AT368167B

AT368167B - Verfahren zur herstellung von neuen adenosintriphosphat (atp)-metallkomplexen

Info

Publication number: AT368167B
Application number: AT177079A
Authority: AT
Inventors: Karoly Dr Garay
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1979-03-09
Filing date: 1979-03-09
Publication date: 1982-09-27
Also published as: ATA177079A

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, ein breites therapeutisches Wirkungsspektrum besitzenden festen, kristallinen   Adenosintriphosphat (ATP)-Metallkomplexen   mit der Summenformel   CHON ; P, Me,   worin Me ein Metall in der Oxydationsstufe +2 oder eine Gruppe   Mu 2'in   der M für ein Metall in der Oxydationsstufe +6 steht, darstellt. 



   Unter Komplexen sind hier die mit positiven Metallionen gebildeten Komplexe zu verstehen. 



   Die Herstellung des   AdenosindiphosphatchromdID-Komplexes   ist in Probes Struct. Funct. Macromol. Membranes, Proc. Colloq. Johnson Res. Found. 5th, 1969 (publ. 1971) 1, Seiten 109 bis 123 beschrieben. Dabei wird der entsprechende   Chrom (Il) -Komplex   oxydiert. Ober die Herstellung der 
 EMI1.1 
 fen +3 bzw. +2 enthalten. Beim   Co (II)-Komplex   beträgt das Molverhältnis Metall : ATP 2 : 1, erfindungsgemäss demgegenüber 1 : 1, die Verbindung weist einen hohen ionischen Bindungsanteil auf. 



   Wie aus den Druckschriften hervorgeht, wurden die Komplexe lediglich zum Zweck physikalisch-chemischer Untersuchungen hergestellt, über eine etwaige pharmakologische Wirkung wird nichts berichtet. 



   In der   CH-PS   Nr. 293564 wird zur Herstellung eines ATP-Bariumsalzes vorgeschlagen, das Silbersalz von Adenosinmonophosphat mit dem Dibenzylester der Chlorphosphorsäure umzusetzen, die Benzylgruppen des erhaltenen   Adenosin-5'-tetrabenzyltriphosphats   hydrogenolytisch abzuspalten und das Bariumsalz von ATP mit Bariumacetat bei einem PH-Wert von   6, 5 auszufällen.   Im Verlauf des Herstellungsverfahrens findet eine spontane Umlagerung der Triphosphatgruppe zu der natürlich vorkommenden isomeren Struktur statt. Es entsteht zunächst ein Produkt mit einem gewissen Anteil an saurem Salz, welches Produkt nochmals mit Bariumacetat in Wasser behandelt wird, um das ATP-Salz mit 2 Atomen Barium pro Molekül zu erhalten. 



   Die FR-PS   Nr. 1. 025. 164   betrifft unter anderem die Herstellung eines Zn-ATP-Salzes durch Ausfällen aus einer Lösung von Adenosintriphosphorsäure in Wasser mit einer äquivalenten Menge   ZnClz   nach Neutralisieren der Lösung mit Natriumhydroxyd. Genauere Reaktionsbedingungen sind nicht angegeben.

   Wie eine Nacharbeitung des Beispieles 3 dieser FR-PS ergab, unterscheidet sich das IR-Spektrum eines so hergestellten Salzes beträchtlich von demjenigen des erfindungsgemäss hergestellten Zn-ATP-Komplexes,   u. zw.   wurden Absorptionsmaxima an KBr-Presslingen des Zn-ATP-Salzes gemäss der FR-PS   Nr. 1. 025. 164   bei folgenden Wellenzahlen   (cm-1) ermittelt :  
540,646, 738, 840, 950   (P-O-P),   1125,1248   (P=O),   1438,1512, 1669 (NH), 3400 (NH). 



   Ein Vergleich dieser Daten mit den Wellenzahl-Werten, bei welchen Absorptionsmaxima des erfindungsgemäss erhältlichen   Zn-ATP-Komplexes   beobachtet wurden, zeigt Bandenverschiebungen und das Auftreten bzw. Verschwinden charakteristischer IR-Banden, woraus unmittelbar die Nichtidentität der Verbindungen folgt. 



   In den beiden letztgenannten Patentschriften sind keine physikalisch-chemischen Kenndaten der erhaltenen Salze angegeben. 



