JPH0256421A - 抗腫瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は抗腫瘍剤に関する。

（従来技術） シスプラチン〔化学名：シス−ジクロロジアンミン白金
（■）〕に抗腫瘍作用が見出されて以来〔ネイチ＋　−
（Ｎａｔｕｒｅ）　、第２２２巻、３８５頁（１９６９
年）〕、有機白金系抗腫瘍剤の抗腫瘍作用が種々検討さ
れている。しかしながら、従来既知の有機白金系抗腫瘍
剤の中には限られた腫瘍に対してしか抗腫瘍活性ををし
ないなど未だ充分な抗腫瘍効果を得難いものが多い。或
いはまた比較的良好な抗腫瘍活性を有するものも腎臓・
聴覚器官に対し毒性があったり、もしくは有効成分であ
る有機白金錯体の水に対する溶解度が低く、製剤化が困
難であるといった難点がある〔例えば、サイエンス（Ｓ
ｃｉｅｎｃｅ）、第１９２巻、７７４頁（１９７６年）
〕こと等から、未だ臨床応用しうるものが少ないのが現
状である。

（発明の構成及び効果） 本発明は次式で示される新規有機白金錯体を有効成分と
する抗腫瘍剤に関する。

（但し、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基、Ｒ２は置
換基を有することもある低級アルキル基、低級アルケニ
ル基、低級アルカノイル基、モノ−もしくはジ−低級ア
ルキルアミノ基、置換基を有することもある含窒素複素
単環式基、含酸素複素単環式基又は式：−ＣＨ工０（Ｃ
ＨｚＣＨｔＯ）−Ｃ１２で示される基、Ｘはカルボニル
基又はスルホニル基、ｍは１又は２を表す、） 本発明の抗腫瘍剤は各種腫瘍に対し、優れた腫瘍増殖抑
制効果を示す有用な医薬組成物である。

とりわけ本発明の抗腫瘍剤は、サルコーマ１８０、エー
ルリッヒ癌、吉日肉腫などの固形腫瘍及び腹水肝癌に対
し優れた抗腫瘍作用を示すという特長があり、これらの
腫瘍に罹患した温血動物の腫瘍細胞の増殖を効果的に抑
制して、生存期間を延長することができる。また、本発
明の抗腫瘍剤は白血病Ｌ　１２１０、Ｐ２Ｓ５などの白
血病に対しても優れた抗腫瘍作用を有する。しかも、そ
の有効成分である有機白金錯体（１）は高い水溶性を有
し、さらには従来の有機白金錯体にみられるような腎毒
性をほとんど示さないという特長も有する。例えば、本
発明の有効成分である〔２−（アセチルアミノ）マロナ
ト〕（トランス−ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサン
）白金（ＩＩ）はシスプラチンに対して２０倍以上の水
溶性を有し、また、白血病Ｌ　１２１０罹患マウスに１
００％の延命効果をもたらし得る必要量を投与して腎毒
性を調べた場合にも、腎機能障害の指標となる血中尿素
窒素及びクレアチニンの濃度に影響を与えなかった。

本発明の有効成分であるを機白金錯体（１）の具体例と
しては、一般式（１）において、Ｒ２が水酸基、ニトロ
基、低級アルコキシ基、低級アルキルスルフィニル基、
モルホリノカルボニル基等の５〜６員含富含窒素複素単
環置換カルボニル基及びテトラヒドロピラニルオキシ基
等の５〜６員含酸素複素単環式基置換オキシ基から選ば
れる１つもしくは２つの基で置換されていてもよい低級
アルキル基；低級アルケニル基；低級アルカノイル基；
モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基；オキソ基も
しくは低級アルコキシ基置換低級アルカノイル基で置換
されていてもよいピロリジニル基等の５〜６員含富含窒
素複素単環〔例えば、２−オキソピロリジニル基、Ｎ−
（低級アルコキシ−低級アルカノイル）ピロリジニル基
等〕　；フリル基；テトラヒドロフリル基等の５〜６員
含酸素複素単環式基又は式：−ＣＨｚＯ（Ｃ１ｂＣ１ｂ
Ｏ）−ＣＨｓで示される基である錯体があげられる。

