FI79713C

FI79713C - Foerfarande foer framstaellning av karboxylatplatina(ii)blandkomplex med aktivitet mot tumoerer.

Info

Publication number: FI79713C
Application number: FI853580A
Authority: FI
Inventors: Petr Alexandr Cheltsov-Bebutov; Alexandr Nikolaevic Kravchenko; Robert Nikolaevich Schelokov; Alexandra Leonidovn Konovalova; Mikhail Alexeevich Presnov; Viktor Borisovich Ivanov
Original assignee: Inst Obschei I Neoorganichesko; Onkologi N Ts Ak Med V
Priority date: 1984-01-23
Filing date: 1985-09-18
Publication date: 1990-02-12
Also published as: GB2163163A; FI853580L; DE3490640T1; US4748254A; FI853580A0; CH665421A5; DE3490640C2; FI79713B; GB2163163B; GB8521525D0; WO1985003296A1; JPH0247999B2; JPS61500909A

Description

1 79713

Menetelmä karboksylaattiplatina(II)sekakompleksien valmistamiseksi, joilla on kasvaimien vastainen aktiviteetti

Keksinnön kenttä 5 Tämä keksintö koskee kompleksisia platinayhdistei- tä ja tarkemmin ilmaistuna menetelmää karboksylaattiplatina (II) sekakompleksien valmistamiseksi.

Karboksylaattiplatina(II)sekakompleksit ovat biologisesti aktiivisia yhdisteitä, joilla on kasvainten vas-10 täinen vaikutus.

Keksinnön tausta

Alalla tunnetaan eräs kompleksinen platinayhdiste, nimittäin cis-diklooridiammiiniplatina(II) (DDP) £B. Rosenberg, L. Van. Camp, J. E. Trosko, V. H. Mansour, "Platinum 15 Compounds; A New Class of Antitumor Agents", Nature 222 (1969) 385 (Macmillan (Journals) Ltd., Lontoo)_7.

Tällä platinayhdisteellä on kaava H^N /Cl "p/ / \ H3N ^ Cl ja se osoittaa suurta kasvainten vastaista aktiivisuutta.

25 Sillä on huomattavan laaja vaikutusspektri eri laisten kasvainten suhteen, aktiivisuutta nopeasti kasvavien ja hitaasti kehittyvien neoplasmojen suhteen samoin kuin aktiivisuutta paitsi varhaisessa vaiheessa olevien (pienikokoisten) neoplasmojen myös kunnolla kehittynei-30 den ja jopa pitkälle kehittyneiden ja levinneiden neoplasmojen suhteen; sille on myös ominaista tyypillisen spesifisyyden puuttuminen.

Kuten kaikilla kasvainten vastaisilla yhdisteillä DDPillä on kuitenkin neoplasmoihin kohdistuvan vaikutuk-35 sen lisäksi toksinen vaikutus elimistöön, joka vaikutus rajoittaa siten tämän yhdisteen antamista ja pakottaa 2 79713 usein keskeyttämään hoidon yhdisteen munuaiseen kohdistuvan toksisen vaikutuksen vuoksi. Tämän platinakomplek-sin LD^Q-arvo (annos, jolla 50 % koe-eläimistä kuolee) on sama hiirille ja rotille - noin 13 mg/kg /M.A. Presnov, 5 A.L. Konovalova, V.P. Koral'chuk, "Complex Compounds of Platinum in Chemotherapy of Malignant Tumors", Vestnik AMN SSSR 1979, n:o 2, 72 (Medioina, MoskovaJJ7.

Lisäksi DDP:n riittämätön liukoisuus veteen (0,25 p-% 25°C:ssa) vaikeuttaa tämän valmisteen kliinistä 10 käyttöä ja tekee mahdottomaksi kasvaimen paikallisen käsittelyn liuoksella, jossa tämän valmisteen pitoisuus on korkea.

Alalla tunnettuja ovat myös platina (II)dikloori-kompleksit, jotka sisältävät kaksi primaarista alisyklis-15 tä amiinimolekyyliä alkaen syklopropyyliamiinista ja päättyen syklo-oktyyliamiiniin ja jotka myös osoittavat kasvainten vastaisia ominaisuuksia ja vastaavat kaavaa 20 I .^CH-H2Nv .Cl CH2"^ Vtx \ 25 -H2N Cl ch2 jossa n on 1-6 [T.A. Connors, M. Jones, W.C.J. Ross, P.D. Braddock, A.R. Khokhar, M.L. Tobe, "New Platinum 30 Complexes with Antitumor Activity", Chem.-Biol. Interaction 5 (1972) 421-422 (Elsevier, Alankomaat); P.D. Braddock, T.A. Connors, M. Jones, A.R. Khokhar, D.H. Melzack, M.L. Tobe, "Structure and Activity Relationships of Platinum Complexes with Antitumor Activity", Chem.-35 Biol. Interaction 11 (1975) 153 (Elsevier, Alankomaat)_/.

Hiirien ADJ/PC6A transplantoidulla plasmosytoomalla 3 79713 testattaessa nämä kompleksit osoittavat suurta kasvaimen vastaista aktiivisuutta; vaikutuksen suurin selektiivi-syys havaitaan syklopentyyli- ja sykloheksyyliamiinia sisältävien kompleksien tapauksessa /terapeuttiset indek-5 sit (TI = LD^Q-arvon suhde inhibitoriseen annokseen (ID), joka vähentää kasvaimen kasvua 90 %; TI = LD^q/ID^q) ovat 200 ja yli 267, vastaavassa järjestyksessä^. Nämä erittäin korkeat terapeuttisen indeksin arvot ovat antaneet aiheen cis-/PtCl2 (syklo-C5HgNH2)7:n kliinisiin testeihin 10 /ks. J.M. Hill, E. Loeb, A. Pardue, A. Khan, J.J. King, C. Aleman, N.O. Hill, "Platinum Analogs of Clinical Interest", Cancer Treatment Reports 63 (1979), n:o 9-10 (syys-lokakuu), 1510 ja 1512 (National Cancer Institute, Bethesda)_7.

