SU886748A3 - Способ получени антрациклиновых гликозидов - Google Patents
Способ получени антрациклиновых гликозидов Download PDFInfo
- Publication number
- SU886748A3 SU886748A3 SU772439103A SU2439103A SU886748A3 SU 886748 A3 SU886748 A3 SU 886748A3 SU 772439103 A SU772439103 A SU 772439103A SU 2439103 A SU2439103 A SU 2439103A SU 886748 A3 SU886748 A3 SU 886748A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- metal
- derivatives
- glycosides
- glycoside
- parent
- Prior art date
Links
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 title claims abstract description 20
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 title claims abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 41
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 41
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 7
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical compound [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 9
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims description 3
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 claims description 2
- FSVCELGFZIQNCK-UHFFFAOYSA-N N,N-bis(2-hydroxyethyl)glycine Chemical compound OCCN(CCO)CC(O)=O FSVCELGFZIQNCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000007998 bicine buffer Substances 0.000 claims 1
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 abstract description 36
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 abstract description 19
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 abstract description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 5
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 230000009920 chelation Effects 0.000 abstract description 3
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 abstract description 3
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 abstract description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 abstract description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 abstract description 3
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 abstract description 2
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 abstract description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 abstract 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 abstract 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 abstract 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 5
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 5
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 4
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 229910000366 copper(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- NDLPOXTZKUMGOV-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoferriooxy)iron hydrate Chemical compound O.O=[Fe]O[Fe]=O NDLPOXTZKUMGOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OEPOKWHJYJXUGD-UHFFFAOYSA-N 2-(3-phenylmethoxyphenyl)-1,3-thiazole-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CSC(C=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=CC=2)=N1 OEPOKWHJYJXUGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical group [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical compound [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000111 LD50 Toxicity 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M chloromercury Chemical compound [Hg]Cl RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L cobalt dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Co+2] GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001429 cobalt ion Inorganic materials 0.000 description 1
- XLJKHNWPARRRJB-UHFFFAOYSA-N cobalt(2+) Chemical compound [Co+2] XLJKHNWPARRRJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229910001431 copper ion Inorganic materials 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229910001447 ferric ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000226 haematotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 208000006278 hypochromic anemia Diseases 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000002505 iron Chemical class 0.000 description 1
- FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M iron chloride Chemical compound [Cl-].[Fe] FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWSZZLVAJGOAAY-UHFFFAOYSA-L lead(II) chloride Chemical compound Cl[Pb]Cl HWSZZLVAJGOAAY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 238000004313 potentiometry Methods 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 231100000048 toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001429 visible spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
(5) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ /ШТРАЦИКЛИНОВЫХ ГЛИКОЗИДОВ
1
Изобретение относитс к способу получени новых производных антра- циклиновых ГЛИКОЗИДОВ, обладающих ценными фармакологическими свойствами .5
Известен способ получени новых производных антрациклиновых гликозидов , основанный на известной реакции
хелатировани металла бидентатныкм ли гандами 1J.
Цель изобретени - получение новых полезных соединений, расшир ющих арсенал средств воздействи на живой организм.
