KR20190051059A

KR20190051059A - 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 ⅱ, 이의 제조 방법 및 이의 용도

Info

Publication number: KR20190051059A
Application number: KR1020197011746A
Authority: KR
Inventors: 예레이
Original assignee: 충칭 룬즈 파마슈티컬 컴퍼니 리미티드.
Priority date: 2016-10-24
Filing date: 2017-07-07
Publication date: 2019-05-14
Also published as: EP3530271A4; CN107973739B; JP6957807B2; US20190256464A1; US10793521B2; JP2019536751A; CN107973739A; WO2018076783A1; EP3530271A1

Abstract

본 발명은 덱스트랄 옥시라세탐(dextral oxiracetam)의 결정형을 제공한다. 이러한 결정형은 회절각, 2θ가 17.76 ± 0.2°, 20.16 ± 0.2°, 21.20 ± 0.2°, 24.17 ± 0.2°, 또는 25.88 ± 0.2°일 때, 회절 피크를 가진다. 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형은 포스포릴콜린 및 포스포에탄올아민의 합성을 촉진할 수 있으며, 뇌 대사를 증강시키고, 뇌혈관장벽을 통한 특수한 중추신경계 경로에 대해 자극 기능을 가지고, 진정 분야 및 항-간질 분야에서 특수한 생물학적 활성을 가진다. 본 발명의 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형은 물-함유 결정형이며, 0.5 개의 물 분자를 함유하고, 73.5 ± 2℃에서 결정수(crystalline water)를 상실하고, 138.0 ± 2 ℃에서 용융 및 분해된다. 본 발명의 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형은 실온 및 0% 내지 95%의 상대 습도에서 안정하게 존재할 수 있으며, 변환하지 않고, 저장 및 제형화 가공에 사용되고, 가공 및 저장 습도에 대해 낮은 요건을 가진다.

Description

덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 Ⅱ, 이의 제조 방법 및 이의 용도

본 발명은 덱스트랄 옥시라세탐(dextral oxiracetam), 특히 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형, 이의 제조 방법 및 용도에 관한 것이다.

옥시라세탐은 그 CAS 번호가 62613-82-5이며, 1974년에 이탈리아 소재의 SmithKline Beecham Corporation사에 의해 처음으로 합성되었고 1987년에 시장에서 입수 가능하게 된, 뇌 대사를 개선하기 위한 신세대 약물이다. 옥시라세탐은 포스포릴콜린 및 포스포에탄올아민의 합성을 촉진하며, 뇌 대사를 촉진하고, 뇌혈관장벽을 통한 특수한 중추신경계 경로를 자극하고, 지능 및 기억을 개선할 수 있다. 연구는, 이의 우회전성 형태(덱스트랄 옥시라세탐)가 진정 및 항-간질 분야에서 특수한 생물학적 활성을 가지고, 낮은 독성 및 광범위한 약학적 안전성을 가짐을 보여주었다. 따라서, 덱스트랄 옥시라세탐은 기존의 고도로 독성인 항-간질 약물의 대체물이 될 것으로 예상된다.

덱스트랄 옥시라세탐

덱스트랄 옥시라세탐을 약학적 생성물로 효과적으로 개발하기 위해서는, 제조가 용이하고 허용 가능한 화학적 및 물리적 안정성을 갖는 고형 형태가 이의 가공 및 순환식 저장을 용이하게 하는 데 필요하다. 결정질 고형 형태는 일반적으로, 화합물의 순도 및 안정성을 증강시키는 데 있어서 비정질 형태보다 우수하다. 현재, 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 및 제조 방법에 관한 연구가 얼마 없고, 어떠한 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형도 개시되어 있지 않다.

발명의 요약

본 발명의 제 1 양태에 따르면, 본 발명은 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형을 제공하고, 본 발명의 완전한 특징은 하기에 기재되지만, 편의상, 제공된 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형은 "결정형 II"로 지칭된다.

본원에 나타낸 바와 같이, 다르게 언급되지 않는 한, 모든 부(part)는 중량부이고, 모든 퍼센트는 질량 퍼센트이다.

본 발명의 목적은:

17.76 ± 0.2°, 20.16 ± 0.2°, 21.20 ± 0.2°, 24.17 ± 0.2°, 및 25.88 ± 0.2°의 회절각 2θ에서 회절 피크를 갖는 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 II에 의해 달성된다.

상기 기재된 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 II는 21.20±0.2°의 회절각 2θ에서 100%의 상대 피크 세기; 20.16 ± 0.2°의 회절각 2θ에서 70% 초과 내지 100% 미만의 상대 피크 세기; 및 17.76 ± 0.2°, 24.17 ± 0.2°, 및 25.88 ± 0.2°의 회절각 2θ에서 40%의 이상의 상대 피크 세기를 가진다.

본 발명의 하나의 구현예에 따르면, 상기 기재된 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 II는 14.14 ± 0.2°, 17.76 ± 0.2°, 18.72 ± 0.2°, 20.16 ± 0.2°, 21.20 ± 0.2°, 21.52 ± 0.2°, 24.17 ± 0.2° 및 25.88 ± 0.2°의 회절각 2θ에서 회절 피크를 가진다.

