CH629219A5 - Verfahren zur herstellung von neuen anthracyclinglycosid-derivaten. - Google Patents

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CH629219A5
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Gosalvez Mario
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    • C07H15/20Carbocyclic rings
    • C07H15/24Condensed ring systems having three or more rings
    • C07H15/252Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
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Description

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PATENTANSPRÜCHE
J. Verfahren zur Herstellung von neuen Anthracyclinglycosid* Derivaten, dadurch gekennzeichnet, dass man a i mindestens ein Mol eines Ausgangs-Anthracyclinglyco-sids in Lösung mit mindestens 1 Mol eines Metallkations vereinigt, wobei die Affinität des Metallkations für Bidentatli-ganden der Glycosidmoleküle grösser ist als jene von Ca (II),
b) den pH-Wert des erhaltenen Systems auf 6,5 bis 7,5 einstellt, um die Chelierung der Metallkationen durch Bidentat-liganden zu fördern, wobei lösliche, monomere, metallhaltige Anthracyclinglycosid-Derivate gebildet werden,
c) die erhaltene Lösung von festen metallhaltigen Nebenprodukten abtrennt und d) unmittelbar nach der Abtrennung die Lösung durch schnelles Gefrieren behandelt, um eine weitere Reaktion zwischen Anthracyclinglycosid und Metallkationen zu verhindern.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 1 Mol Anthracyclinglycosid mit mindestens 2 Mol eines Kations aus der Gruppe Fe(II), Fe(III), Cu(II) und Co(II) vereinigt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangs-Anthracyclinglycosid Doxorubicin oder Daunorubicin verwendet.
4. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man die Vereinigung von Anthracyclinglycosid und Metallkation in wässriger Lösung ausführt.
5. Nach dem Verfahren nach Anspruch 1 hergestellte neue Anthracyclinglycosid-Derivate.
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'»III OH
(I)
Anthracyclinglycosidantibiotika sind jene, in welchen ein Tetrahydronaphthacenchromophor an einen Zucker, am häufigsten einen basischen Zucker, gebunden ist. Repräsentative Beispiele derartiger Antibiotika sind folgende:
Doxorubicin Daunorubicin Daunorubicinol Pyrromycin Rutilantin Cinerubin A Cinerubin B Aklavin Rhodomycin A Rhodomycin B y-Rhodomycin 1 y-Rhodomycin 2 y-Rhodomycin 3 y-Rhodomycin 4 Isorhodomycin A Reticulomycin A Doxorubicinol
Reticulomycin B
Isochinocyclin A
Galirubin
Mycetin
Mycetin A
Violacin a-Citromycin y-Citromycin
10-Deoxyrhodomycin
ß-Isorhodomycin y-Isorhodomycin e-Isorhodomycin
Minomycin
Aquayamycin
Ayamycin
Nogalomycin
Von diesen haben Doxorubicin (US-PS 590 028), Daunorubicin (GB-PS 1 003 383) und deren Derivate und Analoga weitgehend Aufmerksamkeit als onkolytische Mittel gefunden, d.h. als Mittel, die bei der Behandlung von Leukämie und in der anderen Krebschemotherapie verwendbar sind.
Doxorubicin besitzt die Formel is worin Ri -COCH2OH darstellt und R die besondere Dauno-saminylgruppe der Formel
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39 ist. Wenn hingegen Ri -COCH3 bedeutet, resultiert die Formel von Daunorubicin. Viele Analoga dieser Verbindungen wurden hergestellt, hauptsächlich durch Behandlungen an der Hydroxymethylketongruppe von Doxorubicin, der Methylicetongruppe von Daunorubicin und an der 35 Daunosaminylaminogruppe beider Verbindungen. Repräsentative Analoga sind beispielsweise in der US-PS 3 686 136, in J. Med. Chem. 15,872 (1973), von IC. Yamamoto et al., in den DE-PS 2327211,2 557 537 und 1 920 198, in Agents and Actions 5/4,383 (1975) von E. Bachman et al., in Cancer 4» Chemother. Rep. 6, 115 (1975) von P. Chandra, id. 123 von F. Arcamone und in Cancer Chemother Rep. 4,707 (1975) von G. Zbinden et al. beschrieben. Als Derivat von besonderem Interesse kann Rubidazon erwähnt werden, d.h. die Verbindung der Formel (I), worin R die in Formel (II) ange-45 gebene Bedeutung hat und Ri -CCHsNNHCO-CöHs darstellt. Andere sind Doxorubicinol und Daunorubicinol.
Ein Problem, das dauernd mit der Verwendung dieser onkolytischen Anthracyclinglycoside verbunden ist, stammt von deren hoher allgemeiner, hämatologischer, digestiver 50 und kardialer Toxizität, welche deren verbreitetere Verwendung auf für die wirksame Krebschemotherapie adäquate Dosen beschränkt hat. Die Kardiotoxizität dieser Heilmittel hat sich als besonders störend erwiesen. Somit folgt der Verwendung von Doxorubicin bei kumulativen Dosen im Über-55 schuss von 500 mg pro m2 schwere, oft letale, Kardiotoxizität. Das Problem der Toxizität, das mit Doxorubicin verbunden ist, hat zu vielen Versuchen geführt, die Verbindung in zweckmässiger Weise zu modifizieren, doch musste vor kurzem, nämlich im Jahre 1975, eine Forschergruppe fest-6» stellen, dass die Verbindung, die die starke und Breitspek-trum-Antitumoraktivität von Adriamycin (Doxorubicin) mit sehr geringer kardialer Toxizität vereinigt, noch nicht gefunden worden ist (G. Zbinden et al., Cancer Chemother. Rep. 59,707).
