KR20000057509A

KR20000057509A - 시스플라틴 미분말 및 그의 제조방법

Info

Publication number: KR20000057509A
Application number: KR1019990705199A
Authority: KR
Inventors: 무라타도시타카; 이시카와게이조; 고가와오사무; 이와타겐지
Original assignee: 다께다 가즈히꼬; 니폰 가야꾸 가부시끼가이샤
Priority date: 1996-12-25
Filing date: 1997-12-22
Publication date: 2000-09-15
Also published as: CN1241167A; US6251355B1; CN1104378C; WO1998029344A1; EP0949203A4; KR100530601B1; EP0949203A1; TW374078B

Abstract

본 발명은 항암제로서 이용되고 있는 시스플라틴의 신규한 미분말에 관한 것이다.

본 발명으로 얻어지는 시스플라틴 미분말은, 2차 응집을 일으키는 일없이, 유동성이 높고, 제제공정에서의 취급이 용이함과 동시에, 잔류용매인 N,N-디메틸포름아미드의 함유량이 적고, 생리식염수에 신속하게 용해하며, 암치료, 특히 동맥내 주사 치료법 등에 적합한 시스플라틴 미분말에 관한 것이다. 해당 시스플라틴 미분말은 N,N-디메틸포름아미드 용액으로부터의 결정 석출 방법을 연구함에 의해 얻을 수 있다.

Description

시스플라틴 미분말 및 그의 제조방법{Fine cisplatin powder and process for the production thereof}

시스플라틴은 1969년 로젠버그 등에 의해 그 항종양 효과가 보고되어(Nature, 222권, 385면, 1969년), 항암제로서 개발된 항종양성 백금착체의 대표적인 약제로, 방광암, 고환종양, 식도암, 난소암, 폐암 등 광범위한 효과가 있다. 시스플라틴은 황색, 무취의 결정성 분말로, 의약품으로서는 주로 정맥내 주입용 주사제로서 용액으로 제제화되어 있다.

암치료의 발전에 따라서 제암제의 사용방법도 여러 갈래로 복잡하게 되어 있다. 폐암은 난치성 암이라고 일컬어지고 있으나, 간동맥 색전요법, 간동맥내 주사 화학요법, 전신투여 화학요법 등의 화학요법이 집학적 치료의 일익을 떠맡고 있다. 그 중에서도, 약제를 종양조직에 고농도로 도달시킬 수 있는 간동맥내 주사 화학요법이 효과적이다. 시스플라틴은 효과가 높은 제암제로서 인식되어 있으며, 간암의 치료도 기대되고 있다. 그러나 시스플라틴의 물에 대한 용해도는 실온에서 약 1㎎/㎖ 정도로, 극히 용해도가 낮기 때문에 시판 주사액 제제(0.5㎎/㎖)는 희석용액이며, 간동맥내 주사 투여로서는 용량이 커지므로 적절하지 않다. 그래서 사용할 때, 고농도의 용액으로 조제할 수 있고, 간동맥내 주사 화학요법에 사용할 수 있는 편리성이 높은 분말제제가 요망되고 있다.

시스플라틴의 미분말화는 일본특허공고 제 10930/1987 호 및 일본특허공고 제 13174/1991 호에 개시되어 있는 바와 같이, 시스플라틴이 용해될 수 있는 삼급 아미드 또는 디알킬설폭시드에 시스플라틴을 용해시키고, 이 용액에 물, 알코올 등의 시스플라틴 불용 또는 난용의 용매를 혼합함으로써, 미결정상의 시스플라틴을 석출시켜서 이것을 여과에 의해 회수하는 방법이 알려져 있다.

그러나, 이들의 방법으로 얻어지는 시스플라틴 미분말로는, 가용성 용매로서 사용하고 있는 삼급 아미드 등이 실험실 스케일에 있어서도 70ppm 이상으로 비교적 고농도로 잔류하고 있고, 공업적 스케일에 있어서는 100ppm 이상의 잔류는 피할 수 없다. 이 때문에 그 상태로는 제품에 이들 용매의 오염을 피할 수 없다. 동맥내 주사 요법은, 약제의 고농도 용액을 환부국소에 직접 도입하기 때문에, 통상의 정맥내 주사제에서 불순물의 영향을 고려할 필요가 있다. 삼급 아미드 등은 인체에의 영향을 생각하여 가능한 한 제거하는 것이 바람직하다.

