DE3490640T1

DE3490640T1 - Gemischte Karboxylatokomplexe von Platin und Verfahren für ihre Herstellung

Info

Publication number: DE3490640T1
Application number: DE19843490640
Authority: DE
Inventors: Petr Aleksandrovi&ccaron; &Ccaron;eltsov-Bebutov; Robert Nikolaevi&ccaron; &Scaron;&ccaron;elokov; Viktor Borisovi&ccaron; Moskau/Moskva Ivanov; Aleksandra Leonidovna Konovalova; Aleksandr Nikolaevi&ccaron; Krav&ccaron;enko; Michail Alekseevi&ccaron; Presnov
Original assignee: Institut ob&scaron;&ccaron;ej i neorgani&ccaron;eskoj chimii imeni N.S. Kurnakova Akademii Nauk SSSR; Vsesojuznyj onkologi&ccaron;eskij nau&ccaron;nyj centr Akademii medicinskich Nauk SSSR, Moskau/Moskva
Priority date: 1984-01-23
Filing date: 1984-01-23
Publication date: 1986-03-13
Also published as: FI79713B; US4748254A; GB2163163A; JPS61500909A; DE3490640C2; FI853580L; GB8521525D0; GB2163163B; CH665421A5; FI853580A0; FI79713C; JPH0247999B2; WO1985003296A1

Description

DEA7V-2 317O.4

GEMISCHTE. PLATIKMID-CARBOXYLATOKOMPLEXE UND VERFAHREK ZU IHRER HERSTELLUNG

Gebiet der Technik

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf das Gebiet komplexer Platinverbindungen und betrifft insbesondere die gemischten Platin(II)-Carboxylatokomplexe und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

Gemischte Platin-Carboxylatokomplexe sind biologisch aktive Verbindungen und zeigen Antitumoraktivität.

Vorhergehender Stand der Technik

Bekannt ist eine komplexe Platinverbindung, cis-Dichlorodiamminplatin(II)(DDP) (Nature; vol. 222, 1969 (Macmillan (Journals) LTD, London) B.Rosenberg, L.Van Camp, J.E.Trosko, V.H.Mansour: "Platinum Compounds; A New Class of Antitumor Agents", p. 385).

Diese Platinverbindung weist folgende Formel auf

und zeigt eine hohe Antitumoraktivität.

Sie besitzt einen außerordentlich umfassenden Wirkungsbereich auf verschiedene Tumore, eine Aktivität gegenüber schnell wachsenden und sich langsam entwickelnden Neubildungen, eine Aktivität nicht nur bei früheren Neubildungen (mit geringen Abmessungen), sondern auch bei den sich gut herausgebildeten und sogar fortgeschrittenen und disseminierten Neubildungen, sie zeichnet sich durch das Fehlen von Gattungsspezifität aus.

Jedoch wie alle Antitumorverbindungeη zeichnet sich das DDP neben der Einwirkung auf Neubildungen durch eine toxische Wirkung auf den Organismus aus, was die Dosen dieser Verbindung begrenzt und oft zwingt, die Behandlung infolge der toxischen Einwirkung auf die Nieren einzustellen.

^: ■:": ■.'.: . " ^:: 3Λ9O6Λ Ο - ä -

dieses Platinkomplexes (die Dosis, bei deren Verwendung 50% aer Tiere zugrunde gehen) ist für Mäuse und Ratten gleich~13 mg/kg ( "VestJiLk AMN SSSR" Bulletin der Akademie für medizinische Wissenschaften der UdSSR, Nr. 2, 1979 (Medizin, Moskau); M.A.Presnov, A.L.Konovalova, V.P.Koraltchuk "Komplexe platinverbindungen bei der Chemotherapie bösartiger Geschwulste", Seite 72).

Die unzureichend hohe Wasserlöslichkeit des DDP (0,25 Masse% bei 25°C) kompliziert die Anwendung dieses Präparates in der KliniK und mücht die lokale Bearbeitung eines Geschwulstes mit einer Lösung mit hoher Konzentration des Präparates nicht möglich.

Bekannt sind ebenfalls Dichlorokompleae von Platin(II)- mit zwei Molekülen primärer alicyclischer Amine, angefangen mit Cyclopropylamin bis hin zum Cyclooktylamin, die auch Antitumoreigenschaften besitzen, folgender Formel

CH,

₂ (CH₂)

worin η von 1 bis 6 ist.

(Ghem-Biol. Interaction, vol., 5» 1972„ (Elsevier Netherlands); T.A.Connors, M.Jones, W.C.J. Ross, P.D. Braddock, A.R.Khokhar, M.L.Tobe "New platinum complexes with antitumour activity", see p. 421-422). Chem.-Biol. Intraction, vol. 11, 1975 (Elsevier Netherlands): P.D. Braddock, T.A.Connors, M.Jones, A.R. Khokhar, D.H.Melzack, M.L.Tobe "Structure and activity relationships of platinum complexes with anti-tumour activity", see p. 153).

Bei dem überimpften Plasmozytom von Mäusen ADJ/PC6A zeigen diese Komplexe eine hohe Antitumoraktivität, wobei

die höchste Selektivität der wirkung bei den Komplexen mit Cyclopentyl- und Cyclohexylamiη zu beobachten ist (therapeutische Indizien (Tl), die den Verhältnis LDr₀ zur inhibierenden Dosis (JD) gleich sind, die das Wachstum eines Tumors um 90% verzögert; TI = LDcq/IDqq sind 200 bzw.;?»" 267. Die außerordentlich hohen therapeutischen Indizien dienten als Grundlage für klinische Versuche des eis- rptCl₂(cyclo-C₅H_gNH^)^"j . (Cancer Treatment Reports, vol. 63, Nr. 9-10, September/ October 1979 (National Cancer Institute, Bethesda): J.M.Hill, E.Loeb, A.Pardue, A.Khan, J.J-King, C.Aleman, N.O.Hill, "Platinum Analogs of Clinical Interest"; see p. 1510, 1512).

Diese Verbindung ist ,jedoch in Wasser fast unlöslich, wodurch man gezwungen war, sie in Form von feinen Sus-Pensionen in Sesamöl beziehungsweise in Form von mit Polyvinylpyrrolidon stabilisierten wässerigen Kolloiden einzuführen.Bei der Einführung dieser Verbindung in diesen Formen erwies es sich, daß sie hauptsächlich an der Stelle der Injektion bleibt und daß keine therapeutisehen Reaktionen beziehungsweise Nebenwirkungen, außer der lokalen Reizung an der Stelle der Anwendung der Ölsuspension, zu beobachten sind, weshalb weitere Versuche eingestellt wurden.

Bekannt ist ein gemischter Platin(II)-chloridkomplex, der Ammoniak und Cyci_Opentylamin der Formel cis-JptClp-NH (CyClO-C₅H₉NH₂)] (GB-PS 2060615A, EL. C07F 15/00, A 61 K 31/555, veröffentlicht I98I) aufweist.

Bei den Prüfungen dieser Verbindung an einem überimpften Plasmozytom von Mäusen ADJ/PC6A hat sich erwiesen, daß sie etwas toxischer als DDP ist (LDc₀ i^s* gleich 11,0 bzw 13»0 mg/kg), verzögert aber das Wachstum eines Tumors um 90% bei einer Dosis, die um.' das 3fache geringer als die beim DDP ist und um fast das 5fache geringer als die des eis- Γ PtCl₂(CyCIo-C₅H₉NH₂)^l . (ID₉₀ ist

gleich 0,5, 1,6 bzw; 2,4 mg/kg).

