JPH0912605A - シクロデキストリン誘導体、その調製方法、および疎水性分子を有機界面活性システムに組み入れるためのシクロデキストリン誘導体の使用 - Google Patents
シクロデキストリン誘導体、その調製方法、および疎水性分子を有機界面活性システムに組み入れるためのシクロデキストリン誘導体の使用Info
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- JPH0912605A JPH0912605A JP8166429A JP16642996A JPH0912605A JP H0912605 A JPH0912605 A JP H0912605A JP 8166429 A JP8166429 A JP 8166429A JP 16642996 A JP16642996 A JP 16642996A JP H0912605 A JPH0912605 A JP H0912605A
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- C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 薬学的に活性な分子等の疎水性化合物の水性
媒体への組み入れに特に使用可能なシクロデキストリン
誘導体を提供する。 【解決手段】 本発明は、式： 【化１】 （式中、R1はアミン官能基の保護基を示し、R2は同じで
も異なってもよく、OHまたはNH−（CH2）m−NHR1を示
し、mは２から１８までの整数であり、nは５、６、また
は７である）で表わされるシクロデキストリン誘導体に
関する。
媒体への組み入れに特に使用可能なシクロデキストリン
誘導体を提供する。 【解決手段】 本発明は、式： 【化１】 （式中、R1はアミン官能基の保護基を示し、R2は同じで
も異なってもよく、OHまたはNH−（CH2）m−NHR1を示
し、mは２から１８までの整数であり、nは５、６、また
は７である）で表わされるシクロデキストリン誘導体に
関する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規なシクロデキ
ストリン誘導体に関し、より詳細には薬学的に活性な分
子等の疎水性化合物の水性媒体への組み入れに特に使用
可能なシクロデキストリン誘導体に関する。より詳細に
は、本発明は、一方で包接複合体を形成するためにシク
ロデキストリンに疎水性化合物を包接可能であり、他方
でリン脂質小胞体等の有機（organized）界面活性剤の
システムに前記複合体を組み入れることの可能な両親媒
性シクロデキストリン誘導体に関する。この組み入れ
は、疎水性分子、たとえば活性材料を、特に膜内外、た
とえば経皮ルートで移送可能とすることを目的とする。
ストリン誘導体に関し、より詳細には薬学的に活性な分
子等の疎水性化合物の水性媒体への組み入れに特に使用
可能なシクロデキストリン誘導体に関する。より詳細に
は、本発明は、一方で包接複合体を形成するためにシク
ロデキストリンに疎水性化合物を包接可能であり、他方
でリン脂質小胞体等の有機（organized）界面活性剤の
システムに前記複合体を組み入れることの可能な両親媒
性シクロデキストリン誘導体に関する。この組み入れ
は、疎水性分子、たとえば活性材料を、特に膜内外、た
とえば経皮ルートで移送可能とすることを目的とする。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】シク
ロデキストリン類またはシクロマルトオリゴ糖類は、α
−１，４に結合する６、７、または８グルコースユニッ
トの結合によって形成される天然由来の化合物である。
これらシクロデキストリン類が疎水性分子と包接複合体
を形成可能であることは、多くの研究から示されてい
る。たとえば、文献：D. Duchene,”Cyclodextrins and
their industrial uses”, chapter ６, pp２１３-２
５７, Editions de Sante, １９８７に記載されている
ように、特に薬学分野において上記現象を利用すること
が多く提案されている。シクロデキストリン類を使用し
た薬学的組成物は日本およびイタリアで販売されてお
り、近年フランスでも、β−シクロデキストリンにおけ
るピロキシカムの包接複合体である”Brexin(R)”が”P
ierre Fabre Medicament”社から販売されている。使用
可能なシクロデキストリン類としては、７グルコースユ
ニットを有するβ−シクロデキストリンが、空隙のサイ
ズからすると最も適当であり、３つの中で最も安価であ
る。β−シクロデキストリンの数多くの変性化合物が、
形成されたシステムに組み入れるために、シクロデキス
トリンを両親媒体性にする見地から記載されている。
ロデキストリン類またはシクロマルトオリゴ糖類は、α
−１，４に結合する６、７、または８グルコースユニッ
トの結合によって形成される天然由来の化合物である。
これらシクロデキストリン類が疎水性分子と包接複合体
を形成可能であることは、多くの研究から示されてい
る。たとえば、文献：D. Duchene,”Cyclodextrins and
their industrial uses”, chapter ６, pp２１３-２
５７, Editions de Sante, １９８７に記載されている
ように、特に薬学分野において上記現象を利用すること
が多く提案されている。シクロデキストリン類を使用し
た薬学的組成物は日本およびイタリアで販売されてお
り、近年フランスでも、β−シクロデキストリンにおけ
るピロキシカムの包接複合体である”Brexin(R)”が”P
ierre Fabre Medicament”社から販売されている。使用
可能なシクロデキストリン類としては、７グルコースユ
ニットを有するβ−シクロデキストリンが、空隙のサイ