또한 종래법에 의한 분말은, 건조후의 상태에서 괴상(塊狀)으로 되어 있고, 분쇄 또는 체를 통해서 괴상의 붕괴공정이 필요하게 되지만, 그 괴상은 5㎛ 미만의 미분이 80% 이상, 실질적으로는 90% 이상 포함하고 있으므로, 괴상의 붕괴공정 및 그 후의 제제공정에서의 분체의 취급시에는 미분말의 비산이 있어, 작업환경의 오염이 문제가 된다. 특히 시스플라틴과 같은 변이원성을 갖는 제암제는 신중한 취급이 요구되며, 분체의 비산 문제로부터 건식의 조작이나 개방계에서의 조작은 피할 필요가 있다. 더욱이, 종래의 미분말은 입자직경이 작기 때문에, 응집성이 높고 입자끼리 집합하여 유동성이 낮은 분체가 되며, 응집이나 기구 등에의 부착이 일어나기 쉽게 되어 있고, 움직여도 떨어지지 않아 제제화 조작에 있어서 취급이 곤란하게 된다. 이 2차 응집입자는 비교적 강한 결합에 의해 응집하여 있어 용액조제시 분산하기 어렵고, 신속한 용해를 방해하는 원인이 되고 있다.

미분말화의 별도 방법으로서 시스플라틴 주사제를 동결건조하여, 분말제제를 얻는다는 방법도 알려져 있다. 이 방법은 멸균공정이 용이하며, 또한 얻어지는 시스플라틴 분말은, 용해시간이 빠르다는 이점이 있다. 그러나 제조공정에서의 시스플라틴 용액은 일본특허공고 제 13174/1991 호 공보에도 기재되어 있듯이, 희박용액이기 때문에, 사용에 적당한 양의 시스플라틴 분말을 얻기 위해서는, 제거해야할 물은 대용량이 되고, 고가로 시간이 걸리는 방법이 되어 현실적이지 않다. 또한 동결건조중, 동시에 제거되는 염화수소는 동결건조기의 계를 부식시킨다고 하는 문제도 있다. 또한, 동결건조제품은 안정성의 문제에서, 유리병을 냉장온도에서 저장하지 않으면 안되는 것이다(N. C. I. 제약 데이터 시트).

따라서, 본 발명의 목적은 결정화 용매 함량이 적으며, 또한 용해성이나, 제제화 조작의 방해가 되는 2차 응집입자를 형성하지 않고, 분체로서 유동성이 높은 시스플라틴 미분말 원약을 제조하는 것, 및 안정성이 양호한 제제를 제공하는 것이다.

본 발명은 암치료, 특히 간동맥내 주사 등에 사용할 수 있는 시스플라틴 미분말에 관한 것이다.

도 1은 본 발명에 의한 시스플라틴 미분말의 전자현미경 사진(4000배)이다.

도 2는 비교예에서 얻은 시스플라틴 미분말의 전자현미경 사진(4000배)이다.

[발명의 개시]

본 발명자들은, 시스플라틴 원약을, 염화수소 및 물을 포함하는 디메틸포름아미드 등의 용매에 용해시킨후, 본 발명 방법으로, 시스플라틴 결정을 석출시킴으로써, 상기 목적을 만족시키는 유동성이 높고, 부착, 응집이 일어나기 어려운 시스플라틴 미분말이 얻어지는 것을 알아냈다. 또한 얻어진 시스플라틴 미분말을 묽은 염산 등 시스플라틴 난용성 용매 중에서 일정시간 이상 교반하고, 잔류용매를 용출함으로써 DMF 등의 용매를 충분히 제거할 수 있는 것 및 이 잔류용매 제거공정후도 본 발명에서 얻어진 시스플라틴 미분말은 유동성이 높고, 부착, 응집이 일어나기 어려운 성질을 그대로 유지하고 있다는 것을 알아내어 본 발명을 완성하였다.

본 발명에 의한 시스플라틴 미분말은, 잔류 용매량이 종래법에 의한 것보다 적고, DMF를 사용한 경우, 가스크로마토그라피에 의한 분석에서 60ppm 이하이었다. 또한 물 또는 생리식염수에 용이하게 분산하였고, 1초간에 2∼3회의 가벼운 진탕에 의해 실온에서 신속하게 용해하였다. 건조후 얻어진 원약은, 2차 응집입자를 형성하지 않는 유동성이 높은 건조한 분체상인 것이므로, 분쇄 등의 조작을 필요로 하지 않고, 분체의 분산, 부착의 문제가 없으며, 제제화 조작에 있어서 취급하기 쉽다. 또한, 무균기술을 사용하여 제조함으로써, 무균 원약으로 할 수 있으며, 그 상태로 제제화 조작에 이행할 수 있으므로, 실제의 공업화에의 응용을 가능하게 하였다. 무균적으로 제조되어 제제화된 것은, 동맥내 주사 요법 제암제로서 사용할 수 있다.

또한, 본 발명의 미분말에 의한 제제는 양호한 보존안정성을 가지며, 사용할 때에 주사용 증류수, 생리식염수 등에 분산시킴으로써, 간동맥 색전요법용 제제로서 사용하는 것도 가능하게 되었다.