   In den Zellen der höheren Organismen wird die Energieversorgung durch die sogenannte Atmungskette gewährleistet. Der allgemeine   Überträger   jeder Energie in den Zellen ist das ATP. Das ATP übernimmt die Energie, die bei der Atmung oder Gärungsvorgängen frei wird, und überträgt sie für die verschiedensten Leistungen der Zelle. Ob Stoffwechselprozesse, wie die Umwandlung von Nahrungsstoffen, ob mechanische Leistungen, wie die Muskelbewegung, ob die Aufnahme von Stoffen in Darm und Niere - überall ist ATP der Schlüsselstoff der Energieübertragung. 



   Das ATP nimmt nach den gegenwärtigen Kenntnissen an mehr als 210 grundlegenden biochemischen Funktionen teil, so unter anderem bei der Übertragung von Gruppen, bei der Phosphorylierung, der Synthese von DNS und RNS, bei der Eiweiss-Synthese, dem Zusammenziehen der Muskeln, bei Reizbildung und -übertragung, beim Transport von Stoffen durch die Zellmembran, bei der Regelung des pH-Wertes und des osmotischen Druckes der Zellen, beim Calciumtransport   (d. h.   der Informationsübertragung zwischen den Zellen), der Chromosomenteilung usw. 



   Die in der lebenden Zelle vorliegenden Makroelemente sind    Ca2+   und    Mg2+,   ferner Na+ und K+. Alle weiteren in der Zelle vorkommenden Metallionen können als Spurenelemente angesehen werden, ihre Menge ist mehr oder weniger essentiell. Diesen Elementen kommt in erster Linie in den Coenzymen eine entscheidende Rolle zu. 

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   Das ATP-Molekül enthält seine Energie in den Phosphor-Sauerstoff-Bindungen [29 bis 63 kJ (7 bis 15 kcal)/Mol], die kinetisch stabil sind. Es wurde nun experimentell gefunden, dass durch die Einwirkung bestimmter Strahlungen (Röntgen, Ultraschall) das ATP-Molekül in zwei extreme Energiezustände (aktiv und inaktiv) gebracht werden kann. Das aktivierte ATP-Molekül gibt durch die Einwirkung seines spezifischen Enzyms die in den P-O-Bindungen vorhandene Energie sehr schnell ab, während beim inaktivierten Molekül die Energieabgabe verlangsamt ist bzw. ganz zum Stillstand kommt. Diese mittels Bestrahlung hergestellten aktiven und inaktiven ATP-Moleküle konnten in nachweisbarer Menge jedoch nicht erzeugt werden, da die Ausbeuten zu gering waren. 



   Wie festgestellt wurde, ändert sich durch die zwischen unterschiedlichen Teilen des ATP-Moleküls ausgebildeten Wasserstoffbrückenbindungen und durch gewisse photosensibilisatorische Effekte 
 EMI2.1 
 mit paramagnetischen Metallionen erreicht werden kann. Auf diese Weise können ATP-Moleküle so beeinflusst werden, dass sie sich in der Elektronenverteilung und somit in ihrer Feinstruktur voneinander unterscheiden. Mit diesen   ATP-Homologen   kann auf die entsprechenden Rezeptoren der unterschiedlichsten differenzierten Zellen und damit auf den Energie- bzw. Stoffwechsel der Zelle Einfluss genommen werden. Ein weiterer Vorteil der Komplexe besteht darin, dass Spurenelemente, die für spezifische biologische Wirkungen verantwortlich sind, in Form des ATP-Komplexes zu den entsprechenden Rezeptoren der Zellen gelangen können.

   Das dort befindliche Metallion   kann - gege-   benenfalls als radioaktives Isotop - auf seine biologische Wirkung hin untersucht werden. Ferner ist vorteilhaft, dass das Spurenelement durch die Komplexbildung in einem niedrigeren (biologisch wertvolleren) Valenzzustand stabilisiert, d. h. vom Ort seines Einbringens in den Organismus bis zu den Rezeptoren der Zielzelle vor den unterschiedlichen physikalisch-chemischen Angriffen geschützt wird. 



   Die Komplexe werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man ATP oder eines seiner Salze mit einem Metallsalz, in dem das Metall in der Oxydationsstufe +2 oder +6 vorliegt, in etwa äquivalenten Mengen in wässerigem Medium bei einer Temperatur von zwischen 0 und   100C   umsetzt und den Komplex zweckmässig mit kaltem Aceton ausfällt. Die Ausbeuten der Reaktion sind gut, sie liegen bei etwa 65 bis 85%. Die erhaltenen Substanzen liegen in wohldefinierter kristalliner Form vor. 