65 Im Laufe der Prüfung der Kardiotoxizität von Doxorubicin wurde gefunden, dass es ein starker Inhibitor der Na-und K-abhängigen Kardialmembrantransport-ATPase und somit ein Inhibitor des K-Transportes ist. Es wurde auch fest
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gestellt, dass dieser Hemmung durch Kalzium entgegengewirkt wurde, wobei angenommen wird, dass Doxorubicin mit Kalzium einen Komplex bildet. Die kumulative Kardiotoxizität von Doxorubicin wäre erklärt, wenn der im Blut gebildete Kalzium-Doxorubicinkomplex in der ATPase inaktiv wäre, während der kleine Teil an freiem Glykosid im wesentlichen irreversibel an das Enzym gebunden wäre. Es wurde gefolgert, dass dichte monomere gesättigte Metallderi vate von Anthracyciinglycosiden, wie Derivate, die Metallkationen aufweisen, deren Affinität für die Polydentaliganden des Glykosids grösser ist als jene von Kalzium, nicht kardio-toxisch sein müssten. Gleichzeitig könnte diese Modifikation den Mechanismus der onkolytischen Aktivität der Heilmittel nicht berühren, was eine Aufnahme in die DNA der Tumorzellen mit sich bringen könnte. Wie immer der Mechanismus der Wirkung sein mag, wobei auch in keiner Weise eine Bindung an irgendeine besondere Theorie der Wirkung beabsichtigt ist, wurden nun Metallderivate von Anthracyciinglycosiden hergestellt, die im wesentlichen die bisherige charakteristische Kardiotoxizität nicht mehr aufweisen, während sie jedoch die Antikrebswirkung der Stamm Verbindung beibehalten. Die neuen Verbindungen bieten auch andere signifikante Vorteile, wie im nachfolgenden beschrieben.
Es wurde bereits über Komplexe von Metallen mit Anthracyciinglycosiden berichtet. Beispielsweise berichteten D.W. Yesair et al. in A.A.C.R. Abstr. 285 (1974) über Adria-mycin-(Doxorubicin) und Daunomycin-(Daunoru-bicin)komplexe mit Fe(II), Co(II), Cu(II) und anderen Metallkationen. Diese vereinigten Cu(II) und sowohl Adria-mycin («A») als auch Daunomycin («D») und gaben Molverhältnisse für letzteres von Cu(II):D (1:1) an. Sie folgerten daraus, dass Cuproionen etwas gegen verzögerte Anthracy-clintoxizität schützen. Danach haben andere Forscher, die diese Arbeit bestätigen wollten, gefunden, dass ein 1:2-Cu(II):D-Polymerkomplex nach der Yesair-Methode entsteht (50% des Metallkations bilden keinen Komplex), dass aber in vivo unmittelbar eine vollständige Auflösung des Komplexes erfolgt (K. Mailer et al., Biochem. Pharm. 25, 2085 ( 1976). Diese Forscher folgerten, dass die vorher in vivo festgestellten Wirkungen nicht der Anwesenheit der Chelat-form dieser Heilmittel zugeschrieben werden können.
Die erfindungsgemäss hergestellten Metallderivate der Anthracyclinglycoside sind im wesentlichen in monomerer Form (d.h. ein Glycosid pro Derivatmolekül) und unerwünschte Polymerisation, die beispielsweise Einführung in die DNA von Tumorzellen verhindert, wird im wesentlichen durch neue Methoden vermieden, die die aktive Anwesene-heit von freiem Metall verhindern. Gleichzeitig enthalten die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen vorzugsweise mehrere Metallkationen pro Molekül des Anthracyclinglyco-sids.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist im Patentanspruch definiert. Beim Abtrennungsschritt kann eine wesentliche Menge an makromolekularem Polyglycosid-Nebenprodukt ebenfalls entfernt werden. Neue, nach dem erfindungsge-mässen Verfahren hergestellte Verbindungen erwiesen sich im wesentlichen frei von Kardiotoxizität, behielten jedoch dennoch onkolytische Aktivität des Stammglycosids auf einer Vergleichsbasis von im wesentlichen mg zu mg bei. Die Einführung von Metall in die Glycoside ändert die sichtbaren, UV-, IR- und NMR-Spektren der Ausgangsverbin-dunge, was eine Änderung der Molekularstruktur der Antibiotika zufolge der Partialnatur der covalenten Bindung, die aus der Wechselwirkung mit den Metallkationen resultiert, anzeigt. Das Metall scheint auch Katabolismus der Stammverbindung in toxische derivate zu vermindern.