본 발명의 하나의 구현예에 따르면, 상기 기재된 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 II는 10.54 ± 0.2°, 13.76 ± 0.2°, 14.14 ± 0.2°, 16.64 ± 0.2°, 17.76 ± 0.2°, 18.72 ± 0.2°, 20.16 ± 0.2°, 21.20 ± 0.2°, 21.52 ± 0.2°, 23.25 ± 0.2°, 24.17 ± 0.2°, 25.88 ± 0.2°, 27.61 ± 0.2°, 28.57 ± 0.2°, 29.24 ± 0.2° 및 31.40 ± 0.2°의 회절각 2θ에서 회절 피크를 가진다.

본 발명의 하나의 구현예에 따르면, 상기 기재된 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 II는 물-함유 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형이다. 시차 주사 열량계(DSC)의 분석은, 상기 기재된 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 II가 73.5 ± 2℃에서 결정수(crystal water)를 상실하고, 138.0 ± 2℃에서 용융되고 분해됨을 보여준다. 구체적으로, 상기 기재된 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 II는 도 2에 도시된 바와 같은 시차 주사 열량계(DSC) 패턴을 가진다.

본 발명의 제 2 양태에 따르면, 본 발명은 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 II의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은 단순한 공정이고, 산업적 생산에 적합하다.

덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 II의 제조 방법은 하기 단계:

덱스트랄 옥시라세탐을 혼합 용매에 용해시키며, 여과하고, 여과물을 뚜껑으로 밀봉시키고, 교반하는 단계; 다시 여과하고, 데시케이터(desiccator) 내에서 여과물로부터 용매를 증발시켜, 결정을 형성하고, 상기 결정을 수합하고, 건조하여, 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 II를 수득하는 단계를 포함한다. 혼합 용매는 양용매(good solvent)와 빈용매(poor solvent)를 혼합함으로써 형성되며, 여기서, 양용매는 DMF, 디메틸아세타미드, n-프로판올 또는 n-부탄올로부터 선택되고, 빈용매는 디클로로메탄, 아세톤, 에틸 아세테이트, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, n-헥산 또는 석유 에테르로부터 선택되며; 양용매가 DMF일 때, 빈용매는 디클로로메탄, 아세톤 및 에틸 아세테이트 중 임의의 하나이며; 양용매가 디메틸아세타미드일 때, 빈용매는 테트라하이드로푸란, 아세톤 및 에틸 아세테이트 중 임의의 하나이며; 양용매가 n-프로판올일 때, 빈용매는 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르 및 n-헥산 중 임의의 하나이고; 양용매가 n-부탄올일 때, 빈용매는 디클로로메탄, 디에틸 에테르 및 석유 에테르 중 임의의 하나이다.

혼합 용매가 DMF(N,N-디메틸포름아미드)와 디클로로메탄, 아세톤 및 에틸 아세테이트 중 임의의 하나의 혼합물일 때, 이는 상기 혼합 용매가 DMF와 디클로로메탄의 혼합물일 수 있거나, DMF와 아세톤의 혼합물일 수 있거나, DMF와 에틸 아세테이트의 혼합물일 수 있음을 의미한다. 유사하게는, n-프로판올이 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르 및 n-헥산 중 임의의 하나와 혼합될 때, 이는 혼합 용매가 n-프로판올과 테트라하이드로푸란의 혼합물일 수 있거나, n-프로판올과 디에틸 에테르의 혼합물일 수 있거나, n-프로판올과 n-헥산의 혼합물일 수 있음을 의미하며; 디메틸아세타미드가 테트라하이드로푸란, 아세톤 및 에틸 아세테이트 중 임의의 하나와 혼합될 때, 이는 혼합 용매가 디메틸아세타미드와 테트라하이드로푸란의 혼합물일 수 있거나, 디메틸아세타미드와 아세톤의 혼합물일 수 있거나, 디메틸아세타미드와 에틸 아세테이트의 혼합물일 수 있음을 의미하며; n-부탄올이 디클로로메탄, 디에틸 에테르 및 석유 에테르 중 임의의 하나와 혼합될 때, 이는 혼합 용매가 n-부탄올과 디클로로메탄의 혼합물일 수 있거나, n-부탄올과 디에틸 에테르의 혼합물일 수 있거나, n-부탄올과 석유 에테르의 혼합물일 수 있음을 의미한다.

본 발명의 하나의 구현예에 따르면, 상기 기재된 덱스트랄 옥시라세탐 : 혼합 용매의 질량-대-부피 비(g/mL)는 1 : 2 내지 1 : 10이다.

본 발명의 하나의 구현예에 따르면, 상기 기재된 혼합 용매 내의 양용매 : 빈용매의 부피비는 1 : 1 내지 1 : 7; 바람직하게는 1 : 2 내지 1 : 5이다.

본 발명의 하나의 구현예에 따르면, 여과물을 뚜껑으로 밀봉한 후, 교반 시간은 3 시간 내지 24 시간이고, 교반 속도는 100 r/분 내지 150 r/분이다.

본 발명의 하나의 구현예에 따르면, 결정의 여과 및 수합 후, 건조를 10 ℃ 내지 40 ℃ 및 55% 내지 85%의 상대 습도에서 4 시간 내지 6 시간 동안 수행하고; 바람직하게는 25 ℃ 내지 40 ℃ 및 65% 내지 85%의 상대 습도에서 5 시간 내지 6시간 동안 수행한다.

