DE69621521T2

DE69621521T2 - Cyclodextrinderivate, ihre Herstellung und Verwendung zur Einbringung von hydrophoben Molekülen in strukturierten Tensidsystemen

Info

Publication number: DE69621521T2
Application number: DE69621521T
Authority: DE
Inventors: Florence Djedaini-Pilard; Jing Lin; Bruno Perly
Original assignee: Commissariat a lEnergie Atomique CEA
Current assignee: Commissariat a lEnergie Atomique et aux Energies Alternatives CEA
Priority date: 1995-06-29
Filing date: 1996-06-27
Publication date: 2003-01-02
Anticipated expiration: 2016-06-28
Also published as: JPH0912605A; HUP9601791A2; HUP9601791A3; ZA965364B; AU5616496A; EP0751150A1; FR2736056B1; EP0751150B1; HU9601791D0; DE69621521D1; AU699482B2; US5821349A; FR2736056A1

Description

Die vorliegende Erfindung hat neue Cyclodextrinderivate zum Gegenstand, die insbesondere verwendbar sind, um hydrophobe chemische Spezies, etwa pharmazeutisch aktive Moleküle, in wässrige Medien einzubringen.
Genauer betrifft sie amphiphile Cyclodextrinderivate, die geeignet sind, einerseits den Einschluss von hydrophoben Molekülen in das Cyclodextrin, um einen Einschlusskomplex zu bilden, und andererseits den Einbau derartiger Komplexe in organisierte Tensidsysteme wie kleine Phospholipid-Vesikeln zu gestatten.
Dieser Einbau ist dazu bestimmt, den Transport des hydrophoben Moleküls, beispielsweise eines aktiven Prinzips, insbesondere auf einem Weg durch Membranen, beispielsweise durch die Haut, zu gestatten.
Die Cyclodextrine oder Cyclomaltooligosaccharide sind Verbindungen natürlichen Ursprungs, gebildet durch die Verkettung von 6, 7 oder 8 in α-1-> 4- Stellung verbundenen Glucoseeinheiten. Zahlreiche Arbeiten zeigten, dass diese Cyclodextrine mit hydrophoben Molekülen Einschlusskomplexe bilden können und so die Löslichmachung dieser Moleküle in wässrigen Medien ermöglichen können. Zahlreiche Anwendungen wurden vorgeschlagen, um aus diesem Phänomen Nutzen zu ziehen, insbesondere auf pharmazeutischem Gebiet, wie von D. Duchene in dem Werk mit dem Titel: "Cyclodextrins and their industrial uses", Kapitel 6, S. 213-257, Editions de Sante, 1987, beschrieben ist. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die Cyclodextrine verwenden, wurden übrigens in Japan, in Italien und neuerdings in Frankreich vermarktet, beispielsweise das Brexin® von Pierre Fabre Medicament, das ein Einschlusskomplex von Piroxicam in β-Cyclodextrin ist.
Unter den verwendbaren Cyclodextrinen ist das β-Cyclodextrin, das 7 Glucoseeinheiten umfasst, auf der Stufe der Größe seines Hohlraums das geeignetste und es ist das am wenigsten teure der drei. Zahlreich chemische Modifikationen des β-Cyclodextrins wurden beschrieben, um es mit dem Ziel des Einbaus in organisierte Systeme amphiphil zu machen.
So beschrieben L. Jullien und Koll. in J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1993, S. 1011-1020, β-Cyclodextrinderivate, die aliphatische Ketten enthalten, die in primärer und sekundärer Position gelegen sind, mit dem Ziel, diese Cyclodextrinderivate in Vesikeln von Phosphatidylcholin einzubauen. Diese Derivate sind amphiphil und können daher in die Vesikeln eingebaut werden, aber der innere Hohlraum des Cyclodextrins ist aufgrund der starken sterischen Hinderung der aliphatischen Ketten nicht mehr zugänglich. Folglich sind diese Derivate unfähig, hydrophobe Moleküle, insbesondere Moleküle eines aktiven Prinzips, einzuschließen.
N. Bellanger und B. Perly beschrieben in J. Mol. Struc., 1992, 273, S. 215- 226, Aminoderivate von Cyclodextrinen, die eine einzige aliphatische Kette an der Aminogruppe des Mono-6-desoxy-6-amino-cyclodextrins enthalten, gewonnen durch Reaktion des Aminoderivats mit einer Carbonsäure. Obwohl diese Derivate nur eine einzige aliphatische Kette enthalten, weisen sie den Nachteil auf, zu einem Selbsteinschluss der aliphatischen Kette in dem Cyclodextrin zu führen, was weder den Einbau in kleine Vesikeln von Phospholipiden noch den Einschluss von hydrophoben Molekülen in dem inneren Hohlraum des Cyclodextrins erlaubt.
Das Dokument WO/02141 beschreibt zahlreiche mit einer Aminogruppe, beispielsweise mit einer Aminoalkylaminogruppe, substituierte Cyclodextrinderivate mit dem Ziel, sie auf kovalente Weise an solche Agenzien wie pharmazeutische Produkte zu binden.
Das Dokument WO95/15746 beschreibt unilamellare Liposomen, in welche Einschlusskomplexe von solchen Cyclodextrinderivaten wie Aminoderivaten eingebaut werden können.