Поставленна цель достигаетс способом получени антрациклиновых гликозидов обцзй формулы где один или более бидентатных лигандов (а), (Ь) и (с) зан ты хелатированными катионами металла, выбранного из группы, состо щей из Cd(ll), Fe(ll), Zn(ll), Со(11), Pb(ll), Ni(ll Al (III), Cud I), Hg(ll) и Fed II), средство которых к лигандам молекул гликозида выражаетс коэффициентом ассоциаций, равным 10 , R вл етс - СОСН или -СОСНо ОН, заключающимс в том, что доксорубицин подвергают взаимодействию с солью указанного выше катиона металла в мольном соотношении 1:(1-3, добавлением щелочи довод т значени рН системы до 6,5-7,5, до образовани растворимых мономерных металлосодержащих гликозидов, отдел ют полученный раствор от твердых металлосодержащих продуктов и раствор подвергают быстрому замораживанию. Из указанных катионов металла пред почтительным вариантом вл етс взаимодействие с катионами Fe(II), Fe(III Си(I I ) и Со(I I). Описанные металлические хелаты мож но использовать дл регулировани .ионов металлов особенно благодар их способности служить источниками следов металлов дл таких целей, как регулирование роста растений. Металлические желаты Fe могут иметь особенное значение дл - использовани при лечении хлороза железа или при его недостатке в растени х. Количество хе лата трехвалентного железа, которое нужно использовать, предпочтительно должно быть достаточным, чтобы исключить хлоротические услови в течение периода от одной до двух недель- . Кроме того, соединени могут также служить в качестве стабилизаторов дл различных систем, например пластмасс , полученных из винилиденхлорида, в которых следы хлорида привод т к нест;абильности пластика. В таких системах металлический хелат можно предпочтительно использовать при концентраци х , достаточных дл покрыти эффектов максимального количества хлорида , которое может выделитьс , Биохимическое и фармакологическое исследование продуктов, полученных предлагаемым способом. в табл. 1 приведены константы диссоциации доксорубицина и даунорубицина с различными металлами. Металлы пе речислены в пор дке их общего сродтва к хелатированию. Константы опреелены дл некоторых из них. Таблица 1 Константа диссоциации металлического производного с еталл доксорубицином Как видно из табл. 1, металлом с самым высоким сродством к доксорубицину вл етс трехвалентное железо, а металлом с минимальным сродством кальций. Процент ингибировани синтеза ДНК при возрастающих концентраци х антрациклина представлен в табл. 2; Результаты табл. 2 показывают, что производные трехвалентного железа обадают таким же ингибирующим воздействием на синтез ДНК, как и родиельский антибиотик, а поэтому и противоопухолева активность, определ ема ингибированием синтеза ДНК, остатс такой же в металлических производных . в табл. 3 приведены сравнительные данные токсичности доксорубицина и ферридоксорубицина. Этот эксперимент проводили с образцами ферридоксорубицина , полученного с различными пропорци ми железа (0; 50-, 70; 80-, превышающими 2:1, по отношению к антибиотику, и все образцы давали . аналогичные результаты. Лекарства вводили только посредством одной
Ферридоксору100 бицин
В табл. k приведена терапевтическа активность ферридоксорубицина при Р-338 мышей. В этом эксперименте использовали ферридоксорубицин, полученный с различными пропорци ми металла к антибиотику, превышающими 2:1 и равными ему, причем со всеми
Доксорубицин 11 50 Ц2
Ферридоксорубицин11 50 48 42
Эксперименты табл. 4 показывают, что ферридоксорубицин имеет терапевтический эффект такой же, как у доксорубицина в лейкемийных мышах, но его можно использовать при большей дозе благодар его меньшей токсичности. Поскольку оптимальной лечебной дозы цоксорубицина нельз достичь у чело- века из-за токсичности,,то ферридок8
40 30
100 100
70
из них получены аналогичные результаты . Среднее значение выживани orf eдел ли на группе из дес ти мышей, зараженных 100000 лейкемическими клетками и обработанных в первый день после заражени увеличивающимис дозами, доксорубицина и ферридоксорубицина.
Таблица
23
35
сорубицин обладает несомненным терапевтическим преимуществом благодар своей малой токсичности.
В табл. 5 показаны электрокардиографические изменени непосредственн после внутривенной инъекции кролику возрастающих доз доксорубицина и ферридоксорубицина 3:1. 6 внутрибрюшной инъекции группе из дес ти мышей, а .число выживших определ ли через восемь дней. . Этот эксперимент показывает, что ферридоксорубицин гораздо менее токсичен , чем доксорубицин. При графическом представлении результатов табл. 2 рассчитано, что средн летальна доза используемого ферридоксорубицина i мг/кг. Таблица З
Этот эксперимент показывает, что нет существенного изменени электрокардиограмм после введени ферридок .сорубицина несмотр на то, что они очень интенсивны после введени доксорубицина , это свидетельствует об
Ферридоксору10 i,700 5,100 бицин 15 ,700 i(,AOO
Таблица 5
отсутствии кардиотоксичности у ферродоксорубицина .
В табл. 6 приведены спектральные характеристики видимого и инфракрасного cnekTpa доксорубицина и ферридоксорубицина ()
Таблица 6
Из табл. 7 видно, что гематологическа токсичность, наблюдающа с при дозе 20 мг/кг доксорубицина, не достигаетс при ферридоксорубицине, пока концентрации не станут больше, чем 50 мг/кг.