Im Vergleich mit den onkolytischen Stammverbindungen zeigen die erfindungsgemäss hergestellten Metallderivate eine signifikant verminderte allgemeine, digestive und häma-tologische Toxizität. Die Einführung von Metall ändert die elektronischen Eigenschaften der Stammverbindung und scheint somit deren Permeabilitätseigenschaften profund zu berühren. Somit scheint die bevorzugt hergestellte Verbindung, Triferridoxorubicin imstande zu sein, sowohl hämato-encephalische als auch intestinale Barrieren passieren zu können, während Doxorubicin selbst dies nicht in wirksamem Ausmass tut. Man kann erwarten, das sich derartige Eigenschaften auch in weiteren Ausführungsformen der Erfindung manifestieren, so dass die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen bei der Behandlung von neoplastischen Krankheiten des Gehirns verwendet und in jedem Fall oral, z. B. mit verdauungssaft-resistenten Überzügen, verabreicht werden können. Zusätzlich zu dem oben Angeführten scheint die Einführung von Metallkationen die immunosuppressiven Eigenschaften der entsprechenden Stammverbindung signifikant zu vermindern. So senkte beispielsweise bei Vergleichsversuchen Doxorubicin das Milzgewicht und immunokompetente Zellen auf ein signifikantes Ausmass, während nach der vorliegenden Erfindung hergestelltes Triferridoxorubicin sich als wesentlich weniger immunosuppressiv erwies.
Wenn schliesslich die gemäss vorliegender Erfindung hergestellten Verbindungen parenteral verabreicht werden, wird die der Verabreichungsstelle benachbarte Nekrose, welche die Verwendung der entsprechenden Stammverbindung, beispielsweise Doxorubicin, begleitet, offensichtlich eliminiert. Die offensichtlich grössere Spezifität der beschriebenen onkolytischen Metallderivate kann den geänderten Permeabilitätseigenschaften, wie oben erwähnt, zuzuschreiben sein. Wie immer der Vorteilmechanismus sein mag, ist es offensichtlich, dass die gemäss vorliegender Erfindung hergestellten Verbindungen ein breites Spektrum an vorteilhaften Eigenschaften zeigen, welche in den entsprechenden Stammverbindungen nicht vorhanden sind.
Bevorzugte Ausführungsformen von erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen werden zweckmässigerweise an Hand der Formel
(III)
CH
Me<-
erläutert, welche bestimmte Trimetall-Anthracyclinglycoside
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aufweisen. Wenn R2 Wasserstoff und Ri -COCH3 bzw. -COCH2OH bedeuten, resultieren Trimetall-Daunorubicin und Trimetall-Doxorubicin. Wie für den Fachmann ersichtlich, kann Ri andere Bedeutung haben und R2 kann beispielsweise eine Acylgruppe oder eine andere Gruppe in Übereinstimmung mit den oben diskutierten Analoga sein. In jedem Falle ist ersichtlich, dass die Bidentatliganden der Stammverbindung, im bevorzugten Fall, alle durch Metall («Me») besetzt sind. Wenn bei der Herstellung der Verbindungen weniger Metallreaktant verwendet wird, als erforderlich ist, um im wesentlichen alle Bidentatliganden des Stammglycosids zu substituieren, ist ersichtlich, dass in der erhaltenen Verbindung das Metallkation auf verschiedene Arten unter den Liganden der einzelnen Glycoside, die die Verbindung bilden, verteilt sein kann. Es wird angenommen, dass in derartigen Fällen die Liganden des Aglycons bevorzugt substituiert werden. Vorzugsweise werden jedoch bei der erfindungsgemässen Herstellung der Verbindungen zumindest etwa n Mol Metallkation pro Mol Glycosid zugeführt, wobei n die Zahl der Bidentatliganden im Glycosidmolekül ist. Tatsächlich kann ein stöchiometrischer Überschuss an Metallkation verwendet werden in Abhängigkeit von den im nachstehenden beschriebenen Vorkehrungen. Vorzugsweise enthalten im Falle von Glycosiden mit drei Bidentatliganden pro Molekül die erhaltenen Verbindungen zumindest etwa 2 Mol Metall pro Mol Glycosid. Am meisten bevorzugt beträgt in diesem Fall das Verhältnis Metall zu Glycosid 3:1. Während jedoch, wie oben bereits angeführt, keinerlei Bindung an diese Theorie erfolgen soll, ist es möglich, dass die nicht besetzten Bidentatligangen der Stammglycoside als Bindungsstellen für die Hemmung der Na-K-ATPase wirken, so dass zvveckmässigerweise darauf geachtet werden soll, dass ihre Besetzung durch Metall gewährleistet ist.
In dem in der Formel III illustrierten Fall sind die Bidentatliganden des Anthracyclinons (Alykon) Dicarbonyl. Ein anderer Ligand erscheint in der Daunosaminylgruppe, der von der Nachbarschaft einer Aminogruppe und einer Glyco-sylhydroxylgruppe stammt. Selbstverständlich können besondere Anthracyclinglycoside, die bei Durchführung der Erfindung von Vorteil sind, andere Arten von komplexbildenden Liganden aufweisen. Eine Varietät anderer Bidentatliganden ist von J. Kleinberg et al, in Inorganic Chemistry, S. 218 bis 220, D.C. Heath und Co., Boston ( 1960) beschrieben.