본 발명의 하나의 구현예에 따르면, 상기 기재된 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 II의 제조 방법은 하기 단계:

덱스트랄 옥시라세탐 : 혼합 용매의 질량-대-부피 비(g/mL)를 1 : 2 내지 1 : 10으로 하여 덱스트랄 옥시라세탐을 혼합 용매에 용해시키며, 여과하고, 여과물을 뚜껑으로 밀봉시키고, 100 r/분 내지 150 r/분의 속도에서 5 시간 내지 24시간 동안 교반하는 단계; 다시 여과하고, 여과물을 데시케이터에 놔두어 용매를 증발시켜, 결정을 형성하고, 상기 결정을 수합하고, 수합된 결정을 25 ℃ 내지 40 ℃ 및 65% 내지 85%의 상대 습도에서 5 시간 내지 6시간 동안 건조하여, 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 II를 수득하는 단계를 포함한다. 혼합 용매는 양용매와 빈용매를 혼합함으로써 형성되고, 양용매 : 빈용매의 부피비는 1 : 2 내지 1 : 5이며, 여기서, 양용매는 DMF, 디메틸아세타미드, n-프로판올 또는 n-부탄올로부터 선택되고, 빈용매는 디클로로메탄, 아세톤, 에틸 아세테이트, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, n-헥산 또는 석유 에테르로부터 선택되며; 양용매가 DMF일 때, 빈용매는 디클로로메탄, 아세톤 및 에틸 아세테이트 중 임의의 하나이며; 양용매가 디메틸아세타미드일 때, 빈용매는 테트라하이드로푸란, 아세톤 및 에틸 아세테이트 중 임의의 하나이며; 양용매가 n-프로판올일 때, 빈용매는 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르 및 n-헥산 중 임의의 하나이고; 양용매가 n-부탄올일 때, 빈용매는 디클로로메탄, 디에틸 에테르 및 석유 에테르 중 임의의 하나이다.

본 발명의 원료 덱스트랄 옥시라세탐은 상업적으로 입수 가능한 생성물일 수 있거나, 자가-제조될 수 있고, 나머지 원료 또는 시약들은 모두 상업적으로 입수 가능한 제품이다. 본 발명의 결정형의 제조에서, 여과는 당업계에 잘 공지된 종래의 고체-액체 분리 방법이다.

본 발명의 제 3 양태에 따르면, 본 발명은 간질의 예방 또는 치료용 항-간질 약물의 제조를 위한 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 II(치료학적 유효량)의 용도를 제공한다. 본 발명은 간질의 급성 발작의 예방 또는 치료용 항-간질 약물의 제조, 특히 간질의 급성 및 중증 발작의 예방 또는 치료용 항-간질 약물의 제조를 위한 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 II의 용도를 제공한다. 본 발명은 간질의 전신 발작의 예방 또는 치료용 항-간질 약물의 제조를 위한 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 II의 용도를 제공한다. 본 발명은 간질의 부분 발작의 예방 또는 치료용 항-간질 약물의 제조를 위한 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 II의 용도를 제공한다. 본 발명은 간질지속상태의 예방 또는 치료용 항-간질 약물의 제조를 위한 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 II의 용도를 제공한다. 본 발명의 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 II는 비정상적인 뇌 방전의 안정화, 진정, 항-간질 등에서 특수한 약리학적 활성을 나타내고; 수중 100 mg/mL 이상의 용해도, 및 높은 생체이용률을 가진다.

본 발명의 제 4 양태에 따르면, 본 발명은 상기 기재된 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 II 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 (비제한적으로) 경구, 직장, 질통과, 비내, 흡입, 국소(경피 포함) 또는 비경구 투여를 포함한 투여를 위한 정제, 분말, 과립, 주사제, 캡슐, 점적주입 알약, 서방형 제형, 및 주사용 동결건조 분말을 포함한 임의의 임상적으로 허용 가능한 약학적 투여량 형태로 존재한다.

유리한 효과

본 발명은 17.76 ± 0.2°, 20.16 ± 0.2°, 21.20 ± 0.2°, 24.17 ± 0.2°, 및 25.88 ± 0.2°의 회절각 2θ에서 회절 피크를 가지고, 21.20 ± 0.2°의 회절각 2θ에서 100%의 상대 피크 세기; 20.16 ± 0.2°의 회절각 2θ에서 70% 초과 내지 100% 미만의 상대 피크 세기; 및 17.76 ± 0.2°, 24.17 ± 0.2°, 및 25.88 ± 0.2°의 회절각 2θ에서 40% 이상의 상대 피크 세기를 갖는 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형을 제공한다. 본 발명의 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 II는 포스포릴콜린 및 포스포에탄올아민의 합성을 촉진하며, 뇌 대사를 촉진하고, 뇌혈관장벽을 통한 특수한 중추신경계 경로를 자극할 수 있고, 진정, 항-간질 등의 분야에서 특수한 생물학적 활성을 가진다. 본 발명의 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 II는 물-함유 결정형이며, 73.5 ± 2℃에서 결정수를 상실하고, 138.0 ± 2℃에서 용융 및 분해된다. 본 발명의 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 II는 수중 높은 용해 속도, 수중 100 mg/mL 이상의 용해도, 및 높은 생체이용률을 가진다. 본 발명의 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형을 비커에 넣고, 항온 및 항습 챔버 내에서 40℃ ± 2℃의 온도 및 75% ± 5%의 상대 습도에서 가속 안정성 시험을 수행한다. 그 결과는, 본 발명의 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형가 2 시간 내지 15 일 사이에 결정 변환을 겪지 않았음을 보여준다. 본 발명의 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형는 실온 및 0% 내지 95%의 상대 습도에서 안정할 수 있고 결정 변환을 겪지 않는다. 또한, 이는 양호한 유동성을 가지며, 제형화 공정은 높은 순응성을 가지고 여러 가지 약학적 조성물의 제조에 적합하며, 상기 조성물은 정제, 캡슐, 점적주입 알약, 서방형 제형, 및 주사용 동결건조 분말과 같은 약학적 조제물로 제조될 수 있다. 본 발명의 제조 방법은 저렴하고 용이하게 입수 가능한 원료를 채택하고, 제조된 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 II는 높은 순도를 가진다. 제조 방법은 온화한 조건 및 간단한 조작을 필요로 하며, 낮은 수준의 불순물을 도입하고, 양호한 재현성을 가지며; 제조 공정은 조절이 용이하며, 높은 안전성을 가지고, 산업적 생산에 적합하다.

