3.32(br dd,J＝9.35,7.33Hz,5H)3.39(t,J＝7.52Hz,3H)3.68-3.68(m,1H)3.76-3.83(m,2H)3.88(t,J＝7.58Hz,2H)3.96(br s,1H)4.15-4.18(m,1H)4.15-4.22(m,1H)4.29-4.44(m,3H)5.04-5.04(m,1H)5.09(br s,1H)5.74(d,J＝5.94Hz,1H)5.89(d,J＝5.94Hz,1H)。1H NMR与纯替比培南匹伏酯一致。观察到大约1.09当量的苹果酸盐抗衡离子。在40℃和75％相对湿度下储存一周后尝试XPRD。据发现，样品已潮解为橙色液体。未进行储存后样品的HPLC分析。
实施例6.替比培南匹伏酯甲磺酸盐(MSA)形式B
将替比培南匹伏酯(35mg)溶解于MeCN(270μL)中。然后将酸性储液(1M溶于THF的甲磺酸)添加到1mol当量中，并在Polar Bear装置中使用磁力搅拌棒在25℃下以500rpm搅拌20分钟。然后在2小时内将样品冷却至0℃(0.2℃/min)并维持在0℃下约2小时。未观察到沉淀，因此将样品以0.5℃/min冷却至-15℃并储存在-20℃下2天。将溶液转移至20mL闪烁瓶中，慢慢添加反溶剂(甲基叔丁基醚，TBME)，同时在25℃下以500rpm搅拌直到以3:1反溶剂:溶剂(v/v)的比率形成沉淀。使用烧结玻璃过滤器来过滤所获得的悬浮液，并在过滤块上在室温下空气干燥15分钟。通过HPLC方法A确定通过该程序获得的结晶材料的纯度为99.5％。该形式的XRPD衍射图如图12所示。特征峰在表8中列出。
还使用前一段中的方法(但是具有以下变化)以相等纯度获得相同结晶形式的MSA盐。替比培南匹伏酯溶解于EtOH(930μL)中。将酸性储液(1M溶于THF的甲磺酸)添加到1mol当量中，并在Polar Bear装置中使用磁力搅拌棒在25℃下以500rpm搅拌20分钟。然后在大约2小时内将样品冷却至5℃(0.2℃/min)并维持在5℃下约2小时。随后将样品以0.2℃/min冷却至-15℃并储存在-20℃下24小时。将溶液转移至20mL闪烁瓶中，慢慢添加反溶剂(正己烷)，同时在25℃下以500rpm搅拌直到以3:1反溶剂:溶剂(v/v)的比率形成沉淀。使用烧结玻璃过滤器来过滤所获得的悬浮液，并在过滤块上在室温下空气干燥15分钟。
结晶替比培南匹伏酯(图13)甲磺酸盐形式B的DSC曲线示出了起始值为57.8℃且最低值为88.5℃以及熔化热为105J/g的熔融吸热线，起始值为175.2℃且最低值为177.0℃以及在降解之前熔化热为48J/g的第二吸热线。
TGA(也如图13中所示)示出了从室温至100℃的重量损失为2.9％。未记录其他热事件，直到开始降解。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.07-1.18(m,16H)2.07(s,1H)2.30(s,2H)2.27-2.31(m,1H)3.07(s,1H)3.28(dd,J＝6.13,2.59Hz,1H)3.30-3.46(m,6H)3.61-3.69(m,2H)3.90-4.01(m,3H)4.13-4.28(m,3H)4.40-4.50(m,1H)4.70-4.79(m,2H)5.11(br s,1H)5.75(d,J＝5.94Hz,1H)5.88(d,J＝5.94Hz,1H)10.12(br s,1H)。1H NMR(未示出)与纯替比培南匹伏酯一致。当通过TGA调整针对溶剂的分析时，观察到大约1.06当量的甲磺酸盐抗衡离子。在40℃和75％相对湿度下储存一周后进行XPRD和HPLC。XPRD衍射图与纯替比培南匹伏酯甲磺酸盐结晶形式B一致。通过HPLC方法A确定样品的纯度为99.0％。
实施例7.替比培南匹伏酯氢溴酸甲磺酸盐(MSA)形式B的大规模制备