ズからすると最も適当であり、３つの中で最も安価であ
る。β−シクロデキストリンの数多くの変性化合物が、
形成されたシステムに組み入れるために、シクロデキス
トリンを両親媒体性にする見地から記載されている。
【０００３】L. Jullienらは、文献：J. Chem. Soc. Pe
rkin Trans ２，１９９３，pp１０１１−１０２０にお
いて、ホスファチジルコリン小胞体にこれらのシクロデ
キストリン誘導体を組み入れる観点で、１級および２級
の位置に脂肪族鎖を有したβ−シクロデキストリン誘導
体を開示している。これらの誘導体は、両親媒性であ
り、小胞体に組み入れ可能であるが、シクロデキストリ
ンの内部空隙部には、脂肪族鎖の立体障害のために近づ
けないものとなっている。したがって、これらの誘導体
は、疎水性分子、特に活性分子を含有することが不可能
である。N. BellangerおよびB. Perlyは、文献：J. Mo
l. Struc., １９９２，２９３，pp２１５−２２６にお
いて、アミノ誘導体とカルボン酸との反応によって得ら
れた、モノ−６−デオキシ−６−アミノ−シクロデキス
トリンのアミノ基に単一脂肪族鎖を有するシクロデキス
トリンのアミノ誘導体を開示している。これらの誘導体
は単一の脂肪族鎖のみを組み入れているが、シクロデキ
ストリンへの脂肪族鎖の自己包接がおこるという欠点が
あり、シクロデキストリンの内部空隙部に疎水性分子の
包接やリン脂質の小胞体の組み入れができないものであ
る。
rkin Trans ２，１９９３，pp１０１１−１０２０にお
いて、ホスファチジルコリン小胞体にこれらのシクロデ
キストリン誘導体を組み入れる観点で、１級および２級
の位置に脂肪族鎖を有したβ−シクロデキストリン誘導
体を開示している。これらの誘導体は、両親媒性であ
り、小胞体に組み入れ可能であるが、シクロデキストリ
ンの内部空隙部には、脂肪族鎖の立体障害のために近づ
けないものとなっている。したがって、これらの誘導体
は、疎水性分子、特に活性分子を含有することが不可能
である。N. BellangerおよびB. Perlyは、文献：J. Mo
l. Struc., １９９２，２９３，pp２１５−２２６にお
いて、アミノ誘導体とカルボン酸との反応によって得ら
れた、モノ−６−デオキシ−６−アミノ−シクロデキス
トリンのアミノ基に単一脂肪族鎖を有するシクロデキス
トリンのアミノ誘導体を開示している。これらの誘導体
は単一の脂肪族鎖のみを組み入れているが、シクロデキ
ストリンへの脂肪族鎖の自己包接がおこるという欠点が
あり、シクロデキストリンの内部空隙部に疎水性分子の
包接やリン脂質の小胞体の組み入れができないものであ
る。
【０００４】
【課題を解決するための手段および発明の実施の形態】
本発明は特に、シクロデキストリンへの鎖の自己包接現
象を起こすこと無く、シクロデキストリン誘導体に両親
媒性を付与する１以上の脂肪族鎖を有する他のシクロデ
キストリン誘導体に関する。前記誘導体から、疎水性分
子を含有する包接複合体と、リン脂質の小胞体に上記複
合体をくみいれることが可能である。本発明によれば、
式：
本発明は特に、シクロデキストリンへの鎖の自己包接現
象を起こすこと無く、シクロデキストリン誘導体に両親
媒性を付与する１以上の脂肪族鎖を有する他のシクロデ
キストリン誘導体に関する。前記誘導体から、疎水性分
子を含有する包接複合体と、リン脂質の小胞体に上記複
合体をくみいれることが可能である。本発明によれば、
式：
【０００５】
【化５】
【０００６】（式中、R1はアミン官能基の保護基を示
し、R2は同じでも異なってもよく、OHまたはNH−（C
H2）m−NHR1を示し、mは２から１８までの整数であり、
nは５、６、または７である）で表わされるシクロデキ
ストリン誘導体が提供される。この誘導体において、両
親媒性は、少なくとも１つの脂肪族鎖、（CH2）m−NH−
R1のグラフト化によって得られ、このグラフト化は、シ
クロデキストリン誘導体が水性媒体中にある場合には、
自己包接現象をおこさない。したがって、前記誘導体か
ら、疎水性分子をシクロデキストリンの内部空隙部に組
み入れて包接複合体を得ることが可能であり、前記包接
複合体はリン脂質の小胞体に組み入れ可能である。
し、R2は同じでも異なってもよく、OHまたはNH−（C
H2）m−NHR1を示し、mは２から１８までの整数であり、
nは５、６、または７である）で表わされるシクロデキ
ストリン誘導体が提供される。この誘導体において、両
親媒性は、少なくとも１つの脂肪族鎖、（CH2）m−NH−
R1のグラフト化によって得られ、このグラフト化は、シ
クロデキストリン誘導体が水性媒体中にある場合には、
自己包接現象をおこさない。したがって、前記誘導体か
ら、疎水性分子をシクロデキストリンの内部空隙部に組
み入れて包接複合体を得ることが可能であり、前記包接
複合体はリン脂質の小胞体に組み入れ可能である。
【０００７】好ましくはシクロデキストリン誘導体は、
単一の脂肪族鎖を有しており、全てのR2はOHである。本
発明によるシクロデキストリン誘導体において、R1基は
アミン基NH2を保護する。この機能を満たすため、R
1は、ニトロフェニルスルフェニル基、フルオレン−９
−イルメトキシカルボニル基または式：COOR3（式中、R
3は直鎖または分岐のアルキル基またはアリール基であ
り、任意に置換されていてもよい）で表わされる基であ
ってもよい。アルキル基が使用される場合には、アルキ
ル基は４〜１８の炭素数を有し、好ましくは、分岐状で
ある。アリール基はたとえばベンジル基であってもよ
い。より優位には、R3はt−ブチル基である。
単一の脂肪族鎖を有しており、全てのR2はOHである。本
発明によるシクロデキストリン誘導体において、R1基は
アミン基NH2を保護する。この機能を満たすため、R
1は、ニトロフェニルスルフェニル基、フルオレン−９
−イルメトキシカルボニル基または式：COOR3（式中、R