즉, 본 발명은, 다음 1 내지 6에 관한 것이다.

1. 실질적으로 40메쉬 체를 모두 통과한 시스플라틴 미립자로부터 이루어지며, 또한 이 미립자로부터 이루어지는 미분말을 40메쉬 체 위에 놓고 체 통과시험(진동횟수 50회/초, 진동강도 4.6G로 5분간 진동)를 실행하였을 때, 2차 응집입자의 체 위의 잔존율이 10% 이하이며, X선 분말회절도가 다음의 특징 피크를 갖는 결정형인 것을 특징으로 하는 시스플라틴 미분말.

2θ 면간격(Å)

13.98 6.329

15.1 5.862

16.42 5.394

26.92 3.309

2. 탭핑시험(tapping test)으로부터 유도되는 분체 압축도가 45∼54%로, 벌크도(bulk degree)가 0.45∼0.55이며, 또한 삼급 아미드 함량이 60ppm 이하인 상기 1의 시스플라틴 미분말.

3. 용해시간이 가벼운 진탕(1초간에 2 내지 3회)으로 10분 이내에 용해하여, 1㎎/㎖의 용액의 시스플라틴 수용액이 얻어지는 상기 1 또는 2 기재의 시스플라틴 미분말.

4. 암치료의 동맥내 주사 요법용 또는 색전요법용인 상기 3 기재의 시스플라틴 미분말.

5. 다음 연속공정을 포함한 시스플라틴 미분말의 제조방법:

(1) 삼급 아미드 용액 전체에 대해서, 염화수소를 중량환산으로 0.3%(중량) 내지 3%(중량), 물을 4%(중량) 내지 15%(중량) 및 시스플라틴을 20∼40g/ℓ의 농도로 함유하고 있는 삼급 아미드 용액으로부터 이루어지는 시스플라틴 용액을 제조하고,

(2) 해당 시스플라틴 용액의 1∼4 배용량의, 10∼30℃의 0.1∼2 규정 염산에서 교반하에, 해당 시스플라틴 용액을 20∼40분으로 적하하는 유속으로 해당 시스플라틴 용액을 적하하여 시스플라틴 미분말을 석출시키고,

(3) 이 석출된 시스플라틴 미분말을 여과에 의해 회수한다.

6. 유기용매 함유 시스플라틴 미분말을 0.02∼1 규정 염산 중, 실온에서 1∼5 시간 현탁 교반시키고 이것을 여과 채취, 회수하는 것을 특징으로 하는 유기용매 함량이 감소된 시스플라틴 미분말의 제조방법.

[발명을 실시하기 위한 최량의 형태]

이하, 본 발명에 관계하는 유동성이 높고, 또한 신속하게 용해하는 시스플라틴 미분말의 제조방법에 관한 적합한 조건에 대해서 설명한다.

본 발명에서 원료로서 이용하는 시스플라틴은, 특히 한정되지 않으나, 예를 들어, Indian Journal of Chemistry, 8권, 193면(1970년)에 대표되는 제법에 의해 의약품 원약에 사용할 수 있는 순도인 것이 바람직하다.

원료 시스플라틴은, 우선 염화수소, 물을 포함하는 삼급 아미드 용액에 용해시켜, 삼급 아미드 용액 전체에 대해서, 염화수소를 중량환산으로 0.3%(중량) 내지 3%(중량), 물을 4%(중량) 내지 15%(중량) 및 시스플라틴을 20∼40g/ℓ의 농도로 함유하고 있는 삼급 아미드 용액으로부터 이루어지는 시스플라틴 용액을 조제한다. 이 시스플라틴 용액은, 어떠한 방법으로 조제하여도 놓으나, 통상, 우선 염산을 삼급 아미드에 균일하게 혼합하고, 해당 염산 삼급 아미드 용액에 시스플라틴을 용해시킴으로써 얻어진다. 즉, 삼급 아미드 용액 전체에 대해서, 염화수소를 중량환산으로 0.3%(중량), 보다 바람직하게는 약 0.4%(중량) 내지 약 4%(중량) 보다 바람직하게는 약 3%(중량), 물을 약 4%(중량) 보다 바람직하게는 약 7%(중량) 내지 약 15%(중량) 보다 바람직하게는 약 12%(중량) 함유하는 염산 삼급 아미드 용액에, 시스플라틴을 약 20∼40g/ℓ의 농도로 용해시킨다. 상기의 시스플라틴 용해용 염산 삼급 아미드 용액은, 어떠한 방법으로 조제하여도 지장없으나, 통상, 2∼6 규정, 바람직하게는 2.5∼4 규정 염산을, 디메틸포름아미드(DMF) 등의 삼급 아미드에 첨가 혼합함으로써, 얻을 수 있다. 해당 염산의 배합량은, 얻어지는 용액 전체에 대해서, 5∼15%(중량) 바람직하게는 8∼12%(중량) 포함되도록 하는 것이 바람직하다.