   In den erfindungsgemäss hergestellten Komplexen können Ionen der Übergangsmetalle, wie Eisen und Palladium, ferner der Elemente aus der Gruppe der seltenen Erden, der Metalle der Platingruppe und der den Aktiniden zuzuzählenden Metalle vorhanden sein. Von diesen Komplexen sind hinsichtlich ihrer biologischen Bedeutung die mit den Metallen der Eisengruppe gebildeten Komplexe am wichtigsten. 



   Zur Eisengruppe gehören die Metalle Eisen, Kobalt und Nickel, zur Platingruppe beispielsweise Platin, Ruthenium, Palladium und Iridium. Geeignete Actinidenelemente sind   z. B.   das Uran und das Thorium. Aus der Gruppe Ib des Periodensystems der Elemente sind das Kupfer, aus der Gruppe IIb das Zink und aus der Gruppe VIIa das Mangan besonders geeignet. 



   Als Metallsalz, in dem das Metall in der Oxydationsstufe +2 vorliegt, wird beim erfindungsgemässen Verfahren vorzugsweise ein Eisen-, Kobalt-, Nickel-, Zink-, Mangan-, Chrom-, Kupferoder Thoriumsalz eingesetzt, nach einer andern vorteilhaften Ausführungsform ein Calcium-, Strontium-oder Bariumsalz. 



   Als Metallsalz, in dem das Metall in der Oxydationsstufe +6 vorliegt, wird besonders bevorzugt ein Uranylsalz eingesetzt. 



   In allen Fällen ist es von Vorteil, ein Chlorid oder ein Sulfat als Metallsalz einzusetzen. 



   Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen verfügen über ein breites Wirkungsspektrum. 



  Unter anderem beeinflussen sie den Energiezustand der lebenden Zelle, d. h. den Stoffwechsel des Organismus. Sie können daher   z. B.   zur Behandlung von   Kreislauf- und Stoffwechselstörungen   des Gehirns (cerebrovaskulare und cerebrosklerotische Erkrankungen), zur Regeneration des Knochengewebes bei Knochenbrüchen, Knochenschwund und bei in den Knochen gebildeten Zysten, zur Stimu- 

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 lierung der Funktion bestimmter differenzierter Zellen bzw. zur Hemmung oder für die vollständige Unterbindung von deren Funktionen benutzt werden. 



   Der   ATP-Co (II) -Komplex   kann   z.   B.-im Falle intravenöser oder intramuskulärer Applikation in einer Tagesdosis von 5 bis 10 mg-vorteilhaft zur Behandlung von Kreislaufstörungen des Gehirns (insbesondere ischaemische und anoxiale Schädigungen) angewendet werden. Bei klinischen Untersuchungen konnten durch diese Verbindung, die intravenös oder intramuskulär appliziert wurde, 67, 6% der behandelten Personen rehabilitierbar gemacht werden. Das bekannte Complamin ermöglichte eine 72, 4% ige, das Xavin eine 47, 5% ige Rehabilitierung. Dabei sei bemerkt, dass die erfindungsgemäss hergestellte Verbindung nur in Fällen ausprobiert wurde, in denen sich Xavin und Complamin bereits als unwirksam erwiesen hatten.

   Besonders ist hervorzuheben, dass vier Personen, die sich erhängt hatten, praktisch nach dem Eintritt ihres klinischen Todes mit dem ATP-Co (II)- -Komplex intrathecal behandelt wurden und drei von ihnen dadurch gerettet werden konnten. 



   Es ist ein wesentlicher Vorteil, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen über eine doppelte Wirkung verfügen, da sie einerseits die Gefässe erweitern, zum andern den Stoffwechselzustand, d. h. den Energiezustand der Gehirnzellen, günstig beeinflussen, während die bekannten Mittel Xavin und Complamin nur durch Gefässerweiterung wirken. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können in an sich bekannter Weise zu Arzneimittelpräparaten formuliert werden, die neben dem Wirkstoff noch zur oralen, subkutanen oder intravenösen Applikation geeignete Träger-, Gleit-, Geschmacksstoffe bzw. sonstige Hilfsstoffe enthalten. Die Verbindungen werden bevorzugt intravenös in Form einer mit isotonischer Kochsalzlösung bereiteten Lösung appliziert. Da der grösste Teil der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen wasserlöslich ist, können auch Injektionslösungen einfach hergestellt werden. Die Verbindungen können jedoch auch in fester Form,   z. B.   als Kapseln oder Tabletten, verabreicht werden. 



   Arzneimittelpräparate, welche einen erfindungsgemäss hergestellten Wirkstoff enthalten, können   z. B.   die folgende Zusammensetzung aufweisen. 



