CN103570719A - 一种美罗培南原料药、其制备方法及包含其的药物组合物 - Google Patents

一种美罗培南原料药、其制备方法及包含其的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种美罗培南原料药，其特征在于，以重量百分比计，所述原料药中美罗培南的含量为98.0%～101.0%，以无水物计算；所述原料药的有关物质中杂质A、杂质B均不大于0.25%；任何未知单个杂质不大于0.05%；除A和B外其它杂质总和不大于0.2%；丙酮残留不大于500ppm。本发明还公开了一种注射用的美罗培南药物组合物，该药物组合物以本发明提供的美罗培南原料药为活性成分，具有很好的稳定性。本发明提供的美罗培南原料药纯度高、杂质状况清晰、溶媒残留低、溶解性好、长期储存稳定性好，能够保证药品有效、安全。本发明工艺简单、成本极低、工艺紧凑、控制简单，适用于工业大规模无菌的美罗培南原料药及药物制剂生产。

Description

一种美罗培南原料药、其制备方法及包含其的药物组合物
技术领域
本发明属于制药领域，具体而言，本发明涉及一种美罗培南原料药、其制备方法、以及包含该美罗培南原料药的药物组合物。
背景技术
美罗培南(Meropenem)，化学名称为(-)-(4R,5S,6S)-3-[(3S,5S)-5-(二甲基胺酰基)-3-吡咯烷]硫-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]-庚-2-烯-2-羧酸三水合物，是一种β-甲基碳青霉烯类抗生素，具有广谱抗菌性并且可供注射，用于治疗多种不同的感染，包括脑膜炎及肺炎，其在常态下是以三水合物的形式存在的，CAS登记号为【119478～56～7】，具体结构式如式(I)所示。
Figure BDA00001963534300011
原料药英文名为API(Active Pharmaceutical Ingredient)，指用于生产各类制剂的原料药物，是制剂中的有效成份。原料药在ICH Q7A中的完善定义为：旨在用于药品制造中的任何一种物质或物质的混合物，而且在用于制药时，成为药品的一种活性成分。此种物质在疾病的诊断、治疗、症状缓解、处理或疾病的预防中有药理活性或其他直接作用，或者能影响机体的功能或结构。
中国药典2010年版二部606页关于美罗培南(Meropenem)的标准中对有关物质进行了规定：主峰前和后的最大杂质峰面积均不得大于对照溶液主峰面积的0.6倍(0.3%)，其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.2倍(0.1%)，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的2倍(1.0%)。其中残留溶剂规定：检测丙酮、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯与四氢呋喃符合规定，中国药典2010年版二部附录Ⅷ P残留溶剂测定法附表1药品中常见的残留溶剂及限度中规定：丙酮检测限度为0.5%(5000ppm)；乙腈为0.041%(410ppm)；二氯甲烷为0.06%(600ppm)；乙酸乙酯的检测限度为0.5%(5000ppm)；THF的检测限度为0.072%(720ppm)。
目前公开文献报道的美罗培南的精制方法，如US4888344实施例1中公开了美罗培南三水合物晶体的制备方法，该方法包括将美罗培南粗品于30℃溶于水中，水浴冷却，析出少量晶体，加入丙酮，搅拌1小时，过滤得到晶体，用丙酮洗涤，减压室温干燥2小时得到美罗培南三水合物晶体。这种精制方法收率较高，但丙酮残留高，可能可以达到中国药典2010年版二部附录残留溶剂测定法中规定药品中丙酮不超过0.5%的检测限度。但美国药典USP32-NF27中美罗培南三水合物标准中对溶剂残留有极其严格的要求，其中丙酮残留不得高于0.05％，这种精制方法一般很难达到。而且丙酮属于公安机关管制类型中的易制毒第三类、易制爆类，虽然丙酮属于三类溶剂，急性或短期研究显示，这些溶剂毒性较低，基因毒性研究结果呈阴性，但尚无这些溶剂的长期毒性或致癌性的数据，且它对人体具有肝毒性，长期使用丙酮残留高的注射剂无疑对患者的健康及其不利，如有些癌症患者尿样丙酮水平会异常升高。
US2009264643公开了一种美罗培南三水合物的精制方法，其中涉及先后加入氨水、甲酸调节pH值，然后用四氢呋喃结晶的工艺。此方法比较繁琐，而且中国药典2010年版二部附录残留溶剂测定法中规定药品中THF的检测限度为0.072%，这种精制方法一般很难达到。并且四氢呋喃属于二类溶剂，属于无基因毒性但有动物致癌性的溶剂，它健康危害有：高浓度吸入后可出现头晕、头痛、胸闷、胸痛、咳嗽、乏力、胃痛、口干、恶心、呕吐等症状，可伴有眼刺激症状，部分患者可发生肝功能障碍。高剂量或反复接触，可出现肝脂肪浸润及细胞溶解；长期接触会导致失去性功能、生育能力，或肾疾病。所以应避免在工艺的最后一步使用，不然THF残留太高将严重威胁美罗培南注射剂的安全。
CN201010232062.7公开了一种美罗培南三水合物结晶的制备方法，其完全在水溶液中结晶，滤液加有机溶剂回收美罗培南。这种方法制得的美罗培南三水合物结晶中各种有机溶剂残留低于0.05%，但需要分二步进行，收率不高，而且滤液加有机溶剂回收美罗培南就将大大增加有机溶剂的使用量，不利于环保，也不利于降低成本。