본 발명자들은, 상기와 같이 하여 얻어진 시스플라틴 용액을, 묽은 염산에 적하하여 결정을 석출시키는 경우, 적하하는 시간이 품질에 크게 영향을 주는 것을 발견하였다. 즉 예를 들어, 해당 시스플라틴 용액의 1∼4 배용량의 염산에서, 교반하에, 해당 시스플라틴 용액 1 리터 내지 4 리터를 적하할 때, 적하시간이 20분 이내이면, 유동성이 낮은 2차 응집입자를 형성하기 쉬운 미분말이 되며, 한편 시스플라틴 용액을 40분 이상에 걸쳐서 적하하면, 유동성은 높으나, 용해성이 현저하게 나쁜 분말을 제공하었다. 즉, 적하시간은 20∼40분, 바람직하게는 22∼35분에 걸쳐서 실행하는 것이 바람직하다.

결정을 석출시키는 용액의 온도는 10∼30℃ 바람직하게는 12∼25℃로 온도를 유지하는 것이 바람직하다. 보다 고온에서의 결정 석출은 수량의 저하가 관찰되었다. 결정 석출은 통상 상기와 같이, 시스플라틴 용액을 묽은 염산에 가하는 방법이 바람직하다. 경우에 따라서, 그 반대의 방법으로도 좋지만, 통상 상기와 같이 시스플라틴 용액을 묽은 염산에 가하는 방법 쪽이 온도관리의 용이함에 있어서 유리하다. 반응계는 균일하게 교반되어 있는 것이 바람직하지만, 교반속도, 교반 날의 형상에 관해서는 제품의 품질에 영향은 적다.

즉, 본 발명의 시스플라틴 미분말을 제조하기 위해서는,

(1) 2∼6 규정 바람직하게는 2.5∼4 규정 염산을 5∼15% 바람직하게는 8∼12% 포함하는 삼급 아미드 용액에, 시스플라틴을 20∼40g/ℓ 바람직하게는 22∼30g/ℓ의 농도로 용해시킨 시스플라틴 용액을 조제하고,

(2) 시스플라틴 용액의 1∼4 배용량 바람직하게는 1.5∼3 배용량의, 10∼30℃ 바람직하게는 12∼25℃로 유지시킨 0.1∼2 규정 바람직하게는 0.2∼0.6 규정 염산에서 교반하에, 해당 시스플라틴 용액을 일정 유속으로 20∼40분 바람직하게는 22∼35분에 걸쳐서 적하를 끝내는 유속으로, 해당 시스플라틴 용액을 적하하여, 시스플라틴 미분말을 석출시키고,

(3) 이 석출한 시스플라틴 미분말을 여과에 의해 회수하는 방법이 바람직하다.

본 발명에 있어서, 삼급 아미드로서는, 예를 들어 N,N-디알킬포름아미드 및 N,N-디알킬아세트아미드를 들 수 있다. 이들의 구체예로서는, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디에틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디에틸아세트아미드 등을 들 수 있다. 특히 본 발명에서는 N,N-디메틸포름아미드가 바람직하다.

결정 석출 용매, 예를 들어 삼급 아미드를 최대로 제거한 시스플라틴 미분말은 다음과 같은 공정으로 얻어진다.

즉, 석출한 시스플라틴 미분말을 여과 채취, 회수하고, 또한 이것을 0.02∼1 규정 바람직하게는 0.05∼0.2 규정의 묽은 염산에 현탁시켜서, 실온에서 바람직하게는 10∼30℃에서 1시간 이상, 바람직하게는 3시간 이상, 또는 5시간 이내, 바람직하게는 4.5시간 이내의 범위에서, 교반한 후, 여과 채취하여, 잔류용액을 제거한다.

이 용매제거 단계에 의해, 본 발명의 시스플라틴 미분말 중의 용매함량을 60ppm 이하, 보다 바람직하게는 55ppm 이하, 더욱 바람직하게는 40ppm 이하, 특히 바람직하게는 30ppm 이하로 할 수 있다. 이와 같이 하여 얻어진 본 발명의 시스플라틴 미분말은 잔류 유기용매 함량이 현저하게 적고(예를 들면, 10 내지 60ppm, 보다 바람직한 것으로는 10 내지 55ppm, 더욱 바람직한 것은 10 내지 40ppm, 특히 바람직한 것은 10 내지 30ppm), 보존안정성이 좋고, 큰 2차 응집입자를 형성하기 어렵기 때문에 유동성이 좋다고 하는 특징을 갖는다.

본 발명의 시스플라틴 미분말의 보다 상세한 성질을 설명하면 다음과 같다.

