CN106432281A - 一种治疗外科手术感染的药物头孢他啶晶体化合物的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，公开了一种治疗外科手术感染的药物头孢他啶晶体化合物的制备方法。所制得的头孢他啶晶体化合物的结构式如式(I)所示，该晶体化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱如图1所示。该晶体化合物纯度高，吡啶及聚合物含量低，稳定性好，且不易吸湿、流动性好，大大提高了其溶解性。式（Ⅰ）。

Description

一种治疗外科手术感染的药物头孢他啶晶体化合物的制备 方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种治疗外科手术感染的药物头孢他啶晶体化合物的制备方法。

背景技术

头孢他啶五水合物是葛兰素史克公司创制的第三代头孢菌素中抗绿脓杆菌作用最强的抗生素，用于敏感革兰阴性杆菌所致的败血症、下呼吸道感染、腹腔和胆道感染、复杂性尿路感染和严重皮肤软组织感染等。对于由多种耐药革兰阴性杆菌引起的免疫缺陷者感染、医院内感染以及革兰阴性杆菌或铜绿假单胞菌所致中枢神经系统感染尤为适用。其结构式为：

为了确保人体用药安全，国家药典规定，对于头孢他啶抗生素，要求头孢他啶五水合物的含量不低于95％，杂质吡啶含量不高于0.12%，聚合物的含量不高于0.3％，其他总杂含量不高于2.0%，其色泽不高于6号色。β-内酰胺抗生素，如青霉素类药物和头孢菌素类药物，由于母核的稳定性较差，容易发生重排、分解和聚合反应，所形成的聚合物产物与过敏性休克有密切的关系。青霉素中聚合物杂质平均在21.44μg/g时，过敏反应发生率为0.2％ ；聚合物杂质平均在51.24μg/g 时，过敏反应发生率为0.43％ ；聚合物杂质平均为76.7μg/g 时，过敏率为0.74％。头孢菌素过敏反应虽不及青霉素如此严重，但聚合物高时，同样会引起人体过敏反应。

头孢他啶遇光、热、水、氧化等不稳定，易产生降解产物，特别是遭受高温(＞50℃)的情况下，往往发生降解和聚合反应，生成头孢他啶二聚物、三聚物和多聚物等等聚合物，从而导致药物活性成分含量降低，色泽加强，聚合物杂质含量升高。另外，过期的头孢他啶抗生素， 由于存放时间过长，也常常使药物活性成分含量降低，颜色变深，聚合物含量升高。 还有，在某些情况下，由于生产工艺控制不当，所得到的头孢他啶五水合物，头孢他啶二聚物、三聚物和多聚物等等聚合物含量特别高。而聚合物含量高时，易使人体产生过敏反应。所以对于这类聚合物杂质含量高的头孢他啶五水合物或头孢他啶药物制剂，有必要进一步进行纯化，得到高品质的、纯度高的头孢他啶五水合物晶体。

CN102924483B公开了一种头孢他啶晶体化合物、其制备方法及其无菌混合粉形式的药物组合物，头孢他啶晶体化合物的制备方法包括如下步骤：1)制备粗品溶液：将头孢他啶粗品加入由二甲亚砜与四氢呋喃配制而成的混合溶剂中，搅拌使溶解，加入活性炭脱色，过滤，得到粗品溶液，备用； 2)制备结晶溶剂：将丙酮与乙酸乙酯按体积比1-2.5∶11.5的比例配制结晶 溶剂，所述结晶溶剂体积为头孢他啶粗品重量的6-14倍；3)结晶：搅拌下，向步骤1)所得的粗品溶液中流加步骤2)所得结晶溶剂，有固体析出；滴加完毕后，继续在搅拌下滴加乙醇，至有晶体析出；静置3-6h，过 滤，用二甲亚砜洗涤，干燥，得到所述的头孢他啶化合物。与现有技术相比，本发明具有如下优点：(1)本发明所提供的头孢他啶晶体化合物纯度高，并具有较好的热稳定性，并且基本不吸湿；(2)本发明所提供的头孢他啶的制备方法工艺简单，收率高，重复性强，适合 于工业化生产；(3)本发明所提供的含有该头孢他啶晶体化合物的药物组合物稳定性很好，从而提高了用药安全性和有效性，降低了不良反应的发生率。该头孢他啶晶体化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图3所示。