15 Tämä yhdiste on kuitenkin suurin piirtein liukene maton veteen, josta syystä se tulisi antaa hienon seesa-miöljysuspension muodossa tai polyvinyylipyrrolidoni-stabiloidun kolloidisen vesiliuoksen muodossa. Yhdisteen antaminen näissä muodoissa on osoittanut, että se jää 20 suurin piirtein injektointikohtaan ja että terapeuttista vastetta tai sivuvaikutusta ei havaita lukuunottamatta öljysuspensiota annettaessa esiintyvää paikallista ärsytystä, mistä syystä lisätesteistä luovuttiin.

Myös kloridi-platina(II)sekakompleksi, joka sisäl-25 tää ammoniakkia ja syklopentyyliamiinia ja jolla on kaava cis-/PtCl2NH3 (syklo-CgHgNH2)_7, on alalla tunnettu (ks. GB-patenttijulkaisu 2 060 615A Cl. C 07 F 15/00, A 61 K 31/555, joka on julkaistu 1981) .

Yhdisteen hiirien ADJ/PC6A transplantoidulla 30 plasmosytoomalla suoritetut testit ovat osoittaneet, että yhdiste on hiukan myrkyllisempi kuin DDP (LD^g-arvot ovat 11,0 ja 13,0 mg/kg, tässä järjestyksessä) mutta saa aikaan 90 %:n inhibition kasvainten kasvussa kolme kertaa pienempänä annoksena kuin DDP ja lähes viisi kertaa 35 pienempänä annoksena kuin cis-/PtCl2 (syklo-C^HgNH2) (IDgg-arvot ovat 0,5, 1,6 ja 2,4 mg/kg, vastaavassa järjestyksessä) .

4 79713

Artikkelissa T.A. Connors, M.J. Cleare, K.R. Harrap, "Structure-Activity Relationships of Antitumor Platinum Coordination Complexes", Cancer Treatment Reports 63 (1979), n:o 9-10 (syys-lokakuu), 1501 (National Cancer Institute) on kuitenkin arvioitu tämän sekakompleksin etujen puuttu-5 misen vaikutusta verrattuna samat ligandit sisältäviin kantayhdisteisiin.

Mitä tulee liukenevuuteen 0,9-%:iseen NaCl:ään (noin 1 mg/ml) , kyseinen platinasekakompleksi ei eroa DDP:stä (ks. J.E. Schurig, W.T. Bradner, J.B. Huftalen, 10 G.J. Doyle, J.A. Gylys, "Toxic Side Effects of Platinum Analogs" teoksessa Cisplatin Current Status and New Developments, toim. A.W. Prestyako ja S.T. Crooke, Academic Press, New York, 1980, 228 ja 230).

Tämän platinan sekakompleksin syntetisointiin on 15 käytetty tunnettua sellaisten yhdisteiden valmistusmenetelmää, joka pohjautuu kompleksin K^PtCl^(NH^L7 vuorovaikutukseen syklopentyyliamiinin kanssa. Puhdistetun tuotteen saanto on 4,8 % (ks. edellä mainittua GB-pa-tenttijulkaisua).

20 Selostus keksinnöstä Tämän keksinnön päämääränä oli uusien platina(II)-karboksylaatti-sekakompleksien valmistus, joilla on kasvainten vastainen vaikutus ja jotka ovat vesiliuokoisia.

Tämä päämäärä saavutetaan valmistamalla uus;.a 25 karboksylaatti-platina(II)sekakomplekseja, joiden yleinen kaava on

O

II

o_c 30 R-H2Nv / \

Pt R' H3N' \0_/

II

o 5 79713 jossa R on tetrahydrofurfuryyli tai syklo-CnR"2n_i, jossa substituentit R" tarkoittavat vetyä, alkyyliä tai hydrok-syyliä sillä edellytyksellä, että vähintään yksi substi-tuenteista R" on vety; n on 3-6; ja R' on -CH2-, -CH2-CH2-, 5 -CH(OH)-, -CH(OH)-CH2- tai -CH(OH)-CH(OH)-.

Tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on huomattava kasvainten vastainen vaikutus moniin hiiren tuumorien ja leukoosien transplantaattikantoihin, mikä ilmenee tuumorien kasvun inhibitiona ja leukoosia sairastavien eläin-10 ten eliniän huomattavana pitenemisenä. Tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on se etu, että ne liukenevat hyvin veteen ja niillä on suurempi kasvainten vastainen vaikutus ja alhaisempi myrkyllisyys on cis-dikloroamminplatinalla.

Menetelmä tämän keksinnön mukaisten karboksylaatti-15 platina(II)-sekakompleksien valmistamiseksi käsittää seu-raavat vaiheet: (1) kaliumtriklooriammiiniplatinaatti(II), jonka kaava on K^ttCl^NH, saatetaan reagoimaan kaliumjodidin kanssa vesiväliaineessa moolisuhteessa 1:4-1:6; 20 (2) näin saatu reaktioseos saatetaan reagoimaan amiinin RNH2 kanssa, platinakompleksien cis-ZJtICINHjAj ja cis-£PtI2NH347 seoksen saamiseksi, joissa kompleksiyh-disteissä A tarkoittaa mainittua amiinia; (3) näin saatu mainittujen kompleksiyhdisteiden seos 25 saatetaan reagoimaan vesiväliaineessa dikarboksyylihapon hopeasuolan kanssa, jonka kaava on

Ag2(OOC-R'-COO), jossa R' on -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(OH)-, -CH(OH)-CH2- tai -CH(OH)-CH(OH)-.

Komponenttien reaktio vaiheissa (1) ja (2) voidaan 30 toteuttaa huoneen lämpötilassa, kun taas komponenttien reaktio vaiheessa (3) toteutetaan edullisesti käyttäen lievää kuumennusta 45°C:n lämpötilaan.