즉, 본 발명의 시스플라틴 미분말 개개의 입자는, 1,000∼4,000 배정도의 전자현미경으로 보면, 모두 30㎛ 이하, 주상, 판상 결정의 양상을 나타내며, 큰 2차 응집입자의 형성은 적다.

이에 대해서, 후술하는 일본특허공고 제 13174/1991 호의 실시예에 의한 것(비교예)은 개개의 입자는 5㎛ 이하의 작은 것이지만, 이들의 것은 인편상으로 1차 응집(10㎛ 정도)하고, 또한 이 1차 응집입자는 2차 응집하여, 집합체를 형성한다. 참고로, 본 발명 및 비교예의 미분말의 전자현미경에 의한 결정상을 각각 도 1(본 발명) 및 도 2(비교예)로서 나타내었다. 더욱이 본 발명의 시스플라틴 미분말은, 예를 들어 40메쉬 이상의 큰 2차 응집입자는 10% 이하(시험예 2에 나타내는 40메쉬의 체 통과 시험에 의한 체 위의 잔류율)이며, 바람직하게는 1∼10%, 보다 바람직하게는 1∼5%이다. 또한 시험예 3에 보여지는 탭핑시험으로부터 유도되는 분체압축도는 45∼54%, 바람직하게는 46∼50%로, 벌크도가 0.45∼0.55, 바람직하게는 0.48∼0.53인 성질(물성)을 갖는 것이다. 또, 시스플라틴 미분말 100㎎과 생리식염수 또는 증류수 100㎖를 시험관중에서 가볍게(1초간에 2∼3회) 흔들어 섞으면 10분 이내 바람직하게는 6분 이내, 보다 바람직하게는 5분 이내, 통상 2∼5분에 완전히 용해한다. 이 성질을 가짐으로써, 제제화 조작에 있어서 취급이 용이하고, 얻어진 미분말 제제는 사용할 때 용해하여 간동맥내 주사용에, 또는 분산성이 좋음으로써, 간색전요법에 사용할 수 있다.

이하에 본 발명의 시스플라틴 미분말의 결정구조에 대해서, X선 분말회절(여과 CuKα1 방사선, 1,5406Å)로부터 얻어진 데이터를 표 1에 나타낸다.

본 발명 실시예 1의 X선 분말회절도의 주된 피크치

2θ	상대강도	면간격(Å)
13.98	100	6.329
15.1	22	5.862
16.42	24	5.394
24.2	8	3.674
26.92	24	3.309
28.51	12	3.128

상기의 표로부터 분명하듯이, 본 발명의 시스플라틴 미분말은 2θ치로서, 13.98, 15.1, 16.42, 26.92로 강한 피크를 갖는 것을 특징으로 하고 있다.

이에 대해서, 예를 들어 동결건조품은 같은 조건에서 측정한 X선 분말회절도에서는, 상기에 상당하는 2θ치에 있어서, 명확한 특징 피크가 관측되지 않았고, 그 결정구조가 분명하게 다른 것이었다.

이하에, 본 발명의 효과를 적의 종래기술과의 비교에 참고하여, 구체적으로 설명한다.

우선, 결정 석출 용매의 삼급 아미드, 예를 들어 N-디메틸포름아미드(DMF)의 잔류도에 대해서 비교하면 종래기술(일본특허공고 제 13174/1991 호)의 방법에 의한 것에서는, 가스크로마토그라피에 의한 분석에서, 그 잔량은 70ppm 이상인데 대해서 본 발명의 시스플라틴 미분말은 30ppm 이하였다(시험예 1 참조).

종래기술에서 얻어진 DMF 잔류가 많은 시스플라틴 미분말로부터 DMF 잔량을 줄이기 위해, 본 발명에 있어서의 용매제거공정을 실시하면, 용매함량은 줄어들지만, 유동성은 현저하게 나빠져서 본 발명에 의한 시스플라틴 미분과 같이, DMF 잔량이 적으며, 또한 유동성 등에 있어서도 우수한 시스플라틴 미분을 얻을 수 없었다(참고예 참조).

다음에 제제화 조작의 용이성에 관계하는 분체의 응집성에 대해서, 40메쉬의 체를 사용하여, 이것을 5분간 진동시켜, 그 체 위의 잔존율을 비교한 바, 본 발명의 것은 거의 응집하는 일없이, 또한 체 등에의 부착도 적기 때문에 대부분이 체를 통과하였다. 한편 종래방법으로 얻어진 것(비교예) 및 그 용매함량을 줄인 것(참고예)과 함께, 체의 눈간격보다 큰 입자직경의 응집입자를 형성하여, 대분분이 체 위에 잔류하였다(시험예 2 참조).