CN201110218567.2公开了一种美罗培南的制备方法，其包括将美罗培南粗品溶解在10%氢氧化钠水中，活性炭处理后过滤、析晶，再加乙酸乙酯回收美罗培南。该方法也需要分二步进行，收率不高；而且滤液加乙酸乙酯回收美罗培南也将大大增加乙酸乙酯的使用量，不利于环保，也不利于降低成本。此外Yutaka Takeuchi等人于Chem.Pharm.Bull.43(4)689～692(1995)中记载了美罗培南在酸性和碱性条件下比中性环境更不稳定，并且该文献P690显示等量的碳酸氢钠、美罗培南水溶液冻干得到美罗培南钠盐，400mg美罗培南钠盐溶解在1ml水中维持在30℃，用HPLC监控，可以发现6小时后HPLC峰面积比为：美罗培南47%，降解产物A 11%，降解产物B 38%，相比碱性较弱的碳酸氢钠，pH大约为14.3的10%氢氧化钠溶液无疑会使美罗培南的降解更加严重。Yutaka Takeuchi等人于TheJournal of Antibiotics Vol.46 No.5 P829也记载了在酸性(pH＜2)和碱性(pH＞13)环境下，美罗培南立即水解，主要降解产物(指开环产物A)生成。因此这种将美罗培南粗品溶解在强碱性的10%氢氧化钠水中重结晶的方法，非但不能实现美罗培南的提纯目的而且会增大美罗培南的杂质。所以其实施例声称得到的美罗培南经中国药典2010年版二部美罗培南有关物质检测，单一最大杂质0.03%，总杂质0.13%，其可信度值得怀疑，而且对照中国药典2010年版二部美罗培南有关物质检测标准，其没有提及“主峰前和后的最大杂质”含量多少，我们无法确定“单一最大杂质”及“总杂质”是否包括“主峰前和后的最大杂质”，以至于无法清晰地获知其中美罗培南杂质的状况。
在美罗培南或任何活性药物成分(API)中的杂质为不需要的，并且在极端情况下，甚至可能对正接受含API的剂型治疗的患者有害。例如国家食品药品监管局官方网站发布的《2011年药品不良反应监测年度报告》显示，化学药品中抗感染类在总不良反应报告和严重不良反应报告中均排首位，占比高达51.2%。这与杂质、溶剂残留控制不严，有些抗生素存在不明杂质，长期储存过程中质量不稳定都有一定的关系，所以，迫切需要提供一种杂质含量更低、杂质状况清晰、溶剂残留更低、质量稳定、不良反应小的美罗培南原料及制剂组合物。
结晶过程是个复杂的过程，而且具体到每一类化合物的结晶过程又不一样。溶剂的选择(单一或复合)、结晶温度、搅拌速度、搅拌方式、过饱和度的选择、养晶的时间、溶媒滴加的方式和速率等都是需要考虑的因素；另外，在溶解、析晶、养晶等结晶过程中，其中不同阶段温度、搅拌速度、时间多少、加入方式和速度还不完全一样，所以诸多因素叠加在一起，既要产品收率高又要品质好绝非易事。现有技术中尚没有高收率制备高纯度、杂质状况清晰、低溶剂残留的美罗培南原料药涉及溶解、析晶、养晶等整个结晶过程的技术方案的报道。
因此，仍然需要寻找这样一种制备方法，该方法可以高收率获得晶体均匀、颗粒较大(有助于过滤)、杂质含量更低、杂质状况清晰、溶剂残留更低、能够进入欧美规范市场的美罗培南原料药。
发明内容
本发明人在研究中惊喜地发现，在美罗培南原料药精制过程中，将美罗培南粗品溶解在适量的水中，降温析晶后，充分养晶，再滴加适量的丙酮，可以高收率地获得低溶剂残留、高纯度的美罗培南原料药；即使美罗培南粗品的杂质含量较高、残留溶剂较高，依然能够高收率地获得低溶剂残留、高纯度的美罗培南原料药。
并且，本发明人研究发现，养晶可以使晶体均匀、颗粒较大有助于过滤，且纯度高、晶体表面吸附的母液较粉末状要少，并有效地防止有机溶剂在晶体内的包夹，以利于大而整齐的晶体形成，以获得低溶剂残留、高纯度的能够进入欧美规范市场的美罗培南原料药。相反，如果不充分养晶，而是如现有技术公开的直接滴加水易混溶的有机溶剂，如丙酮、四氢呋喃、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或甲基乙基酮，则有机溶剂易包夹在晶体中，即使经过长时间真空干燥，也很难将晶体中的有机溶剂完全除去，达到丙酮残留不得大于0.05%(500ppm)的标准。
此外，水量、丙酮量以及它们之间的比例也很关键，丙酮量太少收率低，丙酮量太大产品的溶剂残留不合格，合适的量和比例才能保证高收率地得到低溶剂残留、高纯度的美罗培南原料药。
基于上述发现，本发明的一个目的是通过对原料药有效成分美罗培南进行含量测定，对主要杂质A和杂质B进行物质确定和含量分析，对残留溶剂严格控制，提供一种美罗培南原料药，该原料药区别于现有技术的纯度高、杂质状况清晰、溶媒残留低、长期储存稳定性好、质量控制指标能够保证、产品有效安全。
本发明的另一个目的是提供一种美罗培南原料药的制备方法，可以高收率地获得低溶剂残留、高纯度的美罗培南原料药。
本发明的再一个目的是提供一种美罗培南药物组合物，该药物组合物以本发明提供的美罗培南原料药为活性成分，具有很好的稳定性。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的。
一方面，本发明提供一种美罗培南原料药，以重量百分比计，所述原料药中美罗培南的含量为98.0%～101.0%，以无水物计算；有关物质中杂质A、杂质B均不大于0.25%；任何未知单个杂质不大于0.05%；除A和B外其它杂质总和不大于0.2%；丙酮残留不大于500ppm；
其中杂质A为：
Figure BDA00001963534300051
杂质B为：
Figure BDA00001963534300052
另一方面，本发明还提供该美罗培南原料药的制备方法，所述方法包括以下步骤：
1)使美罗培南粗品溶解在温度为50℃～80℃的水中，再将所得溶液的温度降至10℃～30℃得溶液I；其中水与美罗培南粗品的重量比为10～20：1，优选为13～16：1；