この内、薬効上好ましい白金錯体は、上記具体例におい
て、Ｒ２が水酸基で置換されていてもよい低級アルキル
基、低級アルケニル基、フリル基又は式：−ＣＨ，０（
ＣＨ，ＣＨ２Ｏ）Ｃ）１３で示される基であって、Ｘが
カルボニル基である錯体であり、最も好ましい白金錯体
はＲ２が低級アルキル基又は式：ＣＨｚＯＣＨｚＣＨｚ
ＯＣＨｓで示される基である錯体である。

また、本発明の有効成分である白金錯体には、低級アル
キル基、低級アルコキシ基、低級アルケニル基及び低級
アルカノイル基の炭素数が６以下であるものが含まれる
が、とりわけ炭素数が３以下であるものが好ましい。

なお、本発明の有効成分である有機白金錯体（１）には
、■、２−ジアミノシクロヘキサン、２−（置換アミノ
）マロン酸の不斉炭素原子及び／又はスルフィニル基等
に基づく異性体並びにそれらの混合物がいずれも含まれ
るが、トランス体、とりわけトランス−２体の１．２−
ジアミノシクロヘキサンをリガンドとする錯体が好まし
い。

本発明の抗腫瘍剤は幅広い抗腫瘍作用を有するため、前
立腺ガン、畢丸腫瘍、卵巣ガン、乳ガン、悪性リンパ腫
、白血病等の各種腫瘍の治療に効果的に用いることがで
きるが、とりわけ固形腫瘍に対し優れた増殖抑制効果を
奏するため、これらの治療に特に効果的である。

また本発明の抗腫瘍剤は、その有効成分である有機白金
錯体が前述の如く高い水溶性を示し、製剤化が容易であ
るため、経口的にも非経口的にも好適に投与することが
できるが、とりわけ非経口的に投与するのが好ましい。

投与剤形としては、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、マイク
ロカプセル剤、坐剤の如き固形剤であってもよく、また
溶液、懸濁液、乳液の如き液剤であってもよい。また、
非経口的に投与する場合は、とりわけ注射剤として用い
るのが好ましい。上記の如き製剤は、適宜、賦形剤、結
合剤、滑沢剤、崩壊剤、湿潤剤等の添加剤を含んでいて
もよく、これら添加剤としては、例えば、乳糖、デンプ
ン、カルボキシメチルセルロース液、ゼラチン液、ステ
アリン酸マグネシウム、精製タルク、アルコール、単シ
ロップ等を好適に用いることができる。さらに、注射剤
としては、等張溶液の形で使用することができ、この場
合の等張化剤としては、マンニトール、塩化ナトリウム
、グルコース、ソルビトール等ヲいずれも好適に用いる
ことができる。また当該製剤は殺菌し、及び（又は）安
定剤を含むものであってもよい。

本発明の抗腫瘍剤の投与量は投与方法、患者の年齢、体
重、状態及び疾患の程度によっても変動するが、通常、
有機白金錯体（１）の投与量が１日当たり約２０〜１０
００■／ボ、とりわけ約４０〜３００ｍｇ／ｒｒｆとな
るような範囲であるのが好ましい。

本発明の有効成分である有機白金錯体（１）は例えば一
般式 ％式％） （但し、Ｒ１は前記と同一意味を有する。）で示される
アミン化合物又はそのエステルと、−般式 ％式％ （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
酸化合物又はその反応性誘導体とをペプチド合成の常法
に従って縮合させ、所望により、加水分解し、かくして
得た一般式 ％式％ （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
２−（置換アミノ）マロン酸又はその塩（例えば、アル
カリ金属塩又は銀塩）と一般式（但し、ＸＩ及びｘｔは
反応性残基を表す。）で示される１、２−ジアミノシク
ロヘキサン白金錯体とを、常法に従い、室温で、必要な
らば遮光下で反応させて製造することができる。

実験例１ ルーコーマ　　　　　　　Ｉ （方法） 一群５匹の雌性マウス（ＩＣＲ系、５週令）の鼠践部皮
下にサルコーマ１８０細胞（１，５Ｘ１０−個）を移植
した。移植２４時間後からマウスの腹腔内に検体溶液を
１日１回５日間連続投与し、投与終了から５日後の腫瘍
重量を測定した。