   Injektionslösung : 
 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> ATP-CodD-Komplex <SEP> 90 <SEP> mg
<tb> destilliertes <SEP> Wasser <SEP> ad <SEP> 3 <SEP> ml
<tb> 
 Tabletten : 
 EMI3.2 
 
<tb> 
<tb> ATP-Uranyl-Komplex <SEP> 50 <SEP> mg
<tb> Lactose <SEP> 190 <SEP> mg
<tb> Maisstärke <SEP> 25 <SEP> mg
<tb> Saccharose <SEP> 5 <SEP> mg
<tb> Talkum <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> Natriumstearat <SEP> 4 <SEP> mg
<tb> 
 
Untersuchung der pharmakologischen Wirkung der neuen ATP-Metallkomplexe. 



   Untersuchung der   kreislaufpharmakologischen   Wirkungen der neuen ATP-Verbindungen, Analyse der Wirkung. 



   1. Hemmung der mit Glanduitrin ausgelösten akuten Coronarschwäche
Die Verbindungen wurden an narkotisierten Ratten untersucht, wobei die Schutzwirkung gegen den durch Glanduitrin ausgelösten Anstieg der T-Welle zur Grundlage genommen wurde. Die unterschiedlichen ATP-Komplexe wurden in einer Dosis von 0, 1 mg/kg i. v. appliziert und mit der Antianginawirkung von -Na-ATP verglichen. Die Verbindungen zeigten etwa die gleiche relative Wirkung wie Na-ATP. 



   2. Hämodynamische Wirkungen
Der arterielle Blutdruck (untersucht an Hunden) wurde von jeder der untersuchten Verbindungen in allen der angewendeten drei Dosisgaben vermindert, die Wirkung entsprach etwa der Wirkung des Papaverins. 

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   Die Atemfrequenz wurde durch die neuen ATP-Verbindungen beträchtlich gesteigert. Eine ausgesprochen die Herzfrequenz steigernde Wirkung wurde nicht beobachtet. Die Durchblutung der Arteria femoralis wurde von Na-ATP und Ni-ATP etwa im gleichen Masse gesteigert wie durch Papaverin, während Zn-ATP, Cu-ATP und Mn-ATP eine Verminderung der Durchblutung in etwa dem gleichen Masse hervorriefen. 



   Die Femoralisresistenz wurde von Zn-ATP und Mn-ATP erhöht, Cu-ATP verursachte keine Änderung. 



   Die Carotis-Durchblutung wurde von den ATP-Komplexen in unwesentlichem Masse erhöht, das Ni-ATP zeigte jedoch eine der Wirkung des Papaverins vergleichbare Wirkung. 



   Die Carotisresistenz wurde von dem die Carotis-Durchblutung am meisten steigernden Ni-ATP am stärksten verringert. Die Wirkung ist ähnlich wie die des Papaverins, hält aber beinahe doppelt so lange an. 



   Die Vertebralis-Durchblutung wurde von Mn (II)-ATP in ähnlichem Masse gesteigert wie von Papaverin. Die Wirkungsdauer beträgt jedoch ein Vielfaches der Wirkungsdauer des Papaverins bzw. des Na-ATP. 



   Die Vertebralis-Resistenz wurde von Co (II)-ATP bedeutend vermindert. 



   Die   Kontraktibilität   des Herzens wurde, verglichen mit der Wirkung des Na-ATP, besonders von   Co (II)-ATP   und   Ni-ATP   gesteigert. Die Wirkung ist stärker als die des Papaverins, die Wirkungsdauer jedoch kürzer. 



   Im Minutenvolumen verursachen die neuen Verbindungen keine wesentliche Veränderung. 



   Der totale Peripheriewiderstand wurde von allen der untersuchten ATP-Verbindungen gesenkt ; die Wirkung des Ni-ATP ist sowohl hinsichtlich der Intensität als auch hinsichtlich der Wirkungsdauer der des Papaverins gleichwertig und etwa doppelt so intensiv wie die Wirkung des Na-ATP. 



   Die Arbeit der linken Herzkammer wurde von den neuen Verbindungen wesentlich verringert. 



  Die coronare Durchblutung wurde von den ATP-Metallkomplexen, verglichen mit Na-ATP, ganz ausgesprochen gesteigert, die Wirkungsdauer entsprach etwa der des Na-ATP, mit einer Ausnahme : bei Zn-ATP betrug die Wirkungsdauer das Vierfache der Wirkungsdauer des Na-ATP. 



