DE3878340T2 - Kristalliner l-carnosin-zink-komplex und dessen herstellung. - Google Patents
Kristalliner l-carnosin-zink-komplex und dessen herstellung.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft einen kristallinen L-Carnosin-Zink-Komplex der Formel C&sub9;H&sub1;&sub2;N&sub4;O&sub3;Zn und ein Verfahren zu dessen Herstellung.
- Wie in der ungeprüften japanischen Patentanmeldung Nr. 59-33270 erwähnt, ist es bekannt, daß der L-Carnosin-Zink-Komplex die Mucosa schützt und beschädigte Gewebe repariert und daher ein ausgezeichnetes therapeutisches Mittel gegen peptischen Ulcus ist, das ein Minimum nachteiliger Reaktionen verursacht. Wenn der L-Carnosin-Zink-Komplex jedoch in Wasser nach der in der ungeprüften japanischen Patentanmeldung Nr. 59-33270 beschriebenen herkömmlichen Methode oder nach der von Weitzel und Kollegen (G.Weitzel et al., Hoppe-S-Z. Physiol. Chem., 307, 23 (1957)) vorgeschlagenen Methode hergestellt wird, besteht der erhaltene Komplex üblicherweise aus einer Mischung verschiedener Zinkchelatverbindungen mit diffusem IR-, fernem IR- und NMR-Spektrum. Dieser Komplex ist eine amorphe Substanz, die kein definiertes Röntgenpulverbeugungspektrum zeigt und somit nicht als einzelne chemische Einheit identifiziert werden kann. Er ist so hitze- und feuchtigkeitslabil, daß er nicht verläßlich als Medikament eingesetzt werden kann. Weiter ist die Filtration beim Herstellungsverfahren zeitaufwendig mit der Folge einer verschlechterten Durchführbarkeit und darüberhinaus bestehen beträchtliche Schwierigkeiten bei der Entfernung von Verunreinigungen, wie anorganischen Ionen.
- Im Laufe der Untersuchungen zur Entwicklung eines kommerziellen Verfahrens zur Produktion eines L-Carnosin-Zink-Komplexes haben die vorliegenden Erfinder gefunden, daß die Durchführung der Komplexbildungsreaktion unter bestimmten Bedingungen einen kristallinen L-Carnosin-Zink-Komplex ergibt, der physikalischchemisch völlig verschieden von dem amorphen L-Carnosin-Zink- Komplex ist, der nach dem herkömmlichen Herstellungsverfahren erhalten wird. Dieser kristalline L-Carnosin-Zink-Komplex ist eine neue Substanz. Die vorliegenden Erfinder haben gefunden, daß bei Durchführung der Reaktion unter Verwendung von 0,8 bis 1,2 Mol eines Zinksalzes und 1,6 bis 2,4 Mol einer Alkalimetallverbindung pro Mol L-Carnosin in einem wasserfreien oder wäßrigen polaren organischen Lösungsmittel entweder bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur ein L-Carnosin-Zink- Komplex erhalten wird, der kristallin ist, eine Einzelverbindung ist, hitze- und feuchtigkeitsstabil ist, sich gut filtrieren läßt, leicht zu reinigen ist und eine verbesserte Wirksamkeit besitzt. Die vorliegende Erfindung basiert auf den obigen Ergebnissen.
- Die vorliegende Erfindung betrifft somit einen kristallinen L- Carnosin-Zink-Komplex mit einer Elementaranalyse, die im wesentlichen der Formel C&sub9;H&sub1;&sub2;N&sub4;O&sub3;Zn entspricht und ein Verfahren zur Herstellung des kristallinen L-Carnosin-Zink-Komplexes, wobei man L-Carnosin, ein Zinksalz und eine Alkalimetallverbindung in einem wasserfreien oder wäßrigen polaren organischen Lösungsmittel zur Reaktion bringt.