将替比培南匹伏酯(125mg)置于八个单独的20ml闪烁瓶中，并在Polar Bear装置上使用磁力搅拌棒在25℃下以500rpm搅拌溶解于MeCN(7.5倍体积，940μl)中。用1mol当量的酸性储液(1M溶于THF的甲磺酸储液)处理样品并冷却至5℃。在5℃下未观察到沉淀，并将温度升高至20℃。然后添加反溶剂(TBME)，同时在20℃下搅拌至2:1的比率(反溶剂:溶剂(v/v)比率)1小时。通过烧结玻璃过滤器过滤所得的悬浮液，抽吸干燥15分钟，并通过XRPD分析每个样品。将表现出甲磺酸盐形式B的XRPD图的样品合并在一起以进行表征。XRPD衍射图的特征峰在表10中列出。
实施例8.替比培南匹伏酯甲磺酸盐(MSA)形式C
将替比培南匹伏酯(1g)溶解于MeCN(8倍体积，8ml)中，并添加1mol当量的酸性储液(1M溶于THF的甲磺酸，2ml)，同时在25℃下以500rpm搅拌。然后添加反溶剂(TBME)至2:1比率(反溶剂:溶剂(v/v)比率)，并开始形成沉淀。进一步添加反溶剂至5:1的比率，然后将沉淀以0.2℃/min冷却至0℃。在达到0℃时，除去样品并在干冰/丙酮浴中迅速冷却至完全沉淀。将固体真空过滤至布氏(Buchner)漏斗中，在真空下室温干燥16小时。
所得的固体的XRPD分析显示材料为甲磺酸盐形式C和形式B的混合物。不能产生纯形式C的样品，因此该样品如下进一步详细表征。形式C+形式B的XRPD衍射图提供于图25中，DSC和TGA图提供于图26中。
实施例9.替比培南匹伏酯甲磺酸盐(MSA)形式D
将替比培南匹伏酯(30mg)溶解于t-BuOH(30倍体积，940μL)中，同时在Polar Bear装置上使用磁力搅拌棒在50℃下以500rpm搅拌。用1mol当量的酸性储液(1M溶于THF的HBr水溶液，60μL)处理样品，然后在干冰/丙酮浴中冷冻并冻干16小时。向所得的白色固体添加THF(30倍体积，900μL)，同时在25℃下以500rpm搅拌.将悬浮液加热至50℃，然后以0.2℃/min冷却至5℃，并保持在5℃下12小时。在Millipore 96孔过滤块上过滤悬浮液的等份，抽吸干燥10分钟，并通过XRPD分析(表示为样品ID_EMP_01)。在25℃下搅拌悬浮液4小时，然后在Millipore 96孔过滤块上过滤，真空干燥10分钟，并通过XRPD分析。
冷却后固体的等份的XRPD分析显示材料为甲磺酸盐形式D。在25℃下成熟4小时后，XRPD分析显示出甲磺酸盐形式D和形式B的混合物。不能通过大规模实验产生纯形式D的样品，因此如表12中详细描述来进一步表征该样品。该结晶形式的XRPD如图27所示。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.05-1.18(m,16H)1.76(br t,J＝2.78Hz,1H)2.29(d,J＝1.01Hz,3H)2.48-2.52(m,1H)3.28(dd,J＝6.13,2.34Hz,1H)3.63(t,J＝7.45Hz,2H)3.89-4.02(m,3H)4.10-4.26(m,3H)4.44(br s,1H)4.66-4.78(m,2H)5.11(br s,1H)5.75(d,J＝5.94Hz,1H)5.88(d,J＝5.94Hz,1H)10.10(br s,1H)。1H NMR与纯替比培南匹伏酯一致。
表13中列出了XRPD衍射图的特征峰，XRPD波谱如图27所示。形式B+形式D的DSC和TGA曲线如图28所示。
实施例10.结晶替比培南匹伏酯氢溴酸(HBR)盐形式B
将替比培南匹伏酯(35mg)溶解于MeCN(270μL)中。将抗衡离子(1M溶于THF的氢溴酸储液)添加到1mol当量中，并在Polar Bear装置中使用磁力搅拌棒在25℃下以500rpm搅拌20分钟。然后在2小时内将样品冷却至0℃(0.2℃/min)并维持在0℃下～2小时。使用烧结玻璃过滤器来过滤所获得的悬浮液，并在过滤块上在室温下空气干燥15分钟。通过HPLC方法A确定该材料的纯度为99.4％。通过该方法制备的替比培南匹伏酯氢溴酸盐结晶形式B的XRPD衍射图如图14所示，并且表14中提供了峰列表。