In der Veröffentlichung (Cancer Treatment Reports,

vol. 63, No 9-1C, September/October, 1979 (National Cancer Institute, Bethesda): T.A.Connors, Ii.J.CIeare, K.R.Harrap, "Structure-Activity Relationships of the Antitumor Platinum Coordination Complexes", see p. 1501) wurde die Schlußfolgerung über das Fehlen von Vorzügen bei dem genannten gemischten Komplex im Vergleich zu den ursprünglichen Verbindungen mit gleichen Liganden gezogen.

Nach der Löslichkeit in 0,9%ger NaCl-Lösung (~lmg/ml) unterscheidet sich der gemischte Platinkomplex nicht vom DDP (J.E.Schurig, w.T.Brander, J.B.Huftalen, G.J.Doyle, J.A.Gylys "Toxic side effects of Platinum Analogs" in: A.W.Prestayko, S.T.Crooke (Eds.) Cisplatin Current status and new developments", I98O, Academic Press (New York), see p. 228, 230).

Für die Synthese des genannten gemischen Platiakomplexes wurde die bekannte Methode der Synthese ähnlicher Verbindungen angewendet, die auf der Umsetzung des KIPtCl^(NH₁J)I -Komplexes mit Cyclopentylamin beruht.

Die Ausbeute an gereinigtem Produkt betrug 4,8% (die

obengenannte GB-PS).

Offenbarung der Erfindung

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand in der Entwicklung neuer gemischter Platin (Il)-Carboxylatokomplex die Antitumoraktivitat besitzen und gut wasserlöslich sind, sowie in der Entwicklung eines Verfahrens zu ihrer Herstellung.

Die genannte Aufgabe wurde durch die Entwicklung neuer gemischter Platin(Il)-CarboxylatokKomplexe gelöst, die

erfindungsgemäß die allgemeine Formel aufweisen:

_H. NJ.

^d ^V O

H₃N'

Pt

"^- ₀ _c

- sr >

- β'

R - für Tetrahydrofurfuryl bezienungsweise cyclo- *^ , K" - für K, Alkyl, Hydroxvgruppe steht, η = 3 bis 6; und R¹ für -CH₂-, -CH₂-CH₂", -CB(OH)-, -CH(OH)-CE₂-, -CH(OH)-CH(OH)- steht. Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine beträchtliche Antitumoraktivität bei einer Reihe überimpf ter Tumorstämme und Mäuseleukosen auf, was in der Verzögerung des Wachstums von Tumoren und in einer wesentlichen Vergrößerung der Lebensdauer von mit Leukose befallenen*Tieren zum Ausdruck kommt. Der Vorteil der ^: eifindungsgemäßen Verbindungen besteht in ihrer hohen Wasserlöslichkeit, in einer höheren Antitumoraktivität und in einer niedrigeren Toxizität im Vergleich zum cis-Dichlorodiaminplatin.

Ein Verfahren zur Herstellung der genannten gemischten Platin(II)-Carboxylatokomplexe schließt erfindungsgemäß folgende Stufen ein:

1) Umsetzung des Kalium-trichloroaminplatinat(II) der Formel K [PtCl-NH- ] mit Kaliumiodid im wässerigen Medium in eine Molverhältnis von 1:4 bis 1:6;

2) Einwirkung auf das angefallene Reaktionsgemisch mit Amin; als solches tritt das Tetrahydrofurfurylamin beziehungsweise Amin der Formel cyclo-C R*'p_n 1""¹^p ^au*» worin n=3 bis 6, R*· für H, Alkyl, Hy dr oxy gruppe steht, unter Anfallen eines Gemisches aus Platinkomplexen cis-

[PtIClNH₃A] und CiS-[PtI₂NH₃A] sind, worin A - das genannte Amin ist;

3) Umsetzung des erhaltenen Gemisches der Platinkomplexe

mit einem Silbersalz der Dicarbonsäure der Formel Ag-(OOC-R'-COO) worin R» für -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -CH(OH)-, -CH(OH)-CH₂-, -CH(OH)-CH(OH) steht, im wässerigen Medium.

Die Umsetzung der Komponenten in den Stufen 1 und kann man bei Raumtemperatur durchführen und die Umsetzung der in der Stufe 3 genannten Komponenten ist besser unter geringer Erwärmung auf 45°C durchzuführen.

Die Umsetzung der Komponenten in der Stufe 3 ist

- er -

wünscnenswertweise bei. emeu l.;ci verhältnis durchzuführen, das dem stöchiometriscnen Verhältnis gleich ist, bzw. nahekommt. In diesen- Fall wird ein reineres

.Reaktionsprodukt hergestellt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann leicht unter

groi;technischen Bedingungen durchgeführt werden. da es in technologischer Ausführung einfach ist und keinen großen Energieaufwand erforderlich macht.

Aus der obenangeführten Formel ist zu ersehen, daß iⁿ den erfindungsgemäßen Verbindungen als neutrale Liganden Ammoniak und Tetrahydrofurfurylamin beziehungsweise acyclisches Amin, angefangen vom Cyclopropylamin (n = 3) bis hin zum cyclohexylamiη (η = 6) vorhanden sind, die mit Platin durch ein Stickstoffatom verbunden sind und die zwei cis-Stellungen einnehmen. Als saurer zweizähliger Ligand kann in den Verbindungen ein Anion der Malon ""OOC-CHp-COO" beziehungsweise der Bernsteinsäure ""0OC-CHp-CHp-COO" oaer Anione ihrer Hydroxyderivate vorhanden sein: Anion der Hydroxymalon- (Tartronsäure) ""0OC-CH(OH)-COO", der Apfelsäure ~00C-CH₂CH(OH)-COO"" beziehungsweise der Weinsäure ""OOC-CH(OH)-CH(OH)-COO"". Die Verbindungen mit dem Äpfelsäurerest können in Form von zwei geometrischen Isomeren existieren, die sich durch die Stellung der Hydroxygruppe gegenüber den zwei unterschiedlichen Aminen(Strukturen a und b) unterscheide

^ß "VN ^0^^C\ R-H₂N .0^%H_p

^ Pt^ CH-OH ^d ^/ I

Pt

\ CH-OH

0 ■ /

⁰ Il

0 (a) (b)

worin, R eine Bedeutung wie in der'allgemeinen Formel hat. Bei den Synthesen entstehen etwa die gleichen Mengen

dieser Isomere. Fur die Synthese von Komplexen mit Anionen der Säuren, die chircie Zentren (der Äpfel- una ««ein-Bäuren) aufweisen, können sowohl optisch aktive Naturformen dieser Sauren,(S(-)-Äpfelsäure und R,R(+)-«einsäure), als aucn razemische Säuren sowie meso-Form der Weinsäure verwendet werden.

Die Anordnung der neutralen Liganden in allen Komplexen in der cis-Stellung zueinander ergibt sich aus der Methode ihrer Synthese und wird durch die zweizählige Koordination der Dicarbonsäurereste bestätigt, die sechs- beziehungsweise s'iebengliedrige Cyclen bilden. Cnelatcyclen solcher Größe können nur cis-Stellungen in einem Komplex abschließen. Die zweizählige Koordination der Dicarbonsäurereste in den Verbindungen wird durch das Vorhandensein in ihren IR-Spektren von Streifen bekräftigt, die den Schwankungen deprotonierter koordinierter -COO" -Gruppen (im Bereich 1600 cm"") entsprechen. '

Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen feinkristalline Pulver mit weißer beziehungsweise grauweißer Farbe dar, die äußerst gut in «vasser, in der physiologischen NaCl-Lösung, in wässerigen Glukose-Lösungen löslich sind (Löslichkeit der Komplexe beträgt ^ 200 mg je 1 ml). Eine derartig hohe «asserlöslichkeit ist für Nichtelektrolyt-Komplexevon Platin(II), die keine gegen Wasser leicht substituierbaren Säuregruppen beziehungsweise in der Lösung ionisierbaren Seitenfragmente aufweisen, nicht üblich und stellt eine wertvolle Besonderheit der erfindung von Verbindungen dar. Die Verbindungen

sind längere Zeit in · Dunkelheit bei einer Temperatur von +5 bis 0°C (im Kühlschrank) lagerbeständig.