Биохимические и фармакологические
исследовани ,представленные в табл, 1 1 показывают, что доксорубицин и даунорубицин образуют (металлические хелатные производные со всеми металлами, приведенными в табл. 1, причем эти металлические хелатные производные особенно стабильны если образованы с ионом трехвалентного железа, меди и кобальта, причем металлические хелат ные производные, полученные при отношении металла к антибиотику, равно 2:1 или больше, менее токсичны в мышах и кроликах и терапевтически активны в лейкемийных мышах. Несмотр на то, что большую часть экспериментов проводили с ферридоксорубицином :при различных отношени х металла к антибиотику (2:1 или выше), результа ты аналогичны дл металлических хелатных производных обоих антибиотиков с различными металлами при разли ных пропорци х. Пример. Ферридоксорубицин 3:1 (Триферридоксорубицин). 100 мкмоль доксорубицина и 300 мкмоль хлорида железа (III) смешивают в водном растворе при комнатной температуре, при непрерывном перемешивании в колбе, снабженной прибором дл измерени рН. При контакте железа с антибиотиком начинает образ выватьс комплекс. Значение рН медленно довод т до 7,3 с помощью концентрированного раствора NaOH. Затем раствор разбавл ют водой до концентрации 1 мг доксорубицина в 1 мл и добавл ют трис-оксиметиламинометановый буфер при рН 7,3 до конечной кон центрации 12 мм. Сразу же раствор быстро пропускают через стерильный фильтр с размером пор 0,22 мкм, выли вают в небольшую колбу, замораживают путем погружени в жидкий азот и лио филизируют. Диофилизированный порошок стерильно запаивают в ампулы, со держащие 10 мг, которые восстанавливают непосредственно перед употребле нием 10 мл воды. Аналогичным образом можно провести реакцию других антрациклиновых гликозидов с хлоридом железа (Ml) дл получени соответствующих желатов трехвалентного железа. Пример 2. Ферридоксорубицин (3,5:1). Повтор ют процесс аналогично примеру 1, но используют 350 мкмоль хлорида трехвалентного железа и температуру реакции около . Пример 3. Ферридоксорубицин (2,5:1). Повтор ют процесс аналогично примеру -1, но используют 250 мкмоль хлорида трехвалентного железа и довод т рН до 6,9. Пример k. Ферридоксорубицин (2:1). Повтор ют процесс аналогично примеру 1, но используют 200 мкмоль хлорида трехвалентного железа, чтобы получить металлическое производное 2:1 . Пример 5. Ферридоксорубицин (1:1). Повтор ют процесс аналогично примеру 1, но используют 100 мкмоль гидрата окиси трехвалентного железа. Пример 6. Медь (И) - доксорубицин . I Повтор ют процесс аналогично приме|ру 1, но используют сульфат меди (II) вместо хлорида трехвалентного железа. (Пример 7. Кобальт - доксорубицин . Повтор ют процесс аналогично примеру 1, но используют хлористый кобальт вместо хлорида трехвалентного железа. Показательные металлосодержащие соли , пригодные дл предлагаемого способа FeS04, HgCl,./ CuS04, ZnS04, NiClQi, Cd(N03)i, CoCIj, Pb(CCOCH), AJ,(S04: Соединени , получаемые предлагаемым способом, при использовании дл лечени рака, ввод т в онкологически эффективных количествах, как правило, в сочетании с фармацевтически допустимым носителем. Таким образом, например , Триферридоксорубицин можно давать больным, страдавшим от неопластических заболеваний, в дозах от 40 до 250 мг/м поверхности тела с интервалами примерно от 1 до 3 нед. Как правило , эти соединени показаны к применению во всех тех случа х рака, при которых примен ют соответствующие родительские гликозиды, а также в таких формах рака, когда производные оказываютс активными из-за их новых характеристик проницаемости (например, рак мозга). Выход полученных соединений 98-392. Структуру металлических производных антроциклиновых гликозидов вычисл ют по спектрофотометрическому методу , по инфракрасным, ультрафиолетовым и видимым спектрам, по способу дерно-магнитного резонанса и потенциометрировани .
формула изобретени
1. Способ получени; антрациклиновых гликозидов общей формулы
.H,cJo о он
где один или более бидентатных лиган дов (а), (Ь) и (с) зан ты хелатированнйми катионами металла, выбранного из группы, состо щей из Cd(ll), Fe(ll), Zn(ll).. Co(ll), Pb(l), Ni(ll AV(III). Cu(ll), Hg(ll) и Fe(IM), .сродство которых к лигандам молекул
12
гликозида выражаетс коэффициентом ассоциаций, равным 10 , и R вл етс - СОСН или - СОСНпОН, о т сличающийс тем, что доксору5 бицин подвергают взаимодействию с солью указанного выше катиона металла в мольном соотношении 1:(1-3 добавлением щелочи довод т значени рН системы до 6,,5 до образовани
10 растворимых мономерных металлосодержащих гликозидов, отдел ют полученный раствор- от твердых металлосодержащих продуктов и раствор подвергают быстрому замораживанию.
