JPS6296A - 脂溶性白金（２）錯体 - Google Patents

脂溶性白金（２）錯体

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JPS6296A
JPS6296A JP61044903A JP4490386A JPS6296A JP S6296 A JPS6296 A JP S6296A JP 61044903 A JP61044903 A JP 61044903A JP 4490386 A JP4490386 A JP 4490386A JP S6296 A JPS6296 A JP S6296A
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Michikazu Maeda
前田　満和
Takuma Sasaki
琢磨 佐々木
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Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
    • C07F15/0086—Platinum compounds
    • C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は白金（Ｉ［）錯体に関する。更に詳しくは、抗
菌作用並びに制癌作用を有し、特に制癌剤として有用な
新規脂溶性白金（Ｉｆ）錯体並びにその製造方法に関す
る。
従来の技術 近年の医学、薬学における進歩は目覚ましく、従来不治
の病とされ、高い死亡率を示した病気などもかなりの程
度まで、抑制、治癒されるに至った。このような状況の
下で、癌による死亡率が一躍クローズアップされたが、
いまのところ充分な対応策が開発されていないのが現状
である。
従来の癌の治療法としては、外科手術による患面部位の
切除、放射線治療、医薬投与による化学療法などの他、
最近では免疫療法、インターフェロン療法並びに外科手
術の新しい技術としてＹＡＧレーザー等のレーザーの利
用などが注目されている。
しかしながら、上記治療法の中で、外科手術並びに放射
線療法などは局所療法であって、初期の段階あるいは未
だ転移のない状態においてはかなり有効な手段であるが
、特に進行性癌、即ち全身に転移した癌並びに系統的疾
患、即ち全身の一定の系統が次々に冒される白血病、悪
性リンパ腫なたいしては化学療法のみが有効な治療法で
あり、今日では癌の種類によっては化学療法のみで治癒
可能なものもある。また、外科手術後の付加的療法とし
て、あるいは放射線療法などと組み合わせて利用した場
合の化学療法の有用性は既に認められており、今後の進
歩が最も期待されている療法である。
そこで、従来から各種の制癌剤が開発されているが、こ
れらはその特性が異なり、またこれらが有効な癌の種類
も異なっている。従来公知のものとしては、例えば腺癌
（消化器、卵巣など）に対してはマイトマイシンＣ１ア
ドリアマイシンなどが、悪性リンパ腫に対してはビンク
リスチン、プレオマイシンなどが、また急性白血病に対
してはサイトシンアラビノシド、Ｌ−アスパラギナーゼ
などが知られている。
癌の化学療法は、一般的感染症における細菌の場合と同
様に、癌細胞が生体に寄生したものであるとの根拠に基
づいている。即ち、癌細胞は正常細胞が何等かの原因で
変異したものであり、一旦体内に形成されると自律的な
増殖を示す寄生細胞と考えられている。
ところで、この癌細胞と正常細胞とは生物学的生化学的