Die vorliegende Erfindung hat genau weitere Cyclodextrinderivate zum Gegenstand, die eine oder mehrere aliphatische Ketten enthalten, die ihnen amphiphile Eigenschaften verleihen, ohne deshalb zu dem Phänomen des Selbsteinschlusses der Kette(n) in dem Cyclodextrin zu führen. Wegen dieser Tatsache kann man ausgehend von derartigen Derivaten Einschlusskomplexe, die ein hydrophobes Molekül enthalten, und den Einbau dieser Komplexe in Phospholipid-Vesikeln erreichen.
Nach der Erfindung entspricht das Cyclodextrinderivat der Formel:
worin R¹ eine Schutzgruppe für eine Aminfunktion darstellt, die R², die identisch oder verschieden sein können, OH oder NH(CH&sub2;)m-NHR¹ darstellen, m eine ganze Zahl ist, die von 2 bis 18 geht und n gleich 5, 6 oder 7 ist.
In diesem Derivat erzielt man die amphiphilen Eigenschaften dank der Pfropfung von mindestens einer aliphatischen Kette (CH&sub2;)m-NH-R¹, die einem Phänomen des Selbsteinschlusses keinen Raum gibt, wenn das Cyclodextrinderivat im wässrigen Medium ist. Man kann deshalb aus diesem Derivat durch Einbau eines hydrophoben Moleküls in den inneren Hohlraum des Cyclodextrins einen Einschlusskomplex erhalten und diesen Einschlusskomplex in kleine Phospholipid-Vesikeln einbauen.
Vorzugsweise enthält das Cyclodextrinderivat eine einzige aliphatische Kette, wobei alle R² OH darstellen.
In dem Cyclodextrinderivat der Erfindung spielt die Gruppe R¹ die Rolle einer Schutzgruppe für die Aminfunktion NH&sub2;. Um diese Rolle zu erfüllen, kann R¹ die Nitrophenylsulfenylgruppe, die Fluoren-9-yl-methoxycarbonylgruppe oder eine Gruppe der Formel COOR³ darstellen, worin R³ eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylgruppe oder Arylgruppe ist.
Wenn man eine Alkylgruppe verwendet, hat diese im Allgemeinen 4 bis 18 Kohlenstoffatome und ist vorzugsweise verzweigt.
Die Arylgruppe kann beispielsweise die Benzylgruppe sein.
Vorteilhaft stellt R³ die tert-Butylgruppe dar.
Die Cyclodextrinderivate der Erfindung können Derivate des α-, β- oder γ-Cyclodextrins sein. Vorzugsweise verwendet man die Derivate des β-Cyclodextrins, was in der oben gegebenen Formel (I) dem Fall entspricht, wo n gleich 6 ist.
Die aliphatische Kette des Cyclodextrinderivats der Erfindung kann zwischen den beiden Aminogruppen 2 bis 18 Kohlenstoffatome enthalten. Man erhält insbesondere gute Ergebnisse, wenn m zwischen 6 und 12 liegt, beispielsweise gleich 6 ist.
Die Cyclodextrinderivate der Erfindung können durch klassische Verfahren hergestellt werden. So kann man die Derivate der Formel (I), in welcher alle R² OH darstellen, aus den entsprechenden tosylierten oder naphthosulfonylierten Derivaten herstellen.
Daher hat die Erfindung ebenso ein Verfahren zur Herstellung eines Cyclodextrinderivats entsprechend der oben gegebenen Formel (I), in welcher alle R² OH darstellen, zum Gegenstand, das die folgenden Schritte umfasst:
a) ein Cyclodextrinderivat der Formel:
in welcher R&sup4; eine p-Tolyl- oder Naphthylgruppe ist und n gleich 5, 6 oder 7 ist, mit einem Diaminoalkan der Formel NH&sub2;-(CH&sub2;)m-NH&sub2;, in welcher m die oben gegebene Bedeutung hat, reagieren zu lassen, um ein Cyclodextrinderivat der Formel:
zu erhalten, in welcher n und m wie oben definiert sind, und
b) das Derivat der Formel (III) mit einem Reagens reagieren zu lassen, das die Schutzgruppe R¹ enthält, um das Cyclodextrinderivat der Formel (I) zu erhalten.
Im Schritt a) dieses Verfahrens lässt man das Cyclodextrinderivat der Formel (II) mit dem gewünschten Diaminoalkan in einem organischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF) in Gegenwart eines tertiären Amins wie Diisopropylethylamin reagieren, um die Reaktion zu beschleunigen.
Man kann das so erhaltene Derivat der Formel (III) durch Verdampfung des Lösungsmittels und durch Ausfällung von dem Reaktionsmedium abtrennen. Man kann den Schritt der Ausfällung wiederholen und anschließend das Derivat durch Ionenaustauschchromatographie reinigen, um das natürliche Cyclodextrin, das nicht reagiert hat, zu entfernen. Die Ausfällung kann vorgenommen werden, indem man die konzentrierte Reaktionsmischung in ein organisches Lösungsmittel wie Aceton gibt und anschließend den gebildeten Niederschlag durch Filtration oder Zentrifugation abtrennt. Man gelangt so dazu, die Derivate der Sulfonsäure sowie das im Überschuss vorhandene Diamin und das Diisopropylethylamin, die alle in einem solchen organischen Lösungsmittel wie Aceton löslich sind, vollständig zu entfernen.