도 1은 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 II의 분말 회절 패턴이다.
도 2는 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 II의 시차 주사 열량계(DSC) 패턴이다.

정의

본 발명의 화합물, 결정형, 용도, 조성물 및 방법을 설명함에 있어서, 달리 언급되지 않는 한, 하기 용어는 하기 의미를 갖는다.

용어 "치료학적 유효량"은 그 양이 치료를 필요로 하는 환자에게 투여되는 경우 치료 효과를 내기에 충분한 양을 의미한다. 본원에서 사용되는 용어 "치료"란 환자, 예를 들어, 포유류(특히 인간)의, 하기 (a)~(d)를 포함하는 질환, 질병 또는 의학적 상태의 치료를 의미한다:

(a) 질환, 질병 또는 의학적 상태의 발생 예방, 즉 환자의 예방적 치료;

(b) 질환, 질병 또는 의학적 상태의 개선, 즉 다른 치료제의 역행 효과를 포함하는, 환자의 질환, 질병 또는 의학적 상태의 제거 또는 개선;

(c) 질환, 질병 또는 의학적 상태의 억제, 즉 환자의 질환, 질병 또는 의학적 상태의 발생 경감 또는 금지; 또는

(d) 환자의 질환, 질병 또는 의학적 상태의 증상 완화.

명세서 및 첨부되는 청구범위에서와 같은 단수 형태에는 내용에서 달리 명확히 언급되지 않는 한, 복수의 참조물이 포함될 수 있음이 주지된다.

바람직한 구현예의 상세한 설명

본 발명은 하기 실시예에 의해 상세히 설명된다. 하기 실시예는 본 발명을 추가로 예시하고자 하는 것이고, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되는 것이 아님을 주목해야 한다. 본 발명에 대한 일부 비-본질적인 변형 및 조정은 본 발명에서 기 언급된 요약에 따라 통상의 기술자에 의해 이루어질 수 있다.

덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 II의 제조

실시예 1

1 g의 덱스트랄 옥시라세탐(Chongqing Runze Pharmaceutical Co., Ltd.)을 6 mL의 혼합 용매(2 mL의 DMF 및 4 mL의 디클로로메탄) 용액에 용해시키고, 용해를 위해 50 ℃에서 가열하고, 여과한 다음, 여과물을 뚜껑으로 밀봉시키고, 100 r/분 내지 150 r/분의 속도에서 약 15 시간 동안 교반하고, 다시 여과하였다. 여과 후, 여과물을 데시케이터에 놔두어 용매를 증발시켜, 결정을 형성하였다. 상기 결정을 수합하고, 30 ± 2℃ 및 80% 내지 85%의 상대 습도에서 5 시간 내지 6시간 동안 건조하고, 덱스트랄 옥시라세탐 결정을 수득하였다.

실시예 2

실시예 1에서 수득된 덱스트랄 옥시라세탐 결정으로 분말 회절 실험을 수행하였다.

분말 회절 측정(XRPD):

측정용 장비 및 조건: 실온에서 Bruker D2 PHASER 분말 회절계를 사용하여 측정을 수행하였다. 측정 조건은: 광원으로서 Cu Kα(1.5418 Å) 방사선, 30 kV의 전압, 10 mA의 전류, 0.014°의 시험 단계 길이, 0.1 s/단계의 스캔 속도, 및 5-40°(2θ)의 스캔 범위였다. 측정에 따르면, 실시예 1에서 제조된 덱스트랄 옥시라세탐 결정은 10.54 ± 0.2°, 13.76 ± 0.2°, 14.14 ± 0.2°, 16.64 ± 0.2°, 17.76 ± 0.2°, 18.72 ± 0.2°, 20.16 ± 0.2°, 21.20 ± 0.2°, 21.52 ± 0.2°, 23.25 ± 0.2°, 24.17 ± 0.2°, 25.88 ± 0.2°, 27.61 ± 0.2°, 28.57 ± 0.2°, 29.24 ± 0.2° 및 31.40 ± 0.2°의 회절각 2θ에서 회절 피크를 가진다. 편의상, 결정을 "덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 II"로 지칭하고, 이의 분말 회절 패턴을 도 1에 도시하고, 회절 데이터의 분석을 하기 표 1로서 제시한다.