Als Beispiele für die erfindungsgemäßen Verbindungen werden angeführt: MalonatoanmilE(cyclopropylamin)platin(II)₎ Malönatoaffimin(cyclobutylamin!)platin(II), (Hydroxymalonato) ammin( cydobutylamin)platin(II), Malonatoammin(cyclopentylamin)platin(II), (Hydroxymalonato)ammin(cyclopentylamin) platin(II), S(-)-malonatoammin( cydopentylamin)platin(II), Plctin(II)-R S-malatoamminicyclopentylamin), R,R(-i-)-Tartratoammin(cyelopentylamin)platin(II), racem-Tartratοammin

ν cyciopentyxaiLxn;platin^ jz^j, aes ο-rartratcaiumxrH cyclopenta j-amOiin) pi atm (II) Succinat-oanioiin; cyclopentylamin) platinen) , kalonatoanmiin^cvc lonexylamin)platin(II), Hydroxyir.alonatoamr-.ir!- (eye J oiiexvlamm) ρ latin (II), S(-) -Malonatoammin (caclonexyiamin)piatin(II), Succinatoammin(cyclohexylamin)platin(II). S(-)-Malatoammin(2-methylcyclohexylamin) platin (II ) , S (-)-Malatoammini S-ffiethylcyclohexylamin)-platin(II), S(-)-Malatoammin(4-methylcyclohexylamin)platin (II), S(-)Malatoammin(4-hydroxycyclohexylamin)platin(II), Malonatoammin(tetrahydrofurfurylamin)platin(II), S(-)Malatoammin (tetrahydrofurfurylamin)platin(II).

Die Synthese der Verbindungen gemäß dem angemeldeten Verfahren, kann durch folgendes Schema veranschaulicht werden:

Cl

Pt

Cl

H₃N

Pt

Cl

R - NH,

R -

H₃N

Pt

Ag (0OC - R¹ - COO)

AgI,

AgCl 0

Pt

H₃N'

■0

• 0

C C

. ■; :■ ■-'■■.] 3Λ30640

'AO-

worin k für Te tranydrofurfuryl beziehungsweise cycio-C E", , steno, wobei R" - K, AlKyI, Hydroxogruppe ist,

D dXl—1

η = 3 bis 6, K' für -CE₂-, -CB^-CE^-, -GH(OH)-, -CH(OK)-CR.-, -CH(OH)-CH(OH)- steht.

In der ersten Synthesestufe erfolgt die Umsetzung des Kaliucß-tricaloroamininplatinats(ll) K [ PtCl-JiH-. J mit Kaliumiodid, genommen in einem Molverhältnis 1:4 bis 1:6, in einem wässerigen Medium.

Weiter wirkt man auf das angefallene Reaktionsgemisch mit dem genannten Amin ein, wodurch ein gelbbraunes Gemisch von Dijodo- und Jodochlorokomplexen des cis-[PtI₂NH₃(R - NH₂)] und eis - [PtClINH₃(R-NH₂)] in einer Ausbeute von 75 bis 90% ausgeschieden wird . Bei dem Molverhältnis des K [PtCl₃NH₃]: KI über beziehungsweise unter dem genannten >vert in der Stufe (1) wird das Zwischengemisch der Dijodo- und Jodochlorokomplexe, das in der Stufe(2) anfällt, mit Nebenprodukten verunreinigt. Dann führt man die Umsetzung des hergestellten Komplexgemisches mit dem genannten Silbersalz durch. Nach der Beendigung der Reaktion wird das Gemisch AgCl und AgI durch Filtrierung abgeschieden, das Filtrat wird durch Eindampfen in Vakuum konzentriert und die Zielverbindung mit Alkohol, Aceton beziehungsweise mit einem anderen geeigneten organischen Lösungsmittel niedergeschlagen. Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht es, die erfindungsgemäßen Verbindungen mit einem ausreichen den Reinheitsgrad und in einer guten Ausbeute herzustellen (bis 70%, bezogen auf das Ausgan^s-K [PtCl^NHo] )

Alle Reaktionsteilnehmer, die in dem Verfahren zur Anwendung kommen, stellen bekannte Stoffe dar und sind leicht zugänglich.

Beste Ausführungsvariante der Erfindung Eine besonders hohe Antitumoraktivität unter den erfindungsgemäßen Verbindungen weist S(-)-Malatoammin-(cyclopentylamin)platin(II), Pt (S(-)-OuCCH(OH)CH

O auf.

Diese Verbindung erhält rna. durch Umsetzung von Kj PtCI_-2NE.., J mit KI bei einen Molverhältnis 1:4,5 in einen wässerigen Medium.

Ic weiteren wirkt man auf das hergestellt Reaktionsgemisch mit Cyclopentylamin ein, wodurch man ein Gemisch aus Platinkomplexen eis- j PtIpHH- (cyclo-Ct-HqNHp)] und cis-[ptIClNH (CyCIo-C₅H₉NH^)J erhält. Dann führt man die Umsetzung des hergestellten Gemisches der Platinkomplexe mit S(-)-Silbermalat bei einem Molverhältnis ^vori 1ϊ1 > iß einem wässerigen Medium durch. Nach der Abscheidung der ausgeschiedenen Silberhalogenide und der Konzentrierung des FiItrats in Vakuum wird das Endprodukt durch Niederschlagen mit Aceton abgeschieden.

Bei der Verwendung in optimalen Dosen gewährleistet das S(-)-Malatoammin( lopentylamin)platin(II) die Genesung bis 100/δ der Tiere mit Plasmazytom MOPC-406 und bis 66% der Tiere mit Hepatom 22a, es sichert auch die größte Verlängerung der Lebensdauer der Tiere mit Leukämie L-1210 und mit Hämozytoblastose La (195 bzw. 113%).

Zur besseren Erläuterung der vorliegenden Erfindung

werden nachstehende Beispiele angeführt, die die Herstellung der Stoffe, ihre Eigenschaften und ihre Nützlichkeit illustrieren.
Beispiel 1

Die Herstellung von Malonatoammin(cyclopropylamin)

platin(II) [ Pt(OOCCH₂COO)NH₃(CyCIo-C H₅NH₂) J

Einer Lösung aus 9,00 g K [ PtCl^NH₃](25,Z mMol) in 60 ml wasser werden 20,9 g KI (126 mMol; Molverhältnis 1:5) hinzugefügt. Die Lösung vvird in der Dunkelheit 30 Minuten gehalten und ihr werden 1,72 g des Cyolopropylamins in 3 ml wasser unter Vermischen (30,1 mMol; Überschuß 25%) zugesetzt. Der ausgeschiedene gelbe Niederschlag wird gefiltert, mit verdünnter Salzsäure und dann mjt Wasser gewaschen. Der Stoff wird in der Dunkelheit in einem Vakuumexsikkator über PoO₁- getrocknet. Hierdurch erhält man ein Gemisch der Komplexe eis- jPtlClNH^cyclo-

■"■; ;' - . :^: 3430640

eis. J PtI₂NH^(CyCIo-C₃H₅NH₂)J in einer

Ausbeute von 9»5& 6· Der Gehalt an Platin beträgt 41,3%; die Ausbeute beträgt, bezogen auf das Platin, 80$«.