2)将经步骤1)得到的溶液I在10℃～30℃下经活性炭脱色后过滤，从而得到滤液II；
3)将经步骤2)得到的滤液II的温度降至0℃～20℃析晶，并养晶大于2小时；以及
4)向步骤3)的结晶体系中滴加丙酮，过滤得到美罗培南原料药(为美罗培南三水合物结晶形式)；其中丙酮与步骤1)中加入的水量的体积比为0.5～2.5：1，优选为1.5～2.5：1。
所述美罗培南粗品为是指具有通式为(I)的化合物：
Figure BDA00001963534300061
例如为直接由保护美罗培南制备得到的未精制美罗培南，也可以通过现有技术中的任何方法制备，如US4888344或CN200610083362.7中制备美罗培南的方法。
在本发明上述制备方法的步骤1)中，以重量百分比计，美罗培南粗品中C17H25N3O5S的含量不少于92%，按无水物计算；杂质A、杂质B均不大于0.8%；任何未知单个杂质不大于0.3%；除A和B外其它杂质总和不大于3.0%。
其中所述杂质A为：
Figure BDA00001963534300062
所述杂质B为：
Figure BDA00001963534300071
优选地，在本发明制备方法第一次结晶的步骤1)中，以重量百分比计，所述美罗培南粗品中C17H25N3O5S的含量不少于95%，以无水物计算；杂质A、杂质B均不大于0.6%；任何未知单个杂质不大于0.3%；除A和B外其它杂质总和不大于2.0%。
优选地，步骤1)中使美罗培南粗品溶解在温度为65～75℃的水中，其中溶解时间小于5分钟，优选小于1分钟。采用任何可以达到快速溶解的方式溶解美罗培南粗品，如利用CN201120235961.2所提供的一种热敏性物料的精制装置，先将美罗培南粗品加入5～20℃的注射用水中，搅拌制成混悬液，利用所述换热器将混悬液快速加热升温使其溶解。
此外优选地，步骤1)中将所得溶液的温度降至15℃～25℃，其中降温时间小于5分钟，优选小于1分钟。采用任何可以达到快速降温的方式，优选采用CN201120235961.2所提供的一种热敏性物料的精制装置。在所述换热器的高温段完成快速溶解，在同一换热器的低温段迅速降温。也可以选择中快速搅拌下容器外加冷却液快速降温，搅拌速度为300～400转/分钟。
步骤2)中，溶液I可采用任何已知方式进行活性炭处理，所用的活性炭未作特别限制。如可以选择在溶液I中加入活性炭脱色；也可以直接通过活性炭在线过滤棒或过滤器，一步达到脱色和过滤的目的。
优选地，步骤2)包括，将溶液I在15℃～25℃下经采用美罗培南粗品重量1%～20%的活性炭脱色，从而得到滤液II。
或者，步骤2)中，溶液I通过活性炭过滤器在线过滤脱色。
优选地，步骤3)包括，将滤液II降温至0℃～5℃析晶，并养晶3～20小时，优选8～12小时，更优选10～11小时。其中，滤液II可以为搅拌析晶、养晶。搅拌速度为100～200转/分钟，优选110～150转/分钟。
本发明养晶时间是指晶体生长时间，步骤3)所述养晶时间指从滤液II降温至20℃、优选5℃开始计时，到步骤4)中准备滴加丙酮之间的那段时间。
步骤3)中可选择地，在析晶过程中添加或不添加晶种。优选地，步骤3)还包括，在析晶前向步骤2)得到的滤液II中添加美罗培南晶种以析晶，添加晶种的温度为0℃～20℃，优选0℃～10℃；添加晶种与美罗培南粗品的质量比为1%：1～10%：1，优选1%：1～2%：1。更优选地，添加晶种次数为一次以上。
本发明所述美罗培南晶种是指具有通式为(I)的化合物：
Figure BDA00001963534300081
步骤3)中，晶种可以由美罗培南粗品经CN201010232062.7中所述方法精制得到美罗培南三水合物结晶，作为美罗培南晶种使用；也可以通过现有技术中的任何制备美罗培南精制品的方法制备，如US4888344、US2009264643或CN201010232062.7中制备美罗培南精制品的方法。
步骤4)中，滴加丙酮时控制滤液II的温度为0℃～5℃；优选地，步骤4)中，丙酮先预冷至0℃～5℃再滴加。
优选地，步骤4)中，滴加完丙酮后先养晶15分钟～2小时、优选30分钟～1小时再过滤。步骤4)所述养晶时间为滴加完丙酮后至过滤前的那段晶体生长的时间。
优选地，步骤4)中，过滤后，将得到的滤饼用丙酮淋洗，真空干燥。优选在20℃～40℃下真空干燥，至残留溶剂合格；更优选25℃～30℃下真空干燥；干燥时间为1小时以上。干燥时间不作特别限制，至有机溶剂残留合格即可。
根据上述方法制备得到的美罗培南原料药，以重量百分比计，美罗培南的含量为98.0%～101.0%，以无水物计算；有关物质中杂质A、杂质B均不大于0.25%；任何未知单个杂质不大于0.05%；除A和B外其它杂质总和不大于0.2%；丙酮残留不大于500ppm。
其中杂质A为：
Figure BDA00001963534300091
杂质B为：
Figure BDA00001963534300092
本发明的再一方面提供了一种美罗培南药物组合物，其含有本发明提供的美罗培南原料药和药学上可接受的辅料；优选地，该辅料为无菌碳酸钠，其中美罗培南原料药与无菌碳酸钠的重量比为1000:195～1000：222，优选1000:208；优选地，所述药物组合物为注射剂。
在所述美罗培南药物组合物中，所述原料药中美罗培南的含量为98.0%～101.0%，以无水物计算；有关物质中杂质A、杂质B均不大于0.25%；任何未知单个杂质不大于0.05%；除A和B外其它杂质总和不大于0.2%；丙酮残留不大于500ppm。