Komponenttien reaktio vaiheessa (3) toteutetaan edullisesti stökiometrisessä tai lähellä stökiometristä 35 olevassa moolisuhteessa. Tämä johtaa puhtaamaan tuotteen syntymiseen.

6 79713 Tämän keksinnön mukainen prosessi on helposti toteuttavissa kaupallisessa mitassa, koska se on yksinkertainen eikä kulutua runsaasti energiaa.

Edellä esitetystä kaavasta nähdään, että tämän kek-5 sinnön mukaisissa yhdisteissä käytetään neutraaleina li-gandeina ammoniakkia ja tetrahydrofurfuryyliamiinia tai alisyklistä amiinia alkaen syklopropyyliamiinista (n = 3) ja päättyen sykloheksyyliamiiniin (n = 6), jotka ligandit liittyvät platinaan typpiatomin kautta ja miehittävät kaksi 10 cis-asemaa. Kaksihampaisena happoligandina tämän keksinnön mukaisissa yhdisteissä voi olla malonihappoanioni “OOC-CH2-COO- tai meripihkahappoanioni -OOC-CH2-CH2-COO-tai niiden hydroksijohdannaisista muodostunut anioni: hydroksimalonihappoanioni “OOC-CH(OH)-C00“, omenahappoanio- 15 ni “OOC-CH2-CH(OH)-COO- tai viinihappoanioni “OOC-CH(OH)-CH(OH)-COO-. Omenahappo-osan sisältävät yhdisteet voivat esiintyä kahtena geometrisena isomeerinä, joiden välisenä erona on hydroksyyliryhmän sijainti suhteessa kahteen erilaiseen amiiniin /rakenteet (a) ja (b)J, 20

O

R-H0N ^ O-C-CH - OH

>< I

HoN ^-0 C -CHo 25 "

O

(a)

O

tl R-H2N ^0 - c -ch2 30 \ ___^

Pt

H-jN ^ O - C -CH - OH

° n 0 (b) 7 79713 jossa R:llä on sama merkitys kuin edellä esitetyssä yleiskaavassa.

Synteesissä muodostuu lähes yhtä suuret määrät näitä isomeerejä. Kiraalisuuskeskuksia sisältävien happo-5 jen (omenahapon, viinihapon) anioneja sisältävien kompleksien syntetisointiin voidaan käyttää sekä näiden happojen optisesti aktiivisia, luonnossa esiintyviä muotoja ^(S)-(-)-omenahappoa ja (R, R) - (+ ) -viinihappoa/ että raseemisia happoja samoin kuin viinihapon meso-muotoa.

10 Neutraalien ligandien sijainti kaikissa komplek seissa cis-asemassa toisiinsa nähden on seurausta niiden valmistusmenetelmästä, ja sitä vaatii kuusi- tai seitse-mänatomisen renkaan muodostavien dikarboksyylihappo-osien kaksihampainen koordinoituminen. Tätä kokoa olevat 15 kelaattirenkaat voivat sulkeutua kompleksissa ainoastaan cis-asemissa. Dikarboksyylihappo-osien kaksihampaisen koordinaation yhdisteissä todistaa deprotonoituneiden koordinoituneiden ryhmien -COO värähtelyjä vastaavien piikkien esiintyminen yhdisteiden IR-spektreissä 20 (1600 cm "* :n tienoilla).

Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat hieno-kiteisiä, valkoisia tai harmahtavanvalkoisia jauheita, jotka liukenevat erittäin hyvin veteen, fysiologiseen NaCl-liuokseen ja glukoosin vesiliuoksiin (kompleksien 25 liukoisuus on yli 200 mg/ml). Tämä hyvä vesiliukoisuus on poikkeuksellista sellaisten platina (II)-kompleksien tapauksessa, jotka eivät sisällä helposti vedellä substituoituvia happoryhmiä tai liuoksessa ionisoituvia sivuryhmiä ja jotka eivät ole elektrolyyttejä, ja muo-30 dostaa tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden arvokkaan ominaisuuden. Yhdisteet ovat stabiileja säilytettäessä niitä pimeissä paikoissa 0 - +5°C:n lämpötilassa (jääkaapissa) .

Esimerkkeinä tämän keksinnön mukaisista yhdis-35 teistä voidaan mainita malonaattiammiini (syklopropyyli-r amiini)platina (II), malonaattiammiini(syklobutyyliamiini)- 8 79713 platina(li), (hydroksimalonaatti)ämmiini(syklobutyyliamii-ni)platina(II), malonaattiammiini(syklopentyyliamiini)-platina(II), (hydroksimalonaatti)ämmiini(syklopentyyliamiini) platina (II) , (S)-(-)-malaattiammiini(syklopentyy-5 liamiini)platina(II), (RS)-malaattiammiini(syklopentyyliamiini) platina ( II ) , (R,R)-(+)-tartraattiammiini(syklopen tyyliamiini) platina (II) , raseeminen tartraattiammiini-(syklopentyyliamiini)platina(II), meso-tartraattiammiini-(syklopentyyliamiini)platina(II), sukkinaattiammiini(syk-10 lopentyyliamiini)platina(II), malonaattiammiini(syklohek-syyliamiini)platina(II), (hydroksimalonaatti)ämmiini(syk-loheksyyliamiini)platina(II), (S)-(-)-malaattiammiini(syk- loheksyyliamiini)platina(II), sukkinaattiammiini(syklohek-syyliamiini)platina(II), (S)-(-)-malaattiammiini(2-metyy-15 lisykloheksyyliamiini)platina(II), (S)-(-)-malaattiammiini (3-metyylisykloheksyyliamiini)platina(II), (S)-(-)- malaattiammiini(4-metyylisykloheksyyliamiini)platina(II), (S)-(-)-malaattiammiini(4-hydroksisykloheksyyliamiini)-platina(II), malonaattiammiini(tetrahydrofurfuryyliamiini)-20 platina(II) ja (S)-(-)-malaattiammiini(tetrahydrofurfuryyliamiini) platina (II) .