Im Schritt b) lässt man das Derivat der Formel (III) in einem organischen Lösungsmittel wie DMF mit dem gewünschten Reagens reagieren, beispielsweise mit Di-tertbutyl-dicarbonat, wenn R¹ die tert-Butyloxycarbonylgruppe darstellt.
Wenn R¹ die Nitrophenylsulfenylgruppe darstellt, kann das verwendete Reagens das Nitrophenylsulfenylchlorid sein.
Wenn R¹ die Fluoren-9-yl-methoxycarbonylgruppe darstellt, kann das verwendete Reagens das Fluoren-9-yl-methoxy-succinimidylcarbonat sein.
Wenn R¹ die Benzyloxycarbonylgruppe oder eine Gruppe der Formel -COOR³ ist, kann man für diese Reaktion das Benzyloxycarbonyl-chlorid oder -azid verwenden.
Das so erhaltene Cyclodextrinderivat der Formel (I) kann durch aufeinanderfolgende Ausfällungen in einem organischen Lösungsmittel wie Aceton gereinigt werden.
Das tosylierte oder naphthosulfonylierte Derivat der Formel (II), das als Ausgangsprodukt in dem Verfahren verwendet wird, kann durch Reaktion von p-Toluolsulfonylchlorid oder von Naphthosulfonylchlorid mit dem entsprechenden Cyclodextrin im wässrigen Medium hergestellt werden.
Wenn man ein Cyclodextrinderivat, das der oben gegebenen Formel (I) entspricht, in welcher ein oder mehrere R² NH-(CH&sub2;)m-NHR¹ darstellen, herstellen will, so kann man von den entsprechenden halogenierten, bromierten oder iodierten Derivaten ausgehen, die man mit dem Diaminoalkan der Formel NH&sub2;-(CH&sub2;)m-NH&sub2; reagieren lässt, und dann wie vorher eine Reaktion ausführen mit dem Ziel, die Aminogruppen des Cyclodextrinderivats durch die gewünschten Schutzgruppen zu schützen.
Die Erfindung hat noch den Einschlusskomplex des Cyclodextrinderivats der Formel (I) mit einer solchen hydrophoben chemischen Verbindung wie einem pharmazeutisch aktiven Molekül zum Gegenstand.
Die hydrophoben chemischen Verbindungen, die in dem Cyclodextrinderivat der Erfindung eingeschlossen werden können, können von verschiedener Art sein. Als Beispiel für derartige Verbindungen kann man kosmetische Produkte, Vitamine, pharmazeutisch aktive Moleküle wie die von D. Duchene in dem vorher erwähnten Werk mit dem Titel "Cyclodextrins and their industrial uses" beschriebenen nennen.
Vorzugsweise ist in der Erfindung die hydrophobe chemische Verbindung ein pharmazeutisch aktives Molekül.
Als Beispiel für derartige Moleküle kann man die aromatischen Verbindungen der Familie der Anthracycline nennen.
Wie weiter oben angegeben, sind die Cyclodextrinderivate der Erfindung besonders interessant im Hinblick auf ihren Einbau, insbesondere in Form von hydrophobe Moleküle enthaltenden Einschlusskomplexen, in organisierte Tensidsysteme.
So hat die Erfindung auch ein organisiertes Tensidsystem, umfassend ein erfindungsgemäßes Cyclodextrinderivat oder einen erfindungsgemäßen Einschlusskomplex dieses Derivats, zum Gegenstand.
Die grenzflächenaktiven Substanzen, die derartige organisierte Systeme bilden können, können von verschiedener Art sein. Als Beispiel kann man die Phospholipide nennen, die der folgenden allgemeinen Formel:
R&sup5;=CH&sub3;(CH&sub2;)pCO-
in welcher R&sup5; CH&sub3;(CH&sub2;)pCO- mit einer von 6 bis 18 gehenden ganzen Zahl p darstellt, entsprechen.
Diese Phospholipide sind imstande, kleine unilamellare Vesikeln zu bilden. Dies ist insbesondere der Fall des Dimyristoylphosphatidylcholins (DMPC), das der obigen Formel mit p = 12 entspricht.
Um den Einschlusskomplex in das organisierte Tensidsystem einzubauen, kann man den Komplex in Wasser lösen, dann die grenzflächenaktive Substanz hinzufügen und das Ganze einer Ultraschallbehandlung unterziehen.
Andere Eigenschaften und Vorteile der Erfindung werden besser bei der Lektüre der folgenden Beispiele hervortreten, die selbstverständlich zur Erläuterung, nicht begrenzend gegeben werden, wobei auf die beigefügten Fig. 1 bis 3 Bezug genommen wird.
Die Fig. 1 und 2 zeigen die Protonen-Kernresonanzspektren des in Beispiel 1 erhaltenen Cyclodextrinderivats (Spektrum 1), des in Beispiel 2 erhaltenen Einschlusskomplexes (Spektren 2 und 4) und von ASANA allein (Spektrum 3).
Fig. 3 zeigt die ³¹P-Kernresonanzspektren des Einschlusskomplexes der Erfindung in DMPC (Spektrum 5), des DMPC mit dem Cyclodextrinderivat des Beispiels 1 (Spektrum 6) und des DMPC allein (Spektrum 7).