,5 2. Способ по п. 1, отличающийс тем, что указанный катион металла выбирают из группы, состо щей из Fe(ll), Fed II), Си (I I) и Со (I I).
20Источники информации,
прин тые во внимание при экспертизе 1 . Jesai г D.W. , Bittman L. ,
Schwartzbach Е, Pharmacodynamiс sig n i f I c.ance of metal chelates of the
25 antracycline drugs. Am. .Ass Cancer Research., abst., 285, 197.
Claims (1)
- Формула изобретения1. Способ получений антрацикпино вых гликозидов общей формулы где один или более бидентатных лигандов (а), (Ь) и (с) заняты хелатированными катионами металла, выбранно- <: го из группы, состоящей из Cd(ll), Fe(l I), Zn(l I),· Cod I), Pb (I I), N1(11), Al (II I), Cu(l I), Hg(lI) и Fe(I I I), сродство которых к лигандам молекул8867^8 ^12 гликозида выражается коэффициентом ’ ассоциаций, равным 1010, и R^ является - С0СН3 или - COCHqOH, отличающийся тем, что доксоруs бицин подвергают взаимодействию с солью указанного выше катиона металла в мольном соотношении 1:(1-3/, добавлением щелочи доводят значения pH системы до 6,5-7,5 до образования ю растворимых мономерных металлосодержащих гликозидов, отделяют полученный раствор- от твердых металлосодержащих продуктов и раствор подвергают быстрому замораживанию.15 2. Способ по π, 1, отличающийся тем, что указанный катион металла выбирают из группы, состоящей из Fe(ll), Fe(lII), Си (l|) и Со (I I) .20 Источники информации, принятые во внимание при экспертизе1. Jesair D.W., Bittman L., Schwartzbach E. Pharmacodynamic sign i f i c.ance of metal chelates of the 25 antracycline drugs. Am. Ass Cancer Research., abst., 285, 1974.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES444380A ES444380A1 (es) | 1976-01-16 | 1976-01-16 | Un procedimiento para preparar derivados metalicos antraci- clinicos. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU886748A3 true SU886748A3 (ru) | 1981-11-30 |
Family
ID=8470743
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU772439103A SU886748A3 (ru) | 1976-01-16 | 1977-01-14 | Способ получени антрациклиновых гликозидов |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4138480A (ru) |
| JP (1) | JPS52111555A (ru) |
| AR (1) | AR218620A1 (ru) |
| AT (1) | AT349634B (ru) |
| AU (1) | AU513698B2 (ru) |
| BE (1) | BE850438A (ru) |
| CA (1) | CA1070680A (ru) |
| CH (1) | CH629219A5 (ru) |
| DD (1) | DD129452A5 (ru) |
| DE (1) | DE2701405C2 (ru) |
| DK (1) | DK11877A (ru) |
| EG (1) | EG12735A (ru) |
| ES (1) | ES444380A1 (ru) |
| FI (1) | FI770115A (ru) |
| FR (1) | FR2338285A1 (ru) |
| GB (1) | GB1568263A (ru) |
| GR (1) | GR70696B (ru) |
| HU (1) | HU177832B (ru) |
| IE (1) | IE44689B1 (ru) |
| IL (1) | IL51264A (ru) |
| NL (1) | NL7700379A (ru) |
| NO (1) | NO770122L (ru) |
| NZ (1) | NZ183084A (ru) |
| PH (1) | PH16582A (ru) |
| PL (1) | PL108660B1 (ru) |
| PT (1) | PT66067B (ru) |
| SE (1) | SE7700398L (ru) |
| SU (1) | SU886748A3 (ru) |
| YU (1) | YU5477A (ru) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2959798A (en) * | 1958-03-24 | 1960-11-15 | Champlin Oil & Refining Co | Pipe line cleaner |
| US4337335A (en) * | 1978-05-18 | 1982-06-29 | Schering Corporation | Transition metal salt complexes of polyamino organic compounds |
| IT1184161B (it) * | 1985-03-14 | 1987-10-22 | Franco Conti | Derivati del chitosano costituiti da complessi di coordinazione con ioni ferrosi |
| JPS63310830A (ja) * | 1987-06-10 | 1988-12-19 | Meiji Seika Kaisha Ltd | 抗レトロウイルス剤 |
| GB9613182D0 (en) * | 1996-06-24 | 1996-08-28 | Nycomed Imaging As | Method |
| NL1009226C2 (nl) * | 1998-05-20 | 1999-11-24 | Faculteit Geneeskunde Universi | Toepassing van een nucleïnezuur-bindend chemotherapeutisch agens, een farmaceutisch preparaat en een geneesmiddelcombinatie. |