3は直鎖または分岐のアルキル基またはアリール基であ
り、任意に置換されていてもよい）で表わされる基であ
ってもよい。アルキル基が使用される場合には、アルキ
ル基は４〜１８の炭素数を有し、好ましくは、分岐状で
ある。アリール基はたとえばベンジル基であってもよ
い。より優位には、R3はt−ブチル基である。
【０００８】本発明によるシクロデキストリン誘導体
は、α、β、またはγ−シクロデキストリンの誘導体で
あってもよい。好ましくは、式（I）においてn＝６であ
るβ−シクロデキストリンが使用される。本発明による
シクロデキストリン誘導体の脂肪族鎖は、２つのアミノ
基間に２〜１８の炭素原子を有してもよい。良好な結果
が特に、mが６から１２までの間で、たとえば６の場合
に得られる。
は、α、β、またはγ−シクロデキストリンの誘導体で
あってもよい。好ましくは、式（I）においてn＝６であ
るβ−シクロデキストリンが使用される。本発明による
シクロデキストリン誘導体の脂肪族鎖は、２つのアミノ
基間に２〜１８の炭素原子を有してもよい。良好な結果
が特に、mが６から１２までの間で、たとえば６の場合
に得られる。
【０００９】本発明によるシクロデキストリン誘導体は
常法にしたがって調製可能である。式（I）において全
てのR2がOHであるシクロデキストリン誘導体は、相当す
るトシル化またはナフトスルホニル化誘導体から調製可
能である。本発明はまた、式（I）において全てのR2がO
Hであるシクロデキストリン誘導体の調製方法に関し、
該調製方法は以下の工程を含有する： a）式：
常法にしたがって調製可能である。式（I）において全
てのR2がOHであるシクロデキストリン誘導体は、相当す
るトシル化またはナフトスルホニル化誘導体から調製可
能である。本発明はまた、式（I）において全てのR2がO
Hであるシクロデキストリン誘導体の調製方法に関し、
該調製方法は以下の工程を含有する： a）式：
【００１０】
【化６】
【００１１】（式中、R4はトシルまたはナフトスルホニ
ル基を示し、nは５、６、または７である）で表わされ
るシクロデキストリン誘導体を、式：NH2−（CH2）m−N
H2（式中、mは上記と同様の意味を有する）で表わされ
るジアミノアルカンと反応させて、式：
ル基を示し、nは５、６、または７である）で表わされ
るシクロデキストリン誘導体を、式：NH2−（CH2）m−N
H2（式中、mは上記と同様の意味を有する）で表わされ
るジアミノアルカンと反応させて、式：
【００１２】
【化７】
【００１３】（式中、nおよびmは上記と同様の意味を有
する）で表わされるシクロデキストリン誘導体を調製
し、 b）式（III）の誘導体を保護基R1を有する試薬と反応さ
せて式（I）のシクロデキストリン誘導体を調製する。
上記方法の工程a）において、式（II）のシクロデキス
トリン誘導体は有機溶媒、たとえばジメチルホルムアミ
ド（DMF）中で反応を促進させるために、３級アミン、
たとえばジイソプロピルエチルアミンの存在下、所望の
ジアミノアルカンと反応させる。
する）で表わされるシクロデキストリン誘導体を調製
し、 b）式（III）の誘導体を保護基R1を有する試薬と反応さ
せて式（I）のシクロデキストリン誘導体を調製する。
上記方法の工程a）において、式（II）のシクロデキス
トリン誘導体は有機溶媒、たとえばジメチルホルムアミ
ド（DMF）中で反応を促進させるために、３級アミン、
たとえばジイソプロピルエチルアミンの存在下、所望の
ジアミノアルカンと反応させる。
【００１４】反応媒体から、溶媒の蒸発または沈殿によ
って、式（III）の得られた誘導体を分離可能である。
未反応の天然のシクロデキストリンを除去するため、イ
オン交換クロマトグラフィによって誘導体を精製するよ
うに、沈殿工程を繰り返し行ってもよい。沈殿は、濃縮
反応混合物を有機溶媒、たとえばアセトンに添加し、次
いでろかまたは遠心分離によって形成された沈殿を分離
することによって行うことが可能である。このようにし
て、アセトンなどの有機溶媒に溶解可能な、ジイソプロ
ピルエチルアミンおよび過剰のジアミン、およびスルホ
ン酸の全ての誘導体を除去可能である。工程b）では、
式（III）の誘導体は、R1がtert−ブチルオキシカルボ
ニル基の場合、DMF等の有機溶媒中、所望の試薬、たと
えばジ−tert−ブチル＝ジカーボナートと反応させる。
って、式（III）の得られた誘導体を分離可能である。
未反応の天然のシクロデキストリンを除去するため、イ
オン交換クロマトグラフィによって誘導体を精製するよ
うに、沈殿工程を繰り返し行ってもよい。沈殿は、濃縮
反応混合物を有機溶媒、たとえばアセトンに添加し、次
いでろかまたは遠心分離によって形成された沈殿を分離
することによって行うことが可能である。このようにし
て、アセトンなどの有機溶媒に溶解可能な、ジイソプロ
ピルエチルアミンおよび過剰のジアミン、およびスルホ
ン酸の全ての誘導体を除去可能である。工程b）では、
式（III）の誘導体は、R1がtert−ブチルオキシカルボ
ニル基の場合、DMF等の有機溶媒中、所望の試薬、たと
えばジ−tert−ブチル＝ジカーボナートと反応させる。
【００１５】R1がニトロフェニルスルフェニル基の場合
には、使用される試薬は、ニトロフェニルスルフェニル
クロリドであってもよい。R1がフルオレン−９−イル−
メトキシカルボニル基の場合には、使用される試薬は、
フルオレン−９−イル−メトキシスクシニミジル＝カー
ボナートであってもよい。R1がベンジルオキシカルボニ
ル基または−COOR3で表わされる基の場合には、この反
応に、ベンジルオキシカルボニルクロリドまたはアジド
を使用可能である。
には、使用される試薬は、ニトロフェニルスルフェニル
クロリドであってもよい。R1がフルオレン−９−イル−
メトキシカルボニル基の場合には、使用される試薬は、
フルオレン−９−イル−メトキシスクシニミジル＝カー
ボナートであってもよい。R1がベンジルオキシカルボニ