   Versuchsdaten sind in Tabelle I zusammengestellt. 



   Die Coronar-Resistenz wurde von allen untersuchten ATP-Komplexen in bedeutendem Masse vermindert. 



   Der Sauerstoffverbrauch der linken Herzkammer wurde von den neuen ATP-Komplexen vermindert. 



   Die Myocard-Oxygenisierung wurde von den neuen Verbindungen, verglichen mit Na-ATP, in ganz wesentlichem Masse verbessert, was in einem bedeutenden Anstieg der Masszahl 02-Angebot/02- - Verbrauch zum Ausdruck kommt. 



   Eine ausgesprochene Verbesserung des Wirkungsgrades der linken Herzkammer wurde, verglichen mit Na-ATP, von Co (II)-ATP, Zn-ATP und   Ni-ATP   hervorgerufen. 

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   Tabelle I Die auf den Wirkungsgrad der linken Herzkammer narkotisierter Hunde ausgeübte Wirkung 
 EMI5.1 
 
<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> und <SEP> Dosis <SEP> n <SEP> Wirkungsgrad <SEP> (mkg/ml/100 <SEP> g) <SEP> Wirkungsdauer <SEP> (min)
<tb> Grundwert <SEP> veränderter <SEP> Wert <SEP> Abweichung <SEP> (%) <SEP> max.

   <SEP> gesamt
<tb> Na-ATP <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> mg/kg <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 20 <SEP> 0, <SEP> 04 <SEP> 0, <SEP> 23 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> +15 <SEP> 1 <SEP> 6 <SEP> 
<tb> Papaverin <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> mg/kg <SEP> 8 <SEP> 0,32 <SEP> ¯ <SEP> 0,04 <SEP> 0,25 <SEP> ¯ <SEP> 0,03 <SEP> -22 <SEP> 1 <SEP> 12
<tb> Papaverin <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> mg/kg <SEP> 7 <SEP> 0,27 <SEP> ¯ <SEP> 0,04 <SEP> 0,19 <SEP> ¯ <SEP> 0,03 <SEP> -30 <SEP> 1 <SEP> 11
<tb> Papaverin <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> mg/kg <SEP> 8 <SEP> 0,27 <SEP> ¯ <SEP> 0,03 <SEP> 0,15 <SEP> ¯ <SEP> 0,02 <SEP> -44 <SEP> 1 <SEP> 10
<tb> Co <SEP> (II)-ATP <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> mg/kg <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 23 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 0, <SEP> 29 <SEP> 0, <SEP> 04 <SEP> +26 <SEP> 1 <SEP> 4
<tb> Zn-ATP <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> mg/kg <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 19+0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> i <SEP> 0,

   <SEP> 05 <SEP> +32 <SEP> 1 <SEP> 3
<tb> Cu-ATP <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> mg/kg <SEP> 4 <SEP> 0, <SEP> 19 <SEP> ¯ <SEP> 0,03 <SEP> 0,20 <SEP> ¯ <SEP> 0,03 <SEP> + <SEP> 5 <SEP> 1 <SEP> 8
<tb> Mn-ATP <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> mg/kg <SEP> 4 <SEP> 0,19 <SEP> ¯ <SEP> 0,03 <SEP> 0,21 <SEP> ¯ <SEP> 0,04 <SEP> +11 <SEP> 1 <SEP> 6
<tb> Ni-ATP <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> mg/kg <SEP> 4 <SEP> 0,26 <SEP> ¯ <SEP> 0,05 <SEP> 0,32 <SEP> ¯ <SEP> 0,05 <SEP> +23 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 3
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
3. Wirkungen auf das isolierte Herzmitochondrium
In einer Konzentration von 125 mg/ml beeinflussten die untersuchten Verbindungen die maximale   (d. h.   in Gegenwart von CCCP messbare) Sauerstoffverbrauchsgeschwindigkeit der Mitochondria nicht. 



  Keine der untersuchten ATP-Verbindungen hemmt den mitochondrialen Elektronentransport. Die untersuchten Verbindungen steigerten den bei Nichtstattfinden oxydativer Phosphorylierung messbaren Sauerstoffverbrauch der Mitochondria nicht signifikant, was bedeutet, dass sie in der untersuchten Konzentration keine entkuppelnde Wirkung haben. 



   Die Geschwindigkeit der oxydativen Phosphorylierung wurde von den Verbindungen nicht gehemmt. 