Yhdisteiden valmistus tämän keksinnön mukaisella menetelmällä voidaan esittää seuraavan kaavion avulla: 9 79713

Cl Cl Y C1 K \' KI ^ K X r-nh, H3N"^ Cl \ LH3N 1 _ 5 " V, 71

\ X

Pt / v h3n i_ 10 R-H2N Cl ^ Pt "'" ISL^C^ ^ I Ag(OOC-R'-COO) \ _\ 1 ^ 15 Y AgI, AgCl R-H0N I /

Pt / ° X \ / O - c H^N I' R - H-N / R' 20 -5* 7^0 -

H3N S

jossa R,R", n ja R' tarkoittavat samaa kuin edellä.

Synteesin ensimmäisessä vaiheessa kaliumtrikloro-25 amminplatinaatti(II):n K/ptCl3NH^7 annetaan reagoida ve- siväliaineessa kaliumjodidin kanssa moolisuhteessa 1:4-1:6.

Tuloksena oleva reaktioseos käsitellään sitten edellä määritellyllä amiinilla, jolloin saadaan kellanruskeata di jodikompleksin cis-/_FtI2NH3 (R-NH2F7 ja jodi-30 kloorikompleksin cis-/JPtCHNH3 (R-NH2f7 seosta 75-90 %:n saannolla. Moolisuhteen K/FtCl3NH J7: KI ollessa vaiheessa (1) edellä mainittua arvoa suurempi tai pienempi vaiheessa (2) välituotteena saatavasta dijodi- ja jodi-kloorikompleksin seoksesta tulee vahvasti sivutuotteiden 35 kontaminoima. Tuloksena olevan kompleksien seoksen annetaan reagoida edellä mainitun hopeasuolan kanssa.

10 7971 3

Reaktion päätyttyä AgClrn ja Agl:n seos erotetaan suodattamalla, suodos väkevöidään haihduttamalla alipaineessa, ja haluttu tuote saostetaan alkoholilla, asetonilla tai jollakin muulla sopivalla orgaanisella liuottimena.

5 Tämän keksinnön mukainen menetelmä tekee mahdolliseksi tuottaa haluttuja yhdisteitä riittävän puhtaina ja hyvällä saannolla (jopa 70 %:n saannolla lähtöaineena käytettävän K/PtCl^NH^7 :n määrästä laskettuna).

Kaikki tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä 10 käytettävät reagenssit ovat tunnettuja aineita, joita on helposti saatavissa.

Paras tapa keksinnön toteuttamiseksi

Suurin kasvainten vastainen aktiivisuus tämän keksinnön mukaisista yhdisteistä on (S)-(-)-malonaatti-15 ämmiini(syklopentyyliamiini)platina(II):11a £Pt((S)-(-)-OOCCH(OH)CH2C00)NH3(syklo-CgHgNH^J ·*H20:11a.

Tämä yhdiste valmistetaan antamalla K/PtCl0NH-7:n •J Z> reagoida KI:n kanssa vesiväliaineessa moolisuhteessä 1:4,5.

20 Tuloksena oleva reaktioseos käsitellään sitten syklopentyyliamiinilla, jolloin saadaan platinakomplek-sien cis-/PtI2NH3 (syklo-C^HgNH2)J7 ja cis-/PtIClNH3(syklein ^HgNH2)_7 seos. Näin saadun platinakompleksien seoksen annetaan sitten reagoida vesiväliaineessa hopea-(S)-(-)-25 malaatin kanssa moolisuhteessa 1:1. Takaisin saatujen hopeasuolojen erottamisen ja alipaineessa suoritetun suodoksen väkevöinnin jälkeen lopputuote eristetään asetonilla saostamalla.

Optimiannoksia käytettäessä (S)-(-)-malaatto-30 ämmin(syklopentyyliamiini)platina(II) takaa sen, että jopa 100 % eläimistä, joilla on plasmosytooma MOPC-406, ja jopa 66 % eläimistä, joilla on hepatooma 22a, paranee; se saa myös aikaan huomattavimman eläinten, joilla on leukemia L-1210 ja hemosytoblastoosi La, eliniän 35 pitenemisen (195 % ja 113 %, vastaavassa järjestyksessä) .

11 7971 3

Paremman käsityksen antamiseksi tästä keksinnöstä alla esitetään joitakin erityisesimerkkejä, jotka valaisevat yhdisteiden valmistusta, ominaisuuksia ja käyttökelpoisuutta.

5 Esimerkki 1

Malonaattoammin(syklopropyyliamiini)platina(II):n valmistus /pt ( oocch2coo) nh3 (sykio-c 3h5nh2 )_7

Liuokseen, joka sisältää 9,00 g (25,2 mmol) 10 K/ PtC13NHy/:a 60 ml:ssa vettä, lisätään 20,9 g (126 mmol) KI:tä (moolisuhde 1:5). Liuos pidetään pimeässä 30 minuuttia, ja siihen lisätään sekoittaen 1,72 g (30,1 mmol; 25 % ylimäärin) syklopropyyliamiinia 3 ml:ssa vettä. Muodostuva keltainen sakka erotetaan suodattamalla ja 15 pestään laimealla suolahapolla ja sen jälkeen vedellä. Yhdiste kuivataan pimeässä P20^:llä vakuumieksikkaatto-rissa. Tulokseksi saadaan kompleksien cis-/PtIClNH3(syk-1o-C3H5NH2)7 ja cis-/PtI2NH3 (syklo-C^H^NI^ )_7 seos saannon ollessa 9,56 g. Platinapitoisuus on 41,3; platinan 20 pohjalta laskettu saanto on 80 %.