本发明还提供一种注射用的美罗培南药物组合物的制备方法，将无菌美罗培南原料药、无菌碳酸钠粉碎，检测符合无菌及粒度要求，按照美罗培南原料药与无菌碳酸钠的重量比为1000:195～1000：222，采用高效混合机混合均匀，将包装容器进行无菌处理，灌装，按照美国药典USP32-NF27注射用美罗培南项下方法检测合格，包装入库。
本发明提供的注射用的美罗培南药物组合物，具有更好的稳定性，长期储存后澄清度与颜色依然符合要求，能够保证药品的安全、有效。
未作特别说明的话，本发明检测方法中含量测定项、有关物质项、残留溶剂项，均按照美国药典USP32-NF27中美罗培南(Meropenem)项下的方法进行，即本发明提供的美罗培南原料药中美罗培南的含量为98.0%～101.0%，以无水物计算；所述原料药有关物质中：任一两个主要杂质(杂质A和杂质B)不得大于0.25%，按无水物计算；其他单个杂质不得大于0.05%，按无水物计算；其他杂质总和不得大于0.2%。丙酮残留不大于500ppm(0.05%)。标准中任一两个主要杂质指杂质A和杂质B，杂质A和杂质B的相对保留时间(以美罗培南的保留时间约6min为基准)分别约为0.5和2.2。
其中杂质A为：
Figure BDA00001963534300101
杂质B为：
Figure BDA00001963534300102
杂质A为美罗培南的单分子开环物(Mw：401)，可以为其异构体A2：
Figure BDA00001963534300103
杂质B为一分子美罗培南与一分子开环物的二聚体(Mw：766)，也可以为其异构体B2：
Figure BDA00001963534300104
质量控制指标对能否保证产品的有效、安全至关重要，在美罗培南或任何活性药物成分(API)中的杂质和残留溶剂为多余的，只有对杂质进行清晰地限定，对超过鉴定限度的杂质研究鉴定该杂质的化学结构，才能根据杂质的性质，有针对性地制订杂质限度，才能保证原料药及制剂的安全、有效。另外，原料药及制剂的稳定性出现问题也关系到药物的安全性、有效性不能得到保证，所以原料药及制剂具有更好的稳定性也是更安全、有效的保证。
本发明与现有技术相比有益效果在于：
1)本发明提供的美罗培南原料药纯度高、杂质状况清晰、溶媒残留低、溶解性好、质量控制指标能够保证产品有效、安全。
2)本发明提供的美罗培南原料药，具有更好的稳定性，长期储存后质量依然符合要求，引起副作用的可能性更小。
3)本发明通过控制合适的水量、丙酮量、养晶时间以及其他涉及精制过程的参数，可以高收率地获得低溶剂残留、高纯度的美罗培南原料药，制备方法工艺简单、紧凑，适用于工业大规模无菌的美罗培南原料药生产。
4)本发明提供的注射用的美罗培南药物组合物，具有更好的稳定性，长期储存后质量依然符合要求，能够保证药品的安全、有效。
附图说明
为了更好地理解本发明的本质，下面结合附图，通过对本发明较佳实施方式的描述，详细说明但不限制本发明。其中：
图1为杂质A的核磁碳谱；
图2为杂质A的核磁氢谱；
图3为杂质A的红外分析图谱；
图4为杂质A的质谱图；
图5为杂质A的紫外吸收图谱；
图6为杂质B的核磁氢谱；
图7为杂质B的红外分析图谱；
图8为杂质B的质谱图；
图9为杂质B的紫外吸收图谱。
具体实施方式
以下各实施例中所使用的原料、试剂、溶剂和其它试验材料，均为可以通过商购获得。
美罗培南粗品可以参照实施例7的方法制备，也可以通过现有技术中制备美罗培南的任何方法制备，如CN1960992A或CN200610083362.7中制备美罗培南的方法。
以重量百分比计，所述美罗培南粗品中C17H25N3O5S的含量不少于92%，以无水物计算；杂质A、杂质B均不大于0.8%；任何未知单个杂质不大于0.3%；除A和B外其它杂质总和不大于3.0%。
美罗培南晶种可以参照实施例7的方法制备。
未作特别说明的话，本发明检测方法中含量测定项、有关物质项、残留溶剂项均按照美国药典USP32-NF27中美罗培南(Meropenem)项下的方法进行。稳定性考察试验按照美国药典USP32-NF27方法进行。
所用仪器：核磁共振(Varian 300)；红外光谱(NICOLET 170SX FT～IR)；质谱(API2000)；紫外光谱(Thermo Spectronic 300);液质联用(Agilent1100 HPLC-AB API2000质谱)；制备液相色谱(Waters 2535)；元素分析(德国ELEMENTAR公司vario EL元素分析仪)。
实施例1
将2600g纯水加入到5L的烧瓶中，搅拌升温到65℃，将200g美罗培南粗品加入到烧瓶中，2分钟内溶解，然后3分钟内降温到20℃，加入20g医用活性炭脱色2～3分钟，20℃过滤，滤液加入到10L的三口烧瓶中，加入0.2g晶种，保持搅拌速度约为120转/分钟，降温至5℃，开始计算养晶时间，保持温度为2～3℃，10小时后滴加5200ml预冷到0～5℃的丙酮，滴完后2～3℃养晶30分钟，过滤，滤饼用丙酮淋洗，滤饼真空30℃干燥6小时，得到美罗培南原料药176克，收率88%。
其中美罗培南的含量为99.04%(以无水物计算)；有关物质中杂质A为0.10%；杂质B为0.11%；任何未知单个杂质为0.02%；除A和B外其它杂质总和为0.06%；丙酮残留为160ppm。
一、美罗培南结构确定：
美罗培南原料药物理性质测定结果为：
元素分析：C17H25N3O5S·3H2O
计算值：C，46.67%；H，7.14%；N，9.60%；S，7.33%；
实测值：C，46.42%；H，7.31%；N，9.72%；S，7.23%。
UVmax H2Onm:296
IRmax KBrcm-1:1755,1627,1393,1252,1130.