   Untersucht wurde die Kaliumacetat-Akkumulation, die 1, 2 bzw. 4 min nach Applikation von 125 mg/ml ATP-Komplex eintrat. Die Wirkung wurde mit der von Na-ATP (Hersteller : Reanal) verglichen. Die Wirkung des Cu-ATP entspricht der das Na-ATP, die Wirkung von   CodD-ATP, Zn-ATP,   Mn-ATP und Ni-ATP ist etwa halb so gross. Ähnlich wie die Kaliumacetat-Akkumulation wird von den untersuchten ATP-Verbindungen auch die energieabhängige Kaliumphosphat-Akkumulation der Mitochondria gewährleistet. 



   Weiters wurde die Wirksamkeit der erfindungsgemäss erhältlichen Komplexe bei der Neubildung von Knochengewebe untersucht. Der Femur (Oberschenkelknochen) von 20 Hunden wurde gebrochen, wonach jedes Tier mit 20 mg des zu untersuchenden ATP-Metallkomplexes intraperitoneal behandelt wurde. 20 Hunde einer Kontrollgruppe wurden mit 2 mg ATP-Dinatriumsalz behandelt. Die Kallusbildung zwischen den gebrochenen Knochenenden wurde mittels Röntgenaufnahmen verfolgt. 6 Wochen nach der Behandlung mit dem ATP-Komplex wurden die Tiere getötet und auf Grund des Verhältnisses von Knorpel-, Knochen- und Bindegewebekallusbildung zwischen den gebrochenen Enden wurde ein Mass für die Ausheilung des Knochenbruches ermittelt. Dazu wurde das Flächenausmass der verschiedenen Gewebetypen auf den Schnitten der Gewebemuster planimetrisch bestimmt.

   Die Flächen der Gewebegebiete sind, bezogen auf das Flächenausmass der Bindegewebekallusbildung, in der nachstehenden Tabelle II angegeben. Überdies ist in dieser Tabelle der Knorpel/Knochen-Index angeführt. 



   Tabelle II 
 EMI6.1 
 
<tb> 
<tb> Verabreichte <SEP> Knochen-Knorpel-Binde-Knorpel/
<tb> Verbindung <SEP> kallus <SEP> kallus <SEP> gewebe- <SEP> Knochen- <SEP> 
<tb> kallus <SEP> Index
<tb> A <SEP> TP-Dinatri <SEP> umsalz <SEP> 4, <SEP> 5 <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 44 <SEP> 
<tb> Co-A <SEP> TP-Komplex <SEP> 4, <SEP> 5 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 55 <SEP> 
<tb> Ni-ATP-Komplex <SEP> 4, <SEP> 5 <SEP> 3 <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 66 <SEP> 
<tb> Mn-ATP-Komplex <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> 3, <SEP> 5 <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 70 <SEP> 
<tb> Cu-ATP-Komplex <SEP> 8, <SEP> 0 <SEP> 3, <SEP> 7 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 46 <SEP> 
<tb> Zn-ATP-Komplex <SEP> 9, <SEP> 0 <SEP> 4, <SEP> 0 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 44 <SEP> 
<tb> 
 
Die Ausheilung eines Bruches ist umso weiter vorangeschritten, je mehr Knochenkallus im Verhältnis zu den andern Kallusarten gebildet wurde. 



   Aus den in der Tabelle angegebenen Daten folgt somit, dass insbesondere der   Cu (II)- und   der Zn (II)-ATP-Komplex zur Heilungsbeschleunigung von Knochenbrüchen hervorragend geeignet sind. 



   Die Erfindung wird an Hand des folgenden Beispieles näher erläutert, ist aber nicht auf dieses beschränkt. 
 EMI6.2 
 

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 filtriert und dann sofort vereinigt. Das Gemisch wird in 100 ml wasserfreies Aceton eingegossen, welches durch eine Kältemischung aus Eis und Kochsalz gekühlt wird. Ein sich gut absetzender Niederschlag fällt aus, der auf einem kühlbaren Glasfilter unter Einwirkung eines starken Vakuums schnell abgesaugt wird. Die erhaltene Substanz wird in einem Vakuumexsikkator über Phosphorpentoxyd getrocknet. Nach mehrmals wiederholtem Absaugen kristallisiert die Substanz langsam und wird dann zu Pulver zerkleinert.