ル基または−COOR3で表わされる基の場合には、この反
応に、ベンジルオキシカルボニルクロリドまたはアジド
を使用可能である。
【００１６】このようにして得られた式（I）のシクロ
デキストリン誘導体は、アセトンなどの有機溶媒中、連
続沈殿によって精製可能である。本発明による方法にお
ける原料として使用される式（II）のトシル化またはナ
フトスルホニル化誘導体は、水性媒体中、相当するシク
ロデキストリンと、p−トルエンスルホニルクロリドま
たはナフトスルフェニルクロリドと反応させることによ
って調製可能である。１以上のR2がNH−（CH2）m−NHR1
である上記式（I）に記載のシクロデキストリン誘導体
を調製する場合には、所望の保護基でシクロデキストリ
ン誘導体のアミン基を保護する目的で、上記のように、
相当するハロゲン、ヨウ素または臭素誘導体を式：NH2
−（CH2）m−NH2のジアミノアルカンと反応させる。
デキストリン誘導体は、アセトンなどの有機溶媒中、連
続沈殿によって精製可能である。本発明による方法にお
ける原料として使用される式（II）のトシル化またはナ
フトスルホニル化誘導体は、水性媒体中、相当するシク
ロデキストリンと、p−トルエンスルホニルクロリドま
たはナフトスルフェニルクロリドと反応させることによ
って調製可能である。１以上のR2がNH−（CH2）m−NHR1
である上記式（I）に記載のシクロデキストリン誘導体
を調製する場合には、所望の保護基でシクロデキストリ
ン誘導体のアミン基を保護する目的で、上記のように、
相当するハロゲン、ヨウ素または臭素誘導体を式：NH2
−（CH2）m−NH2のジアミノアルカンと反応させる。
【００１７】本発明はまた、式（I）に記載のシクロデ
キストリン誘導体の、薬学的に活性な分子などの疎水性
化合物との包接複合体に関する。本発明のシクロデキス
トリン誘導体に含有可能な疎水性化合物には種々のもの
が挙げられ、たとえば、化粧品製品、ビタミン類、およ
び薬学的に活性な分子、たとえば前記文献：D. Duchen
e, Cyclodextrins and their industrial uses”に記載
されているようなものである。好ましくは、本発明で
は、疎水性化合物は薬学的に活性な分子である。このよ
うな分子の例としては、アントラサイクリン族の芳香族
化合物が挙げられる。
キストリン誘導体の、薬学的に活性な分子などの疎水性
化合物との包接複合体に関する。本発明のシクロデキス
トリン誘導体に含有可能な疎水性化合物には種々のもの
が挙げられ、たとえば、化粧品製品、ビタミン類、およ
び薬学的に活性な分子、たとえば前記文献：D. Duchen
e, Cyclodextrins and their industrial uses”に記載
されているようなものである。好ましくは、本発明で
は、疎水性化合物は薬学的に活性な分子である。このよ
うな分子の例としては、アントラサイクリン族の芳香族
化合物が挙げられる。
【００１８】上記したように、本発明によるシクロデキ
ストリン誘導体は特に、疎水性分子を界面活性剤の有機
システムに包接複合体の形態で組み入れる観点から、特
に興味深いものである。本発明はまた、前記本発明によ
る誘導体、または、包接複合体を組み入れた有機界面活
性システムに関する。上記システムを形成可能な界面活
性剤としては、種々のものが使用可能であり、たとえ
ば、以下の一般式：
ストリン誘導体は特に、疎水性分子を界面活性剤の有機
システムに包接複合体の形態で組み入れる観点から、特
に興味深いものである。本発明はまた、前記本発明によ
る誘導体、または、包接複合体を組み入れた有機界面活
性システムに関する。上記システムを形成可能な界面活
性剤としては、種々のものが使用可能であり、たとえ
ば、以下の一般式：
【００１９】
【化８】
【００２０】（式中、R5はCH3（CH2）pCO−であり、こ
こでpは６から１８までの間の整数である）で表わされ
るリン脂質が挙げられる。これらのリン脂質は、単薄膜
小胞体を形成可能である。これは特に、上記式でp＝１
２の場合であるジミリストジルホスファチジルコリン
（DMPC）の場合である。有機界面活性システムに包接複
合体を組み入れるためには、前記複合体を水に溶解し、
次いで界面活性剤を添加し、音波処理することが可能で
ある。本発明の他の特徴および優位点は、図１〜３とと
もに以下の具体的な実施例から明らかとなるであろう。
ただし、本発明はこれら実施例に限定されるものではな
い。
こでpは６から１８までの間の整数である）で表わされ
るリン脂質が挙げられる。これらのリン脂質は、単薄膜
小胞体を形成可能である。これは特に、上記式でp＝１
２の場合であるジミリストジルホスファチジルコリン
（DMPC）の場合である。有機界面活性システムに包接複
合体を組み入れるためには、前記複合体を水に溶解し、
次いで界面活性剤を添加し、音波処理することが可能で
ある。本発明の他の特徴および優位点は、図１〜３とと
もに以下の具体的な実施例から明らかとなるであろう。
ただし、本発明はこれら実施例に限定されるものではな
い。
【００２１】
【実施例】 実施例１：モノ−６−デオキシ−６−N−Boc−ジアミノ
−ヘキサンシクロマルトヘプタオースの調製 a）モノ−６−デオキシ−６−p−トルエンスルホニル−
シクロマルトヘプタオースの調製 ６０gのシクロマルトヘプタオース（５２．８mmol）を
５００mlの蒸留水に懸濁する。２０mlの水に溶解した
６．５７gのカセイソーダ（１６４mmol）を、激しくマ
グネティックスターラを用いて攪拌しながら５分間かけ
て滴下する。得られた透明な溶液に、３０mlのアセトニ
トリルにおける１０．０８gのp−トルエンスルホニルク
ロリド（５２．９mmol）を、１０分間かけて滴下する。
周囲温度で２時間攪拌した後、生成した沈殿をろかによ
り除去し、ろ液を４℃で４８時間保持する。沈殿を真空
ろかで単離し、５０mlの氷水で洗浄して、沸騰水で再結