Beispiel 1: Herstellung von Mono-6-desoxy-6-N-Boc-diamino-hexan- cyclomaltoheptaose.

a) Herstellung von Mono-6-desoxy-6-p-toluolsulfonyl-cyclomaltoheptaose

60 g Cyclomaltoheptaose (52,8 mmol) werden in 500 ml destilliertem Wasser suspendiert. Man fügt Tropfen für Tropfen 6,57 g (164 mmol) kaustische Soda, aufgelöst in 20 ml Wasser, innerhalb 5 Minuten unter starkem magnetischem Rühren hinzu. Zu der erhaltenen klaren Lösung werden 10,08 g (52,9 mmol) p-Toluolsulfonylchlorid in 30 ml Acetonitril Tropfen für Tropfen innerhalb 10 Minuten hinzugesetzt. Nach 2 h Rühren bei Umgebungstemperatur wird der gebildete Niederschlag durch Filtration entfernt und das Filtrat wird 48 h bei 4ºC aufbewahrt. Der Niederschlag wird durch Filtration unter Vakuum isoliert, mit 50 ml Eiswasser gewaschen und sogleich in kochendem Wasser umkristallisiert. Nach einer Nacht bei 4ºC wird der Niederschlag filtriert und unter Vakuum bei 30ºC getrocknet. Man erhält so 7,5 g (Ausbeute = 12%) einer reinen Verbindung in Übereinstimmung mit den Spezifikationen.