   Folgende Ausbeuten werden erhalten : 
 EMI7.1 
 
<tb> 
<tb> Mn-Komplex <SEP> : <SEP> 72%
<tb> Co <SEP> (Il) <SEP> -Komplex <SEP> : <SEP> 62% <SEP> 
<tb> Ni-Komplex <SEP> : <SEP> 80% <SEP> 
<tb> Cu-Komplex <SEP> : <SEP> 78% <SEP> 
<tb> Zn-Komplex <SEP> : <SEP> 65%
<tb> 
 
Auf ähnliche Weise, unter Verwendung der äquivalenten Menge eines entsprechenden, vorzugsweise wasserlöslichen Metallsalzes können der Adenosintriphosphaturanyl-Komplex   (ATP-UO-)   sowie die mit den Ionen von   Cr,   Fe, Th, Sr und Ca gebildeten Komplexe hergestellt werden. 



   Elementaranalyse : 
 EMI7.2 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> % <SEP> H <SEP> % <SEP> N <SEP> %
<tb> ber. <SEP> gef. <SEP> ber. <SEP> gef. <SEP> ber. <SEP> gef.
<tb> 



  Mn2+-ATP <SEP> 21,44 <SEP> 20,84 <SEP> 2,52 <SEP> 2,62 <SEP> 12,5 <SEP> 11,98
<tb> Co-ATP <SEP> 21, <SEP> 29 <SEP> 20, <SEP> 98 <SEP> 2, <SEP> 50 <SEP> 2, <SEP> 58 <SEP> 12, <SEP> 42 <SEP> 11, <SEP> 90 <SEP> 
<tb> Ni2+-ATP <SEP> 21,29 <SEP> 20,74 <SEP> 2,50 <SEP> 2,60 <SEP> 12,42 <SEP> 12,00
<tb> Cu2+-ATP <SEP> 21,12 <SEP> 20,82 <SEP> 2,48 <SEP> 2,57 <SEP> 12,33 <SEP> 11,98
<tb> Zn2+-ATP <SEP> 21,05 <SEP> 20,80 <SEP> 2,47 <SEP> 2,58 <SEP> 12,27 <SEP> 11,85
<tb> 
 UV-Spektrum :

   Absorptionsmaxima einer   0,   1molaren wässerigen Lösung : 
 EMI7.3 
 
<tb> 
<tb> Mn2+ <SEP> -ATP <SEP> 256 <SEP> nm <SEP> log <SEP> e <SEP> =4, <SEP> 15 <SEP> 
<tb> Co <SEP> -ATP <SEP> 258 <SEP> nm <SEP> 4,25
<tb> Ni <SEP> 2+ <SEP> -ATP <SEP> 256 <SEP> nm <SEP> 4, <SEP> 25 <SEP> 
<tb> Cu <SEP> 2+ <SEP> -ATP <SEP> 256 <SEP> nm <SEP> 4,22
<tb> Zn <SEP> 2+ <SEP> -ATP <SEP> 260 <SEP> nm <SEP> 4, <SEP> 16
<tb> 
 
IR-spektrographische Daten, aufgenommen an KBr-Presslingen mit einem Spektrophotometer   SP-100   Untcam, sind in der folgenden Tabelle enthalten. 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 
 EMI8.1 
 
<tb> 
<tb> 



  ATP <SEP> Mn2+-ATP <SEP> Co2+-ATP <SEP> Ni2+-ATP <SEP> Cu2+-ATP <SEP> Zn2+-ATP
<tb> 555 <SEP> 550 <SEP> 535 <SEP> 550 <SEP> 545
<tb> - <SEP> 630 <SEP> 640 <SEP> 625 <SEP> 630 <SEP> 640
<tb> 708
<tb> 727 <SEP> 729 <SEP> 725 <SEP> 728 <SEP> 730 <SEP> 728
<tb> 826 <SEP> 831 <SEP> 831 <SEP> 834 <SEP> 834 <SEP> 833
<tb> P-O-P <SEP> 919 <SEP> 932 <SEP> 920 <SEP> 924 <SEP> 926 <SEP> 929
<tb> (PO3)2- <SEP> 980
<tb> P-O,