に差があるとはいえ、それも単なる量的差にすぎず、こ
れらの間の質的な差異が明確にされていない現状におい
ては、化学療法により正常細胞までも損傷を受けてしま
う可能性が高く、これが薬物（制癌剤）による種々の副
作用として顕在化されることになる。その結果、制癌剤
によって癌細胞のみの増殖を抑制したり、破壊すること
は極めて困難であった。
発明が解決しようとする問題点 以上述べたように、癌は現在の医学において絶対的治療
法を開発しなければならない第１のターゲットであるが
、外科療法、放射線療法などは今後の新たな進展が望み
難い状態にある。そこで、今後の発展、特に進行癌、系
統的疾患の治療において、あるいは外科的切除後の付加
的療法、放射線療法などとの組合せによる治療法として
期待される化学治療用の医薬を開発することは、医学、
薬学の発展はもとより、癌で苦しむ多くの患者を救済す
る上で大きな意義を有する。尚、このような医薬として
は癌細胞に特異的・選択的に作用するものであることが
必要である。
そこで、本発明の目的は癌細胞に対して特異的・選択的
に作用し、副作用の少ない新規な白金（ＩＩ）錯体を提
供することにある。また、その製造方法を提供すること
も本発明の目的の一つである。
問題点を解決するための手段 本発明者等は、制癌剤として利用されつつある公知の白
金（ＩＩ）錯体の詳しい検討を行い、これらの副作用に
代表される上記のような問題点はこれらの錯体が水溶性
であることに主に起因しており、これらを脂溶性化する
ことによって癌細胞に対する特異的・選択的作用を呈す
る白金（■）　８９体が得られるのではないか、との着
想に基づき、各種脂溶性白金（ＩＩ）錯体を得た。
即ち、本発明の脂溶性白金（ｎ）錯体は以下の一般式（
Ｉ）で示される： Ｒ１＼　７Ｒ３ ｔ Ｒ２／　　＼Ｒ３（Ｉ） ただし、該一般式（Ｉ）においてＲ１およびＲ２は有機
基置換または無置換のアンミンを表し、但しこれら２個
のアンミンは２価の有機基を介して連結されていてもよ
く、Ｒ３は飽和または不飽和高級脂肪酸残基（アシルオ
キシ基）を表す。
上記本発明の白金（ｎ）錯体においてＲ１およびＲ２で
示される有機基置換アンミンにおける有機基並びにこれ
ら２つのアンミンを２価の有機基を介して連結する場合
の２価の有機基とは、従来からジアンミン白金（ＩＩ）
錯体系制癌剤におけるアンミン部分（ＲＮＨ２）の置換
基として使用されているものが挙げられる。
即ち有機基としては、例えばイソプロピル基の如き炭素
原子数１〜５のアルキル基及び例えばシクロプロピル基
、シクロヘキシル基の如き炭素原子数３〜７のシクロア
ルキル基が挙げられる。一方、２価の有機基としては、
例えば１．２−シクロヘキシレン基等のシクロアルキレ
ン基及び例えば２．２−ペンタメチレン−トリメチレン
基：１．１−ペンタメチレン（エチレン）基：１．２−
テトラメチレン（トリメチレン）基＝１．２−ジフェニ
ルエチレン基等の、炭素原子数１〜５のアルキル、炭素
原子数２〜６のアルキレンまたはフェニル基等の置換基
を有していてもよい炭素原子数２〜３のアルキレン基並
びに例えば１．２−フ二ニシン基等の、炭素原子数１〜
５のアルキル、炭素原子数１〜５のアルコキシ又はハロ
ゲン原子等の置換基を有していてもよい１，２−フェニ
レン基等が挙げられる。
本発明の脂溶性白金錯体において、前記２価の有機基が
例えば１．２−シクロヘキシレン基等である場合には、
異性体、即ちシス体およびトラン。
ス体が存在するが、本発明の白金錯体はこれら異性体の
いずれであってもよく、またこれらの混合物であっても