1H-NMR(D2O,δ/ppm)：:1.21(3H,d,J=7.1Hz),1.29(3H，d，J=6.3Hz)1.97(1H,m),2.99(3H,s),3.06(3H,s),3.09(1H,m),3.38(1H,m),3.46(2H,m),3.77(1H,dd，J=11.9和6.2Hz),4.05(1H,m),4.23(2H,m),4.82(1H)。
结论：物理性质测定结果与美罗培南结构吻合。
二、杂质研究过程
1、初步分离鉴定：
首先利用液质联用系统对各个杂质进行了分离和质谱测定，参考美国药典USP32-NF27中美罗培南(Meropenem)项下的流动相，采用醋酸来代替磷酸配制流动相，二者图谱非常一致，得到了各个杂质的分子量，初步确定了结构；根据液相图谱，杂质A和杂质B的相对保留时间(以美罗培南的保留时间约6min为基准)分别为0.5和2.2。
2、杂质的液相制备：
为了得到较多样品进行进一步验证，参考初步分离鉴定中的流动相条件，利用制备液相色谱，分离出杂质A、B,反复多次制备，得到所有杂质的盐溶液，杂质量达到毫克级。
3、杂质的化学合成：
根据杂质的性质，对杂质A和B进行了化学合成，得到1g杂质A，纯度>95%；杂质B约50毫克，纯度>90%。
1)杂质A的合成：
按照The Journal of Antibiotics Vol.46 No.5 P831～P832所述方法制备得到杂质A，经结构确认为杂质A，并与文献相符。
2)杂质B的合成：
按照Chem.Pharm.Bull.43(4)P690(1995)所述方法制备得到杂质B，经结构确认为杂质B，并与文献相符。
4、合成杂质A、B与产品液相分离杂质A、B对比：
利用合成得到杂质A、B与产品液相分离杂质A、B对比，首先对紫外图谱进行了比较，结果表明分别对应于A、B杂质；为了进一步验证，采用加样法，将我们化学合成得到的杂质A和B分别定性加入实验得到的美罗培南原料药中，根据所得液相图谱中相应杂质峰面积增加的情况，进一步判定我们产品中的杂质A和B与合成得到的A、B杂质完全一致。
5、杂质A、B结构确认
1)杂质A物理性质测定结果为：
UV(λmax H2O)：～275nm.
IR(KBr,cm-1)：3438.8,2889.2,2599.9,1750.5,1654.8,1595.0,1386.7,1336.6,1155.3,781.1.
MS(m/z)：401.9(M+1)，802.6(2×M+1).
1H-NMR(D2O,δ/ppm)：1.26(t,J=7.2,～1.5H,CH3-CH-OH,A);1.33(t,J=6.9,3H,1-β-CH3,A+A2);1.49(d,J=6.6,～1.5H,CH3-CH-OH,A2);1.85～2.15(m,CH-CH2-CH,A2);2.3～2.41(m,CH3-CH-CH,A2);2.6～2.7(m,S-CH-CH2,A2);2.8～3.1(m,N-CH2-CH,CH-CH-NH,A2);3.03(s,3H,N-CH3,A+A2);3.1(s,3H,N-CH3,A+A2);3.35-3.45(m,CH-CH2-CH,A);3.65～3.78(m,CH3-CH-CH,A);3.8～4.0(m,N-CH2-CH,A,CH2-CH-NH,A+A2);4.1～4.3(m,CH-CH-COOH,A+A2);4.3～4.36(dd,CH-CH-NH,A);4.47～4.6(m,CH3-CH-OH,A+A2).
13C-NMR(D2O,δ/ppm)：12.88,15.55,17.25,18.21,22.3,23.0,23.74,37.76,38.94,39.77,41.74,44.21,45.11,45.6,46.05,49.36,52.0,54.16,54.62,55.15,57.37,60.23,61.02,62.57,67.0,71.73,93.9,100.48,124.56,170.43,172.84,174.25,177.39,180.82,182.1.