Die beschriebenen Verbindungen werden in Lösung, vorzugsweise wässriger Lösung, durch die Kombination des Stammglycosids und eines Metallkations, das in jeder beliebigen Form, vorzugsweise als Salz, zugeführt werden kann, gebildet. Verwendete Kationen sind solche, deren Affinität für den Liganden grösser ist als jene von Ca(II), wie durch die Hill-Methode bestimmt, beispielsweise zweiwertige Kationen, wie Mn(II), Cd(II), Fe(II), Zn(II), Co(II), Pb(II), Ni(II), Cu(II) und Hg(II), und dreiwertige Kationen, wie Fe(III) und Al(III). Bevorzugte Kationen sind Fe(II),
Fe(III), Cu(II) und Co(II), wobei Fe(III) am meisten bevorzugt wird. Bevorzugte Metallsalzreaktanten sind Chloride, Sulfate und Nitrate, obwohl Hydroxyde ebenfalls verwendet werden können.
Wenn der Metallreaktant und das Glycosid zunächst in wässeriger Lösung vereinigt werden, ist das erhaltene System gewöhnlich relativ sauer. Obwohl die Lösung des Metallreak-tanten bei saurem pH-Wert erleichtert wird, wird der pH-Wert nahe der Neutralität eingestellt, um die Bidentatliganden zu deprotonisieren und die Chelierung der Kationen zu begünstigen. Somit wird der pH-Wert des Raktionssy-stems auf eine Wert eingestellt, der ausreicht, die Chelierung zu begünstigen, das heisst, auf 6,5 bis 7,5, vorzugsweise etwa 6,8 bis etwa 7,2. Die Einstellung des pH-Wertes soll zweckmässig allmählich erfolgen, um die Ausfällung von fester
Metallverbindung auf ein Minimum herabzusetzen, deren Anwesenheit offensichtlich zur Bildung von unwirksamen Polyglycosid enthaltenden Gruppen beiträgt.
Die Temperatur der Ralction wird durch Löslichlceitsüber-legungen (untere Grenze) und die Abbautemperatur des besonderen beteiligten Anthracyclins (obere Grenze) bedingt. Gewöhnlich wird während der pH-Einstellung die Temperatur bei 15 bis 50°C gehalten.
Nach der pH-Einstellung werden die erhaltenen, im allgemeinen monomeren metallhaltigen Derivate zweckmässigerweise sofort, von festen, metallhaltigen Nebenprodukten abgetrennt, beispielsweise durch Filtration. Ein Grossteil der im Filtrat enthaltenen Glycosidgruppen ist monomer. Wie durch Ultrafiltrationstechniken gezeigt, sind bei bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung mehr als 95% und optimalerweise mehrn als 99% des Glycosidgehaltes des Filtrats monomer. Die erhaltene Lösung, die immer eine kleine Menge an nicht-komplexierten löslichen Metallkationen enthält, wird dann sofort eingefroren, um eine weitere Raktion zwischen Metall und Glycosid zu verhindern, die zur bildung von unwirksamen polyglycosidhaltigen Materialien führen kann, wie sie von Yesair (wie oben erwähnt), beschrieben wurden.
Freies Metall kann beispielsweise durch Magnesiumcar-bonat absorbiert oder chromatographisch entfernt werden. Gegebenenfalls nach möglicher Dosierung wird die filtrierte Lösung einfach und sofort durch schnelles Gefrieren verfestigt. Durch schnelles Gefrieren der filtrierten Reaktionsmischung wird eine weitere Raktion zwischen Metall und Glycosid, die sonst auftreten könnte, wirksam verhindert. Danach wird das Produkt vorzugsweise gefriergetrocknet und bei geringer Feuchtigkeit, zweckmässig bei weniger als etwa 1%, gelagert.
Das gefriergetrocknete Material, das gewöhnlich einen Grossteil an Mannit oder einem anderen Exzipienten enthält, sollte parenteral im wesentlichen unmittelbar nach Rekonsti-tuierung, beispielsweise mit sterilem Wasser auf eine Endkonzentration von beispielsweise 1 ml/2,5 mg multimetallischem Anthracyclinglycosid, verwendet werden. Andererseits können Verbindungen, wie beispielsweise Triferridoxorubicin oral in Verdauungssaft-resistenter Dosisform verabreicht werden.
Obwohl das erfindungsgemässe Verfahren wie oben beschrieben verläuft, d.h. Umsetzung des Anthracyclinglyco-sids, beispielsweise Doxorubicin oder Daunorubicin, mit dem Metallsalzreaktanten, ist es klar, dass es möglich ist, die Metallchelierung als einen der Endschritte in einem Anthra-cyclinglycosidsyntheseverfahren zu bewirken, ohne das freie Anthracyclinglycosid als solches tatsächlich zu isolieren.