よい。
上記一般式〇）の本発明の白金（Ｉｆ）錯体において、
Ｒ３で示される飽和または不飽和高級脂肪酸残基として
は、炭素原子数１０〜２４の脂肪酸残基が挙げられ、更
に具体的には、例えばカプリン酸、ラウリン酸、ミリス
チン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキシン酸、
ベヘン酸、リグノセリン酸等の飽和脂肪酸の残基、およ
び例えばオレイン酸、リルイン酸等の炭素原子数１６〜
２ｏの不飽和脂肪酸の残基等が挙げられる。
上記一般式（Ｉ）の白金（ＩＩ）錯体は、例えば以下の
ような反応式に従って合成することができる。
（Ａ）　　　　　　　　　　　（Ｂ） （Ｉ） （ここで”Ｉ　ＲＩ％　Ｒ２およびＲ３は上記定義通り
であり、Ｍはアルカリ金属を表す）。
即ち、シス−ジクロロジアンミンプラチナ（ＩＩ）（Ａ
）を（Ｂ）のようなジアコ体（ａｑｕａ　ｆｏｒｍ）　
　に転化（硝化）し、該ジアコ体を所定の飽和または不
飽和高級脂肪酸のアルカリ金属塩と反応させることによ
り、目的とするジアンミンプラチナ（ｎ）の飽和または
不飽和高級脂肪酸誘導体を得ることができる。前記硝化
は、例えば硝酸銀（ＡｇＮＯ＋）などの公知の硝化剤を
用いて実施することができる。また、前記アルカリ金属
としては、特にナトリウム、カリウムを用いることが好
ましい。
（Ａ）→（Ｂ）の反応は、一般に遮光条件下で行われ、
またこの反応は室温近傍で充分に進行する。尚、（Ａ）
の化合物を反応溶媒中に溶解させるためには、硝酸銀を
添加する前に、該化合物を６０〜８０℃に加熱すること
が好ましい。更に反応時間は反応温度に依存して多少変
化するが、一般には３時間程度で充分な収率を達成する
ことができる。
また（Ｂ）−（Ｉ）の反応も、上記と同様に遮光条件下
で行うことが好ましく、はぼ室温近傍の温度下で反応時
間は３週間前後である。
出発物質のシス−ジクロロ置換または未置換ジアンミン
プラチナ（ＩＩ）は公知の物質であって、例えばジクロ
ロシクロヘキサン−１，２−ジアンミンプラチナ（ＩＩ
）はティー、ニー、コナーズ。
エム、ジョーンズ等（Ｔ、Ａ、Ｃｏｎｎｏｒｓ、　Ｍ、
Ｊｏｎｅｓ。
ｅｔ、　ａｌ）、の論文〔ケミカル＆バイオロジカルイ
ンターラクションズ（Ｃｈｅｍ、Ｂｉｏｌ、Ｉｎｔｅｒ
ａｃｔｉｏｎｓ）。
１９７２、５．　４１５　）に記載されている。
本発明の白金（Ｉｔ）錯体は脂溶性であり、従来の水溶
性白金（ｎ）錯体と異なって、特異的・選択的に癌細胞
に作用する制癌剤もしくは抗菌剤として大いに期待でき
る。また、このように脂溶性であることは、従来から臨
床上針、子宮、卵管等の造影剤として広く利用されてい
るリビオドールを始めとする各種造影剤をキャリヤとし
て用いることにより、該誘導体をより一層患部特異的で
持続的かつ徐放性の薬剤として利用することを可能とす
る。上記の造影剤の１例として、リピオドールはヨウ素
化されたケシ油脂肪酸のエチルエステル（Ｉｏｄｉｎａ
ｔｅｄ　ｐｏｐｐｙ　ｆａｔｔｙ　ａｃｉｄ　ｅｔｈｙ
ｌ　ｅｓｔｅｒ）であり、一般にＩ２含有率３８％（Ｗ
／Ｗ）、比重１．２７５〜１．２９０、粘度２７〜４３
センチストークスで、Ｌ　Ｄ５゜（家兎）は７　ｇ　／
ｋｇ（ｉ、　ｖ、　）であることが知られている。この
ものは癌細胞近傍で長時間安定に滞留することが知られ
ており、従って、上記のように本発明の脂溶性錯体であ
る白金（ｎ）錯体と組合せて用いた場合には癌細胞もし
くはその極近傍のみに、特異的にかつ持続的に制癌剤を
作用させることが可能となる。