| US20060198882A1 (en) * | 2003-03-21 | 2006-09-07 | Yechezkel Barenholz | Stable liposomes or micelles comprising a sphinolipid and a peg-lipopolymer |
| WO2006051549A2 (en) * | 2004-11-15 | 2006-05-18 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Combination therapy associating preferably a ceramide with a cytotoxic drug |
| US20100087370A1 (en) * | 2007-02-14 | 2010-04-08 | The General Hospital Corporation | Modulation of nitric oxide signaling to normalize tumor vasculature |
| EP3862440A1 (en) | 2010-06-18 | 2021-08-11 | Myriad Genetics, Inc. | Methods and materials for assessing loss of heterozygosity |
| EP3109325B1 (en) | 2010-08-24 | 2018-12-26 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods for predicting anti-cancer response |
| ES2768344T3 (es) | 2011-06-17 | 2020-06-22 | Myriad Genetics Inc | Métodos y materiales para evaluar el desequilibrio alélico |
| DK2794907T4 (da) | 2011-12-21 | 2023-02-27 | Myriad Genetics Inc | Fremgangsmåder og materialer til vurdering af tab af heterozygositet |
| NZ628813A (en) | 2012-02-23 | 2015-10-30 | Univ Denmark Tech Dtu | Methods for predicting anti-cancer response |
| CA3190075A1 (en) | 2012-06-07 | 2013-12-12 | Institut Curie | Methods for detecting inactivation of the homologous recombination pathway (brca1/2) in human tumors |
| WO2014160080A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-10-02 | Children's Medical Center Corporation | Cancer diagnosis, treatment selection and treatment |
| CA2908745C (en) | 2013-04-05 | 2023-03-14 | Myriad Genetics, Inc. | Methods and materials for assessing homologous recombination deficiency |
| EP3080292B1 (en) | 2013-12-09 | 2022-02-02 | Institut Curie | Methods for detecting inactivation of the homologous recombination pathway (brca1/2) in human tumors |
| DK3180447T3 (da) | 2014-08-15 | 2020-06-15 | Myriad Genetics Inc | Fremgangsmåder og materialer til analyse af homolog rekombinationsdeficiens |
| EP4141127A1 (en) | 2021-08-30 | 2023-03-01 | Zentrum Familiärer Brust- und Eierstockkrebs Universitätsklinik Köln | Method for assessing homologous recombination deficiency in ovarian cancer cells |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3074927A (en) * | 1960-04-12 | 1963-01-22 | Paul D Saltman | Metallic complexes of reducing sugars |
| YU33730B (en) * | 1967-04-18 | 1978-02-28 | Farmaceutici Italia | Process for preparing a novel antibiotic substance and salts thereof |
| GB1469430A (en) * | 1974-12-24 | 1977-04-06 | Farmaceutici Italia | Daunomycin derivatives |
-
1976
- 1976-01-16 ES ES444380A patent/ES444380A1/es not_active Expired
-
1977
- 1977-01-08 EG EG12/77A patent/EG12735A/xx active
- 1977-01-11 HU HU77GO1361A patent/HU177832B/hu unknown
- 1977-01-11 US US05/758,446 patent/US4138480A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-01-12 AR AR266173A patent/AR218620A1/es active
- 1977-01-13 DK DK11877A patent/DK11877A/da not_active Application Discontinuation
- 1977-01-13 PT PT66067A patent/PT66067B/pt unknown
- 1977-01-13 AU AU21319/77A patent/AU513698B2/en not_active Expired
- 1977-01-14 CH CH48477A patent/CH629219A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-01-14 JP JP252277A patent/JPS52111555A/ja active Granted
- 1977-01-14 NZ NZ183084A patent/NZ183084A/xx unknown
- 1977-01-14 SU SU772439103A patent/SU886748A3/ru active
- 1977-01-14 NL NL7700379A patent/NL7700379A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-01-14 DE DE2701405A patent/DE2701405C2/de not_active Expired
- 1977-01-14 NO NO770122A patent/NO770122L/no unknown
- 1977-01-14 FR FR7701034A patent/FR2338285A1/fr active Granted