Der Suspension aus 4,50 g hergestelltem Gemisch der Platinkomplexe (9»53 mMol) werden in ungefähr 100 ml Wasser 3,03 g des Silbermalonats (9,53 mMol) hinzugefügt. Das Gemisch wird innerhalb von 4 Stunden in der Dunkelheit bei Raumtemperatur bis zur vollständigen Koagulation der Silberhalogenide vermischt. Der aus AgCl .undd AgI bestehende Niederschlag wird filtriert, das Pil trat mit aktivierter Kohle vermischt und nach der Entfernung der Kohle mittels Filtration wird das Filtrat nach dem Eindampfen in Vakuum bis auf ein geringes Volumen eingedampft. Die Verbindung wird durch Niederschlagen aus einer wässerigen Lösung mit Ethanol ausgeschieden. Für die Ausscheidung der Verbindung kann auch Aceton und Gemische des Alkohols beziehungsweise des Acetons mit dem von Peroxiden gereinigten Äther verwendet werden. Der ausgeschiedene Stoff weißer Farbe wird mit Alkohol gewaschen und in einem Vakuumexsikkator bei einer Temperatur von 60⁰C über PpO₁-getrocknet. Die Ausbeute an Produkt beträgt 2,56 g (76% der Theorie, berechnet auf das eingesetzte Gemisch der Dihalogenokomplexe; 60%, berechnet auf KJptCl-NH^ ]. G Gefunden,%: Pt 52,3 ; N 7,5 ; C 18,5; H 3,6; C₅H₁₂N₂O₄ Berechnet, %-. Pt 52,4; N 7,5; C 19,35s H 3,25.

Beispiel 2
Herstellung von Malonatoammin( cyclobutylam4n)platin(II)

[Pt(OOCCH₂COO)NH₃(CyCIo-C₄H₇NHp)] Einer Lösung aus 3,52 g K[PtCl^H₃J(9,84 mMol) in 25 ml Wasser werden 8,98 g KI (54,1 mMol; Mol verhältnis 1:5,5) hinzugefügt. Die Lösung wird innerhalb von 25 Minuten in der Dunkelheit gehalten, ihr gibt man 0,77 6 Cyclobutylamin in 3 ml Wasser unter Vermischen zu (lO,8mMol; Überschuß 10$). Der ausgeschiedene braungelbe Niederschlag wird filtriert, mit verdünnter Salzsäure und dann mit

- /13-

Wasser gewaschen. Lter Stoff wird in der Dunkelüeit in einen Vakuumexsikkator über P₀Cr getrocknet. Hierdurch erhält mac ein Gemisch aus Komplexen eis- PtIClira^(CyCIo-C^H₀NH..)/

PtI„NH₀(cyclo-C.,H„NH,,). Die Ausbeute beträgt d j> "t y d ^J

3»73 g <*es Gemisches der Halogenokomplexe mit einem Gehalt an Platin von 40,8%; die Ausbeute beträgt 79%, bezogen auf Platin.

Der Suspension aus 3,64 g des hergestellten Gemisches der Komplexe (7,62 mMol) in 80 ml Wasser fügt man 2,42 g Si-lbermalonat (7,62 mMol)hinzu. Das Gemisch wird innerhalb von 5 Stunden in der Dunkelheit bei Raumtemperatur bis zur vollständigen Koagulation der Silberhalogenide vermischt. Der aus AgCl und AgI bestehende Niederschlag wird abfiltriert, das Filtrat wird mit aktivierter Kohle vermischt und nach der Entfernung der Kohle mittels Filtrierung in Vakuum bis auf ein Volumen von "-ΊΟ ml eingedampft. Das Produkt wird aus der wässerigen Lösung durch Niederschlagen mit Aceton abgeschieden, filtriert und mit Aceton und Äther gewaschen. Der erhaltene Stoff weißer Farbe wird in einem Vakuumexsikkator über PpOc getrocknet. Die Ausbeute beträgt 2,23 g (76%, berechnet auf das eingesetzte Gemisch der Dihalogenokomplexe; 60%, berechnet auf K [ PtCl-NHo].
Gefunden, % Pt 50,8; N 7,3; C 21,5; H 3,8; C₇H₁₄N₅O₄Pt Berechnete Pt 50,6; N 7,3; C 21,8; H 3,7. Beispiel 3

Herstellung von (Hydroxymalonato)ammin(cyclobutylamin)platin(II)
[pt(OOCCH(OH JCOO)NH₃(CyCIo-C₄H₇NH₂)J Dieser Komplex wird wie bei der Synthese der Verbindung in Beispiel 2 hergestellt. In die Austauschreaktionwird mit dem Gemisch der Dihalogenokomplexe von Platin Silberhydroxymalonat eingeführt. Die Verbindung wird aus der wässerigen Lösung mittels Niederschiagens mit Alkohol beziehungsweise mit Aceton oder mittels Kristallisation

-\.\ "^: " 34906AO

unmittelbar aus aer konzentrierten Losung unter Kühlung ausgeschieden. Die Ausbeute betragt 75ik» berechnet auf aas eingesetzte uemisch der Dihaiögenokoniplexe; 59%> berechnet auf K [ PtCl j

Gefunden, %: Pt 48,8; K 6,6; C 21,1; H 3,7; Berechnet %: Pt 48,6; K 7,0; C 20,95; H 3,5. Beispiel 4

Herstellung von S(-)-Malatoanunin (cyclopentylaiuin) platin(II)
fpt(S(-)-OOCCH(OH)CH₂COO)NH₃(cyclo-C₅HQNH₂)J 0,5H₂O

Einer Lösung aus 8,00 g KptCl-JßLJ (22,4 mMol) in ungefähr 50 ml Wasser werden 16,71 g KI (100,8 müol; Lolverhältnis 1:4,5) hinzugefügt. Die Lösung wird innerhalb von 20 Minuten in der Dunkelheit gehalten und ihr fügt man 2,29 g (26,9 mkol; Überschuß 20%) Cyc.lopentylaaiin in 5 ml Wasser unter Vermischen hinzu. Das Reaktionsgemisch wird während 5 Minuten vermischt. Der ausgeschiedene braungelbe Niederschlag wird filtriert, ^it verdünnter Salzsäure und mit Wasser gewaschen und in einem Vakuumexsikkator über P₂ ⁰S 6^etrocknet· Hierdurch erhält man ein Gemisch aus

CiS-[PtIClNH₃(CyCIo-C₅H₉NH₂ )1 und eis- [PtI₂NH₃(CyClO-C₅H₉NH₂)I .

Die Ausbeute beträgt 9»94 g des Gemisches der genannten Komplexe mit einem Gehalt an Platin von 38,7%, die Ausbeute beträgt 88%, bezogen auf Platin.

Der Suspension aus 4,50 g hergestelltem Gemisch der Dihalogenokomplexe von Platin (8,93 mMol) in ungefähr 100 ml Wasser fügt man 3,11 g S(-)-Silbermalat (8,93 mMol) hinzu. Das Gemisch wird während 5 Stunden in der Dunkelheit bei Raumtemperatur bis zur vollständigen Koagulation der Silberhalogenide vermischt.

Nach der Abscheidung des Niederschlags der Silberhalogenide mittels Filtrierung wird das Fil'txatmitaktivierter Kohle vermischt, die Kohle mittels Filtrieriang entfernt und

. AS-

das Piltrat in Vakuun: bis auf ein Volumen vom etwa IO ml eingedampft. Der Stoff wird durch Zugebe von A etoc niedergeschlagen, der Niederschlag wird abgefiltert, mit Aceton und mit trocKenem Äther ohne Beimengung er. an Peroxiden gewaschen und gleich danach in einem Vakuumexsikkator über PpO₁- untergebracht.