本発明の白金（Ｉ［）錯体は、一般に成人に対して１ｍ
ｇ〜３ｇ／日の投与量とすることができ、投与形式とし
ては静脈内投与（ｉ、　ｖ、　）、経口投与（ｐ、　ｏ
、　）、局所動性あるいは直腸投与などであり得る。こ
れらは通常の方法に従って製剤化した固形剤、座剤、注
射剤（例えば常法に従ってリピオドールなどの造影剤に
溶解又は懸濁したもの）など各種の剤型として使用する
ことができる。リピオドールと本発明の白金（ｎ）錯体
を組み合わせて用いる場合は、本白金（ｎ）錯体０．１
ｍｇ　〜１００ｍｇをリピオドール１ｍｌ〜５０ｍ１に
溶解又は懸濁して用いることが望ましい。
特に脂溶性白金（ＩＩ）錯体のシクロへキシルジアンミ
ン誘導体については、リビオドールと組み合せた場合に
、より一層有効であることがわかった。更に、造影剤と
併用することは、診断と治療とを同時に行うことを可能
とするものであり、治療中に患者における治療効果を治
療と並行して調べることができる。
かくして辱られる本発明の白金（ｎ）錯体の薬効、即ち
抗腫瘍活性はＬ１２１Ｏ−ＣＤＦ、マウス系を用い、１
ｐ−ｉｐで調べた。即ち、ｌＸｌ０’個のＬ１２１０白
血病細胞を前記マウスの腹腔内（１ｐ）に移殖し、２４
時間後、および５日後にリビオドール０．３ｍｌまたは
０．２ｍｌ中に白金（ＩＩ）錯体を溶解した溶液を注射
により、腹腔内（１ｐ）に投与した。投与量については
、第１表の如く各化合物あたり三種について検討した。
また、対照として何も投与しないものおよびリピオドー
ルのみを投与したものについても検討し、また、公知の
化合物であるＣＤＤＰ（シス−ジクロロジアンミンプラ
チナ（■））及びＤＡＣＨＰ　（ジクロロシクロヘキサ
ン−１，２−ジアンミンプラチナ（■））についてもリ
ビオドールに分散させて検討した。以上の処理後の各試
験マウス群および対照マウス群の生存日数を調べ、その
値から平均生存日数（ＭＳＴ）、延命率即ち試験マウス
群の平均生存日数（Ｔ）と対照マウス群の平均生存日数
（Ｃ）との比（Ｔ／Ｃ）および完全治癒個体数と試験個
体数との比（ＣＲ）を求めた。得られた結果は以下の表
１に示す通りである。
第１表：　Ｌ１２１０細胞を移殖したＣＤＦ、マウスの
第１表（続き） 第１表（続き） 注１）　この例は１回投与のみ実施 性２）　オレイン酸を分子量比で２倍量含むＤへＣ■：
　　シクロヘキサン−１，２−ジアンミンＣａｐ　：カ
ブリン酸残基　　ＯＣＯＣｓ　Ｈ＋　５Ｌａｕ　：　　
ラウリン酸残基　　０ＣＯＣ，、Ｈ２３Ｍｙｒ　：　　
ミリスチン酸残基　０ＣＯＣ，３Ｈ２７Ｐａｌ　：パル
ミチン酸残基　０ＣＯＣ，、Ｈ３゜Ｓｔｅ　：　ステア
リン酸残基　０ＣＯＣ，、Ｈ３Ｓ八ｒａ：　アラキシン
酸残基　０ＣＯＣ，、Ｈ３９ロｅｈ：　ベヘン酸残基　
　　０ＣＯＣ２，Ｈ，３いｇ：　リグノセリン酸残基　
ＯＣＯＣ２３Ｈ＝。
０１ｅ：　オレイン酸残基　　０ＣＯＣ，、Ｈ３３ＣＤ
［］Ｐ：　　シス−ジクロロジアンミンプラチナ（ＩＩ
）口へＣＨＰニジクロロシクロヘキサ７−１．２−ジア
ンミンプラチナ（ｎ　） 上記試験結果から、リピオドール投与群および対照群に
ついては、ＭＳＴ８．Ｏ〜１０．０およびＴ／Ｃを１０
０とし、これを基準値とした。これらの場合には当然の
ことながらＣＲは０であった。一方、脂溶性白金（ＩＩ
）錯体投与群については、高投与量群で毒性化が観察さ
れる場合もあったが、それ以下の投与群では、リグノセ
リン酸誘導体を除いて良好なＴ／Ｃ値を示した。特に、
ラウリン酸誘導体８５５ｍｇ　／　ｋｇ投与群で３１５
、ミリスチン酸誘導体１６７ｍｇ　／　ｋｇ投与群で５