- 1977-01-14 AT AT19677A patent/AT349634B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-01-14 FI FI770115A patent/FI770115A/fi not_active Application Discontinuation
- 1977-01-14 PH PH19347A patent/PH16582A/en unknown
- 1977-01-14 IL IL51264A patent/IL51264A/xx unknown
- 1977-01-14 CA CA269,807A patent/CA1070680A/en not_active Expired
- 1977-01-14 SE SE7700398A patent/SE7700398L/xx unknown
- 1977-01-15 PL PL1977195344A patent/PL108660B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1977-01-15 GR GR52580A patent/GR70696B/el unknown
- 1977-01-17 DD DD7700196969A patent/DD129452A5/xx unknown
- 1977-01-17 GB GB2367/77A patent/GB1568263A/en not_active Expired
- 1977-01-17 IE IE87/77A patent/IE44689B1/en unknown
- 1977-01-17 BE BE174119A patent/BE850438A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-03-21 YU YU00054/77A patent/YU5477A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU886748A3 (ru) | Способ получени антрациклиновых гликозидов | |
| US6087354A (en) | Gallium complexes of 3-hydroxy-4-pyrones to treat cancer | |
| EP0138420B1 (en) | Pharmaceutical compositions containing 1-hydroxypyrid-2-one derivatives | |
| ES2627089T5 (es) | Proceso para preparar una hidroxipirona de hierro | |
| US4452812A (en) | Organic complex of platinum, its preparation and its use for treating malignant tumors | |
| Asato et al. | Synthesis, structure, and spectroscopic characterization of bismuth citrate compounds and bismuth-containing ulcer healing agent colloidal bismuth subcitrate (CBS). 3. Crystal and solution structures of K (NH4)[Bi2 (cit) 2 (H2O) 2](H2O) x (x= 2, 4) | |
| Köse et al. | Mixed-ligand complexes of boric acid with organic biomolecules | |
| EP0282672B1 (en) | Novel platinum complexes | |
| DE4415263C1 (de) | Cis-[trans-1,2-Cyclobutanbis(methylamin)-N,N']-[(2S)-lactato-O·1·, O·2·]-platin(II)-trihydrat (Lobaplatin-Trihydrat), seine Herstellung und arzneiliche Verwendung | |
| EP0327709A2 (en) | Novel platinum complex, antineoplastic agent containing the same, intermediate therefor, preparation method and use | |
| US5107005A (en) | Process to obtain new mixed copper aminoactidate complexes from phenylate phenathrolines to be used as anticancerigenic agents | |
| Radanovic et al. | Circular dichroism of a second geometrical isomer of ethylenediamine-N, N'diacetato-N, N'-di-3-propionatocobaltate (III) ion | |
| EP0333756B1 (en) | 1,2-diaminocyclohexane-platinum complexes with antitumor activity | |
| EP1043316B1 (en) | Nitroimidazole derivatives as sensitivity enhancers for chemotherapy and radiotherapy | |
| Bayer et al. | Poly (vinylalcohol) as polymeric support for metal chelating phosphoric acid and derivatives | |
| US5576326A (en) | Copper amino acidate diimine nitrate compounds and their methyl derivatives and a process for preparing them | |
| KR100217001B1 (ko) | 3-히드록시-4-피론의 갈륨복합체의 약제학적 조성물 | |
| Bernhardt et al. | Platinum (IV) complexes of a tetraaza macrocycle with pendent dichloroamine or ammonium groups | |
| KR810000983B1 (ko) | 안스라싸이클린 글리코시드(Anthracycline Glycoside)의 제조방법 | |
| EP0214862B1 (en) | Anti-tumour platinum complexes, their preparation and their use | |
| EP0308910A2 (en) | Novel platinum complex | |
| RU2176505C2 (ru) | Средство, обладающее противовирусной активностью, на основе соединений серебра и золота с тиазином и способ его получения | |
| US4332934A (en) | 13-(1-Oxyl-2,2,6,6-tetramethylpiperylidenyl-4)hydrazone rubomycin hydrochloride with a paramagnetic center and a method of producing same | |
| EP0343772A2 (en) | Process for preparing platinum green complex | |
| JPH05163152A (ja) | ジ−μ−ヒドロキソ白金（ＩＩ）二核錯体硝酸塩の製造方法 |