晶する。４℃で１夜放置後、沈殿をろかし、３０℃で真
空乾燥したところ、純粋な表題化合物が７．５g（１２
％）得られる。
−ヘキサンシクロマルトヘプタオースの調製 a）モノ−６−デオキシ−６−p−トルエンスルホニル−
シクロマルトヘプタオースの調製 ６０gのシクロマルトヘプタオース（５２．８mmol）を
５００mlの蒸留水に懸濁する。２０mlの水に溶解した
６．５７gのカセイソーダ（１６４mmol）を、激しくマ
グネティックスターラを用いて攪拌しながら５分間かけ
て滴下する。得られた透明な溶液に、３０mlのアセトニ
トリルにおける１０．０８gのp−トルエンスルホニルク
ロリド（５２．９mmol）を、１０分間かけて滴下する。
周囲温度で２時間攪拌した後、生成した沈殿をろかによ
り除去し、ろ液を４℃で４８時間保持する。沈殿を真空
ろかで単離し、５０mlの氷水で洗浄して、沸騰水で再結
晶する。４℃で１夜放置後、沈殿をろかし、３０℃で真
空乾燥したところ、純粋な表題化合物が７．５g（１２
％）得られる。
【００２２】b）モノ−６−デオキシ−６−ジアミノ−
ヘキサン−シクロマルトヘプタオースの合成 コンデンサを装備した２５０mlのフラスコに、４５０mg
のジアミノヘキサン（３．８７mmol）を１５mlのDMFに
溶解したものを入れる。４００μlのジイソプロピルエ
チルアミン（２．３３mmol）を添加し、１０分間攪拌し
続ける。上記で得られたモノ−６−デオキシ−６−p−
トルエンスルホニル−シクロマルトヘプタオース、１g
（０．７７６mmol）を１０mlのDMFに溶解したものをさ
らに滴下する。反応混合物を攪拌しながら７５℃で３日
間保持する。溶媒を４０℃で減圧下除去する。残さのオ
イルを５mlの水に取り込み、１５０mlのアセトンで処理
する。４℃で１夜放置後、沈殿を単離し、アセトンで洗
浄して、３０℃で真空乾燥すると、７００mgのモノ−６
−デオキシ−６−ジアミノ−ヘキサンシクロマルトヘプ
タオースが得られる（７３％）。得られたアミノシクロ
デキストリンはトシル化工程における未変性シクロデキ
ストリンを少量含有しているが、これは、以下のように
してイオン交換樹脂クロマトグラフィによって容易に除
去される。７００mgのモノ−６−デオキシ−６−ジアミ
ノ−ヘキサンシクロマルトヘプタオースの１０mlの水に
おける溶液を、水中でH＋（メルク）の形態の７０ml
の”LewatitSP １０８０”樹脂を含有するカラムにの
せた。２００mlの水で洗浄後、モノ−６−デオキシ−６
−ジアミノ−ヘキサンシクロマルトヘプタオースは、６
％のアンモニア水で溶出する。２００mlの塩基性溶出液
を収集し、３０℃で真空濃縮する。残存するアンモニア
は、２０mlの水の存在下、真空濃縮によって除去され
る。残さを最少量の水に取り込み、８０mlのアセトンで
沈殿させ、４℃で１夜放置後、沈殿をろかで単離し、ア
セトンで洗浄して、３０℃で真空乾燥すると、５８０mg
の最終生成物が、原料であるシクロデキストリンが完全
に無いものとして得られる。
ヘキサン−シクロマルトヘプタオースの合成 コンデンサを装備した２５０mlのフラスコに、４５０mg
のジアミノヘキサン（３．８７mmol）を１５mlのDMFに
溶解したものを入れる。４００μlのジイソプロピルエ
チルアミン（２．３３mmol）を添加し、１０分間攪拌し
続ける。上記で得られたモノ−６−デオキシ−６−p−
トルエンスルホニル−シクロマルトヘプタオース、１g
（０．７７６mmol）を１０mlのDMFに溶解したものをさ
らに滴下する。反応混合物を攪拌しながら７５℃で３日
間保持する。溶媒を４０℃で減圧下除去する。残さのオ
イルを５mlの水に取り込み、１５０mlのアセトンで処理
する。４℃で１夜放置後、沈殿を単離し、アセトンで洗
浄して、３０℃で真空乾燥すると、７００mgのモノ−６
−デオキシ−６−ジアミノ−ヘキサンシクロマルトヘプ
タオースが得られる（７３％）。得られたアミノシクロ
デキストリンはトシル化工程における未変性シクロデキ
ストリンを少量含有しているが、これは、以下のように
してイオン交換樹脂クロマトグラフィによって容易に除
去される。７００mgのモノ−６−デオキシ−６−ジアミ
ノ−ヘキサンシクロマルトヘプタオースの１０mlの水に
おける溶液を、水中でH＋（メルク）の形態の７０ml
の”LewatitSP １０８０”樹脂を含有するカラムにの
せた。２００mlの水で洗浄後、モノ−６−デオキシ−６
−ジアミノ−ヘキサンシクロマルトヘプタオースは、６
％のアンモニア水で溶出する。２００mlの塩基性溶出液
を収集し、３０℃で真空濃縮する。残存するアンモニア
は、２０mlの水の存在下、真空濃縮によって除去され
る。残さを最少量の水に取り込み、８０mlのアセトンで
沈殿させ、４℃で１夜放置後、沈殿をろかで単離し、ア
セトンで洗浄して、３０℃で真空乾燥すると、５８０mg
の最終生成物が、原料であるシクロデキストリンが完全
に無いものとして得られる。
【００２３】質量分析：m／z＝１２３３[M＋H]+（C48N2
O34H84で計算してM＝１２３２）； RMN（13C，１２５MHz，d６−DMSO）：１０６ppm（C−
１）、８８および８５．５ppm（C−４）、７７−７４．
５ppm（C−２，C−３，およびC−５）、６３．８ppm（C
−６）、５４ppm（−NH−CH2およびCH2−NH2）、３３．
６−３０．５ppm（４，CH2）。
O34H84で計算してM＝１２３２）； RMN（13C，１２５MHz，d６−DMSO）：１０６ppm（C−
１）、８８および８５．５ppm（C−４）、７７−７４．
５ppm（C−２，C−３，およびC−５）、６３．８ppm（C
−６）、５４ppm（−NH−CH2およびCH2−NH2）、３３．
６−３０．５ppm（４，CH2）。
【００２４】c）モノ−６−デオキシ−６−N−Boc−ジ
アミノ−ヘキサン−シクロマルトヘプタオースの合成 １２μlのジ−tert−ブチル＝バイカーボナート（０．