７５、ステアリン酸誘導体２１２ｍｇ／ｋｇで５１５、
アラキシン酸誘導体２２５ｍｇ／ｋｇ投与群で５１５、
ベヘン酸誘導体２３９ｍｇ／ｋｇ投与群で４７５、オレ
イン酸誘導体６３０ｍｇ　／　ｋｇ投与群で２／７の完
全治癒が見られた。一方、公知化合物であるＣＤＤＰと
ＤＡＣＨＰでは高投与量で毒性が見られ、また、低投与
量でも完全治癒は見られなかった。
上記結果は、配位子部位および脱離基の脂溶性が抗腫瘍
活性と密接な関係を有することを示唆している。
また、本発明の脂溶性白金（ＩＩ）錯体の１つであるシ
クロへキシルジアンミン誘導体をリビオドールに溶かし
て生理食塩水中に加え、３７℃でゆっくり振盪した場合
、第１図に示したように、３０日以上にわたって白金（
ＩＩ）錯体がリピオドールの油層から水層に徐放される
ことが示された。また、その他の誘導体についても同様
な結果が得られることも確Ｓ忍した。
実施例 以下、実施例により本発明の白金（ＩＩ）錯体の製造方
法を更に具体的に説明する。しかしながら、これら実施
例により本発明の範囲は同等制限されるものではない。
実施例１：　シクロヘキサン−１，２−ジアンミンプラ
チナ（ＩＩ）ジオレエートの合成 トランス体約７０％とシス体約３０％よりなるシクロヘ
キサン−１，２−ジアミンを原料として、前記文献〔ケ
ミカル＆バイオロジカルインターラクションズ（Ｃｈｅ
ｍ、Ｂｉｏｌ、　　Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ）、　　
１９７２．５＋４１５〕に記載の方法に従って誘導した
ジクロロシクロヘキサン−１，２−ジアンミンプラチナ
（ｎ）５７０ｍｇ（１，５ミリモル）を蒸留水８０ｍ１
に懸濁させ、７０℃に加熱してその大部分を溶解させ、
放冷して室温に戻した後、該溶液に５１０ｍｇ　（３ミ
！Ｊモル）の硝酸銀を１０ｍ１の水に溶解した水溶液を
添加し、遮光条件下で３時間攪拌を続けた。生成した塩
化銀を、セライトを用いて濾別した後、洗浄し、得られ
た濾液および洗液を合わせて次の反応に供した。
９１２ｍｇ（３ミリモル）のオレイン酸ナトリウムを水
に分散させた水性懸濁液１０ｍ１に、上記アクア型水溶
液を加えて、遮光条件下で３週間攪拌を続けた。生成し
た乳白色沈殿を濾過により回収し、少量の水（１０ｍｌ
）で洗浄した後、減圧乾燥し、１．２ｇ（収率９２％）
の標記白金（ＩＩ）錯体を得た。
Ｍ、　Ｐ、　　１５１〜１５９℃（ｄｅｃ、）１、Ｒ，
スペクトル（ｃｍ−’） ３１８０（ｂ、ｍ）　　　２８４５（ｓ）　　　１３８
０（ｍ）３０６０　（ｂ、　ｍ）　　　１５９ｐ　（ｍ
）　　　７２０　（ｍ）２９２０　（ｓ）　　　　１４
６０　（ｍ）　　　１０６０　（ｗ）実施例２ 実施例１と同じ操作を操り返した。ただし、脂肪酸のア
ルカリ金属塩として夫々カプリン酸ナトリウム、ラウリ
ン酸ナトリウム、ミリスチン酸ナトリウム、パルミチン
酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、アラキシン酸
ナトリウム、ベヘン酸ナトリウムおよびリグノセリン酸
ナトリウムを用い、以下の化合物を合成した。
◇Ｄ　Ａ　ＣＨＰ　ｔ　（ＩＩ　）　（ＯＣＯＣｓ　Ｈ
ｌｓ　）　２　　収率：６１％Ｍ、　Ｐ、　　１９８〜
２０３℃（ｄｅｃ、）１、Ｒ，スペクトル（ｃｍ−’） ３１７０（ｂ、ｍ）　　　２８４０（ｍ）　　　１３８
０（ｓ）３０７０　（ｂ、　ｍ）　　　１５９５　（ｂ
、　ｓ）　　１０６０　（ｗ）３０２０　（ｓ）　　　
　１４６０　（ｍ＞　　　　７２０　（ｍ）◇Ｄ　Ａ　