结论：物理性质测定结果与杂质A结构吻合，相关谱图见图1-5。
2)杂质B物理性质测定结果为：
UV(λmax H2O)：297nm。
IR(KBr,cm-1)：3398.3,2966.3,2871.8,1751.2,1627.8,1396.4,1263.3,1145.6,781.1。
MS(m/z)：767(M+1)。
1H-NMR δ/ppm(D2O)：1.03(d,J=7.2Hz,3H,CH3-CH);1.23(d,J=12.3Hz,3H,CH3-CH);1.26(d,J=7.5Hz,3H,CH3-CH);1.31(d,J=6.3Hz,3H,CH3-CH);1.68～1.82(m,2H,CH-CH2-CH);2.6～3.0(m,3H,CH-CH-CH);2.95(s,6H,N-CH3);3.04(s,3H,N-CH3);3.18(s,3H,N-CH3);3.05～3.3(m,2H,S-CH-CH2);3.44(d,1H,S-CH-CH);3.48～3.8(m,3H,CH2,CH-CH-CH);3.9～4.5(m,8H,HO-CH-CH3,CH2);4.7～4.85(m,1H,CO-CH-N);5.05(m,1H,CO-CH-N)。
13C-NMR δ/ppm(D2O)：176.9,173.9,173.6,173.3,169.4,168.2,140.4,132.3,115.5,74.7,73.7,69.7,65.9,59.2,58.4,58.1,57.7,56.7,52.8,51.6,50.7,45.3,43.4,40.4,38.0,37.9,37.5,36.8,34.8,34.4,20.9,16.9,15.6,11.0。
结论：物理性质测定结果与杂质B结构吻合，相关谱图见图6-9。
实施例2
将320g纯水加入到500ml的烧瓶中，搅拌升温到50℃，将20g美罗培南粗品加入到烧瓶中，2分钟内溶解，然后2分钟降温到10℃，加入0.2g医用活性炭脱色2～3分钟，10℃过滤，滤液加入到1000ml的三口烧瓶中，加入0.4g晶种，再降温至5℃，开始计算养晶时间，保持搅拌速度为110转/分钟，温度为3～5℃，养晶8小时，然后滴加480ml预冷到0～5℃的丙酮，控制滤液II温度为0℃～5℃，滴完后养晶1小时，过滤，滤饼用丙酮淋洗，滤饼真空20℃干燥5小时，得到美罗培南原料药17.2克，收率86%。
其中美罗培南的含量为100.04%(以无水物计)；有关物质中杂质A为0.08%；杂质B为0.09%；任何未知单个杂质为0.01%；除A和B外其它杂质总和为0.09%，均以无水物计算；丙酮残留为180ppm。
物理性质测定结果与美罗培南结构吻合。
杂质A、B按照实施例1所述方法分析、测定，结果符合。
实施例3
将200g纯水加入到500ml的烧瓶中，搅拌升温到70℃，将20g美罗培南粗品快速加入到烧瓶中，2分钟内快速溶解，然后2分钟内快速降温到30℃，加入4g医用活性炭脱色5分钟，30℃过滤，滤液加入到1000ml的三口烧瓶中，降温至20℃加入2g晶种，再降温至5℃，开始计算养晶时间，保持搅拌速度为150转/分钟，温度为3～5℃，养晶2.1小时后，滴加100ml丙酮，滴完后养晶30分钟，过滤，滤饼用丙酮淋洗，滤饼真空40℃干燥2小时以上，得到美罗培南原料药16.6克，收率83%。
其中美罗培南的含量为99.7%(以无水物计)；有关物质中杂质A为0.08%；杂质B为0.13%；任何未知单个杂质为0.03%；除A和B外其它杂质总和为0.11%，均以无水物计算；丙酮残留为445ppm。
物理性质测定结果与美罗培南结构吻合。
杂质A、B按照实施例1所述方法分析、测定，结果符合。
实施例4
将美罗培南粗品20kg加入到400kg温度为10～20℃的注射用水中，搅拌混合均匀，将混悬物通过换热器瞬间加热到80℃溶解，并通过换热器迅速降到30℃，通过活性碳过滤器在线过滤脱色，得到滤液II，加入200g晶种，再降温至5℃，开始计算养晶时间，保持温度为1～2℃，保持搅拌速度为130转/分钟，养晶20小时后，滴加1000L预冷到0～5℃的丙酮，控制滤液II温度为0℃～5℃，滴完后养晶2小时，过滤，滤饼用丙酮淋洗，滤饼真空25℃干燥6小时，得到美罗培南原料药17.8kg，收率89%。
其中美罗培南的含量为99.5%(以无水物计)；有关物质中杂质A为0.11%；杂质B为0.14%；任何未知单个杂质为0.02%；除A和B外其它杂质总和为0.12%，均以无水物计算；丙酮残留为369ppm。
物理性质测定结果与美罗培南结构吻合。
杂质A、B按照实施例1所述方法分析、测定，结果符合。
实施例5
将美罗培南粗品20kg加入到300kg温度为5～10℃的注射用水中，搅拌混合均匀，将混悬物通过换热器瞬间加热到75℃溶解，并通过换热器迅速降到25℃，加热溶解、降温时间均小于1分钟。通过活性碳过滤器在线过滤脱色，得到滤液II，加入400g晶种，再降温至5℃，开始计算养晶时间，保持温度在2～3℃，保持搅拌速度为140转/分钟，养晶5小时后，滴加300L预冷到0～5℃的丙酮，滴完后养晶30分钟，过滤，滤饼用丙酮淋洗，滤饼真空40℃干燥2小时以上，得到美罗培南三水合物晶体16.8kg，收率84%。
其中美罗培南的含量为99.8%(以无水物计)；有关物质中杂质A为0.06%；杂质B为0.07%；任何未知单个杂质为0.02%；除A和B外其它杂质总和为0.08%；丙酮残留220ppm。
物理性质测定结果与美罗培南结构吻合。