（結果） 下記第１表に示す通りである。

第１表 Ｃ） ＭＴＤ＝　　最大耐量 製造例１ （１）２−アミノマロン酸ジエチルエステル・塩酸塩４
．２ｇ及びグリコール酸１．６ｇのジメチルホルムアミ
ド溶液にトリエチルアミン２．１２ｇを加え、水冷撹拌
下、ｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾール２．７ｇ及びＮ
、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド４．３３ｇを
加える。混合物を０〜５℃で２時間、室温で１５時間反
応させた後、反応液を減圧濃縮し、残金に酢酸エチルを
加えて不溶物をろ去する。ろ液を炭酸ナトリウム水溶液
で洗浄し、乾燥後溶媒を留去する。残金をシリカゲルカ
ラム（Ｉ媒、クロロホルム−酢酸エチル（２：１）〕で
精製して２−〔（ヒドロキシアセチル）アミノコマロン
酸ジエチルエステル２．９ｇを得る。

Ｍ、ｐ、７４〜７４．５℃ （２）上記（１）の生成物０．５６ｇをＩＮ水酸化ナト
リウム水溶液５ｄ中、室温で１０時間反応させた後、反
応液を減圧上濃縮し、残金にメタノールを加えることに
より、２−〔（ヒドロキシアセチル）アミノコマロン酸
・２ナトリウム塩０．５１ｇを得る。

Ｍ、ｐ、＞２５０°Ｃ （３）ジニトラト（トランス−１−１，２−ジアミノシ
クロヘキサン）白金（ＩＩ）０．８７ｇの水溶液３０１
１１１１に上記（２）の生成物０．５１ｇの水溶液５ｄ
を加え、室温に５時間放置する。反応液をハイポーラス
樹脂ＨＰ−２０（三菱化成工業社製）に吸着させ、水洗
後、メタノール−水（１：１）で溶出し、溶出液を減圧
濃縮し、残金にエタノール−アセトン（１：　ｌ）を加
えて析出晶をろ取し、乾燥することにより、（２−（（
ヒドロキシアセチル）アミノ）マロナト〕（トランス−
２−１゜２−ジアミノシクロヘキサン）白金（ＩＩ）　
０．　６３ｇを淡黄色粉末として得る。

ｍ、　　ｐ、２３５’Ｃ（分解） １ｂ／υ、　　ｌｂ）υ 製造例２ ジニトラト（トランス−１−１，２−ジアミノシクロヘ
キサン）白金（Ｉｆ）０．８７ｇの水溶液３０ｄに２−
（アセチルアミノ）マロン酸・２ナトリウム塩（対応す
るジエチルエステルから製造例１−（２）と同様にして
調製）０．４５ｇの水溶液５ｄを加え、室温に５時間放
置する。反応液を減圧濃縮後冷却して析出晶をろ取し、
冷水及びエタノールで洗浄後乾燥することにより、〔２
−（アセチルアミノ）マロナト］（トランス−ｆ−１゜
２−ジアミノシクロヘキサン）白金（ＩＩ）０．５１ｇ
を淡黄色結晶性粉末として得る。

ｍ、ｐ、２３８℃（分解） 第２表 製造例３〜１５ 対応原料化合物を製造例１又は製造例２と同様に処理し
て下記第２表記載の化合物を得る。

注：（ｄ）、（ｆ）及び（ｄ２）は立体配置を表す。

＊：〔α）＋５３．８°　（Ｃ＝１．０、水）型車　：
　　〔α）＋６８．２　°　　（Ｃ＝１．　　０　、　
水）製造例１６ （１）２−アミノマロン酸・塩酸塩４．２ｇの塩化チレ
ン懸濁液にトリエチルアミン４．５ｇを滴下する。混合
物を０〜５°Ｃに冷却し、アクリル酸クロリド１．９ｇ
を滴下する。混合物を同温で１時間、室温で２時間撹拌
し、反応液を水洗、乾燥した後濃縮し、残金をクロロホ
ルム−イソプロピルエーテルから再結晶して２−（アク
リルアミド）マロン酸ジエチルエステル３．１ｇを得る
。