Andere als Ausgangsverbindungen im Verfahren gemäss vorliegender Erfindung verwendbare Anthracyclinglycoside, sind solche, in denen sich die Glycosidgruppe von jener unterscheidet, die gewöhnlich an ein bestimmtes Anthracy-clinon (Aglykon) gebunden ist, wie sie durch einen Streopto-mycetesstamm in Form eines Glycosids gebildet werden. Derartige Anthracyclinglycoside sind durch Umsetzen eines Anthracyclinons, beispielsweise Daunorubicinon, mit einem Alkylierungsmittel erhältlich, wie von Penco, Chim. Ind. (Mailand), 50,908 (1968); C.A. 70, 1953j; und in der FR-PS 2 183 710 beschrieben. Geeignete Alkylierungsmittel sind 2,3,4,6-Tri-Q-acetyl-a-D-glucopyranosylbromid;3,4,6-Tri-0-acetyl-2-deoxy-2-trifluoracetamido-a-D-glucopyranosyl-bromid; Di-(N-trifluoracetyl-a-daunosamin).
Durch derartige Reaktionen können die Aglykone der hier genannten Anthracyclinglycoside in eine Vielzahl von anderen Anthracyclinglycosiden übergeführt werden. Die • Daunosamingruppen von Daunorubicin und Doxorubicin können beispielsweise durch Rhodosamin oder andere
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basische Zucker ersetzt werden.
Die hier beschriebenen Metallchelate können sich auch als zweckmässig für die Kontrolle von Spurenmetallionen erweisen, insbesondere was ihre Fähigkeit betrifft, als Quellen von Spurenmetallen beispielsweise zum Zwecke des Pflanzen Wachstums zu dienen. Die Metallchelate von Fe+3 können von speziellem Wert für die Verwendung bei der Behandlung von Eisenchlorose oder -mangel bei Pflanzen sein. Die angewandte Menge an Ferrichelat würde durch den Gehalt an verfügbarem Eisen in der speziellen Erde, in der die Pflanzen wachsen, bestimmt werden. Die zweckmässigerweise verwendete Menge an Ferrichelat sollte ausreichend sein, um den chlorotischen Zustand innerhalb eines Zeitraumes von 1 bis 2 Wochen zu eliminieren. Weiterhin können die Verbindungen auch als Stabilisatoren für verschiedene Systeme dienen, wie Kunststoffe, die von Vinylidenchlorid stammen, worin Chloridspuren zur Instabilität des Kunststoffes Anlass geben. Bei derartigen Systemen wird das Metallchelat zweckmässigerweise in Konzentrationen verwendet, die ausreichen, die Wirkungen der maximalen chloridmenge, die freigesetzt werden könnte, zu beseitigen.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
Biochemische und pharmakologische Studien der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen
In der nachstehenden Tabelle I sind die Dissoziationskonstanten von Doxorubicin und Daunorubicin mit verschiedenen Metallen angegeben. Die Metalle sind in der Reihenfolge ihrer allgemeinen Chelierungsaffinität angeführt. Die Konstante wurde für einige von ihnen angegeben. Wie gezeigt, ist das Metall mit der höchsten Affinität für Doxorubicin und Daunorubicin dreiwertiges Eisen und das Metall mit der geringsten Affinität Kalzium. Die Dissoziationskonstante wurde nach der Hill-Methode berechnet, wobei die Farbänderung bei Bildung der Metallderivate der Antibiotika ausgenützt wurde. Die angegebene Dissoziationskonstante bezieht sich auf die stärkste Wechselwirkung Ligand-Metall in jedem Fall. Der Hinweis auf die Affinität eines Metalls für jeden bestimmten Glycosid-Polydentat-«Liganden» bezieht sich im Falle eines Glycosids mit meh-s reren Liganden auf jenen, der die stärkste Wechselwirkung Ligand-Metall darstellt, bestimmt nach der Hill-Methode.
Tabelle I
Metall
Dissoziationskonstante des metallderivats mit Doxorubicin und Daunorubicin
Fe (III)
5 x 10"7 M
Hg (II)
-
Cu (II)
Ixl0-6M
AI (III)
-
Ni (II)
-
Pb(II
-
Co (II)
I,3xl0-5 M
Zn (II)
-
Fe (II)
3,5 xl 0-5 M
Cd (II)
-
Mn (II)
-
Ca (II)
12,7xl0-5 M
Mg (II)
Der Versuch gemäss Tabelle I zeigt, dass die metalle mit der höchsten Affinität fpr Doxorubicin und Daunorubicin 30 Fe3+, Cu2+ und Co2+ sind, wobei Ca2+ die geringste Affinität aufweist. Der Rest der Metalle muss entsprechend ihrer Stellung in der Tabelle eine dazwischenliegende Affinität aufweisen.
In Tabelle II ist die Wirkung von Doxorubicin, Ferridoxo-35 rubicin 2:; und Ferridocorubicin 3:1 auf die Aktivität des ATPase-natrium-kaliumabhängigen Enzyms, isoliert von einem Kaninchenherz, angegeben.