Suspensioon, joka sisältää 4,50 g (9,53 mmol) syntynyttä platinakompleksien seosta noin 100 ml:ssa vettä, lisätään 3,03 g (9,53 mmol) hopeamalonaattia. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa pimeässä 4 tun-25 tia hopeahalogenidien täydelliseen saostumiseen asti. AgClrä ja Agl:tä sisältävä sakka erotetaan suodattamalla, suodosta sekoitetaan aktiivihiilen kanssa, ja hiilen poistamisen jälkeen suodos haihdutetaan alipaineessa pieneen tilavuuteen. Yhdiste eristetään saosta-30 maila se vesiliuoksesta etanolilla. Tuotteen eristämiseen on mahdollista käyttää myös asetonia ja alkoholin tai asetonin ja peroksideista puhdistetun eetterin seoksia. Talteensaatu valkoinen aine pestään etanolilla ja kuivataan P205:llä vakuumieksikkaattorissa 60°C:n 35 lämpötilassa. Tuotteen saanto on 2,56 g (76 % käytetyn dihalogeenikompleksien seoksen pohjalta lasketusta teo- 12 7971 3 reettisesta arvosta, 60 % K/PtCl3NH3.7:n pohjalta laskettuna) .

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C6H12N2O^Pt Todettu (%): Pt 52,3; N 7,5; C 18,5; H 3,6 5 Laskettu (%): Pt 52,4; N 7,5; C 19,35; H 3,25.

Esimerkki 2

Malaattoammin(syklobutyyliamiini)platina (II):n valmistus /Pt(OOCCH2C00)NH 3(syk1o-C 4 H ?NH 2 )7 10 Liuokseen, joka sisältää 3,52 g (9,84 mmol) K/PtCl3NH3)_7:a 25 ml:ssa vettä, lisätään 8,98 g (54,1 mmol) KI:tä (moolisuhde 1:5,5). Liuos pidetään pimeässä 25 minuuttia, ja siihen lisätään sekoittaen 0,77 g (10,8 mmol; 10 % ylimäärin) syklobutyyliamiinia 3 ml:ssa 15 vettä. Muodostuva ruskehtavankeltainen sakka erotetaan suodattamalla ja pestään laimealla suolahapolla ja sen jälkeen vedellä. Yhdiste kuivataan pimeässä P2C,-:llä vakuumieksikkaattorissa, jolloin saadaan kompleksien cis-/PtIClNH3 (syklo-C4H9NH2)_7 ja cis-/~PtI2NH3 (syklo-20 C4HgNH2)_7 seos. Saanto on 3,73 g halogeenikompleksien seosta, jonka platinapitoisuus on 40,8 %; platinan pohjalta laskettu saanto on 79 %.

Suspensioon, joka sisältää 3,64 g (7,62 mmol) syntynyttä kompleksien seosta 80 mltssa vettä, lisätään 25 2,42 g (7,62 mmol) hopeamalonaattia. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa pimeässä 5 tuntia hopeahalogenidien täydelliseen saostumiseen asti. AgCl:ä ja Aglrtä sisältävä sakka erotetaan suodattamalla, suodosta sekoitetaan aktiivihiilen kanssa, ja sen jälkeen kun hiili on 30 poistettu suodattamalla, suodos haihdutetaan alipaineessa noin 10 ml:n tilavuuteen. Tuote erotetaan vesi-liuoksesta seostamalla se asetonilla, suodatetaan erilleen ja pestään asetonilla ja eetterillä. Tuloksena oleva valkoinen aine kuivataan P2Ot-:llä vakuumi-35 eksikkaattorissa. Saanto on 2,23 g (76 % käytetyn dihalogeenikompleksien seoksen pohjalta laskettuna, 60 % K/PtCl^H^:n pohjalta laskettuna.

13 7971 3

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C^H^N^^Pt Todettu (%): Pt 50,8; N 7,3; C 21,5; H 3,8

Laskettu (%): Pt 50,6; N 7,3; C 21,8; H 3,7.

Esimerkki 3 5 (Hydroksimalonaatto)ämmin(syklobutyyliamiini)- platina (II) :n valmistus /Pt (OOCCH (OH) COO) NH3 ( syklo-C^NH^J Tämä kompleksi valmistetaan samalla tavalla, joka on esitetty edellä esimerkin 2 mukaiselle yhdis-10 teelle. Vaihtoreaktioon platinadihalogeenikompleksien seoksen kanssa osallistuu hopeahydroksimalonaauti. Yhdiste eristetään vesiliuoksesta alkoholilla tai asetonilla saostamalla tai kiteyttämällä se suoraan väkevöi-dystä liuoksesta jäähdyttämällä. Saanto on 75 % käyte-15 tyn dihalogeenikompleksien seoksen pohjalta laskettuna, 59 % K/PtCl^NH^y:n pohjalta laskettuna.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C.yH.j 4N2C>3Pt Todettu {%): Pt 48,8; N 6,8; C 21,1; H 3,7

Laskettu (%): Pt 48,6; N 7,0; C 20,95; H 3,5.

20 Esimerkki 4 (S)-(-)-malaattoammin(syklopentyyliamiini)platinani) :n valmistus /Pt((S)-(-)-OOCCH(OH)CH2COO)NH3(syklo-C5HgNH2)J ·

Jh2o 25 Liuokseen, joka sisältää 8,00 g (22,4 mmol) K/PtCl^H^ :a noin 50 ml:ssa vettä, lisätään 16,71 g (100,8 mmol) KI:tä (moolisuhde 1:4,5). Liuosta pidetään pimeässä 25 minuuttia, ja siihen lisätään sekoittaen 2,29 g (26,9 mmol; 20 % ylimäärin) syklopentyyliamiinia 30 5 ml:ssa vettä. Reaktioseosta sekoitetaan 5 minuuttia.

Tuloksena oleva ruskehtavankeltainen sakka erotetaan suodattamalla, pestään laimealla suolahapolla ja vedellä ja kuivataan P203:llä vakuumieksikkaattorissa, jolloin saadaan cis-/PtIClNH3(syklo-CgHgNH2L7 :n ja cis-35 /ptI2NH3 (syklo-C3HgNH2)_7:n seos. Näiden kompleksien seoksen saanto on 9,94 g, platinapitoisuus 38,7 % ja platinan pohjalta laskettu saanto 88 %.