CN103864819A公开了一种头孢他啶化合物及其药物组合物，头孢他啶化合物的制备方法包括如下步骤：1）制备粗品溶液：将头孢他啶粗品加入由二甲亚砜与甲醇配制而成的混合溶剂中，控制温度20-30℃，加入活性炭脱色，过滤，得到头孢他啶粗品溶液，备用；2）晶核生成过程：控制头孢他啶粗品溶液的温度在20-30℃范围内，在搅拌下向该溶液中流加去离子水，有浑浊出现，得到浑浊溶液；3）晶体生长过程：将步骤2）所得的浑浊溶液置于超声场下，控制溶液温度20-30℃，向其中滴加三氯甲烷，析出晶体；关闭超声场，冷却至0-5℃，过滤，滤饼用去离子水洗涤，真空干燥得到所述的头孢他啶化合物。本发明具有如下优点：（1）本发明所提供的头孢他啶化合物具有较好的热稳定性，聚合物含量变化小；（2）本发明所提供的头孢他啶具有较好的流动性，有利于提高分装的准确性，并且与其它成分混合时易于混合均匀；（3）本发明所提供的头孢他啶具有较好的生物利用度。该头孢他啶化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图4所示。

上述纯化方法虽然在一定程度上解决了其纯度问题，但经进一步的研究发现， 由于头孢他啶在存放过程中，特别是在高温(＞50℃)的条件下，往往发生降解和聚合反应，随着存放时间的延长，其高聚物含量增加，使人体产生过敏性反应的风险增大。

头孢他啶在临床上通常是以注射用头孢他啶无菌粉末的形式进行使用。注射用头孢他啶通常为头孢他啶和药用辅料混合无菌分装而成，存在颗粒粒径较大，混合不均匀，装量差异大，导致使用过程中有效活性成分头孢他啶不容易准确定量。同时由于头孢他啶的纯度不同，使得注射用头孢他啶存在着色泽、降解、聚合和稳定性等各种问题，不良反应风险增大。

本发明人以现有头孢他啶粗品为原料，经过大量试验，制得了一种不同于现有技术的新晶型的头孢他啶化合物，并通过试验，惊喜地发现该晶体化合物纯度高，吡啶及聚合物含量低，稳定性好，且不易吸湿、流动性好，大大提高了其溶解性。利用该晶体化合物制成的胶囊溶出度高、杂质含量低，稳定性好。

发明内容

本发明的目的在于提供一种治疗外科手术感染的药物头孢他啶晶体化合物的制备方法，该方法工艺简单，收率高，重复性强，适合于工业化生产。

为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：

一种治疗外科手术感染的药物头孢他啶晶体化合物的制备方法，该方法包括如下步骤：

取头孢他啶原料药，加入一定温度的甲醇、二甲基甲酰胺的混合溶剂A中，得到溶液；然后在所得溶液的液面的水平方向上施加恒定磁场，并在该恒定磁场的条件下向溶液中滴加丙酮、乙酸乙酯、乙醚的混合溶剂B；滴加完成后，静置4小时，过滤，滤饼用乙醇洗涤，真空干燥3小时，得到所述的头孢他啶晶体化合物；

上述制得的所述的头孢他啶晶体化合物的结构式如式(Ⅰ)所示，该晶体化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱如图1所示，

式（）。

本发明中，所述的头孢他啶原料药可以是采用现有技术的方法如CN102391289A所公开的头孢他啶的合成方法制备得到的头孢他啶五水合物，也可以是市售的头孢他啶五水合物原料药。

本发明的制备方法中，其中，所述一定温度为35-45℃。所述混合溶剂A的体积（ml）为头孢他啶重量（g/ml）6-8倍，甲醇和二甲基甲酰胺体积比为1:2.5。所述磁场强度为0.8T-1.5T。所述混合溶剂B的体积（ml）为头孢他啶重量（g/ml）8-10倍，丙酮、乙酸乙酯和乙醚的体积比为2:3:5。