상기 표 1에서 알 수 있듯이, 본 발명의 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 II는 21.20 ± 0.2°의 회절각 2θ에서 100%의 상대 피크 세기; 20.16 ± 0.2°의 회절각 2θ에서 70% 초과 내지 100% 미만의 상대 피크 세기; 및 17.76 ± 0.2°, 24.17 ± 0.2°, 및 25.88 ± 0.2°의 회절각 2θ에서 40%의 이상의 상대 피크 세기를 가진다.

시차 주사 열량계(DSC) 패턴의 측정:

측정용 장비 및 조건: DSC 시험을 시차 주사 열량계(STA 409PC, Netzsch, 독일 소재)를 사용하여 수행하였다. 시험 방법은: DSC 도가니(crucible) 내에서 시료의 양(1 mg 내지 2 mg)을 정확하게 칭량하고, 도가니를 뚜껑으로 밀봉시키고, 상기 도가니 및 참조로서의 빈(empty) 도가니를 20 ℃에서 200 ℃로 가열한 다음, 알루미늄 도가니를 질소 분위기에 놓고, 10 ℃/min의 속도로 가열하는 단계를 포함하며, 여기서, 시료 챔버 내 질소 유속은 20 mL/분이다. 본 발명의 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 II의 시차 주사 열량계(DSC) 패턴은 도 2에 도시되어 있으며, 본 발명의 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 II는 약 73.5 ℃에서 결정수를 상실하고, 흡열 전이 온도는 약 138.0 ℃이다. Karl-Fischer 방법에 의해 측정된 바와 같이 본 발명의 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 II의 물 함량은 5.56%(이론적 물 함량: 5.52%)이며, 이는 열무게 분석 특징과 조합하여, 본 발명의 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 II가 헤미하이드레이트임을 가리킨다.

실시예 1을 참조로, 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 II를 실시예 3 내지 12에 따라 제조하였다.

실시예 3

1 g의 덱스트랄 옥시라세탐을 5 mL의 혼합 용매(1 mL의 DMF 및 4 mL의 에틸 아세테이트) 용액에 용해시키고, 용해를 위해 45 ℃에서 가열하고, 여과한 다음, 여과물을 뚜껑으로 밀봉시키고, 약 150 r/분의 속도에서 약 12 시간 동안 교반하고, 다시 여과하였다. 여과 후, 여과물을 데시케이터에 놔두어 용매를 증발시켜, 결정을 형성하였다. 상기 결정을 수합하고, 수합된 결정을 30 ± 2℃ 및 75% 내지 80%의 상대 습도에서 4 시간 내지 5시간 동안 건조하였다. 그 후, 수득된 결정을 실시예 2의 방법을 사용하여 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 II로서 식별하였다.

실시예 4

1 g의 덱스트랄 옥시라세탐을 8 mL의 혼합 용매(1 mL의 DMF 및 7 mL의 아세톤) 용액에 용해시키고, 용해를 위해 45 ℃에서 가열하고, 여과한 다음, 여과물을 뚜껑으로 밀봉시키고, 약 100 r/분의 속도에서 약 20 시간 동안 교반하고, 다시 여과하였다. 여과 후, 여과물을 데시케이터에 놔두어 용매를 증발시켜, 결정을 형성하였다. 상기 결정을 수합하고, 수합된 결정을 25 ± 2℃ 및 80% 내지 85%의 상대 습도에서 약 6시간 동안 건조하였다. 그 후, 수득된 결정을 실시예 2의 방법을 사용하여 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 II로서 식별하였다.

실시예 5

500 mg의 덱스트랄 옥시라세탐을 2 mL의 혼합 용매(1 mL의 n-프로판올 및 1 mL의 테트라하이드로푸란) 용액에 용해시키고, 용해를 위해 50 ℃에서 가열하고, 여과한 다음, 여과물을 뚜껑으로 밀봉시키고, 약 120 r/분의 속도에서 약 8 시간 동안 교반하고, 다시 여과하였다. 여과 후, 여과물을 데시케이터에 놔두어 용매를 증발시켜, 결정을 형성하였다. 상기 결정을 수합하고, 수합된 결정을 15 ± 2℃ 및 70% 내지 75%의 상대 습도에서 약 10 시간 동안 건조하였다. 그 후, 수득된 결정을 실시예 2의 방법을 사용하여 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 II로서 식별하였다.

실시예 6

1 g의 덱스트랄 옥시라세탐을 6 mL의 혼합 용매(1 mL의 n-프로판올 및 5 mL의 디에틸 에테르) 용액에 용해시키고, 용해를 위해 60 ℃에서 가열하고, 여과한 다음, 여과물을 뚜껑으로 밀봉시키고, 약 150 r/분의 속도에서 약 5 시간 동안 교반하고, 다시 여과하였다. 여과 후, 여과물을 데시케이터에 놔두어 용매를 증발시켜, 결정을 형성하였다. 상기 결정을 수합하고, 수합된 결정을 40 ± 2℃ 및 65% 내지 70%의 상대 습도에서 약 4 시간 동안 건조하였다. 그 후, 수득된 결정을 실시예 2의 방법을 사용하여 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 II로서 식별하였다.