14 7971 3

Suspensioon, joka sisältää 4,50 g (8,93 mmol) syntynyttä platinan dihalogeenikompleksien seosta noin 100 ml:ssa vettä, lisätään 3,11 g (8,93 iranol) hopea-(S)-(-)-malaattia. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 5 pimeässä 5 tuntia hopeahalogenidien täydellisen saostu-misen varmistamiseksi.

Sen jälkeen kun hopeahalogenidisakka on erotettu suodattamalla, suodosta sekoitetaan aktiivihiilen kanssa, viimeksi mainittu poistetaan suodattamalla, ja 10 suodos haihdutetaan alipaineessa noin 10 ml:n tilavuuteen. Yhdiste saostetaan asetonia lisäämällä, sakka erotetaan suodattamalla ja pestään asetonilla ja kuivalla, peroksideja sisältämättömällä eetterillä, ja välittömästi tämän jälkeen se asetetaan vakuumieksikkaat-15 toriin P20^:llä kuivattavaksi.

Yhdiste on hygroskooppista; sitoutunut vesi ei ole täysin poistunut edes pitkän P2°5-,tuivauksen jälkeen. Kuivatun yhdisteen saanto on 2,84 g (72,7 % dihalogeenikompleksien seoksen pohjalta laskettuna, 64 % 20 K/PtCl^NH^?:n pohjalta laskettuna).

Alkuaineanalyysi yhdisteelle CgH^g^O,. <-Pt Todettu (%): Pt 44,6; N 6,5; C 24,9; H 4,5

Laskettu (%): Pt 44,5; N 6,4; C 24,7; H 4,4.

Esimerkki 5 25 (RS)-malaattoammin(sykiopentyyliamiini)platina- (II):n valmistus /Pt( (RS) -00CCH (OH) CH,COO)NH3 ( syklo-CjH.NH,).? · 4h2o Tämän yhdisteen synteesi toteutetaan samalla 30 tavalla kuin edellä esimerkissä 2 esitetyn yhdisteen synteesi sillä poikkeuksella, että reagenssina käytetään raseemisen omenahapon hopeasuolaa.

Myöhemmät toimenpiteet suoritetaan edellä olevan esimerkin 4 menettelyn mukaisesti.

35 Tuotteen saanto K/PtCl^NH^? :n pohjalta lasket tuna on 49 %.

is 7971 3

Alkuaineanalyysi CgH^l^O^ ,-Pt

Todettu (%): Pt 44,3; N 6,2; C 25,1; H 4,7

Laskettu (%): Pt44,5; N 6,4; C 24,7; K 4,4.

Esimerkki 6 5 Malonaattoammin(syklopentyyliamiini)platina (II) :n valmistus /Pt(OOCCH2COO)NH3(syklo-C5H9NH2)7 Tämän kompleksin valmistus toteutetaan samalla tavalla, joka on esitetty edellä esimerkin 4 mukaisen 10 yhdisteen synteesiä varten. Vaihtoreaktioon 4,00 g:n (7,93 mmol) kanssa dihalogeenikompleksien cis-/PtI2NH3~ (syklo-C3HgNH2)J7 ja cis-/PtIClNH3 (syklo-CgHgNH2)J7 seosta 70 ml:ssa vettä osallistuu 2,52 g (7,93 mmol) hopea-malonaattia. Seosta sekoitetaan pimeässä 45°C:n lämpö-15 tilassa 4 tuntia hopeahalogenidien täydelliseen saostu-miseen asti. Hopeahalogenidien erottamisen jälkeen suodosta sekoitetaan aktiivihiilen kanssa, viimeksi mainittu erotetaan suodattamalla, suodosta haihdutetaan alipaineessa, kunnes muodostuu viskoosi liuos, jäljelle 20 jäänyt vesi poistetaan kolmella alipainehaihdutuksella absoluuttisen etanolin kanssa, ja yhdiste saostetaan asetonia lisäämällä. Muodostuva valkoinen sakka pestään asetonilla ja kuivalla, peroksideja sisältämättömällä eetterillä. Aine laitetaan välittömästi vakuumieksik-25 kaattoriin ja kuivataan P20g:llä, koska märkä aine on hyvin hygroskooppista. Kuivatun aineen saanto on 2,49 g (81 % käytetyn dihalogeenikompleksien seoksen pohjalta laskettuna, 71 % K/PtClgNH^ :n pohjalta laskettuna) .

30 Alkuaineanalyysi yhdisteelle CgH1gN20^Pt

Todettu (%): Pt 49,0; N 7,3; C 23,9; H 4,1

Laskettu (%): Pt 48,7; N 7,0; C 24,0; H 4,0.

ie 7971 3

Esimerkki 7 (Hydroksimalonaatto)ämmin(syklopentyyliamiini)- platina (II):n valmistus /Pt(OOCCH(OH)C OONH3(syklo-CζΕgNH 2 )J 5 Tämän yhdisteen valmistus toteutetaan samalla tavalla kuin edellä esimerkissä 4 esitetyn yhdisteen syntetisointi. Vaihtoreaktioon platina-dihalogeeni-kompleksien seoksen kanssa osallistuu hopeahydroksi-malonaatti. Sen jälkeen kun hopeahalogenidit on pois-10 tettu ja reaktioseos käsitelty aktiivihiilellä, yhdiste eristetään väkevöidystä vesiliuoksesta asetonilla ja eetterillä saostamalla.

Tuotteen saanto K/PtCl^NH^?:n pohjalta laskettuna on 63 %.

15 Alkuaineanalyysi yhdisteelle CgH^^O^Pt

Todettu (%): Pt 47,2; N 6,6; C 23,0; H 3,6

Laskettu (%): Pt 47,0; N 6,8; C 23,1; H 3,9.