本发明还提供一种头孢他啶胶囊，所述的胶囊含有本发明所制得的头孢他啶晶体化合物。

所述的头孢他啶胶囊，以重量份计，由100-200重量份的头孢他啶晶体化合物、80-100重量份的微晶纤维素、8-12重量份的交联羧甲基纤维素钠、2-4重量份的微粉硅胶组成。

优选的，所述的头孢他啶胶囊，以重量份计，由150重量份的头孢他啶晶体化合物、90重量份的微晶纤维素、9重量份的交联羧甲基纤维素钠、3重量份的微粉硅胶组成。

所述的头孢他啶胶囊，由以下制备方法制备而成：

1）原料处理：用振动分筛机将头孢他啶过80目筛，备用；

2）将微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、微粉硅胶分别过60目筛，备用；

3）称量：根据处方进行称量原辅料；

4）预混：将处方量的微晶纤维素、微粉硅胶及1/3处方量的交联羧甲纤维素钠加入到混合机中，设置电机运转频率200r/min，开启混合机混合30分钟；

5）总混：将处方量的头孢他啶及2/3处方量的交联羧甲纤维素钠加入到混合机中，设置电机运转频率200r/min，开启混合机混合10分钟；然后加入预混好的微晶纤维素、微粉硅胶及1/3处方量的交联羧甲纤维素钠，设置电机运转频率150r/min，开启混合机混合20分钟；

6）全自动胶囊填充机灌装；

7）包装。

与现有技术相比，本发明具有如下优点：

（1）本发明制得的头孢他啶晶体化合物不仅纯度高，吡啶及聚合物含量低，稳定性好，而且其不易吸湿，流动性、溶解性等明显优于现有技术；

（2）本发明头孢他啶的制备方法工艺简单，收率高，重复性强，适合于工业化生产；

（3）本发明所提供的含有该头孢他啶晶体化合物的胶囊溶出度高、杂质含量低，稳定性好。

附图说明

图1为本发明制得的头孢他啶晶体化合物的X射线粉末衍射图；

图2为本发明制得的头孢他啶晶体化合物的热分析图谱；

图3 为专利 CN102924483B实施例制备的头孢他啶结晶的X-射线粉末衍射图谱；

图4 为专利 CN103864819A实施例制备的头孢他啶结晶的X-射线粉末衍射图谱。

具体实施方式

以下用实施例对本发明的技术方案进行了详细说明，将有助于对本发明的技术方案的优点、效果有更进一步的了解，实施例不限定本发明的保护范围，本发明的保护范围由权利要求来决定。

实施例1头孢他啶晶体化合物的制备

取头孢他啶原料药，加入35℃的体积为头孢他啶重量6倍的甲醇、二甲基甲酰胺的混合溶剂A中,甲醇和二甲基甲酰胺体积比为1:2.5，得到溶液；然后在所得溶液的液面的水平方向上施加磁场强度为0.8T的恒定磁场，并在该恒定磁场的条件下向溶液中滴加体积为头孢他啶重量8倍丙酮、乙酸乙酯、乙醚的混合溶剂B，丙酮、乙酸乙酯和乙醚的体积比为2:3:5；滴加完成后，静置4小时，过滤，滤饼用乙醇洗涤，真空干燥3小时，得到所述的头孢他啶晶体化合物。

用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱如图1，在3.1°、4.0°、6.0°、6.7°、9.5°、14.1°、22.1°、24.5°、36.1°、37.9°处显示有特征衍射峰。

采用卡氏水分测定法测定水分含量为14.13 wt%，与理论值基本吻合。

采用热重分析测定，结果如图2所示，结晶水含量为14.15wt%，与理论值基本吻合。

实施例2 头孢他啶晶体化合物的制备

取头孢他啶原料药，加入40℃的体积为头孢他啶重量7倍的甲醇、二甲基甲酰胺的混合溶剂A中,甲醇和二甲基甲酰胺体积比为1:2.5，得到溶液；然后在所得溶液的液面的水平方向上施加磁场强度为1.1T的恒定磁场，并在该恒定磁场的条件下向溶液中滴加体积为头孢他啶重量9倍丙酮、乙酸乙酯、乙醚的混合溶剂B，丙酮、乙酸乙酯和乙醚的体积比为2:3:5；滴加完成后，静置4小时，过滤，滤饼用乙醇洗涤，真空干燥3小时，得到所述的头孢他啶晶体化合物。