실시예 7

1 g의 덱스트랄 옥시라세탐을 6 mL의 혼합 용매(1 mL의 n-프로판올 및 5 mL의 n-헥산) 용액에 용해시키고, 용해를 위해 30 ℃에서 가열하고, 여과한 다음, 여과물을 뚜껑으로 밀봉시키고, 약 130 r/분의 속도에서 약 5 시간 동안 교반하고, 다시 여과하였다. 여과 후, 여과물을 데시케이터에 놔두어 용매를 증발시켜, 결정을 형성하였다. 상기 결정을 수합하고, 수합된 결정을 25 ± 2℃ 및 85% 내지 95%의 상대 습도에서 약 5 시간 동안 건조하였다. 그 후, 수득된 결정을 실시예 2의 방법을 사용하여 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 II로서 식별하였다.

실시예 8

1 g의 덱스트랄 옥시라세탐을 10 mL의 혼합 용매(2 mL의 n-부탄올 및 8 mL의 디클로로메탄) 용액에 용해시키고, 용해를 위해 40 ℃에서 가열하고, 여과한 다음, 여과물을 뚜껑으로 밀봉시키고, 약 150 r/분의 속도에서 약 5 시간 동안 교반하고, 다시 여과하였다. 여과 후, 여과물을 데시케이터에 놔두어 용매를 증발시켜, 결정을 형성하였다. 상기 결정을 수합하고, 수합된 결정을 35 ± 2℃ 및 80% 내지 85%의 상대 습도에서 약 6 시간 동안 건조하였다. 그 후, 수득된 결정을 실시예 2의 방법을 사용하여 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 II로서 식별하였다.

실시예 9

1 g의 덱스트랄 옥시라세탐을 8 mL의 혼합 용매(2 mL의 디메틸아세타미드 및 6 mL의 테트라하이드로푸란) 용액에 용해시키고, 용해를 위해 30 ℃에서 가열하고, 여과한 다음, 여과물을 뚜껑으로 밀봉시키고, 약 200 r/분의 속도에서 약 5 시간 동안 교반하고, 다시 여과하였다. 여과 후, 여과물을 데시케이터에 놔두어 용매를 증발시켜, 결정을 형성하였다. 상기 결정을 수합하고, 수합된 결정을 30 ± 2℃ 및 80% 내지 85%의 상대 습도에서 약 5 시간 동안 건조하였다. 그 후, 수득된 결정을 실시예 2의 방법을 사용하여 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 II로서 식별하였다.

실시예 10

1 g의 덱스트랄 옥시라세탐을 7 mL의 혼합 용매(2 mL의 디메틸아세타미드 및 5 mL의 아세톤) 용액에 용해시키고, 용해를 위해 30 ℃에서 가열하고, 여과한 다음, 여과물을 뚜껑으로 밀봉시키고, 약 200 r/분의 속도에서 약 5 시간 동안 교반하고, 다시 여과하였다. 여과 후, 여과물을 데시케이터에 놔두어 용매를 증발시켜, 결정을 형성하였다. 상기 결정을 수합하고, 수합된 결정을 35 ± 2℃ 및 75% 내지 80%의 상대 습도에서 약 5 시간 동안 건조하였다. 그 후, 수득된 결정을 실시예 2의 방법을 사용하여 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 II로서 식별하였다.

실시예 11

1 g의 덱스트랄 옥시라세탐을 10 mL의 혼합 용매(2 mL의 디메틸아세타미드 및 8 mL의 에틸 아세테이트) 용액에 용해시키고, 용해를 위해 30 ℃에서 가열하고, 여과한 다음, 여과물을 뚜껑으로 밀봉시키고, 약 130 r/분의 속도에서 약 5 시간 동안 교반하고, 다시 여과하였다. 여과 후, 여과물을 데시케이터에 놔두어 용매를 증발시켜, 결정을 형성하였다. 상기 결정을 수합하고, 수합된 결정을 35 ± 2℃ 및 75% 내지 80%의 상대 습도에서 약 5 시간 동안 건조하였다. 그 후, 수득된 결정을 실시예 2의 방법을 사용하여 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 II로서 식별하였다.

실시예 12

1 g의 덱스트랄 옥시라세탐을 6 mL의 혼합 용매(2 mL의 n-프로판올 및 4 mL의 n-헥산) 용액에 용해시키고, 용해를 위해 40 ℃에서 가열하고, 여과한 다음, 여과물을 뚜껑으로 밀봉시키고, 약 150 r/분의 속도에서 약 4 시간 동안 교반하고, 다시 여과하였다. 여과 후, 여과물을 데시케이터에 놔두어 용매를 증발시켜, 결정을 형성하였다. 상기 결정을 수합하고, 수합된 결정을 25 ± 2℃ 및 80% 내지 85%의 상대 습도에서 약 5 시간 동안 건조하였다. 그 후, 수득된 결정을 실시예 2의 방법을 사용하여 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 II로서 식별하였다.

덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 II의 성능 측정 실험

실시예 13 동적 증기 흡착(DVS; Dynamic Vapor Sorption) 시험

시험 매개변수를 하기와 같이 제공하였다:

칭량: Ultra Digital Microbalance SMS Ultra BalanceTM; 유속: N2, 200 sccm, 시스템 제어 소프트웨어: DVS-Intrinsic 제어 소프트웨어 버전 1.0.3.1, 데이터 분석 소프트웨어: Isotherm(ISO) 분석 스위트.