제제화 조작에 있어서, 분체의 충전성도 중요한 기준의 하나이며, 이것은 유동성을 보기 위한 지표가 된다. 그래서 시스플라틴 미분말을 메스 실린더내에 퇴적시켜, 이것을 탭핑하고, 그 외관 벌크밀도 및 용적으로부터 유도되는 압축도와 벌크도를 구하고, 충전성의 비교를 하였다. 벌크도는 재료, 14권, 574면(1970년)에 의해 보고된 방법, 구체적으로는 시험예 3 기재의 방법에 의해 구했다.

본 발명 미분말은 압축도, 벌크도 모두 작고 충전성이 양호한 것이었다.

다음에 용해성에 대해서 보면, 본 발명에 의한 시스플라틴 미분말을 100㎎과 생리식염수 100㎖를 혼합하여, 가볍게 진탕하면 5분 이내에서 용해하였다. 한편, 비교예 및 참고예의 시료는 분산되지 않은 2차 입자가 남았고, 실제로는 10분후에 있어서도 충분하게는 용해하지 않았다.

또한, 본 발명의 시스플라틴 미분말의 보존안정성은, 매우 우수하며, 유리제 갈색 바이알병중에 밀봉하였을 때, 실내 자연조건하에서의 보존에 있어서, 39개월 보전에 있어서도 분해는 인지되지 않았다.

본 발명에 의해 제공되는 시스플라틴 미분말은, 제균처리에 의해, 무균 원약으로 할 수 있으며, 이것을 멸균한 밀봉용기, 예를 들어 앰플 또는 유리병에 무균적으로 충전함으로써, 시스플라틴 미분말 제제로 조제된다.

또, 본 발명의 시스플라틴 미분말의 유리한 효과를 분명하게 하기 위해서, 비교예로서 일본특허공고 제 13174/1991 호의 실시예 4에 의한 것(비교예)을, 이 종래법에 의해 얻어진 것에, 용매(디메틸포름아미드) 제거처리(본 발명의 용매 제거처리)를 행한 것(참고예)을 이용하였다.

이하에 실시예를 들어 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 실시예에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

N,N-디메틸포름아미드 1080㎖와 3 규정 염산 120㎖를 혼합하였다. 이것에 시스플라틴 30.0g를 가하고, 실온에서 1시간 교반하여 용해시켰다. 이 용액을 0.2㎛의 필터에 통과시켜서 불용성분을 제거하였다. 미리 15℃로 냉각한 0.3 규정 염산 2400㎖에, 교반, 냉각하에, 시스플라틴 용액을 일정 유속으로 33분에 걸쳐서 적하하였다. 시스플라틴 미분말이 석출하고 현탁액이 얻어졌다. 적하 종료후, 이것을 실온에서 1시간 교반하였다. 석출한 시스플라틴 미분말을 여과 채취하고, 이것을 0.1 규정 염산 50㎖로 2회 세정하였다. 웨트 케이크(wet cake)를 0.1 규정 염산 360㎖에 현탁시키고, 실온에서 4시간 교반하였다. 이 현탁액을 여과하여, 시스플라틴 미분말을 얻었다. 0.1 규정 염산 50㎖로 2회, 이어서 에탄올 50㎖로 2회 세정하였다. 3시간 멸압 건조하고, 시스플라틴 미분말을 22.55g 얻었다.

얻어진 시스플라틴 미분말 100㎎과 생리식염수 100㎖을 시험관에 넣어 혼합시키고, 가볍게 흔들어 섞으면 4분에서 완전하게 용해되어 있는 것을 육안으로 확인하였다.

실시예 2

시스플라틴 미분말 무균 원약의 제조

사용용구 및 필터 등은 적당한 멸균법에 의해 미리 멸균한 것을 사용하였다. N,N-디메틸포름아미드 3.6ℓ와 3 규정 염산 0.4ℓ를 혼합하였다. 이것에 시스플라틴 100g을 가하고, 실온에서 1시간 교반하여, 용해시켰다. 이 용액을 멸균한 0.2㎛의 멤브레인 필터에 통과시켰다. 미리, 멸균한 0.2㎛의 멤브레인 필터에 통과시켜, 15℃로 냉각유지한 0.3 규정 염산 8.0ℓ에, 교반, 냉각하에, 조금전의 시스플라틴 용액을 일정 유속으로 25분에 걸쳐서 적하하였다. 시스플라틴 미분말이 석출하고 현탁액이 얻어졌다. 적하 종료후, 이것을 실온에서 1시간 교반하였다. 석출한 시스플라틴 미분말을 여과 채취하여 이것을 여과 멸균한 0.1 규정 염산 180㎖로 2회 세정하였다. 웨트 케이크를 여과 멸균한 0.1 규정 염산 1.2ℓ에 현탁시켜서, 실온에서 4시간 교반하였다. 이 현탁액을 여과하고, 시스플라틴 미분말을 얻었다. 여과 멸균한 0.1 규정 염산 180㎖로 2회, 이어서 여과 멸균한 에탄올 180㎖로 2회 세정하였다. 3시간 멸균 건조하여, 시스플라틴 미분말 65.1g을 얻었다. 멸균한 유리병에 충전하고 밀봉하였다.