Tabellen
% ATPase Na-K-abhängige Aktivität bei Anwesenheit steigender Konzentration von Antrhracyclinen
Konzentration
Heilmittel OM 10"I3M 10-UM 10"9M IO"7 10"5M
Doxorubicin 100% 65% 40% 25% 25% 25%
Ferridoxorubicen 1:1 100% 80% 60% 60% 60% 60%
Ferridoxorubicin 2:1 100% 100% 100% 100% 100% 100%
Ferridoxorubicin 3:1 100% 100% 100% 100% 100% 100%
Der Versuch gemäss Tabelle II zeigt, dass Doxorubicin ein starker Inhibitor von Na-K ATPase ist, was nunmehr offensichtlich mit der Kardiotoxizität eng verbunden ist. Es sind die 2:1 und 3:1 Ferriderivate von Doxorubicin im Enzym völlig inaktiv, während das Ferriderivat 1:1 von Doxorubicin teilweise inhibierend ist. Aus diesen Tatsachen kann auf Basis der Ergebnisse von Tabelle I gefolgert werden, dass dem Metallderivat von Doxorubicin, das mit dem Metall in einem Verhältnis 2:1 oder höher gebildet wird, der inhibierende Effekt auf die Na-K ATPase fehlt, d.h. Kardiotoxizität nicht vorhanden ist. Eine ähnliche Arbeit hat gezeigt, dass
Metallderivate von Daunorubicin gleichfalls die Na-K ATPase nicht hemmen. Die übrigen, hier beschriebenen ss Chelate besitzen ein ähnliches Verhalten. Beispielsweise hat sich gezeigt, das die folgenden Doxorubicinanaloga Na-K ATPase hemmen. Man kann erwarten, dassd ihre entsprechenden Metallderivate, wenn sie hergestellt werden, wie oben für Doxorubicin beschrieben wurde, eine bemerkens-60 werte Reduktion der Kardiotoxizität zeigen. Die Verbindungen bersitzen die allgemeine Formel (I), worin R eine Gruppe der Formel (II) ist und Ri die angegebene Bedeutung hat.
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Tabelle III
Analoga
Konzentration für 50% Hemmung Na-K ATPase
Rubidazon NSC-219977 NSC-221264
NSC-227013 NSC-219976 NSC-237638 NSC-236672 NSC-234740 NSC-233854 NSC-211391 NSC-221266 NSC-216071 NSC-221265 NSC-237672
-C=N-NHCO-CeH5 CH3
-C=N-NH-CO-CeH4Cl
\
CH3
-C=N-NH-CO-C6H4OH
CHs
-C=N-NH-CO-CeH4-N'
XCH3
_C=N-NH-C0-CeH40CH3 ^CH3
/
-C-0-CH3
_c=N-NH-CO-C6H4 OH ^CHs
-C=N-NH-C0-CHeH40-(CH2)2-CH3
^CHs -C=N-NH-CO-C&H4-LÌ
^CHs
-C=N-NH-CO-(CH2)3-CH3
\:h3 -C=N-NH-C0-CeH4-Cl
^CHi -C-N-NH-CO-CóHs
N^CH20H
-C=N-NH-C0-CeH4-N02
^CHs -C=N-N H-CO-C6H4-C1
^CHs
10"nM 10-"M 10-i°M 10-i°M
10"9M 10_9M 10~9M 10_SM 10-7M 10_6M 10_5M 10-5M 10"5M 10"5M
Tabelle IV illustriert den Vergleich zwischen Doxorubicin und Ferridoxorubicin 2,5:1 bei der DNA-Synthese von Leukämie 1210-Mäusezellen.
Tabelle IV
% Hemmung der DNA-Synthese bei zunehmenden Konzentrationen des Anthracyclins
Konzentration
Heilmittel
O.uM 3(xM
5uM
7,5|iM
lOuM
Doxorubicin Ferridoxorubicin (2,5:1)
0% 60% 0% 50%
68% 70%
75% 80%
90% 90%
Der Versuch gemäss Tabelle IV zeigt, dass die Ferrideri-vate auf DNA-Synthese den gleichen inhibierenden Effekt aufweisen wie das Stammantibiotikum und dass daher die Antitumoraktivität, die auf der Hemmung von DNA-Syn-these basiert, im Metallderivat verbleibt.
In Tabelle V ist die Toxizität von Doxorubicin und Ferridoxorubicin verglichen. Dieser Versuch wurde mit Proben von Ferridoxorubicin durchgeführt, die mit verschiedenen Mengen Eisen in einem Verhältnis von mehr als 2:; hinsichtlich des Antibiotikums hergestellt wurden, und jede es Probe führte zu ähnlichen Resultaten. Die Heilmittel wurden lediglich durch eine einzige intraperitoneale Injektion an Gruppen von zehn Mäusen verabreicht und die Zahl der Überlebenden nach 8 Tagen aufgezeichnet.