ＣＨＰｔ（ＩＩ）　（ＯＣＱＣｌｌ　Ｈ２３）２　　収
率ニア２％Ｍ、　　Ｐ、　　１９９〜２０６℃（ｄｅｃ
、　）１、Ｒ，スペクトル（ｃｍ−’） ３１８０（ｂ、ｍ）　　　２８４０（ｓ）　　　１３８
０（ｓ）３０８５　（ｂ、　ｍ）　　　１５８０　（ｓ
）　　　１０６０　（ｗ）２９１０　（ｓ）　　　　１
４７０　（ｍ）◇ＤＡＣＨＰｔ（ＩＩ）（ＯＣＯＣ，、
Ｈ２７）２　　収率：９２％Ｍ、　Ｐ、　　１７８〜１
８４℃（ｄｅｃ、　）１、Ｒ，スペクトル（ｃｍ−’） ３１７０（ｂ、ｍ）　　　２８４０（ｓ）　　　１３８
０（ｓ）３０８０　（ｂ、　ｍ）　　　１５９０　（ｓ
）　　　１０６０　（ｗ）２９１０（ｓ）　　　　１４
７０（ｍ）　　　７２０（ｒｎ＞◇ＤＡＣＨＰｔ（ＩＩ
）　（ＯＣＯＣ，５Ｈ３１）２　　収率：９８％Ｍ、　
　Ｐ、　　１８８〜２−００℃（ｄｅｃ、　）１、Ｒ，
スペクトル（ｃｍ−’） ３１６０（ｂ、ｍ）　　　２８４０（ｓ）　　　１３７
５（ｂ、ｓ＞３０７０　（ｂ、　ｍ）　　　１，５８０
　（ｂ、　ｓ）　　１０６０（ｗ）２９１０６０（１４
６５（ｍ）　　　７１５（ｍ）◇Ｄ　Ａ　ＣＨＰｔ（旧
（ＯＣＯＣ，、Ｈ３５）２　収率：５３％Ｍ、　Ｐ、　
　１９２〜２０２℃（ｄｅｃ、）■。Ｒ，スペクトル（
ｃｍ−’） ３１８０（ｂ、ｍ）　　　２８４０（ｓ）　　　１４７
０（ｍ）　　？２０（ｍ）３０８０　（ｂ、　ｍ）　　
　１５９０　（ｓ）　　　１３８５　（ｓ）２９１０　
（ｓ）　　　　１５６０　（ｓ）　　　１０６０　（ｗ
）◇Ｄ　Ａ　ＣＨＰｔ（旧（ＯＣＯＣ，、Ｈ３，）２　
収率：９３％Ｍ、　Ｐ、　　１７５〜１８２℃（ｄｅｃ
、、）１、Ｒ，スペクトル（ｃｍ−’） ３１７０（ｂ、ｍ）　　　２８４５（ｓ）　　　１４６
５（ｍ）　　７１５（ｍ）３０６０　（ｂ、　ｍ）　　
　１５９５　（ｎ＋）　　　１３８５　（ｍ）２９１０
　（ｓ）　　　　１５６０　（ｍ）　　　１０６０　（
ｗ）◇ＤＡＣＨＰｔ（ＩＩ）　（ＯＣＯＣ２，Ｈ，３）
２　　収率：８８％Ｍ、　　Ｐ、　　２００〜２０５℃
（ｄｅｃ、）１、Ｒ，スペクトル（ｃｍ帽） ３１８０　（ｂ、　ｍ）　　　２８４５　（ｓ）　　　
１３８５　（ｍ）３０６０　（ｂ、　ｍ）　　　１５６
０　（ｍ）　　　１０６０　（ｗ）２９１０（ｓ）　　
　　１４７０（ｍ）　　　？２０（ｍ）◇Ｄ　Ａ　ＣＨ
Ｐｔ（ＩＩ）　（ＯＣＯＣ２３Ｈ４？）２　　収率：９
４％Ｍ、Ｐ、　　１６３〜１６９℃（ｄｅｃ、）１、Ｒ
，スペクトル（ｃｍ−’） ３１８０（ｂ、ｍ）　　　２８４０（ｓ）　　　１３８
０（ｍ）３０６０　（ｂ、　ｍ）　　　１５９０　（ｓ
）　　　１０６０　（ｗ）２９１０（ｓ）　　　　１４
６０（ｍ）　　　７２０（ｍ）実施例３：　シス−ジア
ンミンプラチナ（ＩＩ）ジパルミテートの合成 ２４０ｍｇ　（０，８ミリモル）のシス−ジクロロジア
ンミンプラチナ（Ｉｆ）を蒸留水３０ｍ】に懸濁させ、
７０℃に加熱してその大部分を溶解させ、放冷して室温
に戻した後、２７２ｍｇ　（１，６ミリモル）の硝酸銀
を１０ｍ１の水に溶解した溶液を上記原料溶液に攪拌下
で滴下した。その直後から乳白色の塩化銀の生成が始ま
る。この溶液を遮光条件下で室温にて３時間攪拌した。
生成した塩化銀をセライトを用いて濾別し、洗浄し、得
られる濾液と洗液とを合わせて以下の反応に供した。
４００ｍｇ（１，６ミリモル）のパルミチン酸ナトリウ
ムを水１０ｍ１に溶かした水溶液に、上記の水溶液を加
え、遮光条件下で室温にて３週間攪拌を続けた。
析出した乳白色沈殿を濾取し、少量のエーテルで洗浄し
た後、減圧乾燥し、標記の白金（ＩＦ）錯体を収量０．