얻어진 시스플라틴 미분말 100㎎과 생리식염수 100㎖를 시험관중에 넣고, 혼합하여 가볍게 흔들어 섞으면 5분에서 완전하게 용해되어 있는 것을 육안으로 확인하였다.

비교예

시스플라틴 20g을 DMF-진한 HCI(9:1)의 용액 500㎖에 녹였다. 이 용액을 1시간 교반하고, 이것에 0.1N-HCI, 1000㎖를 가하였다. 얻어진 현탁액을 15분간 교반하고, 이어서 고체를 여과에 의해 회수하였다. 이것을 0.1 규정 염산 40㎖로 2회, 아세톤 80㎖로 2회 세정하고, 감압하, 실온에서 3시간, 건조하여 얻었다.

참고예

비교예 1에서 얻은 시스플라틴 미분말을 본원 실시예 1에 따라서, 0.1NHCI중 실온에서 4시간 교반처리하여 DMF를 제거함으로써 얻었다.

시험예 1

잔류 DMF량 분석

각 제법에 의한 시스플라틴 미분말을 디메틸설폭시드에 용해시키고, 이것을 가스크로마토그라피에 의해 분석하여 제품에 포함되는 잔류 DMF를 정량하였다.

본 발명의 실시예 1에 의한 시스플라틴 미분말의 잔류 DMF ; 18ppm

비교예에 의한 시스플라틴 미분말의 잔류 DMF ; 72ppm

참고예에 의한 시스플라틴 미분말의 잔류 DMF ; 27ppm

가스크로마토그라피의 분석 조건

칼럼 : 가스크로팩 55(GL Science Co., Ltd. 제조)

칼럼온도 : 180℃

캐리어 가스 : 질소, 50㎖/min.

검출기 : 수소 불꽃 이온화 검출기

시료 : 시료 0.2g을 디메틸설폭시드 1㎖의 용액으로 하여, 5.0㎕을 도입한다.

시험예 2

체 분류 시험

외경 7.5㎝의 40메쉬 체에, 미리 40메쉬의 체를 통과시켜 분체상으로 한 시스플라틴 2.00g을 조용히 올려, 체 진동기에 의해 진동수 50회/초, 진동강도 4.6G로 5분간 진동(상하방향)하였다. 진동강도는 「스트레인게이지식(strain gauge-type) 가속도 변환기」로 측정하였다. 체 통과량과 체 위의 잔량을 칭량하여, 잔류율을 유도하였다.

본 발명의 실시예 1에 의한 시스플라틴 미분말 잔류율 : 2.0%

비교예에 의한 시스플라틴 미분말 잔류율 : 63.5%

참고예에 의한 시스플라틴 미분말 잔류율 : 70.0%

체 분류 시험의 체 위의 잔류율은 일본약국방(Japanese Pharmacopoeia), 일반 시험법에 기재된 이하의 식에 의해 유도된다.

A = B/S×100

A : 잔류율(%)

B : 체 위에 남은 시료(g)

S : 시료(g)

시험예 3

탭핑에 의한 충전성 시험

미리 40메쉬의 체를 통과시킨 시스플라틴 미분말을 분체 깔대기를 통해서 25㎖ 메스 실린더에 조용히 넣고, 용적으로 20∼25㎖ 정도 퇴적시켰다. 소(疎)충전상태에서의 외관 용적을 측정하였다. 이것을 탭 높이 2㎝에서 탭핑하였다. 20 탭마다 그 외관 용적을 측정하였다. 외관 용적이 일정하게 된 시점에서, 탭핑을 종료하였다. 충전한 시스플라틴을 칭량하고, 각 탭마다의 벌크 밀도를 유도하였다. 이 벌크 밀도에 의해 압축도를 유도하였다. 또한 재료, 14권, 574면(1970년)에 보고되어 있는 방법에 의해 벌크도를 유도하였다.

본 발명의 실시예 1에 의한 시스플라틴 미분말 분체 충전압축도 48.8%, 벌크도 0.51

참고예에 의한 시스플라틴 미분말 분체 충전압축도 58.6%, 벌크도 0.65

탭핑시험으로부터 유도되는 압축도는 이하의 식에 의해 구해진다.

c = (ρf-ρ0)/ρf×100

c : 압축도(%)

ρf : 견고 벌크 밀도(g/㎖)

ρ0 : 이완 벌크 밀도(g/㎖)

벌크도는 이하의 방법으로 유도된다.