22.4 mg의 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 II 시료를 시험을 위해 칭량하고, RH = 0%에서 건조하고, 표면 상에 흡착된 수분의 제거를 보장하기 위해 질량(mass)을 균형 잡고, 그 후에 금속 시료 트레이 위에 놓은 다음, 0% RH에서 2 시간 동안 건조하였다. 시험을 25℃의 항온에서 수행하고, 상대 습도(RH%)를 10% 구배로 0%에서 90%까지, 다시 0% RH까지 순환적으로 다르게 하면서 조절하였다. 습도에 따른 시료 중량의 변화를 측정하였으며, 이러한 측정을 분말 X-선 회절 특징과 조합하여, 시료의 결정형 변환에 미치는 습도의 효과를 관찰하였다. 시료의 결정형은 여전히 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 II인 것으로 확인되었다.

실시예 14 가속 시험

약전 2010 부록 XIXC의 "활성 성분 약학적 성분 및 약학적 조제물의 안정성 시험에 대한 가이드라인" 하의 활성 약학적 성분의 가속 시험에 관한 조항에 따라 결정형의 안정성에 대한 가속 시험을 수행하였다. 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 II를 비커에 넣고, 시험을 항온 및 항습 챔버 내에서 40℃ ± 2℃의 온도 및 75% ± 5%의 상대 습도에서 수행하였다.

시험 결과: 2시간 후, 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 II에 변화가 없었으며; 10일 후, 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 II에 변화가 없었고; 15일 후에도, 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 II에 여전히 변화가 없는 것으로 확인되었다.

본 발명의 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 II는 실온 및 0% 내지 95%의 상대 습도에서 안정하게 존재할 수 있고, 어떠한 결정 변환도 발생하지 않음을 알 수 있다. 본 발명의 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 II가 저장 또는 제형화 가공에 사용되는 경우, 가공 및 저장 습도에 대한 요건이 감소된다.

덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 II를 포함하는 조성물의 제조

실시예 15

덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 II를 포함하는 1000 개의 캡슐을 예로서 취하고, 1개 캡슐 당 실시예 1의 방법에 의해 제조된 180 mg의 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 II, 1개 캡슐 당 90.8 mg의 미세결정질 셀룰로스, 1개 캡슐 당 82 mg의 압축성 전분, 1개 캡슐 당 7.2 mg의 활석 분말 및 적절한 양의 10% 폴리비닐피롤리돈을 사용함으로써 이들 캡슐을 제조하였다. 특정 제조 방법은 하기와 같이 주어졌다: 먼저, 원료 및 부형제를 80-메쉬 체에 통과시키고; 상기 언급된 양의 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 II, 미세결정질 셀룰로스 및 압축성 전분을 칭량하고, 균일하게 혼합한 다음, 10% PVP 에탄올 용액을 첨가하여, 연질 물질을 제조하고, 펠렛화하고, 건조한 다음, 과립화하였으며; 상기 언급된 양의 활석 분말을 과립물에 첨가하고, 균일하게 혼합한 다음, 캡슐 내에 충전하였다.

실시예 16

실시예 1의 방법에 의해 제조된 60 g의 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 II 및 140 g의 소르비톨을 50 ℃ 내지 58 ℃ 사이에서 온도를 조절하면서 혼합 장치 내에서 500 mL의 주사용수에 용해시키고, 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 용액을 25 ℃까지 냉각시켰다. 활성탄을 상기 제조된 용액에 첨가하여 탈색시키고, 그 후에 상기 활성탄을 여과에 의해 제거하였다. 포스페이트 완충제를 첨가하여, 상기 용액의 pH를 6.0으로 조정하고, 후속해서 주사용수를 5000 ml가 될 정도까지 첨가하고, 충전시키고, 밀봉한 다음, 105 ℃에서 30 분 동안 멸균시키고, 주사제를 수득하였다.

Claims

17.76 ± 0.2°, 20.16 ± 0.2°, 21.20 ± 0.2°, 24.17 ± 0.2°, 및 25.88 ± 0.2°의 회절각 2θ에서 회절 피크를 갖는 덱스트랄 옥시라세탐(dextral oxiracetam)의 결정형 II.

제 1 항에 있어서,
상기 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 II가 21.20 ± 0.2°의 회절각 2θ에서 100%의 상대 피크 세기; 20.16 ± 0.2°의 회절각 2θ에서 70% 초과 내지 100% 미만의 상대 피크 세기; 및 17.76 ± 0.2°, 24.17 ± 0.2°, 및 25.88 ± 0.2°의 회절각 2θ에서 40%의 이상의 상대 피크 세기를 갖는 것을 특징으로 하는, 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 II.

제 1 항에 있어서,
상기 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 II가 14.14 ± 0.2°, 17.76 ± 0.2°, 18.72 ± 0.2°, 20.16 ± 0.2°, 21.20 ± 0.2°, 21.52 ± 0.2° 24.17 ± 0.2° 및 25.88 ± 0.2°의 회절각 2θ에서 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 하는, 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 II.

제 1 항에 있어서,
상기 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 II가 10.54 ± 0.2°, 13.76 ± 0.2°, 14.14 ± 0.2°, 16.64 ± 0.2°, 17.76 ± 0.2°, 18.72 ± 0.2°, 20.16 ± 0.2°, 21.20 ± 0.2°, 21.52 ± 0.2°, 23.25 ± 0.2°, 24.17 ± 0.2°, 25.88 ± 0.2°, 27.61 ± 0.2°, 28.57 ± 0.2°, 29.24 ± 0.2° 및 31.40 ± 0.2°의 회절각 2θ에서 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 하는, 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 II.