- Beispiele für das polare organische Lösungsmittel, das bei der Herstellung des erfindungsgemäßen kristallinen L-Carnosin-Zink- Komplexes zur Anwendung kommt, sind Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol etc., Acetonitril, Dimethylsulfoxid, N,N- Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Aceton usw. Diese Lösungsmittel können bis zu etwa 50% Wasser enthalten. Die Alkalimetallverbindung kann beispielsweise Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumalkoxid oder Natriumalkoxid sein. Es handelt sich dabei nicht um eine abschließende Aufzählung, sondern es kann jede andere Alkalimetallverbindung verwendet werden, das diese Reaktion ermöglicht. Das Zinksalz kann ein anorganisches oder organisches Salz sein. Als Beispiele für anorganische Salze kann man Zinkhalogenide, Zinksulfat, Zinknitrat und Zinkperchlorat nennen, wohingegen das organische Salz ein Salz von Zink mit einer Carbonsäure, wie Zinkacetat, Zinkacetylacetonat oder dergleichen, sein kann. Diese Beispiele dienen nur zur Erläuterung und man kann jedes Zinksalz einsetzen, das dem Reaktionsverlauf nicht entgegensteht.
- Die bevorzugten Mengen dieser Reaktanten sind 0,8 bis 1,2 Mol Zinksalz und 1,6 bis 2,4 Mol Alkalimetallverbindung pro Mol L-Carnosin.
- Man kann die Reaktion entweder bei erhöhter Temperatur oder bei Raumtemperatur durchführen, im allgemeinen jedoch verläuft die Reaktion zufriedenstellend und ausreichend schnell bei Raumtemperatur.
- Der so erhaltene L-Carnosin-Zink-Komplex besitzt ausgezeichnete Arzneimitteleigenschaften und kann im allgemeinen oral oder auch auf andere Weise verabreicht werden, entweder so wie er ist oder mit einem geeigneten Vehikel Träger oder Verdünnungsmittel formuliert. Zur oralen Verabreichung kann man Dosierungsformen wie Pulver, Tabletten, Pillen, Kapseln, Granula usw. verwenden. Zu Dosierungsformen für eine Verabreichung auf anderem als oralem Weg zählen Suppositorien, Injektionen, Tropfen usw. Die tägliche orale Dosis für Erwachsene beträgt im allgemeinen 10 mg bis zu einigen Gramm und vorzugsweise 20 mg bis 1 g. Die Dosierung kann dem Zustand des Patienten angepaßt werden. Es ist auch möglich, den Komplex in Kombination mit anderen fakultativen Arzneistoffen zu verabreichen.
- In den Figuren 1 bis 4 bezieht sich A auf den kristallinen L- Carnosin-Zink-Komplex und B auf den amorphen L-Carnosin-Zink- Komplex. Figur 1 zeigt das Infrarot-Absorptionsspektrum, Figur 2 zeigt das ferne Infrarot-Absorptionsspektrum, Figur 3 zeigt das Röntgenpulverbeugungsspektrum und Figur 4 zeigt das Feststoff-Hochauflösungs-¹³C-NMR-Spektrum. Figur 5 zeigt das Feststoff-Hochauflösungs-¹&sup5;N-NMR-Spektrum des kristallinen L- Carnosin-Zink-Komplexes.
- Die Beschreibung, die physikalischen Eigenschaften und die pharmakologischen Effekte des nach dem Verfahren des Beispiels 1 hergestellten kristallinen L-Carnosin-Zink- Komplexes sind unten im Vergleich zu denjenigen des amorphen L-Carnosin-Zink-Komplexes gezeigt, welcher nach der im Referenzbeispiel 1 beschriebenen herkömmlichen Methode hergestellt wurde.
- (1) Farbe der Substanz: Sowohl der kristalline als auch der amorphe Komplex ist weiß oder schwach gelblich-weiß.
- (2) Morphologie der Sustanz: Die elektronenmikroskopische Abbildung bei 10 000-facher Vergrößerung zeigt, daß der amorphe Komplex aus großen Klumpen zu bestehen scheint, während der kristalline Komplex granular zu sein scheint.
- (3) Löslichkeit: Sowohl der kristalline Komplex als auch der amorphe Komplex ist in den üblichen organischen Lösungsmitteln und Wasser unlöslich.