５２ｇ（収率８８％）で得た。
Ｍ、Ｐ、：８５〜８７℃ １、Ｒ，スペクトル（ｃｍ−’） ３２００（ｂ、ｍ）　　１６１０（ｍ）　　　１３９０
（ｍ）　　　７２０（ｍ）３０９０　（ｂ、　ｍ）　　
１５９０　（ｍ）　　　１３５０　（ｍ）２９１０（ｓ
）　　　１５５０（ｍ＞　　　１１００（ｗｌｌｏｏ（
（ｓ）　　　１４６５　（ｍ）　　　８７０　（ｂ、　
ｗ）実施例４ 実施例３の操作を繰り返して、ただしパルミチン酸ナト
リウムの代わりに夫々ミリスチン酸ナトリウム、ステア
リン酸ナトリウムおよびベヘン酸ナトリウムを用いて、
以下の白金（ＩＩ）錯体を得た。尚、以下の略号“ＣＤ
”は「シスジアンミン」を表す。
◇ＣＤＰｔ（ＩＩ）　（ＯＣＯＣ，，１Ｈ２７）２　　
収率：４８％Ｍ、　Ｐ、　　：９８〜１０２℃（ｄｅｃ
、　）１、Ｒ，スペクトル（ｃｍ−’） ３２００　（ｂ、　ｍ）　　１６１．０　（ｍ）　　　
１３８０　（ｍ）　　　？２０　（ｗ＞３０８０　（ｂ
、　ｍ）　　１５８５　（ｍ）　　　１３５０　（ｍ）
２９１０（ｓ）　　　１５５０（ｍ）　　　１１００（
ｗｌｌｏｏ（（ｓ）　　　１４６５　（ｍ）　　　８６
０　（ｂ、　ｗ）◇ＣＤＰｔ（ＩＩ）（ＯＣＯＣ，ｆｆ
Ｈ３ｓ）２　収率：８２％Ｍ、Ｐ、　　：　　１０６〜
１０８℃（ｄｅｃ、　）Ｔ、Ｒ，スペクトル（ｃｍ−’
） ３２００　（ｂ、　ｍ）　　１６１０　（ｍ）　　　１
３８５　（ｍ）　　　？２０　（ｍ）３０９０　（ｂ、
　ｍ）　　１５９０　（ｍ）　　　１３５０　（ｍ）２
９１０（ｓ）　　　　１５５０（ｍ）　　　１１００（
ｗｌｌｏｏ（（ｓ）　　　　１４６５　（ｍ）　　　　
８７０　（ｂ、　ｗ）◇ＣＤＰｔ（ＩＩ）　（ＯＣＯＣ
２１Ｈ４３）２　　収率：９１％Ｍ、Ｐ、　　：９５〜
９７℃ Ｉ、Ｒ，スペクトル（ｃｍ−’） ３２００　（ｂ、　ｍ）　　　２８４０　（ｓ）　　　
１３９０　（ｍ）　　　７２０　（ｍ）３０９０（ｂ、
ｍ）　　　１５６０（ｍ）　　　１１０５（ｗｌ１０５
（（ｓ）　　　　１４７０　（ｍ）　　　　８７０　（
ｂ、　ｍ）実施例５：　エチレン−１，２−ジアンミン
プラチナ（ＩＦ）シミリステートの合成 ８６０ｍｇ　（２，６３ミリモル）のジクロロエチレン
−１゜２−ジアンミンプラチナ（［）を蒸留水１４０ｍ
１に懸濁させ、７０℃に加熱してその大部分を溶解させ
、放冷して室温に戻した後、該溶液に８９０ｍｇ　（５
，２６ミリモル）の硝酸銀を２０ｍ１の水に溶解した水
溶液を添加し、遮光条件下で４時間攪拌を続けた。生成
した塩化銀をセライトを用いて濾別した後、洗浄し、得
られた濾液および洗液を合わせて次の反応に供した。
１．３２ｇ　（５，２６ミリモル）のミリスチン酸ナト
リ。
ラムを蒸留水１５０ｍ１にｕＱさせ、これに上記のアク
ア型水溶液を加えて、遮光条件下で１０日間攪拌を続け
た。生成した白色沈殿を濾過により回収し、少量の蒸留
水（２０ｍｌ）で洗浄した後、減圧乾燥し、収量１．５
８ｇ（収率８６．４％）でエチレン−１，２−ジアンミ
ンプラチナ（ＩＩ）シミリステートを得た。
Ｍ、　Ｐ、　　１７５−１８０℃（ｄｅｃ、　）１、Ｒ
，スペクトル（ｃＦ’） ３１８０（ｂ、ｍ）　　３１００（ｂ、ｍ）　　２９２
０（ｓ）２８５０（ｓ）　　　１６１５（ｓ）　　　１
５９０（ｓ）　　１４６０（ｍ）１３８０（ｓ）　　　
１３１０（ｗ）　　　１１７０（ｍ）　　１１１５（ｍ
）１０５５（ｍ）　　　　８７０（ｗ）　　　７２０（
ｗ）尚、原料のジクロロエチレン−１，２−’；アンミ
ンプラチナ（ＩＩ）は、下記文献に従って合成した〔ジ