제 1 항에 있어서,
상기 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 II가 138.0 ± 2 ℃에서 용융되고 분해되는 것을 특징으로 하는, 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 II.

제 1 항에 있어서,
상기 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 II가 도 2에 도시된 바와 같은 시차 주사 열량계(DSC) 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는, 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 II.

제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 II의 제조 방법으로서, 상기 방법은
덱스트랄 옥시라세탐을 혼합 용매에 용해시키며, 여과하고, 여과물을 뚜껑으로 밀봉시키고, 교반하는 단계;
다시 여과하고, 여과 후, 데시케이터(desiccator) 내에서 여과물로부터 용매를 증발시켜, 결정을 형성하고, 상기 결정을 수합하고, 건조하여, 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 II를 수득하는 단계를 적용하고;
상기 혼합 용매는 양용매(good solvent)와 빈용매(poor solvent)를 혼합함으로써 형성되고, 상기 양용매는 DMF, 디메틸아세타미드, n-프로판올 또는 n-부탄올로부터 선택되며, 상기 빈용매는 디클로로메탄, 아세톤, 에틸 아세테이트, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, n-헥산 또는 석유 에테르로부터 선택되며; 상기 양용매가 DMF일 때, 상기 빈용매는 디클로로메탄, 아세톤 및 에틸 아세테이트 중 임의의 하나이며; 상기 양용매가 디메틸아세타미드일 때, 상기 빈용매는 테트라하이드로푸란, 아세톤 및 에틸 아세테이트 중 임의의 하나이며; 상기 양용매가 n-프로판올일 때, 상기 빈용매는 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르 및 n-헥산 중 임의의 하나이고; 상기 양용매가 n-부탄올일 때, 상기 빈용매는 디클로로메탄, 디에틸 에테르 및 석유 에테르 중 임의의 하나인, 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 II의 제조 방법.

제 7 항에 있어서,
상기 덱스트랄 옥시라세탐 : 상기 혼합 용매의 질량-대-부피 비가 g/mL에서 1 : 2 내지 1 : 10이고, 상기 혼합 용매 내 상기 양용매 : 상기 빈용매의 부피비가 1 : 1 내지 1 : 7인 것을 특징으로 하는, 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 II의 제조 방법.

제 7 항 또는 제 8 항에 있어서,
상기 여과물을 뚜껑으로 밀봉시킨 후, 교반 시간이 3 시간 내지 24 시간이고, 교반 속도가 100 r/분 내지 150 r/분인 것을 특징으로 하는, 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 II의 제조 방법.

제 7 항 또는 제 8 항에 있어서,
상기 결정의 여과 및 수합 후, 건조를 10 ℃ 내지 40 ℃ 및 55% 내지 85%의 상대 습도에서 4 시간 내지 10 시간 동안 수행하는 것을 특징으로 하는, 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 II의 제조 방법.

제 7 항에 있어서,
상기 방법이
덱스트랄 옥시라세탐 : 혼합 용매의 질량-대-부피 비를 g/mL에서 1 : 2 내지 1 : 10으로 하여 덱스트랄 옥시라세탐을 혼합 용매에 용해시키며, 여과하고, 여과물을 뚜껑으로 밀봉시키고, 100 r/분 내지 150 r/분의 속도에서 5 시간 내지 24 시간 동안 교반하고, 다시 여과하는 단계;
여과 후, 여과물을 데시케이터에 놔두어 용매를 증발시켜, 결정을 형성하고, 상기 결정을 수합하고, 수합된 결정을 25 ℃ 내지 40 ℃ 및 65% 내지 85%의 상대 습도에서 5 시간 내지 6시간 동안 건조하여, 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 II를 수득하는 단계를 적용하고;
상기 혼합 용매는 양용매 : 빈용매의 부피비를 1 : 2 내지 1 : 5로 하여 양용매와 빈용매를 혼합함으로써 형성되고, 여기서, 상기 양용매는 DMF, 디메틸아세타미드, n-프로판올 또는 n-부탄올로부터 선택되고, 상기 빈용매는 디클로로메탄, 아세톤, 에틸 아세테이트, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, n-헥산 또는 석유 에테르로부터 선택되며; 상기 양용매가 DMF일 때, 상기 빈용매는 디클로로메탄, 아세톤 및 에틸 아세테이트 중 임의의 하나이며; 상기 양용매가 디메틸아세타미드일 때, 상기 빈용매는 테트라하이드로푸란, 아세톤 및 에틸 아세테이트 중 임의의 하나이며; 상기 양용매가 n-프로판올일 때, 상기 빈용매는 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르 및 n-헥산 중 임의의 하나이고; 상기 양용매가 n-부탄올일 때, 상기 빈용매는 디클로로메탄, 디에틸 에테르 및 석유 에테르 중 임의의 하나인 것을 특징으로 하는, 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 II의 제조 방법.

항-간질 약물의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 II의 용도.

제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 II, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.

제 13 항에 있어서,
상기 조성물이 정제, 분말, 과립, 주사제, 캡슐, 점적주입 알약, 서방형 제형, 주사용 동결건조 분말인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.