Die Verbindung ist hygroskopisch, gebundenes Wasser wird sogar bei längerer Trocknung über P₂Oc Dicht vollständig entfernt. Die Ausbeute an getrocknetem Stoff beträgt 2,84 g (72,7%, berechnet auf das Gemisch der Dihalogenokomplexe, 64%, berechnet auf K[PtCIoNEL ]. Gefunden,%: Pt 44,6; N 6,5; C 24,9; H 4,5, ^c ₉ ^H _l9 ^N ₂°5 ₅Pt Berechnet, %\ Pt 44,5; N 6,4j C 24,7; H 4,4. Beispiel 5

I^ Herstellung von RS-Malatoammin(cyclopentylamin)platin(II)

Die Synthese dieser Verbindung erfolgt wie die Synthese der^Verbindung in Beispiel 4 mit dem Unterschied aber, daß als Reaktionsteilnehmer das -Silbersalz -der^T-szewreehen Apfelsäure eingesetzt wird.

Die nächstfolgenden Operationen werden wie in Beispiel 4 durchgeführt..

Die Ausbeute an Produkt betrug 49%, berechnet auf K [PtCl NH ] .

Gefunden, %i Pt 44,3 ; N 6,2; C 25,1; H 4,7. C₉H₁₉N₂O ^Pt Berechnet,%: Pt 44,5; N 6,4; C 24,7; H 4,4. Beispiel 6

Herstellung von Malonatoammin(cyc,iopentylamin)pla-'tin(II)
. [Pt(OOCCH₂COO)NH₃(CyCIo-C₅H₉NH₂)]

Die Herstellung dieses Komplexes erfolgt ähnlicherweise wie die Synthese der Verbindung in Beispiel 4. In die Austauschreaktion mit 4,00 g des Gemisches der Dihalogenokomplexe CiS-[PtI₂NH₃(CyCIo-CcHQNHp)] und CiS-[PtIClNH (CyCIo-C₅H NH₂)] (7,93 mMol) in 70 ml

«Ab-

«asser führt man 2,52 g SilDermalonat C ^" »93 mMol) ein. Las Gemisch wird innerhalb von 4 Stunden in aer Dunkelheit unter Erwärmung auf 45⁰C bis zur vollständigen Koagulation der Silberhalogenide vermischt. Das Filtrat wird nach der Abscheidung der Silberaalogenide mit aktivierter Kohle vermischt, die Kohle mittels Filtrierung entfernt, das Filtrat wird in Vakuum bis zur Entstehung einer zähflüssigen Lösung eingedampft, aas übriggebliebene Wasser wird durch das dreimalige Eindampfen in Vakuum mit absolutem Ethanol entfernt und der Stoff durch den Zusatz von Aceton niedergeschlagen. Der ausgeschiedene weiße Niederscnlag wird mit Aceton und mit trockenem Äther ohne Beimengungen an Peroxiden gewaschen. Der Stoff—vird sofort in einem Vakkumexsikkator untergebracht und über P₂Oc ^^e~ trocknet, da der nichtgetrocknete Stoff sehr hygroskopisch ist. Die Ausbeute an getrocknetem Stoff beträgt 2,49 g (81%, berechnet auf das eingesetzte Gemisch der Dihalogenokomplexe; 71#, berechnet auf K[PtCl .-NH _] . Gefunden,%: Pt 49,9; N 7,3; C 23,9;H4,1, C₈H₁₆N₂O₄Pt Berechnet, Je:.Pt 48,7;N 7,0; C 24,0; H 4,0. Beispiel 7

Herstellung von(Hydroxymalonato)ammin(cyc.lopentylamin)platin(II)

[Pt(OOCCH(OH)COO)NH₃(CyClO-C₅HQNH₂)] Die Herstellung dieser Verbindung erfolgt in ähnlicher Weise wie die Synthese der Verbindung in Beispiel 4. In die Austauschreaktion mit dem Gemisch der Dihalogenokomplexe von Platin wird Silberhydroxymalonat eingeführt. Nach der Abscheidung der Silberhalogenide und der Bearbeitung des Reaktionsgemisches mit aktivierter Kohle wird die

Verbindung aus der konzentrierten wässerigen Lösung durch Niederschlagen mit Aceton und Äther ausgeschieden. Die Produktausbeute betrug 63%, berechnet auf K[PtCl₃NH ].

Gefunden,%: Pt 47,2; N 6,6; C 23,0; H 3,6; CgH^N^Pt Berechnet,%·. Pt 47,0; N 6,8; C 23,1; H 3,9.

Beispiel 6

Herstellung von R,R(f)-Tartr&toammin( cyclopentylamin) platin(II)

[pt(R,R(<-)-OOCCH(OH)CH(OH)COO)liH₃(cyclo-C H NH₂)J-H₂O ^Die Herstellung dieser Verbindung erfolgt in ähnlicher weise wie die Synthese der Verbindung in Beispiel 4. In die Austauschreaktion mit dem Gemisch der Dihalogenokomplexe von Platin wird Silber-R,R(O-tartrat eingeführt.

Die Produktausbeute betrug 57%» berechnet auf K [ PtCl NH₃].

Gefunden,%% Pt 41,8; N 6,0; C 23,6; H 4,5. C₉H₇₀N₂O₇Pt. Berechnet,%: Pt 42,1; N 6,1; C 23,3; H 4,4. Beispiel 9

Herstellung von racem-Tartratoamminicyclopentylamin)platin(II)

[ptCracem.-OOCCH(OH)CH(OH)CO0)NH₃(cycl0-C₅HgNH₂)]. HpO.

Die Gewinnung dieser Verbindung erfolgt wie die Synthese der Verbindung in Beispiel 4. In die Austausehreaktion mit dem Gemisch der Dihalogenokomplexe von Platin wird das Silbersalz der razemisehen Weinsäure eingeführt. Die Produktausbeute betrug 52%, berechnet auf KlPtC Gefunden,%: Pt 41,7_;N 6,0; C 23,7; H 4,6. C₉ Berechnet, %-. Pt 42,1; N 6,1; C 23,3; H 4,4.

Beispiel 10

Herstellung von meso-Tartratoammin( cyclopentylamin) platin(II)
[ Pt(meso-O0CCH(OH)CH(0H)C0O)liH₃(CyCIo-C₅H₉NH₂)]- H₂O.

Die Gewinnung dieser Verbindung erfolgt ähnlich der ■ in Beispiel 4 beschriebenen Synthese. In die Aus t aus ehre aktion mit dem Gemisch der Dihalogenokomplexe von Platin wird Silbersalz der meso-Weinsäure eingeführt.

Die Produktausbeute betrug 61%, berechnet auf Kf(PtCl₃NH₃)].

Gefunden,%i Pt 41,9; N 6,1; C 23,5; H 4,7. C Berechnet, %·. Pt 42,1; N 6,1; C 23,3; H 4,4.

Beispiel 11

Herstellung von Succinatoammin(cyclopentylamin)

platinClI)

[pt(OOCCH₂CH₂COO)NH₃(cyclo-C H₉NH₂)]

Die Gewinnung dieser Verbindung erfolgt ähnlich der in Beispiel 4 beschriebenen Synthese der Verbindung. In die Austauschreaktion mit dem Gemisch der Dihalogenokomplexe von Platin wird Silbersuccinat eingeführt.