Esimerkki 8 (R,R)-(+)-tartraattoammin(syklopentyyliamiini)-20 platina (II) :n valmistus /Pt((R,R)-(+)-OOCCH(OH)CH(OH)COO)NH3(syklo- c5h9nh2)7-h2o Tämän yhdisteen valmistus toteutetaan samalla tavalla kuin esimerkissä 4 esitetyn yhdisteen synteesi. 25 Vaihtoreaktioon platinadihalogeenikompleksien seoksen kanssa osallistuu hopea-(R,R)-(-)-tartraatti.

Tuotteen saanto K/PtCl3NH3_7 :n pohjalta laskettuna on 57 %.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle CgH^N 2°7Pt 30 Todettu (%): Pt 41,8; N 6,0; C 23,6; H 4,5

Laskettu (%): Pt 42,1; N 6,1; C 23,3; H 4,4.

Esimerkki 9

Raseemisen tartraattoammin(syklopentyyliamiini)- platina (II) :n valmistus 35 /Pt (rasem-OOCCH (OH) CH (OH) COO) NH-j ( syklo- c5h9nh2)7-h2o 17 7971 3 Tämän yhdisteen valmistus toteutetaan samalla tavalla kuin edellä esimerkissä 4 esitetyn yhdisteen synteesi. Vaihtoreaktioon platina-dihalogeenikompleksien seoksen kanssa osallistuu raseemisen viinihapon hopea-5 suola. Tuotteen saanto on K/PtCl^NH^y:n pohjalta laskettuna 52 %.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle CgH^^O^Pt Todettu (%): Pt 41,7; N 6,0; C 23,7; H 4,6

Laskettu (%): Pt 42,1; N 6,1; C 23,3; H 4,4.

10 Esimerkki 10

Meso-tartraattoammin(syklopentyyliamiini)platina-(II):n valmistus ZPt(meso-OOCCH(OH)CH(OH)C00)NH 3(syklo-C 5H9NH2 )J · H2° 15 Tämän yhdisteen valmistus toteutetaan samalla tavalla kuin esimerkissä 4 esitetyn yhdisteen synteesi. Vaihtoreaktioon platinadihalogeenikompleksien seoksen kanssa osallistuu meso-viinihapon hopeasuola.

Tuotteen saanto K/PtCl^NH^:n pohjalta lasket-20 tuna on 61 %.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle CgH^lS^O^Pt Todettu (%): Pt 41,9; N 6,1; C 23,5; H 4,7

Laskettu (%): Pt 42,1; N 6,1; C 23,3; H 4,4.

Esimerkki 11 25 Sukkinaattoammin(syklopentyyliamiini)platina(II):n valmistus /Pt(OOCCH2CH2COO)NH3(syklo-C5H9NH2)J Tämän yhdisteen valmistus toteutetaan samalla tavalla kuin edellä esimerkissä 4 esitetyn yhdisteen 30 synteesi. Vaihtoreaktioon platina-dihalogeenikompleksien seoksen kanssa osallistuu hopeasukkinaatti.

Tuotteen saanto K/PtClgNHg/:n pohjalta laskettuna on 69 %.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C9H^gN2O^Pt 35 Todettu (%): Pt 47,0; N 6,6; C 26,4; H 4,5

Laskettu (%): Pt 47,2; N 6,8; C 26,2; H 4,4.

is 7971 3

Esimerkki 12

Malonaattoammin(sykloheksyyliamiini)platina(II):n valmistus /Pt(OOCCH2COO)NH3(syklo-CgH11NH2 )J 5 Liuokseen, joka sisältää 3,00 g (8,39 mmol) K/PtCl^NH^y^a 20 ml:ssa vettä, lisätään 5,57 g (33,6 mmol) KI:tä (moolisuhde 1:4). Liuosta pidetään pimeässä 20 minuuttia, ja siihen lisätään sitten sekoittaen 1,16 g (11,7 mmol) sykloheksyyliamiinia 5 mlrssa vettä.

10 Reaktioseosta sekoitetaan 5 minuuttia. Muodostuva ruskeh-tavankeltainen sakka erotetaan suodattamalla, pestään laimealla suolahapolla ja vedellä ja kuivataan P2Oc:llä vakuumieksikkaattorissa. Tulokseksi saadaan cis-^PtCHNH^-( sykio-CgHgNI^iT':n ja cis-/PtI2NH3 ( syklo-CgHgNJ^L? :n 15 seos. Seoksen saanto on 3,79 % ja tämän kompleksiseoksen platinapitoisuus on 39,7 %; platinan pohjalta laskettuna saanto on 92 %.

Suspensioon, joka sisältää 3,50 g (7,13 mmol) syntynyttä platina-dihalogeenikompleksien seosta noin 20 70 mlrssa vettä, lisätään 2,26 mmol (7,11 mmol) hopea- malonaattia. Seosta sekoitetaan pimeässä 40°C:n lämpötilassa 7 tuntia hopeahalogenidien täydelliseen saostu-miseen asti. Sen jälkeen kun hopeahalogenidisakka on erotettu suodattamalla, suodosta sekoitetaan aktiivi-25 hiilen kanssa, viimeksi mainittu poistetaan suodattamalla, ja suodosta haihdutetaan alipaineessa, kunnes muodostuu viskoosi liuos. Yhdiste saostetaan alkoholia ja asetonia lisäämällä. Tuloksena oleva valkoinen sakka pestään asetonilla ja eetterillä ja kuivataan P2Og:llä 30 vakuumieksikkaattorissa.

Tuotteen saanto on 2,21 g (75 % dihalogeenikomplek-sien seoksen pohjalta laskettuna, 69 % K/PtCl^NH^yJn pohjalta laskettuna).

Alkuaineanalyysi yhdisteelle CgH^gN20^Pt 35 Todettu (%): Pt 47,2; N 6,6; C 26,3? H 4,4

Laskettu (%): Pt 47,2; N 6,8; C 26,2; H 4,4.