  C-O <SEP> 1006
<tb> 1009 <SEP> 1014 <SEP> 1012 <SEP> 1016 <SEP> 1020
<tb> 1050
<tb> 1112 <SEP> 1132 <SEP> 1110 <SEP> 1097 <SEP> 1115 <SEP> 1110
<tb> P=O <SEP> 1265 <SEP> 1240 <SEP> 1245 <SEP> 1247 <SEP> 1234 <SEP> 1250
<tb> 1421 <SEP> 1432 <SEP> 1432 <SEP> 1440 <SEP> 1439 <SEP> 1434
<tb> 1504 <SEP> 1520 <SEP> 1518 <SEP> 1528 <SEP> 1524 <SEP> 1520
<tb> C=N <SEP> 1618 <SEP> 1632 <SEP> 1626 <SEP> 1628 <SEP> 1631 <SEP> 1629
<tb> NH <SEP> 1660 <SEP> 1662 <SEP> 1662 <SEP> 1664 <SEP> 1664 <SEP> 1665
<tb> 1718 <SEP> 1709 <SEP> 1708 <SEP> 1711 <SEP> 1710 <SEP> 1709
<tb> NH <SEP> 3370 <SEP> 3380 <SEP> 3370 <SEP> 3380 <SEP> 3390 <SEP> 3380 <SEP> 
<tb> UO22+-ATP <SEP> Cr2+-ATP <SEP> Fe2+-ATP <SEP> Th2+-ATP <SEP> Sr2+-ATP <SEP> Ca2+-ATP
<tb> 540 <SEP> 515 <SEP> 532 <SEP> 530 <SEP> 524 <SEP> 525
<tb> 645.

   <SEP> 625 <SEP> 623 <SEP> 642 <SEP> 640 <SEP> 640
<tb> 725 <SEP> 724 <SEP> 725 <SEP> 723 <SEP> 722 <SEP> 730
<tb> 830 <SEP> 830 <SEP> 830 <SEP> 830 <SEP> 825 <SEP> 825
<tb> P-O-P <SEP> 920-930 <SEP> 920 <SEP> 940 <SEP> 940
<tb> P-O,C-O <SEP> 1000 <SEP> 1060 <SEP> 1000 <SEP> 1000 <SEP> 1085 <SEP> 1085
<tb> 1100 <SEP> 1130 <SEP> 1114 <SEP> 1120 <SEP> 1120 <SEP> - <SEP> 
<tb> P-O <SEP> 1260--1235 <SEP> 1235 <SEP> 1230
<tb> 1438 <SEP> 1430-1430 <SEP> 1438 <SEP> 1435
<tb> 1518-1516 <SEP> 1520 <SEP> 1520 <SEP> 1522
<tb> C-N <SEP> 1617-1620 <SEP> 1620 <SEP> 1620 <SEP> 1620
<tb> NH <SEP> 1652 <SEP> 1660 <SEP> - <SEP> 1650 <SEP> - <SEP> - <SEP> 
<tb> 1704 <SEP> 1712 <SEP> 1697 <SEP> 1700 <SEP> 1700 <SEP> 1700
<tb> NH <SEP> 3200- <SEP> 3200- <SEP> 3200- <SEP> 3100- <SEP> 3200- <SEP> 3200-
<tb> 3600 <SEP> 3500 <SEP> 3500 <SEP> 3500 <SEP> 3500 <SEP> 3500
<tb> 
 
Magnetisches Moment,

   gemessen nach der GOUY-Methode mit einem Elektromagnet des Typs   Weiss,   bei   250C   im festen Zustand : 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 
 EMI9.1 
 
<tb> 
<tb> Metallkomplex <SEP> Spinmoment <SEP> p <SEP> BN <SEP> (magn. <SEP> Moment) <SEP> 
<tb> Mn2+-ATP <SEP> 5,92 <SEP> 5,89
<tb> Co <SEP> 2+ <SEP> -ATP <SEP> 3, <SEP> 66 <SEP> 4, <SEP> 65 <SEP> 
<tb> Ni <SEP> 2+ <SEP> -ATP <SEP> 2, <SEP> 63 <SEP> 3, <SEP> 12 <SEP> 
<tb> Cu2+-ATP <SEP> 1, <SEP> 73 <SEP> 2, <SEP> 06 <SEP> 
<tb> Zn-ATP <SEP> O <SEP> 0 <SEP> (diamagnetisch)
<tb> 
 Die gemessenen Werte stimmen gut mit den berechneten überein. 



  Dielektrizitätskonstante, gemessen im festen Zustand : 
 EMI9.2 
 
<tb> 
<tb> E
<tb> Mn2+-ATP <SEP> 2,517
<tb> Co <SEP> 2+ <SEP> -ATP <SEP> 2, <SEP> 701 <SEP> 
<tb> 2+
<tb> Ni-ATP <SEP> 2, <SEP> 702 <SEP> 
<tb> Cu2+-ATP <SEP> 2, <SEP> 676 <SEP> 
<tb> Zn <SEP> 2+ <SEP> -ATP <SEP> 2, <SEP> 602 <SEP> 
<tb> 
 
 EMI9.3