０４９mmol）を、５mlのDMF中の５０mgのモノ−６−デ
オキシ−６−ジアミノ−ヘキサン−シクロマルトヘプタ
オース（０．０４１mmol）に攪拌しながら添加する。周
囲温度で攪拌しながら２日間保持し、オイルが得られる
まで溶媒を３０℃で減圧濃縮し、得られたオイルを７５
mlのアセトンで処理する。４℃で１夜放置後、沈殿を単
離し、アセトンで洗浄して、３０℃で真空乾燥すると、
４６mgのモノ−６−デオキシ−６−N−Boc−ジアミノ−
ヘキサン−シクロマルトヘプタオース（８６％）が得ら
れる。
アミノ−ヘキサン−シクロマルトヘプタオースの合成 １２μlのジ−tert−ブチル＝バイカーボナート（０．
０４９mmol）を、５mlのDMF中の５０mgのモノ−６−デ
オキシ−６−ジアミノ−ヘキサン−シクロマルトヘプタ
オース（０．０４１mmol）に攪拌しながら添加する。周
囲温度で攪拌しながら２日間保持し、オイルが得られる
まで溶媒を３０℃で減圧濃縮し、得られたオイルを７５
mlのアセトンで処理する。４℃で１夜放置後、沈殿を単
離し、アセトンで洗浄して、３０℃で真空乾燥すると、
４６mgのモノ−６−デオキシ−６−N−Boc−ジアミノ−
ヘキサン−シクロマルトヘプタオース（８６％）が得ら
れる。
【００２５】質量分析：m／z＝１３３３[M＋M]+（C53H
92N2O36で計算してM＝１３３２）； IR：v＝１６６５cm-1（NHCO）； RMN（1H，５００MHz，D2O）：５．０５−５．２０ppm
（H−１）、４．１３ppm（H−６A）、３．８５−３．９
５ppm（H−３）、３．６５−３．７４ppm（H−２）、
３．６０−３．７８ppm（H−４）、３．４１ppm（H−４
A）、４．２９、４．０５、３．９５−３．７５、およ
び３．６３ppm（H−５）、３．８５および３．７２ppm
（CH−a’およびCH−b’）、３．２４ppm（CH2−C）、
２．９７および２．９１ppm（CH−a”およびCH−
b”）、１．６０ppm（CH2−d）、１．４０ppm(CH2−
e）、１．３０ppm（CH2−f）、１．５２ppm（（C
H3）3）。
92N2O36で計算してM＝１３３２）； IR：v＝１６６５cm-1（NHCO）； RMN（1H，５００MHz，D2O）：５．０５−５．２０ppm
（H−１）、４．１３ppm（H−６A）、３．８５−３．９
５ppm（H−３）、３．６５−３．７４ppm（H−２）、
３．６０−３．７８ppm（H−４）、３．４１ppm（H−４
A）、４．２９、４．０５、３．９５−３．７５、およ
び３．６３ppm（H−５）、３．８５および３．７２ppm
（CH−a’およびCH−b’）、３．２４ppm（CH2−C）、
２．９７および２．９１ppm（CH−a”およびCH−
b”）、１．６０ppm（CH2−d）、１．４０ppm(CH2−
e）、１．３０ppm（CH2−f）、１．５２ppm（（C
H3）3）。
【００２６】実施例２：アントラキノンスルホン酸（AS
ANA）のナトリウム塩とモノ−６−デオキシ−６−N−Bo
c−ジアミノ−ヘキサン−シクロマルトヘプタオースの
包接複合体の調製 ASANAの包接複合体は、６モル／lのASANAと６モル／lの
モノ−６−デオキシ−６−N−Boc−ジアミノ−ヘキサン
−シクロマルトヘプタオースとを含有する水溶液を形成
することによって調製される。該溶液を次いで、D2Oに
おける２９８Kおよび５００MHzでNMR測定する。これら
の条件下得られたスペクトルを、図１および図２（スペ
クトル２および４）に示す。実施例１のシクロデキスト
リンのみのスペクトル（スペクトル１）およびASANAの
みのスペクトル（スペクトル３）も示される。
ANA）のナトリウム塩とモノ−６−デオキシ−６−N−Bo
c−ジアミノ−ヘキサン−シクロマルトヘプタオースの
包接複合体の調製 ASANAの包接複合体は、６モル／lのASANAと６モル／lの
モノ−６−デオキシ−６−N−Boc−ジアミノ−ヘキサン
−シクロマルトヘプタオースとを含有する水溶液を形成
することによって調製される。該溶液を次いで、D2Oに
おける２９８Kおよび５００MHzでNMR測定する。これら
の条件下得られたスペクトルを、図１および図２（スペ
クトル２および４）に示す。実施例１のシクロデキスト
リンのみのスペクトル（スペクトル１）およびASANAの
みのスペクトル（スペクトル３）も示される。
【００２７】図１において、スペクトル１は、シクロデ
キストリン誘導体のみの６モル／lの水溶液で得られた
スペクトルである。図１のスペクトル１および２を比較
すると、異なったプロトンのケミカルシフト分析から、
包接によって変性したβ−シクロデキストリンのH−３
およびH−５のプロトンがシフトしていることがわか
る。図２（スペクトル３）は、ASANAのみの６モル／lの
水溶液で得られたスペクトルを示す。スペクトル３およ
び４を比較すると、ASANAの芳香族プロトンの移動か
ら、シクロデキストリン誘導体の空隙部にASANAを包接
させたことがわかる。
キストリン誘導体のみの６モル／lの水溶液で得られた
スペクトルである。図１のスペクトル１および２を比較
すると、異なったプロトンのケミカルシフト分析から、
包接によって変性したβ−シクロデキストリンのH−３
およびH−５のプロトンがシフトしていることがわか
る。図２（スペクトル３）は、ASANAのみの６モル／lの
水溶液で得られたスペクトルを示す。スペクトル３およ
び４を比較すると、ASANAの芳香族プロトンの移動か
ら、シクロデキストリン誘導体の空隙部にASANAを包接
させたことがわかる。
【００２８】実施例３：ジミリストイルホスファチジル
コリン（DPMC）の単薄膜小胞体（small unilamellar
vesicles）への実施例２の包接複合体の組み入れ １５mMのDMPC溶液（トリクロロメタン／メタノール＝８
５：１５）を調製する。溶媒を減圧下、２５℃で除去
し、次いで５００μlの水を添加する。均一な懸濁液を