用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱同实施例1。

实施例3 头孢他啶晶体化合物的制备

取头孢他啶原料药，加入45℃的体积为头孢他啶重量8倍的甲醇、二甲基甲酰胺的混合溶剂A中,甲醇和二甲基甲酰胺体积比为1:2.5，得到溶液；然后在所得溶液的液面的水平方向上施加磁场强度为1.5T的恒定磁场，并在该恒定磁场的条件下向溶液中滴加体积为头孢他啶重量10倍丙酮、乙酸乙酯、乙醚的混合溶剂B，丙酮、乙酸乙酯和乙醚的体积比为2:3:5；滴加完成后，静置4小时，过滤，滤饼用乙醇洗涤，真空干燥3小时，得到所述的头孢他啶晶体化合物。

用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱同实施例1。

实施例4 头孢他啶晶体化合物的制备

取头孢他啶原料药，加入35℃的体积为头孢他啶重量7倍的甲醇、二甲基甲酰胺的混合溶剂A中,甲醇和二甲基甲酰胺体积比为1:2.5，得到溶液；然后在所得溶液的液面的水平方向上施加磁场强度为1.1T的恒定磁场，并在该恒定磁场的条件下向溶液中滴加体积为头孢他啶重量10倍丙酮、乙酸乙酯、乙醚的混合溶剂B，丙酮、乙酸乙酯和乙醚的体积比为2:3:5；滴加完成后，静置4小时，过滤，滤饼用乙醇洗涤，真空干燥3小时，得到所述的头孢他啶晶体化合物。

用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱同实施例1。

实施例5 头孢他啶晶体化合物的制备

取头孢他啶原料药，加入45℃的体积为头孢他啶重量6倍的甲醇、二甲基甲酰胺的混合溶剂A中,甲醇和二甲基甲酰胺体积比为1:2.5，得到溶液；然后在所得溶液的液面的水平方向上施加磁场强度为0.8T的恒定磁场，并在该恒定磁场的条件下向溶液中滴加体积为头孢他啶重量8倍丙酮、乙酸乙酯、乙醚的混合溶剂B，丙酮、乙酸乙酯和乙醚的体积比为2:3:5；滴加完成后，静置4小时，过滤，滤饼用乙醇洗涤，真空干燥3小时，得到所述的头孢他啶晶体化合物。

用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱同实施例1。

【制剂实施例1】头孢他啶胶囊

以重量份计，处方组成如下：头孢他啶100份、微晶纤维素80份、交联羧甲基纤维素钠8份、微粉硅胶2份。

头孢他啶为本发明实施例1制得的头孢他啶晶体化合物。

制备方法：

1）原料处理：用振动分筛机将头孢他啶过80目筛，备用；

2）将微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、微粉硅胶分别过60目筛，备用；

3）称量：根据处方进行称量原辅料；

4）预混：将处方量的微晶纤维素、微粉硅胶及1/3处方量的交联羧甲纤维素钠加入到混合机中，设置电机运转频率200r/min，开启混合机混合30分钟；

5）总混：将处方量的头孢他啶及2/3处方量的交联羧甲纤维素钠加入到混合机中，设置电机运转频率200r/min，开启混合机混合10分钟；然后加入预混好的微晶纤维素、微粉硅胶及1/3处方量的交联羧甲纤维素钠，设置电机运转频率150r/min，开启混合机混合20分钟；