- (4) Elementaranalyse: Der CHN Corder MT-3, hergestellt von Yanagimoto Seisakusho, Ltd., wurde zur Bestimmung von C, H und N verwendet und die Atomabsorptionsspektrophotometrie wurde zur Bestimmung von Zn eingesetzt. I) Kristalliner L-Carnosin-Zink-Komplex Element Berechnet (C&sub9;H&sub1;&sub2;N&sub4;O&sub3;Zn) Gefunden II) Amorpher L-Carnosin-Zink-Komplex Element Gefunden
- Aus den obigen Daten ist ersichtlich, daß der kristalline L-Carnosin-Zink-Komplex ein 1:1-Komplex ist, der von Zink und L-Carnosin durch Entfernung von 2 Wasserstoffatomen von letzterem abgeleitet ist,
- (5) Infrarot-Absorptionsspektrum: Das IR-Spektrum (KBr) bestimmt mit Nicolet's 5ZDX-FT-IR, ist in Figur 1 gezeigt.
- Die dominanten Absorptionen des kristallinen L-Carnosin-Zink- Komplexes sind wie folgt.
- Absorptionswellenzahlen (cm&supmin;¹) : 3292, 1626, 1563, 1389, 1262, 1230, 1117, 1060, 1030, 999, 982, 883 und 787.
- Im Gegensatz dazu zeigt das Spektrum der amorphen Verbindung weniger Absorptionen und ist breit, was auf den ersten Blick zeigt, daß es sich um eine Mischung handelt. Da die kristalline Verbindung und die amorphe Verbindung somit ein völlig unterschiedliches Absorptionsmuster aufweisen, handelt es sich um verschiedene Substanzen.
- (6) Fernes Infrarotabsorptionsspektrum: Das ferne Infrarotabsorptionsspektrum (Nujol), bestimmt mit Bruker's IFS-113V FT- IR, ist in Figur 2 gezeigt.
- Der kristalline L-Carnosin-Zink-Komplex zeigt Absorptionswellenzahlen (cm&supmin;¹) bei 694, 678, 658, 614, 579, 568, 448, 429, 403, 375, 340, 291, 231, 214, 183 and 150.
- Auch wenn die Schwingung der Zink-L-Carnosinbindung im fernen Infrarotbereich des Spektrums erscheint, haben die kristalline Verbindung und die amorphe Verbindung ein unterschiedliches Absorptionsmuster, was zeigt, daß die beiden Verbindungen unterschiedliche Zink-Carnosin-Bindungen besitzen. Es handelt sich deshalb um verschiedene Substanzen.
- (7) Röntgenpulverbeugungsanalyse: Das Röntgenbeugungsspektrum, bestimmt mit Rigaku Denki RU-200B unter Verwendung des durch ein Nickelfilter gefilterten Cu-Kα-Strahls, ist in Figur 3 gezeigt.
- Das Beugungsmuster des kristallinen L-Carnosin-Zink-Komplexes ist unten gezeigt. Interplanarer Abstand (d; Ångstrom-Einheit) Relative Intensität (%, I/Io)
- Es ist ersichtlich, daß der kristalline Komplex im wesentlichen den gleichen Kristallinitätsgrad wie übliche organische Verbindungen besitzt. Im Gegensatz dazu ergibt die amorphe Verbindung kein definiertes Beugungsmuster.
- (8) Feststoff-Hochauflösungs- ¹³C-NMR-Spektrum:
- Das C¹³-CP/MAS-NMR-Spektrum, bestimmt mit Jeol JNM-GX270 und NM- GSH27M, ist in Figur 4 gezeigt.
- Der kristalline L-Carnosin-Zink-Komplex absorbiert bei 177,19; 172,52; 149,41; 135,81; 128,04; 57,34; 38,69 und 32,28 ppm (TMS- Standard) mit guter Auflösung und zeigt keine Kontaminierung mit Verunreinigungen innerhalb der Einpfindlichkeitsgrenzen des NMR. Das Spektrum des amorphen Produktes war dagegen breit und hatte Verunreinigungspeaks. Darüberhinaus war die Lage des Peaks für den ungesättigten Kohlenstoff verschieden von derjenigen bei dem kristallinen Komplex. Bei den beiden Verbindungen handelt es sich deshalb um verschiedene Substanzen.