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Tabelle V
% überlebende Mäuse nach Verabreichung der Anthracycline
Dosen
Heilmittel 10 mg/kg 20 mg/kg 30 mg/kg 40 mg/kg 50 mg/kg 60 mg/kg
Doxorubicin 100% 60% 0% 0% 0% 0%
Ferridoxorubicin 100% 100% 100% 70%) 40% 30%
Dieser Versuch zeigt, dass Ferridoxorubicin wesentlich weniger toxisch ist als Doxorubicin. Bei graphischer Darstellung der Daten der Tabelle IV wird berechnet, dass die mittlere letale Dosis des verwendeten Ferridoxorubicins 47 15 mg/kg beträgt.
Tabelle VI zeigt die therapeutische Wirksamkeit von Ferridoxorubicin bei Leukämie P-338 der Maus. Bei diesem Versuch wurden Ferridoxorubicinproben verwendet, die mit verschiedenen Verhältnissen Metall zu Antibiotikum von mehr als bzw. gleich 2:; hergestellt wurden; mit allen Proben wurden ähnliche Ergebnisse erhalten. Die mittlere Überlebensrate wurde an einer Gruppe von 10 Mäusen gemessen, denen 100000 Leukämiezellen eingeimpft worden waren und die am ersten Tag nach Impfung mit zunehmenden Dosen Doxorubicin und Ferridoxorubicin behandelt wurden.
Tabelle VI
Tage der mittleren Überlebenszeit von leukämischen Mäusen
Dosis (ip)
Heilmittel 0 mg/kg 4 mg/kg 8 mg/kg 12 mg/kg 24 mg/kg 36 mg/kg
Doxorubicin 11 Tage 50 Tage 48 Tage 42 Tage 6 Tage 4 Tage
Ferridoxorubicin 11 Tage 50 Tage 48 Tage 42 Tage 35 Tage 23 Tage
Der Versuch gemäss Tabelle VI zeigt, dass Ferridoxorubicin eine therapeutische Wirkung gleich jener von Doxorubicin bei leukämischen Mäusen aufweist, dass es jedoch zufolge seiner neidrigen Toxizität in grösseren Dosen ver- 35 wendet werden kann. Da die optimale Heildosis con Doxorubicin in Menschen wegen der beschränkenden Toxizität nicht erreicht werden kann, stellt Ferridoxorubicin wegen seiner niedrigen Toxizität einen klaren therapeutischen Fortschritt dar. 40
In Tabelle VII sind die elektrokardiographischen Änderungen unmittelbar nach intravenöser Injektion zunehmender Dosen von Doxorubicin und Ferridoxorubicin 3:1 an Kaninchen angegeben.
Dieser Versuch zeigt, dass mit Ferridoxorubicin im Elektrokardiogramm keine signifikanten Änderungen auftreten, obwohl sie mit Doxorubicin sehr intensiv sind, und es wird das Fehlen von Kardiotoxizität des Ferridoxorubicins bestätigt.
Tabelle VU
Elektrodardiographische Änderungen
Dosis
Heilmittel 5 mg/kg 10 mg/kg 15 mg/kg 20 mg/kg 30 mg/kg
Doxorubicin
Ferridoxorubicin ausgeglichene T-Welle neg. T-Welle keine neg. T weites QRS
keine neg. T weites QRS Arrhythmie neg. T weites QRS
Bradykardie-
arrhythmie ohne signifikante ohne signifikante Änderung Änderung
Tabelle VIII zeigt die sichtbaren und IR-Spektralcharakteristika von Doxorubicin und Ferridoxorubicin (3:1).
Tabelle VIII
Optische Absorption oder % Transmittanz bei verschiedenen Wellenlängen
Wellenlänge 1730 1620 1590 1585 1570 600 480 280
cm"1 cm"' cm"1 cm"1 cm"1 nm nm nm
Doxorubicin Ferridoxorubicin
30% 50° o 0% 30% 0% 0% 0,180 0,200
10% 23%) 20% 0% 37% 0,080 0,100 0,360
629219
Aus Tabelle VIII geht hervor, dass die Komplexe verschiedene Absorptionen von den freien Verbindungen bei verschiedenen Wellenlängen zeigen und dass auch die Komplexe verschiedene Absorptionspeaks aufweisen.
Tabelle IX zeigt einen Vergleich zwischen der hämatologi- ; sehen Toxizität von Doxorubicin und Ferridoxorubicin (3:1).
Tabelle IX
Hämatologische Toxizität von Anthracyclinderivaten (Leucocytenzahl/mm') h
Heilmittel
Dosis (mg/kg)
Tag 0
7
Doxorubicin
10
4700
3300
20
4700
2400
Ferridoxorubicin
10
4700
5100
15
4700
4400
20
4700
4400
30
4700
3600
40
4700
3800
50
4700
2800
60
4700
1800
Beispiel 2
Ferridoxorubicin (3,5:1)
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei jedoch 350 Mikromol Ferrichlorid und eine Realctionstempe-5 ratur von 42°C angewendet wurden.
Beispiel 3
Ferridoxorubicin (2,5:1)
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei io jedoch 250 Mikromol Ferrichlorid verwendet wurden und derpH-Wert auf 6,9 eingestellt wurde.
Beispiel 4
Ferridoxorubicin (2:1)
15 Das Verfahren von Beispiel 3 wurde wiederholt, wobei jedoch 200 Mikromol Ferrichlorid verwendet wurden; es wurde das 2:1-Metallderivat erhalten.