6）全自动胶囊填充机灌装；

7）包装。

【制剂实施例2】头孢他啶胶囊

以重量份计，处方组成如下：头孢他啶100份、微晶纤维素90份、交联羧甲基纤维素钠12份、微粉硅胶2份。

制备方法：同制剂实施例1，所不同的是所用的头孢他啶为实施例2所制备的头孢他啶晶体化合物。

【制剂实施例3】头孢他啶胶囊

以重量份计，处方组成如下：头孢他啶150份、微晶纤维素90份、交联羧甲基纤维素钠9份、微粉硅胶3份。

制备方法：同制剂实施例1，所不同的是所用的头孢他啶为实施例3所制备的头孢他啶晶体化合物。

【制剂实施例4】头孢他啶胶囊

以重量份计，处方组成如下：头孢他啶200份、微晶纤维素80份、交联羧甲基纤维素钠12份、微粉硅胶2份。

制备方法：同制剂实施例1，所不同的是所用的头孢他啶为实施例4所制备的头孢他啶晶体化合物。

【制剂实施例5】头孢他啶胶囊

以重量份计，处方组成如下：头孢他啶200份、微晶纤维素100份、交联羧甲基纤维素钠12份、微粉硅胶4份。

制备方法：同制剂实施例1，所不同的是所用的头孢他啶为实施例5所制备的头孢他啶晶体化合物。

试验品1：本发明实施例1所制备的头孢他啶晶体化合物；

试验品2：本发明实施例3所制备的头孢他啶晶体化合物；

对照品1：按照CN102924483B实施例1的方法制得头孢他啶晶体化合物；

对照品2：按照CN103864819A实施例1的方法制得头孢他啶化合物；

对照品3：按照CN105560194A实施例1的方法制得头孢他啶；

对照品4：按照CN105585582A实施例1的方法制得头孢他啶。

实验例1：热稳定性试验

将各样品分别暴露于相对湿度为75％、温度为60℃的环境下，按照CN105560194A中有关物质、杂质吡啶、聚合物的检测方法对各项进行检测，结果见表1：

表1 热稳定性试验结果

吡啶是二类有毒物质，吡啶会刺激人体眼睛、皮肤和呼吸道，对人体中枢神经系统、肝、肾、胃肠都有影响，会造成人体意识降低。如果吡啶残留量高，会对人体产生较严重影响。通过对头孢他啶药品的安全性测试，吡啶在头孢他啶药品中安全的残留限度不能超过0.12％。由于头孢他啶结构中含有吡啶基团，药品在放置过程中，会逐渐分解杂质吡啶出来，特别是稳定性差的头孢他啶，在放置过程中，吡啶残留量会增加较快，这对人体会有较大危害。

药品质量的高低直接关系到千百万劳动人民身体的健康，也关系到我国经济建设的成效、国防的巩固和民族的兴旺发达；它已远不是医药工业企业本身范围的事，而是整个民族、世界的大事。本领域技术人员均清楚知晓，在制药技术发达的当代，药品安全标准被不断提升，所制备的药品的纯度也越来越高，有效地降低杂质含量，哪怕是零点几个百分点，也可以有效地降低不良反应的发生，因此杂质含量对药品质量和人民用药安全至关重要。药品从生产到流通过程中需要贮存和运输才能治病救人，因此，贮存和运输过程中药品的质量显得尤为重要，稳定性是决定药品质量好坏的关键，在药品贮存和运输过程中，稳定性不好，杂质变化大直接影响人民用药安全。

从上表可以看出，采用本发明的方法制得的头孢他啶晶体化合物的有关物质、吡啶、聚合物等含量均很低，且热稳定性显著优于采用现有技术的方法进行纯化后得到的头孢他啶，有效地提升了药品安全性及存储的稳定性，降低了不良反应的发生。

对本发明其它实施例的头孢他啶晶体化合物也进行了上述试验，其获得的结果相似。

实验例2：流动性试验

本实验例通过测定样品的休止角来评价样品的流动性，具体方法如下：取样品颗粒，从固定的小漏斗中流入圆形的表面皿中，直到得到最高的圆椎体，量取圆锥体高度H和半径R，按tanα=H/R计算休止角α，结果见表2，休止角越大，流动性越差。