b) Synthese von Mono-6-desoxy-6-diamino-hexan-cyclomaltoheptaose

In einen Kolben von 250 ml mit aufgesetztem Kühler gibt man 450 mg (3,87 mmol) Diaminohexan in Lösung in 15 ml DMF. Man fügt Tropfen für Tropfen 400 ul (2,33 mmol) Diisopropylethylamin hinzu und lässt während 10 min. unter Rühren. 1 g (0,776 mmol) vorher erhaltene Mono-6-desoxy-6-p-toluolsulfonyl-cyclomaltoheptaose in Lösung in 10 ml DMF wird Tropfen für Tropfen der vorhergehenden Lösung zugefügt. Die Reaktionsmischung wird 3 Tage unter Rühren bei 75ºC gehalten. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck bei 40ºC entfernt. Das zurückbleibende Öl wird mit 5 ml Wasser aufgenommen, dann mit 150 ml Aceton behandelt. Nach einer Nacht bei 4ºC wird der Niederschlag isoliert, mit Aceton gewaschen und unter Vakuum bei 30ºC getrocknet. Man erhält 700 mg (Ausbeute = 73%) Mono-6-desoxy-6-diamino-hexan-cyclomaltoheptaose. Das erhaltene Aminocyclodextrin enthält stets einen geringen Anteil von unverändertem Cyclodextrin, der von dem Schritt der Tosylierung herstammt. Letzterer wird leicht durch Chromatographie auf Ionenaustauscherharz wie folgt entfernt. Eine Lösung von Mono-6-desoxy-6-diamino-hexan-cyclomaltoheptaose (700 mg) in 10 ml Wasser wird auf eine Kolonne gebracht, die 70 ml Harz Lewatit® SP 1080 in H&spplus;-Form (Merck) in Suspension in Wasser enthält. Nach Waschen mit 200 ml Wasser wird die Mono-6-desoxy-6-diamino-hexan- cyclomaltoheptaose mit einer 6%-igen wässrigen Lösung von Ammoniak eluiert. 200 ml des basischen Eluats werden gesammelt und unter Vakuum bei 30ºC konzentriert. Die letzten Spuren von Ammoniak werden durch Verdampfung unter Vakuum in Gegenwart von 20 ml Wasser entfernt. Der Rückstand wird in einem Minimum Wasser aufgenommen und mit 80 ml Aceton gefällt, während einer Nacht auf 4ºC gehalten, durch Filtration isoliert, mit Aceton gewaschen und unter Vakuum bei 30ºC getrocknet. Man erhält so 580 mg der Endverbindung vollkommen frei von dem ursprünglichen Cyclodextrin.
MS: m/z = 1233 [M+H]&spplus; (M = 1232 berechnet für C&sub4;&sub8;N&sub2;O&sub3;&sub4;H&sub8;&sub4;);
NMR (¹³C, 125 MHz, d6-DMSO): 106 ppm (C-1), 88 und 85,5 ppm (C-4), 77-74,5 ppm (C-2, C-3 und C-5), 63,8 ppm (C-6), 54 ppm (-NH-CH&sub2; und CH&sub2;-NH&sub2;), 33,6-30,5 ppm (4 CH&sub2;).