得るべく、ボルテックスで攪拌し、次いで凍結乾燥す
る。実施例２に記載の複合溶液に、または、実施例１の
シクロデキストリン誘導体のみの６ミルモル／lの溶液
に、前記凍結乾燥したDMPCを添加し、攪拌し続け、透明
な溶液が得られるまで、２０分間音波処理する。溶液を
次いで、８１MHzで31PのNMR測定する。この条件下で得
られたスペクトルを図３（スペクトル５）に示す。スペ
クトル６は、実施例２の包接複合体の溶液の代わりに実
施例１のシクロデキストリン誘導体のみの６ミリモル／
l溶液を用いた場合に得られたスペクトルであり、スペ
クトル７は、１５ミリモル／lのDMPC溶液を用いた場合
に得られたスペクトルである。
コリン（DPMC）の単薄膜小胞体（small unilamellar
vesicles）への実施例２の包接複合体の組み入れ １５mMのDMPC溶液（トリクロロメタン／メタノール＝８
５：１５）を調製する。溶媒を減圧下、２５℃で除去
し、次いで５００μlの水を添加する。均一な懸濁液を
得るべく、ボルテックスで攪拌し、次いで凍結乾燥す
る。実施例２に記載の複合溶液に、または、実施例１の
シクロデキストリン誘導体のみの６ミルモル／lの溶液
に、前記凍結乾燥したDMPCを添加し、攪拌し続け、透明
な溶液が得られるまで、２０分間音波処理する。溶液を
次いで、８１MHzで31PのNMR測定する。この条件下で得
られたスペクトルを図３（スペクトル５）に示す。スペ
クトル６は、実施例２の包接複合体の溶液の代わりに実
施例１のシクロデキストリン誘導体のみの６ミリモル／
l溶液を用いた場合に得られたスペクトルであり、スペ
クトル７は、１５ミリモル／lのDMPC溶液を用いた場合
に得られたスペクトルである。
【００２９】これらのスペクトルを比較すると、シクロ
デキストリン誘導体の空隙部へのASANAの包接は、DMPC
の単薄膜小胞体への疎水性鎖の組み入れに好都合である
ことがわかる。これらのDMPC小胞体は、生物学的膜モデ
ルである。シクロデキストリン誘導体の脂肪族鎖の組み
入れによって、空隙部が外側に残るシクロデキストリン
空隙部でカバーした小胞体タイプの構造にすることとな
り、特別な方法で、外生の疎水性分子を含有可能であ
る。以上のように、本発明によるシクロデキストリン誘
導体は、疎水性分子を包接する空隙部を残しながら、り
ン脂質の単薄膜小胞体に組み入れられることが可能であ
る。
デキストリン誘導体の空隙部へのASANAの包接は、DMPC
の単薄膜小胞体への疎水性鎖の組み入れに好都合である
ことがわかる。これらのDMPC小胞体は、生物学的膜モデ
ルである。シクロデキストリン誘導体の脂肪族鎖の組み
入れによって、空隙部が外側に残るシクロデキストリン
空隙部でカバーした小胞体タイプの構造にすることとな
り、特別な方法で、外生の疎水性分子を含有可能であ
る。以上のように、本発明によるシクロデキストリン誘
導体は、疎水性分子を包接する空隙部を残しながら、り
ン脂質の単薄膜小胞体に組み入れられることが可能であ
る。
【図１】 実施例１で得られたシクロデキストリン誘導
体のプロトンNMRのスペクトル（スペクトル１）および
実施例２で得られた包接複合体のプロトンNMRのスペク
トル（スペクトル２）を示す図である。
体のプロトンNMRのスペクトル（スペクトル１）および
実施例２で得られた包接複合体のプロトンNMRのスペク
トル（スペクトル２）を示す図である。
【図２】 ASANA単独のプロトンNMRのスペクトル（スペ
クトル３）および実施例２で得られた包接複合体のプロ
トンNMRのスペクトル（スペクトル４）を示す図であ
る。
クトル３）および実施例２で得られた包接複合体のプロ
トンNMRのスペクトル（スペクトル４）を示す図であ
る。
【図３】 DMPCにおける本発明の包接複合体の31PNMRの
スペクトル（スペクトル５）、実施例１で得られたシク
ロデキストリン誘導体を用いたDMPCの31PNMRのスペクト
ル（スペクトル６）、およびDMPC単独の31PNMRのスペク
トル（スペクトル７）を示す図である。
スペクトル（スペクトル５）、実施例１で得られたシク
ロデキストリン誘導体を用いたDMPCの31PNMRのスペクト
ル（スペクトル６）、およびDMPC単独の31PNMRのスペク
トル（スペクトル７）を示す図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ブルーノ・ペルリー フランス・78320・ラ・ヴェリエール・リ ュ・アー・ベルナール・７
Claims (12)
- 【請求項１】 式： 【化１】 （式中、R1はアミン官能基の保護基を示し、R2は同じで
も異なってもよく、OHまたはNH−（CH2）m−NHR1を示
し、mは２から１８までの整数であり、nは５、６、また
は７である）で表わされるシクロデキストリン誘導体。 - 【請求項２】 R1が、ニトロフェニルスルフェニル基、
フルオレン−９−イル−メトキシカルボニル基、または
式：−COOR3（式中、R3は任意に置換されてもよいアル
キル基またはアリール基である）で表わされる基である
ことを特徴とする、請求項１に記載のシクロデキストリ
ン誘導体。 - 【請求項３】 R1はt−ブチルオキシカルボニル基であ
ることを特徴とする、請求項２に記載のシクロデキスト
リン誘導体。 - 【請求項４】 全てのR2がOHであることを特徴とする、
請求項１ないし３のいずれか１項に記載のシクロデキス
トリン誘導体。 - 【請求項５】 nが６であることを特徴とする、請求項
１ないし４のいずれか１項に記載のシクロデキストリン
誘導体。 - 【請求項６】 mが６であることを特徴とする、請求項
１ないし５のいずれか１項に記載のシクロデキストリン
誘導体。 - 【請求項７】 式： 【化２】 （式中、R1はアミン官能基の保護基を示し、R2はOHを示
し、mは２から１８までの整数であり、nは５、６、また
は７である）で表わされるシクロデキストリン誘導体の