상기 탭핑 충전으로부터 얻어지는 데이터로부터 n/C와 n의 관계를 플로트로 하면,

n : 탭 수(회)

C : 1-v/v0(v0 : 소충전상태에서의 외관 용적, v : 각 탭마다의 외관 용적)

n/C와 n은 직선관계가 얻어지며, 일반식 : n/C=1/ab+n/a(a, b : 정수)에 상당하고, 그라프의 기울어짐으로부터 벌크도 : a가 유도된다.

시험예 4

보존안정성 시험

본 발명의 시스플라틴 미분 15g을 유리제 투명 바이알병 중에 밀봉하여, 자연조건하에 실내에, 39개월 보존하였다. 그 후, 분해의 정도를 HPLC로 측정한 결과, 분해에 의해 발생하는 시스플라틴류 유사물질은 인지되지 않았으며, 원약 시스플라틴 함량은 100.1%이었다.

제제화 조작에서의 종래법과의 비교

본 발명의 시스플라틴 미분말(실시예 1)은 대부분 2차 응집하는 일없이, 건조하여 유동성이 풍부하고, 또한 용기에의 부착 등도 일어나지 않아, 제제화에 있어서의 여러 조작(저장, 혼합, 소분류 분포, 칭량 등)에 있어서, 공정이 원활하게 진행하였다. 이에 대해서, 비교예 및 참고예에 의한 시스플라틴 미분말은, 건조후 괴상의 것으로, 밀 분쇄를 필요로 하며, 밀폐계로 실행하지 않는 한, 미분말의 비산에 의한 화학적 위험을 피할 수 없다. 또한 밀 분쇄후의 것도, 2차 응집하고 있으며, 유동성이 낮고 기구 등에의 부착이 일어나 제제화 공정에서의 혼합 소분류 분포, 칭량의 조작에 있어서 지장을 초래함과 함께, 정확한 칭량 등이 곤란하다.

본 발명은 암치료를 위한 동맥내 주사 요법 제암제로서 제공되는 시스플라틴 미분말 제제에 관하며, 분체유동성이 높고 제제화 조작에 있어서 취급하기 쉬우며, 또한 분산성이 좋아 물에 대해서 신속하게 용해하는 것으로, 편리성이 높은 분말제제의 제공을 가능하게 하였다. 더욱이, N,N-디메틸포름아미드의 함유량이 적은 안전하게 임상적용이 가능한 시스플라틴 미분말을 제공할 수 있다.

Claims

실질적으로 40메쉬 체를 모두 통과한 시스플라틴 미립자로부터 이루어지며, 또한 이 미립자로부터 이루어지는 미분말을 40메쉬 체 위에 놓고 체 통과시험(진동횟수 50회/초, 진동강도 4.6G로 5분간 진동)를 실행하였을 때, 2차 응집입자의 체 위의 잔존율이 10% 이하이며, X선 분말회절도가 다음의 특징 피크를 갖는 결정형인 것을 특징으로 하는 시스플라틴 미분말.

2θ 면간격(Å)

13.98 6.329

15.1 5.862

16.42 5.394

26.92 3.309
제 1 항에 있어서, 탭핑시험으로부터 유도되는 분체압축도가 45∼54%로, 벌크도가 0.45∼0.55이며, 또한 삼급 아미드 함량이 60ppm 이하인 시스플라틴 미분말.
제 1 항 또는 2 항에 있어서, 용해시간이 가벼운 진탕(1초간에 2 내지 3회)으로 10분 이내이며, 1㎎/㎖ 농도의 시스플라틴 수용액이 얻어지는 시스플라틴 미분말.
제 3 항에 있어서, 암치료의 동맥내 주사 요법용 또는 색전요법용인 시스플라틴 미분말.
다음의 연속공정을 포함한 시스플라틴 미분말의 제조방법:

(1) 삼급 아미드 용액 전체에 대해서, 염화수소를 중량환산으로 0.3%(중량) 내지 3%(중량), 물을 4%(중량) 내지 15%(중량) 및 시스플라틴을 20∼40g/ℓ의 농도로 함유하고 있는 삼급 아미드 용액으로부터 이루어지는 시스플라틴 용액을 제조하고,

(2) 해당 시스플라틴 용액의 1∼4 배용량의, 10∼30℃의 0.1∼2 규정 염산에서 교반하에, 해당 시스플라틴 용액을 20∼40분으로 적하하는 유속으로 해당 시스플라틴 용액을 적하하여 시스플라틴 미분말을 석출시키고,

(3) 이 석출된 시스플라틴 미분말을 여과에 의해 회수한다.
유기용매 함유 시스플라틴 미분말을 0.02∼1 규정 염산 중, 실온에서 1∼5 시간 현탁 교반시키고 이것을 여과 채취, 회수하는 것을 특징으로 하는 유기용매 함량이 감소된 시스플라틴 미분말의 제조방법.