杂质A、B按照实施例1所述方法分析、测定，结果符合。
实施例6
将美罗培南粗品20kg加入到280kg温度为8～12℃的注射用水中，搅拌混合均匀，将混悬物通过换热器瞬间加热到60℃溶解，并通过换热器迅速降到20℃，通过活性碳过滤器在线过滤脱色，得到滤液II，加入1kg晶种，再降温至5℃，开始计算养晶时间，保持温度为3～5℃，保持搅拌速度为100转/分钟，养晶3小时后，滴加560L预冷到0～5℃的丙酮，控制滤液II温度为0℃～5℃，滴完后养晶30分钟，过滤，滤饼用丙酮淋洗，滤饼真空20℃干燥5小时，得到美罗培南原料药17.4kg，收率87%。
其中美罗培南的含量为99.8%(以无水物计)；有关物质中杂质A为0.06%；杂质B为0.08%；任何未知单个杂质为0.02%；除A和B外其它杂质总和为0.10%，均以无水物计算；丙酮残留为386ppm。
物理性质测定结果与美罗培南结构吻合。
杂质A、B按照实施例1所述方法分析、测定，结果符合。
实施例7
美罗培南(化合物I)粗品及晶种的制备
Figure BDA00001963534300171
将保护美罗培南(Ia)33.0kg(或者保护美罗培南HLPC含量为33.0kg的浓缩液)、THF 880L、水700L、3,5,-二甲基吡啶14.5kg、10%钯碳5.28kg一并加入到2000L的高压反应釜中，除去空气，通入氢气，室温反应6小时，反应毕，过滤洗涤回收钯碳，过滤母液中加入2625L四氢呋喃，控制温度10-15℃搅拌30min，过滤，洗涤，产品干燥，得美罗培南(化合物I)粗品19.5kg，质量收率59%；其中美罗培南的含量为97.8%；有关物质中杂质A为0.20%；杂质B为0.40%；任何未知单个杂质为0.13%；除A和B外其它杂质总和为1.2%。
其中2625L四氢呋喃中的四氢呋喃可换成丙酮、异丙醇、甲醇、乙醇、甲基乙基酮的一种或多种，也可制备得到质量合格的美罗培南粗品。
制备得到的美罗培南粗品经CN201010232062.7中所述方法精制得到美罗培南三水合物结晶，作为美罗培南晶种使用。
实施例8
将按照实施例1所述方法制备得到的100g无菌美罗培南原料药、20.8g无菌碳酸钠粉碎，检测符合无菌及粒度要求，混合均匀，将包装容器进行无菌处理，灌装，按照美国药典USP32-NF27注射用美罗培南项下方法检测合格，包装入库。
实施例9
将按照实施例4所述方法制备得到的1000g无菌美罗培南原料药、222g无菌碳酸钠粉碎，检测符合无菌及粒度要求，采用高效混合机混合均匀，将包装容器进行无菌处理，灌装，按照美国药典USP32-NF27注射用美罗培南项下方法检测合格，包装入库。
实施例10
将按照实施例5所述方法制备得到的2000g无菌美罗培南原料药、390g无菌碳酸钠粉碎，检测符合无菌及粒度要求，采用高效混合机混合均匀，将包装容器进行无菌处理，灌装，按照美国药典USP32-NF27注射用美罗培南项下方法检测合格，包装入库。
对比实施例1
将5g美罗培南粗品于30℃溶于50ml水中，水浴冷却，析出少量晶体，加入250ml丙酮，搅拌1小时，过滤得到晶体，用90ml丙酮洗涤，减压室温干燥2小时得到约4.7g美罗培南三水合物晶体。
其中美罗培南的含量为98.4%；有关物质中杂质A为0.19%；杂质B为0.27%；任何未知单个杂质为0.10%；除A和B外其它杂质总和为0.26%；丙酮残留为599ppm。
按照实施例8所述方法制备其美罗培南原料药与碳酸钠的重量比为1000:208的组合物。
稳定性试验
下面通过稳定性考察结果来说明本发明所提供的原料药及制剂的有益效果。
1.美罗培南原料药加速试验稳定性考察
包装：铝桶；存储条件：温度40℃±2℃，湿度75%RH±5%RH
美罗培南原料药1～6个月加速试验稳定性考察结果见表1。
表1.美罗培南原料药加速试验稳定性结果
Figure BDA00001963534300191
由结果可知，对比实施例1中杂质含量高，丙酮残留高的美罗培南原料药在温度40℃±2℃、湿度75%RH±5%RH加速试验条件下放置6个月，有关物质、溶液颜色均不符合要求，稳定性试验不合格，无法保证长期存放后的用药安全；而本发明提供的原料药，以上市包装在加速试验条件下杂质、溶液颜色仍然符合规定，稳定性很好，能够保证产品有效、安全，所以作为原料药制备注射剂用于静脉给药安全性更高，疗效更好。
本发明提供的美罗培南原料药的其他检测项，如比旋度、酸度、澄清度、细菌内毒素、无菌、水分、可见异物、不溶性微粒、有机残留、炽灼残渣、重金属、结晶水、无水含量等加速试验稳定性结果也符合要求。
本发明其他实施例制备的美罗培南原料药上述各项指标加速试验稳定性结果也同样符合要求。
2.美罗培南原料药长期试验稳定性考察
包装：铝桶；存储条件：温度25℃±2℃，湿度60%RH±5%RH
美罗培南原料药1～24个月长期试验稳定性考察结果见表2。
表2.美罗培南原料药长期试验稳定性结果
Figure BDA00001963534300201
由结果可知，以上市包装在温度25℃±2℃、湿度60%RH±5%RH长期试验条件下放置24个月，杂质仍然符合规定，稳定性很好,所以作为原料药制备注射剂用于静脉给药安全性更高，疗效更好。
本发明提供的美罗培南原料药的其他检测项，如比旋度、酸度、澄清度、颜色、细菌内毒素、无菌、水分、可见异物、不溶性微粒、有机残留、炽灼残渣、重金属、结晶水、无水含量等长期试验稳定性结果也符合要求。
本发明其他实施例制备的美罗培南原料药上述各项指标长期试验稳定性结果也同样符合要求。