- (9) Feststoff-Hochauflösungs-¹&sup5;N-NMR-Spektrum:
- Das ¹&sup5;N-CP/MAS-NMR-Spektrum des kristallinen L-Carnosin-Zink- Komplexes, bestimmt unter Verwendung von Jeol JNM-GX270 und NM-GSH27M, ist in Figur 5 gezeigt. Es ist ersichtlich, daß der Komplex Absorptionen bei 177,11; 106,83 und 0,18 ppm ( H&sub4;NO&sub3;-Standard) ergibt. Das Spektrum war beim amorphen L-Carnosin-Zink-Komplex nicht zu beobachten.
- (10) Menge an Verunreinigung: Der kristalline und der amorphe L-Carnosin-Zink-Komplex wurden hinsichtlich ihrer Menge an Verunreinigungen verglichen.
- i) Na-Ion kristallin 33 ppm
- amorph 18 000 ppm
- ii) Die Menge an in 1N NaOH unlöslicher Verunreinigung wurde bestimmt.
- Extinktion A650nm, Konzentration 2,44%
- kristallin 0,003
- amorph 0,006
- Es ist ersichtlich, daß der kristalline L-Carnosin-Zink-Komplex sehr gering verunreinigt ist.
- (11) Stabilität: Der kristalline und der amorphe L-Carnosin- Zink-Komplex wurden 14 Tage bei 40ºC und bei einer relativen Feuchtigkeit von 75% aufbewahrt. Jede Probe wurde in 1N NaOH (Konzentration 20%) gelöst und der Grad der Verfärbung und eine Veränderung der Trübung wurden untersucht. Das Ergebnis war, daß der kristalline Komplex wenig Veränderung zeigte, während der amorphe Komplex sich gelb verfärbte und eine Trübung entwickelte. Diese Ergebnisse zeigen, daß der kristalline L-Carnosin-Zink-Komplex gegenüber Hitze und Feuchtigkeit stabiler ist als der amorphe Komplex.
- (12) Filtrationszeit: Im Vergleich zum kristallinen L-Carnosin-Zink-Komplex benötigt der amorphe L-Carnosin-Zink- Komplex eine etwa dreimal so lange Filtrationszeit. Der kristalline Komplex ist somit in Bezug auf die Herstellbarkeit erheblich überlegen.
- Der erfindungsgemäße neue kristalline L-Carnosin-Zink-Komplex ist, wie oben erwähnt, als spezifische Substanz identifizierbar, stabil gegen Hitze und Feuchtigkeit, gering verunreinigt und besitzt hohe Antiulcus-Aktivität, was zeigt, daß er ausgezeichnete Eigenschaften als Arzneistoff besitzt. Darüberhinaus besitzt er eine geringe Filtrationszeit, was sehr zur Produktivität bei der kommerziellen Produktion beiträgt.
- (13) Pharmakologische Tests: Die Wirksamkeit des kristallinen L-Carnosin-Zink-Komplexes wurde mit derjenigen des amorphen Komplexes am Restraint-Water-Immersion-Stress-Ulcusmodell und am HCl-Ethanol-Ulcusmodell bei der Ratte verglichen.
- Amorpher L-Carnosin-Zink-Komplex:
- Produkt des Referenzbeispiels 1
- Kristalliner L-Carnosin-Zink-Komplex:
- Produkt des Beispiels 1
- Männliche S1c:SD-Ratten mit einem Alter von 7 Wochen wurden in Gruppen von 6 bis 8 Tieren verwendet. Nachdem man die Tiere 24 Stunden fasten ließ, wurden die Testsubstanzen oral verabreicht. Nach 30 Minuten wurden die Tiere in Wasserimmersions-Streßkäfigen immobilisiert und zur Erzeugung von Streß in Wasser von 23ºC bis zum Xiphoid eingetaucht. Nach 7 Stunden wurde der Magen isoliert, mit 10 ml 2%-igem Formalin perfundiert und in der gleichen Lösung fixiert. Nach 15 Minuten wurde der Magen entlang der großen Kurvatur inzisiert und die Länge der wesentlichen im Glandularteil des Magens induzierten Ulcera wurde unter einem stereoskopiscchen Mikroskop (10-fache Vergrößerung) gemessen. Die Gesamtlänge wurde als Ulcusindex (mm) betrachtet.