Die Produictausbeute betrug 69%, berechnet auf Kf(PtCl₃NH₃ ] .

Gefunden,yb: Pt 47,0; N 6,6; C 26,4; H 4,5. C₉H₁₃N₂O₄Pt Berechnet, %: Pt 47,2; NS,8; C 26,2; H 4,4. Beispiel 12

Herstellung von Malonatoammin(cyc.lohexylamin) platin(II)

[Pt(OOCCH₂COO)NH₃(CyCIo-C₆H₁₁NH₂)]

Einer Lösung aus 3,00 g K [ PtCl₃NH₃](S,39 mMol) in 20 ml W/asser werden 5,57 g KI (33,6 mMol, Molverhältnis 1:4) hinzugefügt. Die Lösung wird innerhalb von 20 Minuten in der Dunkelheit gehalten, dann setzt man ihr 1,16 g cyclohexylamin (11,7 mMol) in 5 ml Wasser unter Vermischen zu. Das Reaktionsgemisch wird innerhalb von 5 Minuten vermischt. Der ausgeschiedene braungelbe Niederschlag wird abfiltriert, mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen und in einem Vakuumexsikkator über P₂O₅ getrocknet· Hierdurch erhält man ein Gemisch aus cis-[ptClINH-(cyclo-C H₉NH₂)]und CiS-[PtI₂NH₃(CyCIo-C₅H₉NH₂)]. Die Ausbeute beträgt 3»79 6 des Gemisches der genannten Komplexe mit einem Gehalt an Platin von 39»7%; die Ausbeute, bezogen auf Platin, beträgt 92%.

Den 3»50 6 der Suspension des hergestellten Gemisches der Platindihalogenokomplexe (7,13 mMol) werden 2,26 g Silbermalonat (7ill mMol) in ungefähr· 70 ml V/asser hinzugefügt. Das Gemisch wird in der Dunkelheit unter Erwärmung auf 40°C innerhalb von 7 Stunden bis zur vollständigen

: . : ■^; ;■-; . ■- ^: 3490 6Aο

- yt -

Koagulation der Silberhalogenide vermischt. Nach der Abscheidung des Niederschlags aer Silberhalogenide durch Filtrierung wird das Filtrat mit aktivierter Kohle vermischt, die Kohle wird durch Filtrierung entfernt, das Filtrat in Vakuum bis zur Entste.hung einer zähflüssige« Lösung eingedampft. Der Stoff wird durch den Zusatz von Alkohol und Aceton niedergeschlagen. Der ausgeschiedene weiße Niederschlag wird mit Aceton und Äther gewaschen und in einem Vakuum-Exsikkator über PpO₁. getrocknet.

Die Produktausbeute beträgt 2,21 g (75%, berechnet auf das Gemisch der Dihalogenokomplexe, 69%, berechnet auf K[PtCl₃NHJ.

Gefunden,%i Pt 47,2; N 6,6; C 26,3; H 4,4. C₉H₁₈N₂O₄Pt Berechnet, %\ Pt 47,2; N 6,8; C 26,2; H 4,4.

Beispiel 13

Herstellung von (Hydroxymalonato)ammin(cyclohexyl»- amin)platin(II)

[Pt(OOCCH(OH)COO)NH₃(CyCIo-C₆H₁₁NH₂)] Die Gewinnung dieser Verbindung und seine Ausscheidung erfolgen wie in Beispiel 12. In die Austauschreaktion mit dem Gemisch der Dihalogenokomplexe wird Silberhydroxymalonat eingeführt.

Die Produktausbeute betrug 64%, berechnet auf K[PtCl₃NH₃].

Gefunden,#: Pt 45,3; H 6,5; C 25,4; H 4,2. C H₁₈N₂O₅Pt. Berechnet,%:Pt 45,4; N 6,5; C 25,2; H 4,2.

Beispiel 14

Herstellung von S(-)-Mal at ο ammin (eye lohexylamin) platinen)

fpt(S(-)-00CCH(0H)CH₂CO0)MH₃'(cyclo-C₆H₁₁NH₂)].H₂O

Die Gewinnung dieser Verbindung und ihre Ausscheidung erfolgen wie in Beispiel 12. In die Austauschreaktion mit dem Gemisch der Dihalogenokomplexe wird S(-)-Silbermalat eingeführt.

- 30 -

Die Produkt a us be ute betrug 595*, berechnet auf K[PtCl HH ].

Gefunden,%-. Pt 42,0; N 6,1; G 26,2; H 5,0. ^c ₁₀ ^H ₂₂ ^N ₂°6^Pt * Berechnet,%:Pt 42,3; N6,l; C 26,0; H 4,6. Beispiel 15

Herstellung von Su.ccinatoammin(cyclohexylamin) platin(II)
[pt (0OCCH₂CH₂COO)NH₃(CyCIo-C₆H₁₁NH₂)]

Die Gewinnung dieser Verbindung erfolgt wie bei der Synthese der Verbindung, die in Beispiel 12 beschrieben ist. In die Austauschreaktion mit dem Gemisch der Dihalogenokomplexe wird Silbersuccinat eingeführt.

Die Produktausbeute betrug 69%, berechnet auf K[PtCl₃NH₃].

■15 Gefunden,%: Pt 45,5; N 6,7; C 28,0; H 4,9. C₁₀H₂₀N₂O₄Pt

Berechnetet Pt 45,7; K 6,6; C 28,1 ;H 4,7.

Beispiel 16

Herstellung von S(-)-Malatoammin(2-methylcyclohexyl-

amin)platin(II)
[pt(S(-)-OOCCH(OH)CH₂COO)NH₃ (2-CH₃-CyCIo-C₆H₁₀NH₂^O,5H₂O.

Der Lösung aus 4,00 g KIPtCl₃NH₃](11,7 mMol) werden 8,36 g KI (50,4 mMol) in ungefähr 25 ml Wasser hinzugefügt (Molverhältnis 1:4,5)· Die Lösung wird in der Dunkelheit innerhalb von 20 Minuten gehalten und man setzt ihr 1,52 g 2-Methylcyclohexylamin (13,4 mMol) in 5 ml Wasser unter Vermischen zu. Das Reaktionsgemisch wird während 5 Minuten vermischt. Der ausgeschiedene braungelbe Niederschlag wird abfiltriert, mit verdünnter Salzsäure und '«asser gewaschen und in einem Vakuum-Exsikkator über ^P2°5 getrocknet. Hierdurch erhält man ein Gemisch aus cis-[ptClINH (2-CH₃-CyClO-C₆H₁₀NH₂)] und eis- [ptgiH (2-CH_cyclo-C₆H₁₀NH₂ )]. Die Ausbeute beträgt 5,28 g des Gemisches der genannten Komplexe mit einem Gehalt ah Platin von 36,7%; die Ausbeute, bezogen auf Platin, beträgt 89%. Di^e Austauschreaktion des hergestellten Gemisches

- aes

der Dihalogenokomplexe von Platin mit S(-)-Silbermalat und die Ausscheidung des Endproduktes erfolgen wie in Beispiel 4.

Die Ausbeute an Endprodukt betrug 3,34 g (64%, berechnet auf K[PtCl₃NH₃] ) .

Gefunden,%: Pt 41,9; N 6,0; C 28,5; H 5,1. ^C ₁]^H23^N2°5 ^Pt· Berechnet, %: Pt 41,8; N 6,0; C 28,3; H 5,0. Beispiel 17

Herstellung von S(-)-Malatoammin(3-niethylcyclohexylamin)platin(II)

[pt(S(-)-OOCCH(OH)CH₂COO)NH₃(3-CH₃-cyclo-C₆H₁₀NH₂)]-0,5H₂0.