还使用前一段中的方法(但是具有以下变化)获得相等纯度的氢溴酸盐。替比培南匹伏酯溶解于EtOH(930μL)中。将抗衡离子(1M溶于THF的氢溴酸储液)添加到1mol当量中，并在Polar Bear装置中使用磁力搅拌棒在25℃下以500rpm搅拌20分钟。然后在2小时内将样品冷却至5℃(0.2℃/min)并维持在5℃下约2小时。
结晶替比培南匹伏酯(图15)氢溴酸盐形式B的DSC曲线示出了起始值为32.9℃且最低值为66.3℃以及熔化热为34.1J/g的宽熔融吸热线，起始值为186.8℃且在降解之前最大值为190.8的放热线。
TGA(也如图15中所示)示出了从室温至100℃的重量损失为1.9％。未记录其他热事件，直到开始降解。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.06-1.18(m,15H)3.28(dd,J＝6.19,2.65Hz,1H)3.30-3.40(m,5H)3.61-3.69(m,2H)3.90-4.01(m,3H)4.13-4.27(m,3H)4.41-4.50(m,1H)4.69-4.79(m,2H)5.00-5.01(m,1H)5.11(br s,1H)5.75(d,J＝5.94Hz,1H)5.88(d,J＝5.94Hz,1H)10.11(s,1H)。1H NMR与纯替比培南匹伏酯一致。当通过TGA调整针对溶剂的分析时，观察到大约1.04当量的氢溴酸抗衡离子。在40℃和75％相对湿度下储存一周后进行XPRD和HPLC。XPRD衍射图与纯替比培南匹伏酯氢溴酸盐结晶形式B一致。通过HPLC确定样品的纯度为99.2％。
实施例11.结晶替比培南匹伏酯氢溴酸(HBR)盐形式C
将替比培南匹伏酯(30mg)溶解于t-BuOH(940μL)中，同时在Polar Bear装置中使用磁力搅拌棒在50℃下以500rpm搅拌。用1mol当量的酸性储液(1M溶于THF的HBr水溶液，60μL)处理样品，然后在干冰/丙酮浴中冷冻并冻干16小时。向所得的白色固体添加1,2-二甲氧基乙烷(10倍体积，300μL)，同时在50℃下搅拌。添加另外的溶剂直到最终体积为30倍体积(900μL)，以允许有效搅拌悬浮液。将悬浮液以0.2℃/min冷却至5℃，并维持在25℃下72小时。在Millipore 96孔过滤块上过滤所获得的悬浮液，并抽吸干燥15分钟。
XRPD衍射图的特征峰在表16中列出。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.04-1.18(m,15H)3.28(dd,J＝6.00,2.46Hz,1H)3.30-3.39(m,5H)3.64(t,J＝7.52Hz,2H)3.93(br t,J＝7.52Hz,3H)4.11-4.28(m,3H)4.39-4.51(m,1H)4.66-4.80(m,2H)5.11(br d,J＝3.92Hz,1H)5.75(d,J＝5.81Hz,1H)5.88(d,J＝5.81Hz,1H)10.10(s,1H)。1H NMR与纯替比培南匹伏酯一致。
实施例12.结晶替比培南匹伏酯氢溴酸(HBR)盐形式D
将替比培南匹伏酯(2.5g)溶解于最小体积的t-BuOH(25倍体积，62.5ml)中，同时在Polar Bear装置中使用磁力搅拌棒在50℃下以600rpm搅拌。用1mol当量的酸性储液(1M溶于THF的HBr水溶液，4ml)处理样品，然后在干冰/丙酮浴中冷冻并冻干16小时。在研杵和研钵中压碎所得的白色固体，并在真空烘箱中在60℃下干燥4小时。一旦干燥，即可将材料(1.2g)置于20ml闪烁瓶中，并在乙醚(12.5倍体积，15ml)中使用磁力搅拌棒在50℃下以500rpm搅拌30分钟。随后将样品以0.2℃/min从50℃冷却至5℃，然后在25℃下搅拌24小时。将所获得的悬浮液过滤至布氏(Buchner)烧瓶中，并真空干燥20分钟。