3.注射用美罗培南药物组合物长期试验稳定性考察
存储条件：温度25℃±2℃，湿度60%RH±5%RH
注射用美罗培南药物组合物1～36个月长期试验稳定性考察结果见表3。
表3.注射用美罗培南药物组合物长期试验稳定性结果
Figure BDA00001963534300211
由结果可知，对比实施例1中杂质含量高，丙酮残留高的美罗培南原料药制备的组合物在温度25℃±2℃、湿度60%RH±5%RH长期试验条件下放置24个月及36个月，溶液颜色不符合要求，稳定性试验不合格，无法保证长期存放后的用药安全；而本发明提供的注射用美罗培南药物组合物在长期试验条件下溶液颜色仍然符合规定，稳定性很好，作为注射剂用于静脉给药安全性更高，疗效更好。
本发明提供的注射用美罗培南药物组合物的其他检测项，如性状、鉴别、碱度、澄清度、有关物质、干燥失重、含量均匀度、细菌内毒素、无菌、可见异物、不溶性微粒、含量测定等长期试验稳定性结果也符合要求，所以能够保证产品有效、安全。

Claims (10)

1.一种美罗培南原料药，其特征在于，以重量百分比计，所述原料药中美罗培南的含量为98.0%～101.0%，以无水物计算；有关物质中杂质A、杂质B均不大于0.25%；任何未知单个杂质不大于0.05%；除A和B外其它杂质总和不大于0.2%；丙酮残留不大于500ppm；
其中所述杂质A为：
Figure FDA0000196353421
所述杂质B为：
Figure FDA0000196353422
2.根据权利要求1所述的美罗培南原料药的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
1）使美罗培南粗品溶解在温度为50℃～80℃的水中，再将所得溶液的温度降至10℃～30℃得溶液I；其中水与美罗培南粗品的重量比为10～20：1，优选为13～16：1；
2）将经步骤1）得到的溶液I在10℃～30℃下经活性炭脱色后过滤，从而得到滤液II；
3）将经步骤2）得到的滤液II的温度降至0℃～20℃析晶，并养晶大于2小时；以及
4）向步骤3）的结晶体系中滴加丙酮，过滤得到美罗培南原料药；其中丙酮与步骤1）所加水量的体积比为0.5～2.5：1，优选为1.5～2.5：1。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1）中，以重量百分比计，所述美罗培南粗品中C17H25N3O5S的含量不少于92%，以无水物计算；杂质A、杂质B均不大于0.8%；任何未知单个杂质不大于0.3%；除A和B外其它杂质总和不大于3.0%；
其中所述杂质A为：
Figure FDA0000196353423
所述杂质B为：
Figure FDA0000196353424
优选地，以重量百分比计，所述美罗培南粗品中C17H25N3O5S的含量不少于95%，以无水物计算；杂质A、杂质B均不大于0.6%；任何未知单个杂质不大于0.3%；除A和B外其它杂质总和不大于2.0%；
优选地，步骤1）中使美罗培南粗品溶解在温度为65～75℃的水中，其中溶解时间小于5分钟，优选小于1分钟；
优选地，步骤1）中将所得溶液的温度降至15℃～25℃，其中降温时间小于5分钟，优选小于1分钟。
4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，步骤2）包括，将溶液I在15℃～25℃下经采用美罗培南粗品重量1%～20%的活性炭脱色，从而得到滤液II；
或者，步骤2）中，溶液通过活性炭过滤器在线过滤脱色。
5.根据权利要求2至4中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤3）包括，将滤液II降温至0℃～5℃析晶，并养晶3～20小时，优选8～12小时，更优选10～11小时；
优选地，所述析晶和养晶为搅拌析晶和养晶，其中搅拌速度为100～200转/分钟，优选110～130转/分钟。
6.根据权利要求2至5中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤3）还包括，在析晶前向步骤2）得到的滤液II中添加美罗培南晶种；
其中添加晶种的温度为0℃～20℃，优选0℃～10℃；添加的晶种与美罗培南粗品的质量比为1%：1～10%：1，优选1%：1～2%：1。
7.根据权利要求2至6中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤4）中，滴加丙酮时控制滤液II的温度为0℃～5℃；优选地，丙酮预冷至0℃～5℃再滴加。
8.根据权利要求2至7中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤4）中，滴加完丙酮后先养晶15分钟～2小时、优选30分钟～1小时再过滤；
优选地，过滤后，将得到的滤饼用丙酮淋洗，在20℃～40℃下真空干燥。
9.一种美罗培南药物组合物，其含有根据权利要求1所述的美罗培南原料药和药学上可结合的辅料。
10.根据权利要求9所述的美罗培南药物组合物，其特征在于，所述药学上可结合的辅料为无菌碳酸钠，其中美罗培南原料药与无菌碳酸钠的重量比为1000:195～1000：222；
优选地，所述药物组合物为注射剂。
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