Ｍ、ｐ、　　　１０５〜１０６℃ （２）上記（１）の生成物を製造例１−（２）及び（３
）又は製造例２と同様に処理して〔２−（アクリルアミ
ド）マロナト〕（トランス−ｆ−１，２−ジアミノシク
ロヘキサン）白金（ＩＩ）を淡黄色結晶性粉末として得
る。　Ｍ、ｐ、　　＞２５０°Ｃ製造例１７〜２２ 対応原料化合物を製造例１６と同様に処理して下記第３
表記載の化合物を得る。（但し、製造例１７〜２１にお
いてＸはＣＯを、製造例２２においてＸはＳＯ□を表す
。） 第３表 製造例２３ （１）２−アミノマロン酸ジエチルエステル３．５ｇ及
びメチルスルフェニル酢酸２．２ｇを製造例１−（１）
と同様に処理して２−〔（メチルスルフェニルアセチル
）アミノコマロン酸ジエチルエステル３．６ｇを得る。

Ｍ、ｐ、５６〜５８°Ｃ （２）上記（１）の生成物２．１１ｇの塩化メチレン溶
液に氷冷下、ｍ−クロロ過安息香酸１．７ｇを加え、同
温で２０分間撹拌する。反応液を洗浄、乾燥後濃縮する
。残香をクロロホルム−イソプロピルエーテルから再結
晶して２−〔（メチルスルフィニルアセチル）アミノコ
マロン酸ジエチルエステル１．７ｇを得る。

Ｍ、ｐ、８５〜８７°Ｃ （３）上記（２）の生成物を製造例１−（２）及び（３
）又は製造例２と同様に処理叫て（２１（メチルスルフ
ィニルアセチル）アミノ）マロナト〕（トランス！−１
，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（■）を淡黄色粉
末として得る。

Ｍ、ｐ、　　　＞２５０°Ｃ 燥後濃縮する。残香をクロロホルム−イソプロピルエー
テルから再結晶して２−〔（メチルカルバモイル）アミ
ノコマロン酸ジエチルエステル４゜２ｇを得る。

Ｍ、ｐ、　　　１３９°Ｃ （２）上記（１）の生成物を製造例１−（２）及び（３
）又は製造例２と同様に処理して（２−［（メチルカル
バモイル）アミノ）マロナト〕（トランス−１！、−１
２−ジアミノシクロヘキサン）白金（ＩＩ）を淡黄色粉
末として得る。

Ｍ、ｐ、　　　２４７°Ｃ（分解） 製造例２４ （１）２−アミノマロン酸ジエチルエステル・塩酸塩４
．２ｇ及びトリエチルアミン２．１２ｇのテトラヒドロ
フラン−メタノール溶液に０〜５℃でメチルイソシアネ
ート１．２５ｇを滴下し、室温で５時間撹拌する。反応
液を減圧濃縮し、残香にクロロホルムを加えて有機層を
分取し、洗浄、乾製造例２５ （１）２−（（ヒドロキシアセチル）アミノコマロン酸
ジエチルエステル２．４３ｇの塩化メチレン溶液にジヒ
ドロピラン１．３ｇ及びｐ−トルエンスルホン酸２０■
を加え、室温で３０分間撹拌する。反応液を洗浄、乾燥
後濃縮する。残香をシリカゲルカラムで精製して２−（
（（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）アセチル）
アミノコマロン酸ジエチルエステル２．７ｇを油状物と
して得る。

（２）上記（１）の生成物を製造例１−（２）及び（３
）又は製造例２と同様に処理して（２−［（（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）アセチル）アミノ］マロ
ナト〕（トランス−ｆ−１，２−ジアミノシクロヘキサ
ン）白金（Ｉ［）を白色結晶性粉末として得る。

Ｍ、ｐ、　　　２４６〜２４９°Ｃ（分解）製造例２６ （１）２−（（２−ヒドロキシプロピオニル）アミノコ
マロン酸ジエチルエステルヲ製ｍ例２５−（１）と同様
に処理して２−（（２−（テトラヒドロピラン−２−イ
ルオキシ）プロピオニル）アミノコマロン酸ジエチルエ
ステルを油状物として得る。

（２）上記（１）の生成物を製造例１−（２）及び（３
）又は製造例２と同様に処理して（２−（（２−（テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ）プロピオニル）アミ
ノ］マロナト〕（トランス−ｆ−１，２−ジアミノシク
ロヘキサン）白金（Ｉｆ）を白色粉末として得る。

Ｍ、ｐ、　　　２４０〜２４１°Ｃ（分解）製造例２７ （１）２−アミノマロン酸ジエチルエステル及びヨード
酢酸を製造例１−（１）と同様に処理して２−〔（ヨウ
ドアセチル）アミノマロン酸ジエチルエステルを得る。