表18中列出了XRPD衍射图的特征峰，图23中提供了XPRD衍射图。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.04-1.21(m,15H)3.28(dd,J＝5.94,2.27Hz,1H)3.30-3.52(m,4H)3.65(t,J＝7.52Hz,2H)3.88-4.01(m,3H)4.19(br dd,J＝9.22,2.02Hz,3H)4.45(br d,J＝5.18Hz,1H)4.66-4.81(m,2H)4.95-5.28(m,1H)5.75(d,J＝5.81Hz,1H)5.88(d,J＝5.94Hz,1H)10.11(br s,1H)。1H NMR与纯替比培南匹伏酯一致。
实施例13.结晶替比培南匹伏酯乙二磺酸(EDSA)盐形式A
将替比培南匹伏酯(30mg)溶解于MeCN(320μL)中。将抗衡离子(1M溶于THF的乙二磺酸储液)添加到0.5mol当量中，并在Polar Bear装置中使用磁力搅拌棒在25℃下以500rpm搅拌20分钟。然后在2小时内将样品冷却至5℃(0.25℃/min)并维持在5℃下～1小时。使用烧结玻璃过滤器过滤获得沉淀，并在过滤块上在室温下空气干燥15分钟。通过该方法制备的替比培南匹伏酯乙二磺酸盐结晶形式A的XRPD衍射图如图16所示，表19中提供了峰列表。通过HPLC发现结晶材料的纯度为94.6％。
结晶替比培南匹伏酯乙二磺酸盐形式A的DSC曲线(图17)示出了起始值为56.3℃且最低值为79.3℃以及熔化焓为69J/g的宽熔融吸热线，以及起始值为144.5℃且最低值为157.5℃以及熔化焓为14J/g的小吸热线。
替比培南匹伏酯乙二磺酸盐形式A的TGA(也如图17中所示)示出了从室温至160℃的重量损失为4.0％。未记录到在开始降解之前的其他热事件。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.05-1.19(m,15H)2.01-2.08(m,1H)2.07(s,1H)2.61(s,2H)3.27(dd,J＝6.19,2.78Hz,1H)3.34(s,17H)3.62(t,J＝7.52Hz,2H)3.89-4.01(m,3H)4.09-4.24(m,3H)4.39-4.49(m,1H)4.70(td,J＝8.87,4.36Hz,2H)5.11(d,J＝5.18Hz,1H)5.75(d,J＝5.94Hz,1H)5.88(d,J＝5.94Hz,1H)10.12(br s,1H)。1H NMR与纯替比培南匹伏酯一致。观察到大约0.47当量的乙二磺酸盐抗衡离子和0.24当量的MeCN溶剂。在40℃和75％相对湿度下储存三天后发现样品潮解。
实施例14.替比培南匹伏酯氢溴酸盐的大规模制备
在配备有温度计和滴液漏斗和浸入空桶的机械搅拌棒的20L反应烧瓶中，将替比培南匹伏酯(1.00kg，2.01mol，1.0当量，99.5％HPLC纯度)溶解于8.0L乙腈中。在室温下搅拌溶液(完全透明)。在单独的圆底烧瓶中，制备溶于乙腈溶液的HBr。在RBF中搅拌1.5L乙腈，然后在冰浴中冷却。在5℃下以温度不超过10℃的这种速率添加230mL HBr溶液(48％水溶液)(相对于替比培南匹伏酯1.0当量HBr)(～15分钟)。从1L滴液漏斗(在添加期间补充漏斗)将HBr溶液(在添加之前将温度调整至0℃)以33mL min-1的速率(总共需要1h)添加到替比培南匹伏酯的溶液中。在添加大约0.5L的HBr溶液之后，出现沉淀。将混合物冷却至5℃，并搅拌1h。在大P3玻璃过滤器上过滤混合物，并用1L乙腈在室温下洗涤滤饼。在过滤器上干燥滤饼30min，然后转移至皿中，用N2吹扫真空干燥。通过NMR确定替比培南匹伏酯氢溴酸盐(0.970g，1.68mol，83.6％收率，99.2％HPLC纯度)为干燥的(未示出)，并包装在大的2L广口瓶中，储存在2-8 5℃下。
实施例15.稳定性研究
使用替比培南匹伏酯游离碱进行的盐筛选结果汇总于表20中。
从针对溶于乙腈的游离形式的筛选获得的替比培南匹伏酯乙二磺酸盐的表征汇总于表21中。
虽然已经结合示例性实施方案描述了本公开的主题，但是本领域的技术人员将会理解，在不脱离本公开的范围的情况下，可以进行各种改变并且可以用等同物替换其要素。此外，在不脱离本发明的实质范围的情况下，可以进行许多修改，以使特定情况或材料适应于教导。因此，目的是本公开不限于特定公开的实施方案，但是将包括落入所附权利要求范围内的所有实施方案。