表2流动性试验结果

从表2可知，与现有技术中的头孢他啶相比，本发明所制备的头孢他啶化合物流动性显著提高，有利于提高分装的准确性，并且与其它成分混合时易于混合均匀。

实验例3：溶解性试验

在带有恒温夹套的小容量瓶中加入适量的蒸馏水，在20℃下加入头孢他啶至不再溶解为止，启动电磁搅拌器，恒温下持续搅拌，在实验过程中体系始终处于两相共存的状态，70分钟后体系的液相中头孢他啶的浓度即为该温度下的溶解度。在2小时后进行取样分析，取相邻两次结果相近的平均值作为实验测定值，取样前，为了使固液充分分离，停止搅拌后，未溶的头孢他啶沉淀到小容量瓶的底部，用注射器抽取少量上部清液，用0.45微米的滤头过滤，从滤液中取样品，通过HPLC测出头孢他啶的含量（浓度（mg/ml））。结果见表3。

表3室温下本发明头孢他啶新晶型化合物与现有技术晶型的水溶性对比

从表3可以看出，本发明制备的头孢他啶新晶型化合物的水溶性与现有技术相比，有显著提高。

实验例4：吸湿性试验

将各样品开口置洁净培养皿中，摊成≤5mm厚的薄层，各两份，分别放入恒湿密闭容器中，在25℃分别于相对湿度75％与92.5％的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，通过干燥失重实验测量各样品的水分含量，试验结果与0天比较，实验结果见表4。

表4 吸湿性试验结果

从上表可以看出，本发明制备的头孢他啶晶体化合物在高湿度条件下基本不吸湿，其在高湿环境下的稳定性明显优于采用现有技术的纯化方法处理得到的头孢他啶。

实验例5：处方筛选实验（采用本发明胶囊制备方法制备）

表5a处方筛选实验结果

表5b处方筛选实验结果

由上表可以看出，本发明制得的头孢他啶胶囊（处方十一）不仅流动性、溶出度好，而且聚合物、总杂含量显著降低。

实验例6：制剂影响因素试验

制剂试验品1：本发明制剂实施例1所制备的头孢他啶胶囊。

制剂试验品2：本发明制剂实施例3所制备的头孢他啶胶囊。

将制剂试验品模拟上市包装，在高温60℃、光照4500Lx、高湿（RH90%±5%）条件下放置10天，按稳定性重点考察项目进行检测，与0天样品比较，结果见表6。

表6制剂影响因素试验结果

由以上结果发现，本发明所制备的含有该头孢他啶晶体化合物的胶囊溶出度高、杂质含量低，稳定性好。

对本发明其它制剂实施例的头孢他啶胶囊也进行了上述试验，其获得的结果相似。

Claims (5)

1.一种治疗外科手术感染的药物头孢他啶晶体化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤： 取头孢他啶原料药，加入一定温度的甲醇、二甲基甲酰胺的混合溶剂A中，得到溶液；然后在所得溶液的液面的水平方向上施加恒定磁场，并在该恒定磁场的条件下向溶液中滴加丙酮、乙酸乙酯、乙醚的混合溶剂B；滴加完成后，静置4小时，过滤，滤饼用乙醇洗涤，真空干燥3小时，得到所述的头孢他啶晶体化合物；

上述制得的头孢他啶晶体化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱如图1所示。

2.根据权利要求1所述的治疗外科手术感染的药物头孢他啶晶体化合物的制备方法，其特征在于：所述一定温度为35-45℃。

3.根据权利要求1所述的治疗外科手术感染的药物头孢他啶晶体化合物的制备方法，其特征在于：所述混合溶剂A的体积为头孢他啶重量6-8倍，甲醇和二甲基甲酰胺体积比为1:2.5。

4.根据权利要求1所述的治疗外科手术感染的药物头孢他啶晶体化合物的制备方法，其特征在于：所述磁场强度为0.8T-1.5T。

5.根据权利要求1所述的治疗外科手术感染的药物头孢他啶晶体化合物的制备方法，其特征在于：所述混合溶剂B的体积为头孢他啶重量8-10倍，丙酮、乙酸乙酯和乙醚的体积比为2:3:5。