Die Synthese dieser Verbindung erfolgt in ähnlicher Weise wie die Synthese der Verbindung, die in Beispiel 16 beschrieben ist. Als Reaktionsteilnehmer für die Gewinnung des Gemisches der Dihalogenokomplexe des Platins wird 3-Methylcyclohexylamin eingesetzt.

Das Endprodukt erhält man in einer Ausbeute von 61%, berechnet auf KNPtClJNhJ .

Gefunden,%: Pt 42, ; N 6,1; C 28,0; H 5,2. C₁₁H₂₃N₂O₅ 5^Pt Berechnetet Pt 41,8; N 6,0; C 28,3; H 5,0.

Beispiel 18

Herstellung von S(-)-Malatoammin(4-methylcyclohexylamin)platin(II)

[pt(S-(-)-00CCH(0H)CH₂C00)NH₃(4-CH₃-cyclo-C₆H₁₀NH₂)]-0,5H₂0. Die Synthese dieser Verbindung erfolgt in ähnlicher Weise wie die Synthese der Verbindung, die in Beispiel 16 beschrieben ist. Als Reaktionsteilnehmer für die Gewinnung des Gemisches der Dihalogenokomplexe von Platin wird 4-Methylcyclohexylamin verwendet.

Das Endprodukt erhält man in einer Ausbeute von

65%, berechnet auf K[ptCl_NH~] .

Gefunden,%-. Pt 42,1; N 5,9; C 27,9; H 5,1. °ιι^Η23^Ν2°5 5^Pt* Berechnet,%: Pt 41,8; N 6,0; C 28,3; H 5,0. Beispiel 19

Herstellung von S(-)-Malatoammin(4-hydroxycyclohexylamin)platin(II)

Die Synthese dieser Verbindung erfolgt in ähnlicher Weise wie die Synthese der Verbindung, die in Beispiel 16 beschrieben ist. Als Reaktionsteilnehmer für die Gewinnung c, des Gemisches der Dihalogenokomplexe von Platin wird 4—Hydroxy eyelohexylamin verwendet.

Das Endprodukt erhält man in einer Ausbeute von 58%, berechnet auf K [PtCl₃NH₃].

Gefunden, %: Pt 40,6; N 5,8; C 25,4; H 4,7. ^c ₁₀ ^H22^N2°7^Pt' Berechnetet Pt 40,9; N 5,9; C 25,2, H 4,6.

Beispiel 20

Herstellung von Malonatoammin(tetrahydrofurfuryla~ min)platin(II)

[Pt(OOCCH₂COO)NH₃(C₄H₇OCH₂NH₂)]
Einer Lösung aus 4,00 g K[PtCl₃NH₃I(Il^ mMol)

werden 8,36 g EL (50,4 mMol, Molverhältnis 1:4,5) in ungefähr 25 ml Wasser hinzugefügt. Die Losung wird in der Dunkelheit innerhalb von 20 Minuten gehalten und man setzt ihr 1,36 g (13,4 mMol) Tetrahydrofurfurylamin in 5 ml Wasser unter Vermischen zu. Das Re akt ions ge mi sch wird während 5 Minuten gemischt. Der ausgeschiedene gelbe Niederschlag wird abfiltriert, mit verdünnter Salzsäure und mit Wasser gewaschen und in einem Vakuum-Exsikkator über PpOc getrock-PtClINH₃

Die Ausbeute an Gemisch der genannten Komplexe mit • einem Gehalt an Platin von 40,7^ "beträgt 4,91 g; die Ausbeute, bezogen auf Platin, beträgt 91,5^·

Den 4,60 g des hergestellten Gemisches der Platinkomplexe (9,60 mMol), die in ungefähr 70 ml Wasser suspendiert werden, setzt man 3,05 g Silbermalonat (9,60 mMol) zu. Das Reaktionsgemi sch wird in der Dunkelheit unter Erwärmung auf 40°C innerhalb von 6 Stunden gemischt. Das ausgeschiedene Gemisch von AgCl und AgI wird abfiltriert. Das Filtrat wird mit aktivierter Kohle vermischt. Nach der Trennung der Kohle durch Filtrierung wird das Filtrat

in-Vakuum eingedampft und das Endprodukt wird durch. Zusatz von Alkohol und Aceton niedergeschlagen. Der ausgeschiedene Stoff wird mit trockenem Äther gewaschen und in einem VakuuiD-ExsiKkator über PpO₁. getrocknet. Die Produktausbeute beträgt 3,16 g , 68%, berechnet auf K fPt Cl JHH J'. Gefundener Pt 46,6; K 6,6 ; C 23,4; H 4,0. C_gH XO Pt. Berechnet, %:Pt 47,0; N 6,8; C 23,1; H 3,9-Beispiel 21

Herstellung von S(-)-Mälatoammin(tetrahydrofurfurylamin)platin(II)

[pt(S(-)-OOCH(OH)CH₂C00)NH₃(C₄H₇OCH₂NE₂)]-H₂0 .

Die Synthese dieser Verbindung erfolgt in ähnlicher Weise wie die Synthese der Verbindung, die in Beispiel 20 beschrieben ist. In die Austauschreaktion mit dem Gemisch l<j der Dihalogenokomplexe von Platin wird S(-)-Silbermalat eingeführt. Das Endprodukt erhält man in einer Ausbeute von 59%, berechnet auf KfPtCl₃NH₃]. Gefunden,%: Pt 41,6; N 5,9; C 23,9; Ή 4,1. C₉H₁₀N₂O₇Pt. Berechnet,%-. Pt 42,1; N 6,0; C 23,3; H 4,4. Die Antitumoraktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde an einer Reihe von Stämmen der überimpften Solidgeschwulste und Leukose der Mäuse: bei Plasmozytom MOPC-406, bei lymphoider Leukose L-1210, bei Hämozytobiastose La, bei Hepatom 22a und bei Adenokarzinom der Milchdrüse Ca-755 untersucht.

Als Kriterium für die Antitumoraktivität bei Leukosen - und bei asziten Formen von Geschwulsten diente die Vergrößerung der Lebensdauer der behandelten Tiere (VLD %)

100

T- durchschnittliche Lebensdauer der behandelten Tiere, C - durchschnittliche Lebensdauer der Kontrolltiere und bei solidem Geschwulst - die Bremsung des Wachstums des Geschwulstes (B¹AG %)

BWG% = . 100

au

C - Umfang, aer Geschwülste ic der Gruppe der behandelten Tiere ,

K - Umfang der Geschwülste in der Kontrollgruppe.

Die Untersuchungen führte man an Liniennfäusen und ihren Hybriden der ersten Generation durcn. Zum Vergleich wurde die Antitumoraktivität des cis-Dichlorodiamminplatin(II) untersucht (DDP). Die Verbindungen wurden den Tieren intraperitoneal in 5>%er Glukoselösung einmal bzw. einmal täglich während 5 Tage zu den Terminen eingeführt, die bei Untersuchungen an den entsprechenden Geschwulsten festgelegt werden. DDP wurde auf die gleiche Weise in einer 0,9%gen NaCl-Lösung eingeführt. Die erzielten Ergebnisse sind in Tabelle 1 angeführt.