製造方法であって、 a）式： 【化３】 （式中、R4はトシルまたはナフトスルホニル基を示し、
nは５、６、または７である）で表わされるシクロデキ
ストリン誘導体を、式：NH2−（CH2）m−NH2（式中、m
は上記と同様の意味を有する）で表わされるジアミノア
ルカンと反応させて、式： 【化４】 （式中、nおよびmは上記と同様の意味を有する）で表わ
されるシクロデキストリン誘導体を調製し、 b）式（III）の誘導体を保護基R1を組み入れる試薬と反
応させて式（I）のシクロデキストリン誘導体を調製す
ることを含有することを特徴とするシクロデキストリン
誘導体の製造方法。 - 【請求項８】 請求項１ないし６のいずれか１項に記載
のシクロデキストリン誘導体の、疎水性化合物との包接
複合体。 - 【請求項９】 疎水性化合物が薬学的に活性な分子であ
ることを特徴とする、請求項８に記載の複合体。 - 【請求項１０】 薬学的に活性な分子がアントラサイク
リンであることを特徴とする、請求項９に記載の複合
体。 - 【請求項１１】 請求項１ないし６のいずれか１項に記
載のシクロデキストリン誘導体、または、請求項８ない
し１０のいずれか１項に記載の包接複合体を組み入れた
有機界面活性システム。 - 【請求項１２】 界面活性剤が、リン脂質であることを
特徴とする、請求項１１に記載のシステム。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9507841 | 1995-06-29 | ||
| FR9507841A FR2736056B1 (fr) | 1995-06-29 | 1995-06-29 | Derives de cyclodextrines, leur preparation et leur utilisation pour incorporer des molecules hydrophobes dans des systemes de tensioactifs organises |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0912605A true JPH0912605A (ja) | 1997-01-14 |
Family
ID=9480518
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8166429A Pending JPH0912605A (ja) | 1995-06-29 | 1996-06-26 | シクロデキストリン誘導体、その調製方法、および疎水性分子を有機界面活性システムに組み入れるためのシクロデキストリン誘導体の使用 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5821349A (ja) |
| EP (1) | EP0751150B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0912605A (ja) |
| AU (1) | AU699482B2 (ja) |
| DE (1) | DE69621521T2 (ja) |
| FR (1) | FR2736056B1 (ja) |
| HU (1) | HUP9601791A3 (ja) |
| ZA (1) | ZA965364B (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002543249A (ja) * | 1999-04-29 | 2002-12-17 | コミツサリア タ レネルジー アトミーク | 両親媒性シクロデキストリン、組織的系を溶解して疎水性分子を組み込むための、前記シクロデキストリンの調製及び使用 |
| US6525201B2 (en) * | 2000-03-20 | 2003-02-25 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Processes for preparing 6-hydroxy-3,4-dihydroquinolinone, cilostazol and N-(4-methoxyphenyl)-3-chloropropionamide |
| JP2003531930A (ja) * | 2000-04-28 | 2003-10-28 | ユニバーシティ・カレッジ・ダブリン | 両親媒性大環状誘導体およびそれらの類似体 |
| JP2010174105A (ja) * | 2009-01-28 | 2010-08-12 | Fukuoka Univ | 多機能性シクロデキストリン誘導体、その包接化合物およびそれらの製造方法。 |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6527887B1 (en) | 2002-01-18 | 2003-03-04 | Mach I, Inc. | Polymeric cyclodextrin nitrate esters |
| FR2861396B1 (fr) * | 2003-10-24 | 2005-12-16 | Commissariat Energie Atomique | Derives amphiphiles de cyclodextrines,leur procede de preparation et leurs utilisations |
| WO2006001844A2 (en) * | 2004-01-29 | 2006-01-05 | Pinnacle Pharmaceuticals | β-CYCLODEXTRIN DERIVATIVES AND THEIR USE AGAINST ANTHRAX LETHAL TOXIN |
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