Claims (43)

1.一种结晶替比培南匹伏酯乙磺酸盐形式，其中从Cu Kα源获得的所述形式的XPRD具有图1的特征2θ值。
2.一种结晶替比培南匹伏酯乙磺酸盐形式，所述形式的特征在于从Cu Kα源获得的XPRD衍射图，所述XPRD衍射图包括以下2θ值处的峰：9.6、12.4、15.1、19.0和20.3+/-0.2度2θ；或10.8、13.7、15.9、22.1和27.9+/-0.2度2θ。
3.如权利要求1或2所述的结晶替比培南匹伏酯乙磺酸盐形式，所述形式的另外特征在于基本上如图2所示的DSC曲线。
4.如权利要求1或2所述的结晶替比培南匹伏酯乙磺酸盐形式，所述形式的另外特征在于具有起始值为70.8℃且最低值为90.7℃的吸热线的DSC曲线。
5.一种结晶替比培南匹伏酯酮戊二酸盐形式，其中从Cu Kα源获得的所述形式的XPRD具有图3的特征2θ值。
6.一种结晶替比培南匹伏酯酮戊二酸盐形式，所述形式的特征在于从Cu Kα源获得的XPRD衍射图，所述XPRD衍射图包括以下2θ值处的峰：8.6、10.7、13.2、16.2和17.2+/-0.2度2θ；或9.8、12.7、13.5、17和17.7+/-0.2度2θ。
7.如权利要求5或6所述的结晶替比培南匹伏酯酮戊二酸盐形式，所述形式的另外特征在于具有基本上如图4所示的DSC曲线的DSC曲线。
8.如权利要求5或6所述的结晶替比培南匹伏酯酮戊二酸盐形式，所述形式的另外特征在于具有起始值为36.6℃且最低值为57.0℃的吸热线和起始值为106.5℃且最低值为117℃的第二吸热线的DSC曲线。
9.一种结晶替比培南匹伏酯马来酸盐形式，其中从Cu Kα源获得的所述形式的XPRD具有图5的特征2θ值。
10.一种结晶替比培南匹伏酯马来酸盐形式，所述形式的特征在于从Cu Kα源获得的XPRD衍射图，所述XPRD衍射图包括以下2θ值处的峰：8、12.6、15.4、16.0和18.7+/-0.2度2θ；或8.6、15.0、15.7、19.4和19.9+/-0.2度2θ。
11.如权利要求9或10所述的结晶替比培南匹伏酯马来酸盐形式，所述形式的另外特征在于基本上如图6所示的DSC曲线。
12.如权利要求9或10所述的结晶替比培南匹伏酯马来酸盐形式，所述形式的另外特征在于具有起始值为50.6℃且最低值为74.3℃的吸热线和起始值为103.0℃且最低值为110.1℃的第二吸热线的DSC曲线。
13.一种结晶替比培南匹伏酯马来酸盐形式，其中从Cu Kα源获得的所述形式的XPRD具有图7的特征2θ值。
14.一种结晶替比培南匹伏酯马来酸盐形式，所述形式的特征在于从Cu Kα源获得的XPRD衍射图，所述XPRD衍射图包括以下2θ值处的峰：8.9、13.6、17.0、18.6和20.8+/-0.2度2θ；或11.0、14.3、19.0、20.2和21.4+/-0.2度2θ。
15.如权利要求13或14所述的结晶替比培南匹伏酯马来酸盐形式，所述形式的另外特征在于基本上如图8所示的DSC曲线。
16.如权利要求13或14所述的结晶替比培南匹伏酯马来酸盐形式，所述形式的另外特征在于具有起始值为40.3℃且最低值为65.3℃的吸热线和起始值为114.7℃且最低值为119.6℃的第二吸热线的DSC曲线。
17.一种结晶替比培南匹伏酯苹果酸盐形式，其中从Cu Kα源获得的所述形式的XPRD具有图9的特征2θ值。
18.一种结晶替比培南匹伏酯苹果酸盐形式，所述形式的特征在于从Cu Kα源获得的XPRD衍射图，所述XPRD衍射图包括以下2θ值处的峰：11.8、15.3、17.6、19.0和23.9+/-0.2度2θ；或12.9、18.5、20.5、21.9和26.3+/-0.2度2θ。
19.如权利要求17或18所述的结晶替比培南匹伏酯苹果酸盐形式，所述形式的另外特征在于基本上如图11所示的DSC曲线。
20.如权利要求17或18所述的结晶替比培南匹伏酯苹果酸盐形式，所述形式的另外特征在于具有起始值为32.8℃且最低值为51.1℃的吸热线和起始值为116℃且最低值为127.7℃的第二吸热线的DSC曲线。