c) Synthese von Mono-6-desoxy-6-N-Boc-diamino-hexan-cyclomaltoheptaose

Zu 50 mg (0,041 mmol) Mono-6-desoxy-6-diamino-hexan-cyclomaltoheptaose in 5 ml DMF gibt man bei 0ºC unter Rühren 12 ul (0,049 mmol) Di-tertbutyl-dicarbonat. Man lässt unter Rühren innerhalb von 2 Tagen wieder auf Umgebungstemperatur kommen und entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei 30ºC bis zur Gewinnung eine Öls. Dieses wird mit 75 ml Aceton behandelt. Nach einer Nacht bei 4ºC wird der Niederschlag isoliert, mit Aceton gewaschen und unter Vakuum bei 30ºC getrocknet. Man erhält 46 mg (Ausbeute = 86%) Mono-6-desoxy-6-N-Boc-diamino-hexan-cyclomaltoheptaose.
MS: m/z = 1333 [M+H]&spplus; (M = 1332 berechnet für C&sub5;&sub2;H&sub9;&sub2;O&sub3;&sub6;N&sub2;);
IR: ν = 1665 cm&supmin;¹ (NHCO);
NMR (¹H, 500 MHz, D&sub2;O): 5,05-5,20 ppm (H-1), 4,13 ppm (H-6A), 3,85- 3,95 ppm (H-3), 3,65-3,74 ppm (H-2), 3,60-3,78 ppm (H-4), 3,41 ppm (H-4A), 4,29, 4,05, 3,95-3,75 und 3,63 ppm (H-5), 3,85 und 3,72 ppm (CH-a' und CH-b'), 3,24 ppm (CH&sub2;-C), 2,97 und 2,91 ppm (CH-a" und CH-b"), 1,60 ppm (CH&sub2;-d), 1,40 ppm (CH&sub2;-e), 1,30 ppm (CH&sub2;-f), 1,52 ppm ((CH&sub3;)&sub3;).

Beispiel 2: Herstellung eines Einschlusskomplexes aus Mono-6-desoxy-6-N-Boc-diamino-hexan-cyclomaltoheptaose und dem Natriumsalz der Anthrachinonsulfonsäure (ASANA).

Man bereitet den Einschlusskomplex der ASANA, indem man eine wässrige Lösung bildet, die 6 mol/l ASANA und 6 mol/l Mono-6-desoxy-6-N-Boc-diamino-hexan-cyclomaltoheptaose enthält. Man untersucht anschließend die Lösung durch Proton-NMR-Spektrometrie mit 500 MHz bei 298 K in D&sub2;O. Das unter diesen Bedingungen erhaltene Spektrum ist in den Fig. 1 und 2 (Spektren 2 und 4) dargestellt. In diesen Figuren ist ebenso das Spektrum des Cyclodextrins des Beispiels 1 allein (Spektrum 1) und der ASANA allein (Spektrum 3) dargestellt.
In Fig. 1 ist Spektrum 1 das mit einer wässrigen Lösung von 6 mol/l des Cyclodextrinderivats allein erhaltene Spektrum.
Wenn man die Spektren 1 und 2 der Fig. 1 vergleicht, so stellt man fest, dass die Analyse der chemischen Verschiebungen der verschiedenen Protonen eine Veränderung der chemischen Verschiebungen der Protonen H-3 und H-5 des durch Einschluss modifizierten β-Cyclodextrins zeigt.
In Fig. 2 (Spektrum 3) ist das mit einer wässrigen Lösung, die allein 6 mol/l ASANA enthält, erhaltene Spektrum.
Wenn man die beiden Spektren 3 und 4 vergleicht, so bestätigt die chemische Verschiebung der aromatischen Protonen der ASANA deren Einschluss in dem Hohlraum des Cyclodextrinderivats.

Beispiel 3: Einbau des Einschlusskomplexes von Beispiel 2 in kleine unilamellare Vesikeln von Dimyristoylphosphatidylcholin (DMPC).