- Männliche S1c:SD-Ratten mit einem Alter von 6 Wochen wurden in Gruppen von 6 bis 8 Tieren verwendet. Man ließ die Tiere 24 Stunden fasten und verabreichte die Testsubstanzen dann oral. Nach 30 Minuten wurde zusätzlich 1 ml 150mM HCl in 60%-igem Ethanol pro Ratte verabreicht. Der Magen wurde nach 1 Stunde enukleiert. Das weitere Verfahren war identisch mit dem, das beim Wasserimmersionsstreß-Ulcusexperiment verwendet wurde.
- Die Testergebnisse sind in den Tabellen 1 und 2 gezeigt. Es ist ersichtlich, daß der kristalline Komplex eine stärkere Antiulcusaktivität zeigt als der amorphe Komplex. Tabelle 1 Wirkung gegen Wasserimmersionsstreß Ulcus Probe Dosierung (mg/kg, p.o.) Ulcusindex Mittelwert ± S.E.(mm) %Inhibierung unbehandelte Kontrolle kristalliner L-Carnosin-Zink-Komplex Amorpher L-Carnosin-Zink-Komplex Cimetidin *: p< 0,050 ***: p< 0,001 Tabelle 2 Wirkung gegen HCl-Ethanol Ulcus Probe Dosierung (mg/kg, p.o.) Ulcusindex Mittelwert ± S.E.(mm) %Inhibierung unbehandelte Kontrolle kristalliner L-Carnosin-Zink-Komplex Amorpher L-Carnosin-Zink-Komplex Cimetidin ***: p< 0,001
- In 100 ml Methanol wurden 3,51 g Natriumhydroxid gelöst, anschließend wurden 9,96 g L-Carnosin zugegeben, wobei eine homogene Lösung erhalten wurde. Zu der obigen Lösung wurde dann während 30 Minuten unter Rühren eine Lösung getropft, die durch Lösen von 9,67 g Zinkacetatdihydrat in 145 ml Methanol hergestellt wurde, wobei sich allmählich ein weißer Niederschlag bildete. Nach dem Ende des Zutropfens rührte man die Reaktionsmischung weitere 2 Stunden und ließ sie dann über Nacht stehen. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit 140 ml Wasser gewaschen und 5 Stunden bei 80ºC an der Luft getrocknet, wobei 12,4 g eines weißen kristallinen Pulvers erhalten wurden. Mit dem Pulver wurden die obenbeschriebenen Analysen durchgeführt.
- Man suspendierte 9,96 g L-Carnosin in 70 ml Acetonitril und gab anschließend 3,52 g Natriumhydroxid zu. Man rührte die Mischung, wobei eine homogene Lösung erhalten wurde, und tropfte anschließend während 30 Minuten eine Lösung zu, die durch Lösen von 9,67 g Zinkacetatdihydrat in 145 ml Acetonitril hergestellt wurde, wobei sich allmählich ein weißer Niederschlag bildete. Nach dem Ende des Zutropfens rührte man die Mischung 2 Stunden und ließ sie über Nacht stehen. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit 140 ml Wasser gewaschen und 5 Stunden bei 80ºC an der Luft getrocknet, wobei 12,1 g eines weißen kristallinen Pulvers erhalten wurden. Das IR, NMR und andere physikalische Konstanten dieses Produktes stimmten mit denjenigen des Produktes nach Beispiel 1 überein.
- Man löste 3,51 g Natriumhydroxid in 100 ml Wasser und gab anschließend 9,96 L-Carnosin unter Rühren zu, wobei man eine homogene Lösung erhielt. Anschließend tropfte man während 30 Minuten eine Lösung zu, welche durch Lösen von 9,67 g Zinkacetatdihydrat in 145 ml Wasser erhalten wurde. Man rührte die Mischung 2 Stunden und ließ sie über Nacht stehen. Der erhaltene weiße Niederschlag wurde abfiltriert, mit 140 ml Wasser gewaschen und 5 Stunden bei 80ºC luftgetrocknet, wobei 13,2 g eines weißen amorphen Pulvers erhalten wurden. Mit diesem Pulver wurden die obenbeschriebenen verschiedenen Analysen durchgeführt. Es wurde gefunden, daß dieses Produkt ein amorpher L-Carnosin-Zink-Komplex war, der sich von dem Produkt der Beispiele 1 und 2 unterscheidet.