21.一种结晶替比培南匹伏酯甲磺酸盐形式，其中从Cu Kα源获得的所述形式的XPRD具有图12的特征2θ值。
22.一种结晶替比培南匹伏酯甲磺酸盐形式，所述形式的特征在于从Cu Kα源获得的XPRD衍射图，所述XPRD衍射图包括以下2θ值处的峰：9.6、12.6、15.4、19.4和22.2+/-0.2度2θ；或10.9、13.9、17.2、20.4和23.6+/-0.2度2θ。
23.如权利要求21或22所述的结晶替比培南匹伏酯甲磺酸盐形式，所述形式的另外特征在于基本上如图13所示的DSC曲线。
24.如权利要求21或22所述的结晶替比培南匹伏酯甲磺酸盐形式，所述形式的另外特征在于具有起始值为57.8℃且最低值为88.5℃的吸热线和起始值为175℃且最低值为177℃的第二吸热线的DSC曲线。
25.一种结晶替比培南匹伏酯氢溴酸盐形式，其中从Cu Kα源获得的所述形式的XPRD具有图14的特征2θ值。
26.一种结晶替比培南匹伏酯氢溴酸盐形式，所述形式的特征在于从Cu Kα源获得的XPRD衍射图，所述XPRD衍射图包括以下2θ值处的峰：9.6、13.0、17.6、20.8和26.8+/-0.2度2θ；或10.7、14.0、18.7、20.0和23.5+/-0.2度2θ。
27.如权利要求26或27所述的结晶替比培南匹伏酯氢溴酸盐形式，所述形式的另外特征在于基本上如图15所示的DSC曲线。
28.如权利要求26或27所述的结晶替比培南匹伏酯氢溴酸盐形式，所述形式的另外特征在于具有起始值为32.9℃且最低值为66.3℃的吸热线和起始值为186.8℃和最大值为190.8℃的第二吸热线的DSC曲线。
29.一种结晶替比培南匹伏酯乙二磺酸盐形式，其中从Cu Kα源获得的所述形式具有图16的特征2θ值。
30.一种结晶替比培南匹伏酯乙二磺酸盐形式，所述形式的特征在于从Cu Kα源获得的XPRD衍射图，所述XPRD衍射图包括以下2θ值处的峰：4.1、8.2、10.1、20.3和21.2+/-0.2度2θ；或5.0、10.1、15.4、18.0和20.7+/-0.2度2θ。
31.如权利要求30或31所述的结晶替比培南匹伏酯乙二磺酸盐形式，所述形式的另外特征在于基本上如图17所示的DSC曲线。
32.如权利要求30或31所述的结晶替比培南匹伏酯乙二磺酸盐形式，所述形式的另外特征在于具有起始值为56.3℃且最低值为79.3℃的吸热线和起始值为144.5℃且最低值为157.5℃的第二吸热线的DSC曲线。
33.一种包含替比培南匹伏酯盐和生理学上可接受的载剂的药物组合物，其中所述替比培南匹伏酯盐包含至少90％的如权利要求1至29中任一项所述的结晶替比培南匹伏酯盐。
34.如权利要求30所述的药物组合物，其中所述组合物是静脉内剂型、注射用剂型、局部用剂型或口服剂型。
35.如权利要求31所述的药物组合物，其中所述组合物是片剂或胶囊剂形式的口服剂型。
36.一种用于治疗细菌感染的方法，其包括将治疗有效量的如权利要求1至29中任一项所述的结晶替比培南匹伏酯盐或如权利要求31或32所述的药物组合物施用于需要这种治疗的患者。
37.如权利要求33所述的方法，其中所述患者是人类。
38.如权利要求33或34所述的方法，其中所述细菌感染是泌尿道感染。
39.如权利要求30至32中任一项所述的组合物，其中除所述结晶替比培南匹伏酯盐之外，所述组合物还含有第二活性剂。
40.如权利要求36所述的组合物，其中所述第二活性剂是抗生素。
41.如权利要求33至35中任一项所述的方法，其中第二活性剂与所述结晶替比培南匹伏酯盐组合施用于所述患者。
42.如权利要求38所述的方法，其中所述第二活性剂是抗生素。
43.如权利要求33至36或38至39中任一项所述的方法，其中所述细菌感染是革兰氏阴性细菌感染，即大肠杆菌感染、肺炎克雷伯氏菌感染、鲍氏不动杆菌感染、铜绿假单胞菌、淋病奈瑟氏球菌感染或鼠疫耶尔森氏菌感染。
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