JPH01156989A - 新規白金錯体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、優れた抗腫瘍作用を有する白金錯体に関する
。

〔従来の技術〕

１９６９年、Ｒｅｍ＠ｍｂ＠ｒ（らにより新規抗腫瘍剤
として報告された白金化合物であるシスゲラチン（Ｎａ
ｔｕｒｅ、２２２，３８５（１９６９））は、広い抗腫
瘍スペクトルを有し、特に生殖器癌、膀胱癌、頭頚部癌
等に著効を示す制癌剤として使用されている。この他に
も、例えば特開昭５３−３１６４８号、特開昭５７−７
７６９４号等白金錯体の研究は盛んに行なわれている。

〔発明が解決しようとする課題〕

上述したシスプラチンは制癌剤として市販されているが
、腎毒性およびその他の毒性が高いため、その使用には
制限が加えられている。従って本発明は、よシ優れた抗
腫瘍活性を有し、しかも毒性の少ない白金錯体を提供す
ることを目的とするものである。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは、配位子として１．３−シアミノ−２−ゾ
ロ、Ｑノールを有する種々の白金錯体を合成し、その薬
理効果を検索していたところ、後記−船人（ｒ）で表わ
される白金錯体が優れた抗腫瘍、活性を有し、かつ毒性
が低く、しかも水溶性が高いという利点を有することを
見出し、本発明を完成した。

すなわち本発明は、 一般式（り Ｈう 〔式中、ＡおよびＢは、それぞれハロゲン原子が置換し
ていてもよい低級アルカノイルオキシ基を示すか、ある
いは−緒になって（ここで８１およびＲ２は、それぞれ
水素原子、ヒドロキシ基または低級アルキル基を示すか
、あるいは隣接する炭素原子と一緒になってシクロブタ
ン環を形成し　Ｒ３は水素原子、低級７Ａ−キル基、低
級アルコキシ基、ハロクン原子、スルホ基またはニトロ
基を示す）で示される基を示す〕 で表わされる白金錯体を提供するものである。

−船人（■）において、低級アルカノイルオキシ基とし
ては例えば炭素数２〜５のアルカノイルオキシ基が挙げ
られ、低級アルキル基、および低級アルコキシ基として
は例えば炭素数１〜５のアルキル、およびアルコキシ基
が挙げられる。

本発明の白金錯体（１）は、例えば下記反応式に従って
製造される。

Ｉ ｘ２（ｐｔｃ４）−−−→に２（ＰｔＩ４）すなわち、
塩化第一白金酸カリウムの水溶液にヨウ化カリウムを加
えて得たヨウ化第−白金酸カリウム水溶液に、１．３−
シアミノ−２−ｆ口、ｅノールを加えて反応させて化合
物（菫）を得る。次いで化合物（１）を水溶液中硝酸銀
で処理してゾニトラト錯体（荀とするか、または化合物
（１）を水溶液中硫酸銀で処理してスルファト錯体（ｆ
ｆ）を得る。更にこのゾニトラト錯体（ＩＩ）　’ｊた
はスルファト錯体（ＩＴ）に所望のカルボン酸塩を反応
させて、本発明化合物（１）を製造する。

ここで用いられる原料カルボン酸としては、次のものが
挙げられる。すなわち、酢酸、ゾロピオン酸、酪酸、ク
ロル酢酸、ブロム酢酸などのモノカルボン酸類；シュウ
酸、マロン酸、ヒドロキシマロン酸、メチルマロン酸、
ツメチルマロン酸、ソエチルマロン酸、１　。

１−シクロプタンゾカルボン酸などのゾカルゼン酸類；
グリコール酸：サリチル酸、３−メチルサリチル酸、４
−メチルサリチル酸、３−メトキシサリチル酸、４−メ
トキシサリチル酸、５−メトキシサリチル酸、５−ニト
ロサリチル酸、３−クロルサリチル酸、４−クロルサリ
チル酸、５−クロルサリチル酸、３−スルホサリチル酸
、５−スルホサリチル酸などが挙げられる。

〔実施例〕

以下に実施例を挙げて更に詳しく説明するが、本発明は
これらに限定されるものではない。

実施例１ オキザラ）（１，３−シアミノ−２−ゾロ、Ｑノール）
白金（厘）（化合物１）の合成：塩化第一白金酸カリウ
ム４．１５　ｆを水８０ｄに溶解し、これにヨウ化カリ
ウム１６．６ｆを加えて室温で１時間攪拌し、ヨウ化第
−白金酸カリウムの水溶液を得た。この水溶液に、１．
３−シアミノ−２−ｆロノＱノール９００ｍｇの水５ｄ
溶液を滴下し、６０℃で５分間攪拌した。析出した結晶
をろ取し、水、アセトン、エーテルで順次洗浄した後真
空下で乾燥して、シス−ショート（１，３−シアミノ−
２−７’ロノＱノール）白金（１）の黄色結晶４．７２
２（収率８８％）を得た。

このシス−ショート（１，３−ソアミンー２−７’　ｏ
　ｉＱノール）白金（菫）１．０７Ｆを水３０ｄに懸濁
し、硝酸銀α６８Ｆを水１０ｓｕに溶かして加え、室温
で３時間攪拌した。生成したヨウ化銀をろ過によシ除去
し、ろ液にシュウ酸カリウム１水塩０．３６８　ｆを加
え、６０℃で３時間加熱攪拌した。反応後、反応液を０
℃に冷却して析出した無色結晶をろ取し、少量の水、メ
タノール、エーテルで順次洗浄した後真空下で乾燥して
、化合物１の無色結晶を６０４ｊ！ｇ（収率８１％）得
た。