ャーナル　オブ　ジ　アメリカン　ケミカルソサイエテ
ィ（Ｊ、　Ａｍ、　　［：ｈｅｍ、　　Ｓａｃ、）、１
９５３．　７５゜１８４０−１８４１：］。
発明の効果 かくして、本発明によれば脂溶性に優れた新規な白金（
ＩＦ）錯体が提供される。これは制癌剤としであるいは
抗菌剤として期待できるものである。
一般に、制癌剤に限らず、医薬に要求される特性は患部
特異性を有し、しかも正常細胞に悪影響を及ぼさないこ
とである。本発明の白金（ＩＩ）錯体は脂溶性であるの
で患部特異性を有することが期待され、また癌細胞近傍
に選択的に長期滞留する性質を有するリピオドールなど
の造影剤と組合せて使用することにより、より一層選択
的に癌細胞近傍に搬送され、そこで長期に亘り貯蔵され
ると共に徐放されて癌細胞に作用する制癌剤を得ること
が可能となる。即ち、本発明によれば極めて有用な選択
的作用を有し、かつ従来のシスプラチンの重篤な腎毒性
を軽減した制癌剤を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
添付第１図は本発明の脂溶性白金（ｎ）錯体をリピオド
ールに溶かして生理食塩水中に添加した際にみられる白
金（ＩＩ）錯体の水層中への放出の経時変化をプロット
したグラフである。

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）以下の一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ただし、該一般式（ I ）においてＲ＿１およびＲ＿２
    は有機基置換または無置換のアンミンを表し、但しこれ
    ら２個のアンミンは２価の有機基を介して連結されてい
    てもよく、Ｒ＿３は飽和または不飽和高級脂肪酸残基を
    表す、 で示される脂溶性白金（II）錯体。
  2. （２）前記置換基Ｒ＿１およびＲ＿２が無置換アンミン
    である特許請求の範囲第１項記載の脂溶性白金（II）錯
    体。
  3. （３）前記置換基Ｒ＿１およびＲ＿２で表わされる２個
    のアンミンを連結する２価の有機基が１，２−シクロヘ
    キシレン基である特許請求の範囲第２項記載の白金（I
    I）錯体。
  4. （４）前記置換基Ｒ＿３がオレイン酸残基または炭素原
    子数１０〜２４の飽和脂肪酸残基である特許請求の範囲
    第２項記載の脂溶性白金（II）錯体。
  5. （５）シス−ジクロロ置換または未置換ジアンミンプラ
    チナ（II）を硝化して硝化物のジアコ体とし、該ジアコ
    体を式Ｒ＿３−Ｍ（ただしＲ＿３は飽和または不飽和の
    高級脂肪酸残基を表わし、Ｍはアルカリ金属を表わす）
    で示される化合物と反応させることを特徴とする一般式
    （ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ただし、該一般式（ I ）においてＲ＿１およびＲ＿２
    は有機基置換または無置換のアンミンを表わし、ただし
    これら２個のアンミンは２価の有機基を介して連結され
    ていてもよい、 で示される脂溶性白金（II）錯体の製造方法。
  6. （６）前記アルカリ金属Ｍがナトリウムであることを特
    徴とする特許請求の範囲第５項記載の方法。
  7. （７）前記硝化を硝酸銀で行うことを特徴とする特許請
    求の範囲第６項記載の方法。
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