20
25
Es kann beobachtet werden, dass die hämatologische Toxizität, die mit 20 mg/kg Doxorubicin festgestellt wurde, mit Ferridoxorubicin bis zu Konzentrationen von mehr als 50 mg/kg nicht erreicht wird.
Die biochemischen und pharmakologischen Studien, die in den Tabellen I bis IX aufgezeigt wurden, zeigen insgesamt, dass Doxorubicin und Daunorubicin Metallchelatderivate mit allen in Tabelle I angeführten Metallen bilden; dass diese Metallchelatderivate besonders stabil sind, wenn sie mit Fer-rieisen, Kupfer und Kobalt gebildet werden; und dass die begildeten Metallchelatderivate mit einem Verhältnis Metall zu Antibiotikum von 2:1 oder mehr in dem ATPase Na-K-abhängigen Enzym inaktiv, bei Mäusen und Kaninchen weniger toxisch und bei Mausleukämie therapeutisch aktiv sind. Obwohl der Grossteil der Versuche mit Ferridoxorubicin mit verschiedenen Verhältnissen Metall zu Antibiotikum (2:1 oder grösser) durchgeführt wurde, sind die Ergebnisse mit Metallchelatderivaten beider Antibiotika mit verschiedenen Metallen in verschiedenen Verhältnissen ähnlich.
Beispiel I
Ferridoxorubicin 3:1 (Triferridoxorubicin)
100 Mikromol Doxorubicin und 300 Mikromol Ferrichlorid wurden in wässriger Lösung bei Zimmertemperatur unter kontinuierlichem Rühren in einem Kolben, der mit einem pH-Messgerät versehen war, gemischt. Bei Berührung des Eisens mit dem Antibiotikum begann sich der Komplex zu bilden und der pH-Wert wude langsam mit konz. NaOH auf 7,3 eingestellt. Dann wurdedie Lösung mit Wasser auf eine Konzentration von 1 mg Doxorubicin pro ml eingestellt und ein tris-Hydroxymethylaminomethanpuffer bei pH 7,3 zu einer Endkonzentration von 12 mM zugesetzt. Unmittelbar danach wurde die Lösung schnell durch ein 0,22 u steriles Filter geleitet. Dann wurde die Lösung schnell in einen kleinen Kolben gegossen, durch Eintauchen in flüssigen Stickstoff gefroren und gefriergetrocknet. Das gefriergetrocknete Pulver wurde in Ampullen mit einem Gehalt an 10 mg steril verschlossen und unmittelbar vor der Verwendung mit 10 ml Wasser rekonstituiert.
Auf ähnliche Weise können andere Anthracyclinglycoside mit Ferrichlorid unter Bildung entsprechender Ferrichelate umgesetzt werden.
30
35
40
45
Beispiel 5
Ferridoxorubicin (1:1)
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei jedoch 100 Mikromol Ferrihydroxyd verwendet wurden.
Beispiel 6
Cupridoxorubicin
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei jedoch Cuprisulfat anstelle von Ferrichlorid verwendet wurde.
Beispiel 7
Kobaltdoxorubicin
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei jedoch Kobaltchlorid anstelle von Ferrichlorid verwendet wurde.
Im Lichte der obigen Ausführungen werden für den Fachmann auf diesem Gebiet andere Möglichkeiten, durch welche die beschriebenen Verbindungen erhalten werden können, klar. Beispielsweise kann das Monochlorhydrat von Daunorubicin anstelle von Doxorubicin bei jedem der obigen Verfahren verwendet werden. Es können auch andere polare Lösungsmittel als Wasser verwendet werden, beispielsweise können die Metallderivate durch Vereinigen des Kationsund des Glycosids in einem Alkohol unter Rühren und Luftaus-schluss gebildet werden. Ähnlich können zahlreiche andere metallhaltige Reaktanten als FeCb verwendet werden, z. B.
Tabelle X
Repräsentative metallhaltige Salze zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung
FeSÖ4 so CuS04 NiCk CoCk Ak(SÖ4)3
HgCk ZnSOi Cd(N03)2 Pb (OCOCH3)2 Pb (NÖ3)2
ss Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können bei der Krebsbehandlung in onlcologisch wirksamen Mengen verabreicht werden, gewöhnlich in Kombination mit einem pharmazeutisch verwendbaren Träger. So kann beispielsweise Triferridoxorubicin oder Triferridaunorubicin an 60 Patienten verabreicht werden, die an neoplastischen Krankheiten leiden, u. zw. in Dosen von 40 bis 250 mg/m2 Körperfläche in Intervallen von 1 bis 3 Wochen. Im allgemeinen sind diese Verbindungen zur Verwendung bei all jenen Krebskrankheiten geeignet, bei welchen die entsprechenden 65 Stammglycoside Anwendung finden, sowie bei anderen Arten von Krebs, wo sich die Derivate mzufolge ihrer neuen Permeabilitätseigenschaften als aktiv erwiesen (beispielsweise Gehirn).
B
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