実施例２ マロナト（１，３−シアミノ−２−７’ロア９ノール）
白金（■）（化合物２）の合成：実施例１の方法で得た
シス−ショート（１，３−シアミノ−２−ｆ口）Ｑノー
ル）白金（１）ｔ　Ｏ７ｆを水４０１Ｌｌに懸濁し、硫
酸銀０．６２２を水１０ｍに溶かして加え、室温で３時
間攪拌した。生成したヨウ化銀をろ過によシ除去し、ろ
液を１５＋ｗｊに濃縮した後、マロン酸０、２１　ｆを
１規定水酸化ナトリウム４ｗＬｌに溶かして加えた。室
温で３日間放置後、反応液を０℃に冷却し、析出した無
色結晶をろ取し、少ｉの水、エタノール、エーテルで順
次洗浄した後真空下で乾燥して、化合物２の無色結晶を
０５９Ｆ（収率７５％）得た。

実施例３ １．１−シクロブタンゾカルボキシラト（１，３−シア
ミノ−２−ｆロノＱノール）白金（１）（化合物３）の
合成： 実施例１の方法で得たシス−ショート（１，３−シアミ
ノ−２−ニア″ロノ９ノール）白金（１）１、６２　ｆ
を水６０ｄに懸濁し、硝酸銀１．０２２を水１０ｗ１に
溶かして加え、室温で３時間攪拌した。生成したヨウ化
銀をろ過により除去し、ろ液に、１．１−シクロプタン
ゾカル？ン酸０．４３　Ｆを１規定水酸化ナトリウム６
ｄに溶かして加え、室温で１日反応させる。

反応後、反応液を濃縮し、０℃で放置して析出した結晶
をろ取し、少量の冷水、アセトン、エーテルで順次洗浄
した後真空下乾燥して、化合物３の無色結晶０．９８　
ｆ　（収率７６％）を得た。

実施例４〜７ 実施例３と同様にして、次の化合物４〜７を得た。

化合物４：ヒドロキシマロナト（１，３−シアミノ−２
−７″ロノＱノール） 白金（１） 化合物５：メチルマロナ）（１，３−シアミノ−２−プ
ロア９ノール）白金 化合物６：ゾメチルマロナ）（１，３−シアミノ−２−
デロノ♀ノール）白 金（１） 化合物７：ジエチルマロナト（１，３−シアミノ−２−
プロア９ノール）白 金（厘） 実施例８ （グリコラド−０，０’）（１，３−シアミノ−２−７
’ロ／Ｑノール）白金（Ｉ）（化合物８）の合成： 実施例３において１．１−シクロプタンゾカルｌン酸の
代わシにグリコール酸０．２３　ｔを用いる以外は同様
にして化合物８の無色結晶α８１ｆ（収率７５％）を得
た。

実施例９ （サリチラト−０，０’）（１，３−シアミノ−２−２
′ロノＱノール）白金（■）（化合物９）の合成： 実施例１においてシュウ酸カリウム１水塩の代わりにサ
リチル酸ナトリウムα４８Ｆを用いる以外は、同様にし
て化合物９の無色結晶０．９２　ｆ　（収率７３％）を
得た。

実施例１０〜１１ 実施例９と同様にして次の化合物１ｏおよび１１を得た
。

化合物１０：（５−メトキシサリチラトー０．０’）（
１，３−シアミノ −２−プロア９ノール）白金（璽） 化合物１１：（５−スルホサリチラ）−０，０’）（１
，３−シアミノ− ２−ｆロノｑノール）白金（夏） 実施例１２ ビス（クロルアセタト）（１，３−シアミノ−２−プロ
ア９ノール）白金（厘）（化合物１２）の合成： 実施例３において１．１−シクロプタンゾカルボン酸の
代わシにクロル酢酸α５７１を用いる以外は、同様にし
て化合物１２の無色結晶α９９ｆ（収率７０％）を得た
。

以上の如くして得られた化合物１〜１２の物理化学デー
タを第１表に示す。

以下余白 実験例 次に本発明化合物の抗腫瘍効果について、実験例を挙げ
て説明する。

（試験方法） マウスＬ　１２１０白血病細胞ｌＸ１０Ｓ個を、６週齢
のＣＤＦｌ雄性マウス（１群６匹）の腹腔内に移植した
。腫瘍移植後１日目より、食塩を０．８％含有するα５
％ＣＭＣ−Ｎａ溶液にて溶解した各薬剤を、１日１回５
日間腹腔内に連続投与した。薬物無処置群は生理食塩水
を同様にして投与した。比較薬物として公知化合物シス
プラチンおよびカルｄ？ｆラチンを用いた。この結果を
第２表に示す。

なお、延命率（ＩＬＳ　）は以下の式より求めた。

ＩＬＳ＝（Ｔ／Ｃ−１）　Ｘ　１００　（％）Ｔ：処置
群の平均生存日数 Ｃ：コントロール群の平均生存日数 以下余白 〔発明の効果〕 本発明化合物は、優れた抗腫瘍効果を有し、毒性が低く
、水溶性が高いため、制癌剤として有用である。

以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、ＡおよびＢは、それぞれハロゲン原子が置換し
   ていてもよい低級アルカノイルオキシ基を示すか、ある
   いは一緒になつて ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ＾１およびＲ＾２は、それぞれ水素原子、ヒ
   ドロキシ基または低級アルキル基を示すか、あるいは隣
   接する炭素原子と一緒になつてシクロブタン環を形成し
   、Ｒ＾３は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
   基、ハロゲン原子、スルホ基またはニトロ基を示す）で
   示される基を示す〕 で表わされる白金錯体。