- Die von G. Weitzel et al (Hoppe-S-Z. Physiol. Chem., 307, 23, (1957)) beschriebene Methode wurde zur Verifikation nachgearbeitet.
- Man löste demnach 5,00 g L-Carnosin in 221 ml Wasser und gab unter Rühren eine Lösung von 2,21 g Zinkchlorid in 15 ml Wasser zu. Eine geringe Menge 1N HCl wurde zu der Mischung gegeben, wobei eine homogene Lösung erhalten wurde, welche dann vorsichtig mit 0,6N NaOH aut pH7 eingestellt wurde. In der Zwischenzeit hatte sich ein weißer Niederschlag gebildet. Die Reaktionsmischung wurde weitere 15 Minuten gerührt und danach filtriert. Der Niederschlag wurde mit jeweils 100 ml Wasser,Ethanol und Äther nacheinander gewaschen und 5 Stunden bei 80ºC luftgetrocknet, wobei 2,52 g eines weißen amorphen Pulvers erhalten wurden. Die physikalischen Daten dieses Pulvers stimmten mit dem Produkt des Referenzbeispiels 1 gut überein und wie von Weitzel in der obigen Publikation angegeben, handelte es sich um einen amorphen L-Carnosin-Zink- Komplex.
Claims (11)
1. Kristalliner L-Carnosin-Zink-Komplex mit einer
Elementaranalyse, die im wesentlichen der Formel C&sub9;H&sub1;&sub2;N&sub4;O&sub3;Zn
entspricht.
2. Komplex nach Anspruch 1, der eine Absorption bei den
Wellenzahlen 3292, 1626, 1563, 1389, 1262, 1230, 1117, 1060,
1030, 999, 982, 883 und 787 cm&supmin;¹ im Infrarotabsorptionsspektrum
(KBr) zeigt.
3. Komplex nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, der eine
Absorption bei den Wellenzahlen 694, 678, 658, 614, 579, 568,
448, 429, 403, 375, 340, 291, 231, 214, 183 und 150 cm&supmin;¹ im
fernen Infrarotabsorptionsspektrum zeigt.
4. Komplex nach einem der vorhergehenden Ansprüche, der Peaks
bei 177,19, 172,52, 149,41, 135,81, 128,04, 57,34, 38,69 und
32,28 ppm (TMS Standard) im Feststoff-¹³C-NMR-Spektrum aufweist.
5. Komplex nach einem der vorhergehenden Ansprüche, der Peaks
bei 177,11, 106,83 und 0,18 ppm ( H&sub4;NO&sub3; Standard) im Feststoff-
¹&sup5;N-NMR-Spektrum zeigt.
6. Komplex nach einem der vorhergehenden Ansprüche, der das
folgende Röntgen-Pulver-Beugungsbild zeigt, welches unter
Verwendung eines Cu-K-Strahls, filtriert durch ein
Nickelfilter, gemessen wurde:
Interplanarer Abstand (d; Ångstrom-Einheit)
Relative Intensität (%, I/Io)
7. Verfahren zur Herstellung eines kristallinen L-Carnosin-
Zink-Komplexes, wobei man L-Carnosin, ein Zinksalz und eine
Alkalimetallverbindung in einem wasserfreien oder wäßrigen,
polaren, organischen Lösungsmittel umsetzt.
8. Verfahren nach Anspruch 7, worin jedes Mol L-Carnosin
umgesetzt wird mit 0,8 bis 1,2 Molen des Zinksalzes und 1,6 bis
2,4 Molen der Alkalimetallverbindung.
9. Komplex nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder hergestellt
mit Hilfe eines Verfahrens nach Anspruch 7 oder Anspruch 8 zur
Verwendung als therapeutisches Mittel.
10. Komplex nach Anspruch 9 zur Verwendung bei der Behandlung
von peptischem Ulcus.
11. Verwendung eines Komplexes nach einem der Ansprüche 1 bis
6 oder hergestellt mit Hilfe eines Verfahrens nach Anspruch 7
oder Anspruch 8 zur Herstellung eines Medikaments zur
Verwendung bei der Behandlung von peptischem Ulcus.
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