Ｍ、ｐ、９６〜９８°Ｃ （２）亜硝酸銀４．３ｇのエーテル懸濁液に上記（１）
の生成物４．８ｇを１時間を要して加え、遮光上室温で
２日間撹拌する。反応液に酢酸エチルを加え、不溶物を
ろ去し、ろ液を減圧濃縮する。残香をクロロホルム−イ
ソプロピルエーテルから再結晶して２−〔にトロアセチ
ル）アミノコマロン酸ジエチルエステル２．４ｇを得る
。

Ｍ、９．　　１１８〜１２１°Ｃ （３）上記（２）の生成物を製造例１−（２）及び（３
）又は製造例２と同様に処理して（２−［にトロアセチ
ル）アミノ］マロナト）（トランス−ｆ−１，２ジアミ
ノシクロヘキサン）白金（ＩＩ）を淡黄色粉末として得
る。

Ｍ、ｐ、　　＞２５０°Ｃ る。該有機層を乾燥後濃縮し、残香をイソプロピルエー
テル−〇−ヘキサン混液より再結晶して、２−アセチル
アミノ−２−メチルマロン酸ジエチルエステル１．８０
ｇを得る。

Ｍ、２．　８９〜９０°Ｃ （２）上記（１）の生成物を製造例１−（２）及び（３
）又は製造例２と同様に処理して〔２−アセチルアミノ
２−メチルマロナト〕（トランス−ｌ−１，２ジアミノ
シクロヘキサン）白金（ＩＩ）を淡黄色粉末として得る
。

Ｍ、ｐ、　　　２４６°Ｃ（分解） 製造例２８

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＾１は水素原子又は低級アルキル基、Ｒ＾２
   は置換基を有することもある低級アルキル基、低級アル
   ケニル基、低級アルカノイル基、モノ−もしくはジ−低
   級アルキルアミノ基、置換基を有することもある含窒素
   複素単環式基、含酸素複素単環式基又は式：−ＣＨ＿２
   Ｏ（ＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｏ）＿ｍＣＨ＿３で示される基、
   Ｘはカルボニル基又はスルホニル基、ｍは１又は２を表
   す。） で示される有機白金錯体を有効成分とする抗腫瘍剤。 ２、Ｒ＾２が水酸基、ニトロ基、低級アルコキシ基、低
   級アルキルスルフィニル基、モルホリノカルボニル基及
   びテトラヒドロピラニルオキシ基から選ばれる１つもし
   くは２つの置換基を有することもある低級アルキル基；
   低級アルケニル基；低級アルカノイル基；モノ−もしく
   はジ−低級アルキルアミノ基；オキソ基又は低級アルコ
   キシ基置換低級アルカノイル基で置換されていてもよい
   ピロリジニル基；フリル基；テトラヒドロフリル基又は
   式：−ＣＨ＿２Ｏ（ＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｏ）＿ｍＣＨ＿３
   で示される基である請求項１記載の抗腫瘍剤。 ３、Ｒ＾２が水酸基で置換されていてもよい低級アルキ
   ル基、低級アルケニル基、フリル基又は式：−ＣＨ＿２
   ＯＣＨ＿２ＣＨ＿２ＯＣＨ＿３で示される基であり、Ｘ
   がカルボニル基である請求項２記載の抗腫瘍剤。 ４、Ｒ＾２が低級アルキル基又は式：−ＣＨ＿２ＯＣＨ
   ＿２ＣＨ＿２ＯＣＨ＿３で示される基である請求項３記
   載の抗腫瘍剤。 ５、有効成分が〔２−（アセチルアミノ）マロナト〕（
   トランス−ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金
   （II）である請求項４記載の抗腫瘍剤。 ６、有効成分が〔２−｛（メトキシエトキシ）アセチル
   アミノ）マロナト〕（トランス−ｌ−１，２−ジアミノ
   シクロヘキサン）白金（II）である請求項４記載の抗腫
   瘍剤。 ７、有効成分が〔２−（アセチルアミノ）−２−メチル
   マロナト〕（トランス−ｌ−１，２−ジアミノシクロヘ
   キサン）白金（II）である請求項４記載の抗腫瘍剤。