Man bereitet eine Lösung (CHCl&sub3;/MeOH 85 : 15) mit 15 mmol/l DMPC. Man verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei 25ºC und fügt anschließend 500 ul Wasser hinzu. Man rührt das Ganze mittels Vortex, um eine homogene Suspension zu erhalten, und lyophilisiert. Zu der Lösung des in Beispiel 2 beschriebenen Komplexes oder zu einer Lösung mit 6 mmol/l des Cyclodextrinderivats des Beispiels 1 allein fügt man das lyophilisierte DMPC. Das Ganze wird zunächst gerührt, dann während 20 min mit Ultraschall behandelt bis zur Gewinnung einer transparenten Lösung.
Man untersucht anschließend die Lösung durch ³¹P-NMR mit 81 MHz. Das unter diesen Bedingungen erhaltene Spektrum ist in Fig. 3 dargestellt (Spektrum 5).
In dieser Figur ist das Spektrum 6 dasjenige, das erhalten wird, wenn man eine Lösung mit 6 mmol/l des Derivats von Cyclodextrin des Beispiels 1 allein anstelle der Lösung des Einschlusskomplexes des Beispiels 2 verwendet, und das Spektrum 7 ist dasjenige der Ausgangslösung mit 15 mmol/l DMPC.
Wenn man diese Spektren vergleicht, kann man sehen, dass der Einschluss der ASANA in dem Hohlraum des Cyclodextrinderivats den Einbau der hydrophoben Kette in die kleinen unilamellaren Vesikeln von DMPC begünstigt.
Diese DMPC-Vesikeln sind Modelle biologischer Membranen. Der Einbau der aliphatischen Ketten des Cyclodextrinderivats führt zu Strukturen vom vesikulären Typ, die mit auf der Außenseite bleibenden Hohlräumen, welche exogene hydrophobe Moleküle in spezifischer Weise einschließen können, bedeckt sind.
So können die Cyclodextrinderivate der Erfindung in kleine unilamellare Vesikeln von Phospholipiden eingebaut werden, wobei sie ihre Fähigkeit für den Einschluss hydrophober Moleküle behalten.

Claims

1. Cyclodextrin-Derivat entsprechend der Formel:

in welcher R¹ die Nitrophenylsulfenylgruppe, die Fluoren-9-yl-methoxycarbonylgruppe oder eine Gruppe der Formel -COOR³, worin R³ eine gegebenenfalls substituierte Alkyl- oder Arylgruppe ist, darstellt, die R², die identisch oder verschieden sein können, OH oder NH-(CH&sub2;)m-NHR¹ darstellen, m eine ganze Zahl ist, die von 2 bis 18 geht, und n gleich 5, 6 oder 7 ist.

2. Derivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R¹ die tert-Butyloxycarbonylgruppe ist.

3. Cyclodextrin-Derivat nach einem der Ansprüche 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, dass alle R² OH darstellen.

4. Cyclodextrin-Derivat nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass n gleich 6 ist.

5. Cyclodextrin-Derivat nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass m gleich 6 ist.

6. Verfahren zur Herstellung eines Cyclodextrin-Derivats entsprechend der Formel:

in welcher R¹ eine Schutzgruppe für eine Aminofunktion darstellt, die R² OH darstellen, m eine von 2 bis 18 gehende ganze Zahl ist und n gleich 5, 6 oder 7 ist,

dadurch gekennzeichnet, dass es die folgenden Schritte umfasst:

a) ein Cyclodextrin-Derivat der Formel:

in weicher R&sup4; eine p-Tolyl- oder Naphthylgruppe ist und n gleich 5, 6 oder 7 ist, mit einem Diaminoalkan der Formel NH&sub2;-(CH&sub2;)m-NH&sub2;, in welcher m die oben gegebene Bedeutung hat, reagieren zu lassen, um ein Cyclodextrin-Derivat der Formel:

zu erhalten, in welcher n und m wie oben definiert sind, und

b) das Derivat der Formel (III) mit einem Reagenz reagieren zu lassen, das die Schutzgruppe R¹ enthält, um das Cyclodextrin-Derivat der Formel (I) zu erhalten.

7. Einschlusskomplex eines Cyclodextrin-Derivats nach einem der Ansprüche 1 bis 5 mit einer hydrophoben chemischen Verbindung.

8. Komplex nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die hydrophobe chemische Verbindung ein pharmazeutisch aktives Molekül ist.

9. Komplex nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass das pharmazeutisch aktive Molekül ein Anthracyclin ist.

10. Organisiertes Tensidsystem, umfassend ein Cyclodextrin-Derivat nach einem der Ansprüche 1 bis 5 oder einen Einschlusskomplex nach einem der Ansprüche 7 bis 9.

11. System nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass der grenzflächenaktive Stoff ein Phospholipid ist.