Tabelle 1

Antitumoraktivität der gemischten Platin(II)-Carboxylatokomplexe

lfd. Bereich der Tage der

Nr. Bezeichnung der Verbindung optimalen Behand-

Dosen lung mg/kg

1. MalonatoamminCcyclopropylamin) platin(II) gemäß Beispiel 1

2. (Hydroxymalonato)ammin(cyc lo-

butylamin)platin(II) gemäß Beispiel 3

3. MalonatoamminCcyclopentylamin)platin(II) gemäß Beispiel 6

4. S(-)-Malatoammin(cyclopentylamin)platin(II) gemäß Beispiel 4-

5. -RS-MalatoamminCcyclopenty-

lamin)platin(II) gemäß Beispiel 5

60-70	2
60	7
15-25	2-6
60	2
25	2-6
20	2-6
40-60	2
50	7
15-20	2-6
60-80	2
20	7-11
15-25	2-6

20-25

2-6

-as-

- 2* Fortsetzung der Tabelle 1

12 34

6. Succinatoammin(cyc.lohexy- 150 - 2 lamin)platin(II) gemäß Beispiel 30 2-6

15

7. S(-)-Malatoammin(tetrahydro- 20-40 2-6 furfurylamin)platin(II) gemäß

Beispiel 21

8. Cis-DichlorodiamminplatinClI) 3 1-5 (bekannte Verbindung DDP) 8 1

2 2-5

5 3 "

8 2

Portsetzung der Tabelle 1

Lfd. Vergrößerung der Lebensdauer^ Ψ> ~ ^re~ms"ung"~

Nr des Wachs

^HeP^atom
22a L-1210 La MOPC-406

Ca-755,% _{r 5} g. _{7 8 9}

1. 48 -. 177 (1/6)

150 (1/6) 85 (0/6) 39 29 268 (2/6) 89

2. 71 -

100

70

3. 45 - 300(5/6)

329 (3/6) 140 (2/6) 36 21 280 (3/6) 76

Fortsetzung aer Tabelle I

4.

101

225	(4/6)	-	(2/6)	195
5. 322	(2/6)	156
5.		120
	108
7. 340	120

113

310	(5/6)	96
356	(3/6)	95
327	(6/6)	72
350	(Vb)	95
—
280	(3/6)

8.

120 (0/6)

116

200

140 (0/6)

ANMERKUNGEN: In Klammern ist die Anzahl der ausgeheilten Tiere/Anzahl der Tiere im Versuch aufgeführt. Der Strich bedeutet, daß die Untersuchung nicht durchgeführt wurde.

Wie aus der Tabelle zu ersehen ist, weisen alle vorgeschlagenen Verbindungen eine starke Antitumoraktivität auf, was in einer wesentlichen Vergrößerung der Lebensdauer der Mäuse mit Leukose L-1210, MOPC-406 und Hepatom 22a sowie in einer starken Bremsung des Wachstums des soliden Geschwulstes, Adenokarzinom Ca-755» zum Ausdruck kommt; die Verbindung gemäß Beispiel 4 vergrößert außerdem wesentlich die Lebensdauer der Tiere bei Hämozytoblastose La. Hervorzuheben ist, "daß.die Verbindungen gemäß Beispielen 1,4, 5,6 und 21 die Genesung einer bestimmten Anzahl von Tieren (bis zu 100%) bei Plasmozytom

SI-'

MOPC-406 und die Verbindungen gemäß Beispielen 4,6,5 und 21 die Genesung eines Teils von Tieren bei Hepatom 22a herbeiführen. In Versuchen mit DDF wird keine Genesung der Tiere mit diesen Geschwulsten nachgewiesen. Maximal verträgliche Dosen sind in allen Untersucnungen der Komplexe bedeutend höher als bei DDP, was von ihrer niedrigere Molartoxizität zeugt. Die maximal verträglichen Dosen bei einmaliger Einführung liegen im Bereich von 50 bis 150 mg/k^ (für DDP 8 mg/kg) und bei einer fünftägigen Kur in einem Bereich von dO bis 40 mg/kg (für DDP 3 mg/kg).

Somit weist die erfindungsgemäße Gruppe von Verbindungen eine hohe Antitumoraktivitat auf und hat ihre Eigenarten in der Antitumorwirkung.

Hervorzuheben ist, daß ein wichtiger Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungen ihre hohe Löslichkeit in Wasser und wässerigen Lösungen ist, die für Injektionen verwendet werden, während die meisten der bekannten Platinkomplexe, die die Antitumoraktivität aufweisen, in Wasser wenig beziehungsweise fast unlöslich sind.

Industrielle Anwendbarkeit

Gemischte Platin-Carboxylatokomplexe können erfindungsgemäß in der pharmazeutischen Industrie für die Gewinnung pharmazeutischer Kompositionen auf ihrer Grundlage verwendet werden, die in der Medizin bei der Behandlung von bösartigen Tumoren und Leukosen zum Einsatz kommen.

Claims

P -A T χ. Ή TAN SPRUCH E. I. Gemischte Platin(II)-Carboxylatokomplexe, dadurch gekennzeichnet, daß sie die allgemeine Formel

Il

aufweisen,

worin R für Tetrahydrofurfuryl beziehungsweise

ti

cyclö-C R 2_n_i steht, wobei R" - H, Alkyl, Hydroxygruppe

bedeu .et, η = 3-6 ist.

R· für - CH₂-, -CH₂-CH₂-, -CH(OH)-, -CH(OH)-CH₂-, -CH(OH)-CH(OH)- steht

2. Gemischter Platin(II)-Carboxylatokomplex

nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß er in der allgemeinen Formel R -CyCIo-C₁-H₀ und

B1 CH(OH)-CH₂- aufweist.

5 9 I)-CH₂-

3. Gemischter Platin(II)-Carboxylatokomplex nach Anspruch 1,dadurch gekennze ichne t , daß er in der allgemeinen Formel

R' CH(OH)-CH₂ -

aufweist

3 4 9 O 6 A O

ι*. Gemischter Platin (II)-Carboxylatokomplex nach Anspruch !,dadurch gekennzeichnet, daß er in der allgemeinen Formel

E - CyCIo-C₁-E^
R· - -CH^- aufweist.

5· Verfahren zur Herstellung von gemischten Platin (II)-Carboxylatokomplexen nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß es vorsieht:
1) Umsetzung des Kaliumtrichloroamminplatinatdl)

der Formel KlPtClJUHJ mit Kaliumiodid in einem wässerigen Medium bei einem Molverhältnis von 1:4 bis 1:6;

2) Einwirkung auf das erhaltene P.eaktionsgemisch mit Tetrahydrofurfurylamin beziehungsweise Amin der Formel ^cJ^clo~^c _n ^R"₂n-l~^m2' ^worin η = 3-6, R" = H, Alkyl, Hydroxygruppe, unter Anfallen eines Gemisches von Platinkomplexen eis- [PtI₂M₃A] und eis- [ptlClNH^AJ, worin A - das genannte Amin ist;

3) Umsetzung des angefallenen Gemisches der Komplexe

Oit Silbersalz einer Dicarbonsäure der Formel Ag₂(OOC — ß» COO), worin

Rt CH₂-, -CH₂-CH₂-, -CH(OK)-, -CH(OH)-CH₂-,

-CH(OH)-CH(OH)-, in wässerigem Medium ist.

6. Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung des Kalium trichloroamminplatinats(ll) mit dem Kaliumiodid "bei Raumtemperatur durchgeführt wird.

7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung des Gemisches der Platinkomplexe mit dem Silbersalz in aer Stufe(3)

bei einer Temperatur von 20 bis 45⁰C durchgeführt wird.

δ. Verfahren nach Anspruch 5 bis 7, dadurch geke nnzei chnfct, daß die Umsetzung des Gemisches der Platinkomplexe mit dem Silbersalz in der Stufe (3) bei einem Molverhältnis durchgeführt wird, das gleich beziehungsweise nahe dem stöchiomfertischen Verhältnis ist.