19 7971 3

Esimerkki 13 (Hydroksimalonaatto)ämmin(sykloheksyyliamiini)-platina(II):n valmistus /Pt(OOCCH(OH)C00)NH3(syklo-CgH11NH2)J 5 Tämän yhdisteen valmistus ja eristys toteutetaan samalla tavalla, joka on esitetty edellä olevassa esimerkissä 12. Vaihtoreaktioon dihalogeenikompleksien seoksen kanssa osallistuu hopeahydroksimalonaatti.

Tuotteen saanto K/ptCl^NH^?:n pohjalta lasket-10 tuna on 64 %.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle CgH^g^O^Pt Todettu (%): Pt 45,3; N 6,5; C 25,4; H 4,2

Laskettu (%): Pt 45,4; N 6,5; C 25,2; H 4,2.

Esimerkki 14 15 (S) - (-) -malaattoaminin (sykloheksyyliamiini) plati na (II) :n valmistus /Pt((S)-(-)-OOCCH(OH)CH2COO)NH3(syklo-C6H11NH2)7 · h2o Tämän yhdisteen valmistus ja eristys toteutetaan 20 samalla tavalla, joka on esitetty edellä esimerkissä 12. Vaihtoreaktioon dihalogeenikompleksien seoksen kanssa osallistuu hopea-(S)-(-)-malaatti.

Tuotteen saanto K/PtClgNH^:n pohjalta laskettuna on 59 %.

25 Alkuaineanalyysi yhdisteelle ciQH22N2°6Pt

Todettu (%): Pt 42,0; N 6,1; C 26,2; H 5,0

Laskettu (%): Pt 42,3; N 6,1; C 26,0; H 4,8.

Esimerkki 15

Sukkinaattoammin(sykloheksyyliamiini)platina(II):n 30 valmistus /.pt (oocch2ch2coo)nh3 (sykio-c6H1 1nh2)7 Tämän yhdisteen valmistus toteutetaan samalla tavalla kuin edellä esimerkissä 12 esitetyn yhdisteen synteesi. Vaihtoreaktioon dihalogeenikompleksien seoksen 35 kanssa osallistuu hopeasukkinaatti.

Tuotteen saanto K/PtCl3NH.j7:n pohjalta laskettuna on 69 %.

20 7971 3

Alkuaineanalyysi yhdisteelle ciQH20N2°4Pt Todettu (%): Pt 45,5; N 6,7; C 28,0; H 4,9

Laskettu (%): Pt 45,7; N 6,6; C 28,1; H 4,7.

Esimerkki 16 5 (S)-(-)-malaattoammin(2-metyylisykloheksyyli- amiini)platina (II) :n valmistus /Pt((S)-(-)-00CCH(0H)CH2C00)NH3(2-CH3-syklO- C6H10NH2>-7-4H2°

Liuokseen, joka sisältää 4,00 g (11,7 mmol) 10 K<7PtCl3NH37 :a noin 25 ml:ssa vettä, lisätään 8,36 g (50,4 mmol) KI:tä (moolisuhde 1:4,5). Liuosta pidetään pimeässä 20 minuuttia, ja siihen lisätään sekoittaen 1,52 g (13,4 mmol) 2-metyylisykloheksyyliamiinia 5 mlrssa vettä. Reaktioseosta sekoitetaan 5 minuuttia. Tuloksena 15 oleva ruskehtavankeltainen sakka erotetaan suodattamalla, pestään laimealla suolahapolla ja vedellä ja kuivataan P203:llä vakuumieksikkaattorissa, jolloin saadaan cis-/PtCHNH3 (2-CH3-syklo-C6H10NH2)_7:n ja cis-/PtI2NH3 (2-CH3-syklo-CgH^0NH2)j7:n seos. Näiden komplek-20 sien seoksen saanto on 5,28 ja platinapitoisuus 36,7 %; platinan pohjalta laskettu saanto on 89 %.

Syntyneen platina-dihalogeenikompleksien seoksen ja hopea-(S)-(-)-malaatin välinen vaihtoreaktio ja lopputuotteen talteenotto toteutetaan edellä esimerkissä 4 25 kuvatulla tavalla.

Lopputuotteen saanto on 3,34 g (64 % laskettuna K/PtCl^H^in pohjalta) .

Alkuaineanalyysi yhdisteelle cii^23N2^5 5Pt Todettu (%): Pt 41,9; N 6,0; C 28,5; H 5,1 30 Laskettu (%): Pt 41,8; N 6,0; C 28,3; H 5,0.

Esimerkki 17 (S)-(-)-malaattoammin(3-metyylisykloheksyyli-amiini)platina(II):n valmistus /Pt((S)-(-)-OOCCH(OH)CH2COO)NH3(3-CH3-syklo-35 c6h10nh2L7-Jh2o Tämän yhdisteen valmistus toteutetaan samalla ta- 21 7971 3 valla, joka on esitetty esimerkin 16 mukaiselle yhdisteelle. Reagenssina platina-dihalogeenikompleksien seoksen valmistamiseksi käytetään 3-metyylisykloheksyyli-amiinia.

5 Lopputuotetta saadaan K/PtCl^NH^?:n pohjalta laskettuna 61 %:n saannolla.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle c-j-jH23N2°5 5Pt Todettu (%): Pt 42,0; N 6,1; C 28,0; H 5,2

Laskettu (%): Pt 41,8; N 6,0; C 28,3; H 5,0.

10 Esimerkki 18 (S)-(-)-malaattoammin(4-metyylisykloheksyyli- amiini)platina(II):n valmistus /Pt((S)-(-)-OOCCH(OH)CH2COO)NH3(4-CH3-syklo- C6H10NH2>7-iH2o 15 Tämän yhdisteen valmistus toteutetaan samalla tavalla, joka on esitetty esimerkin 16 mukaiselle yhdisteelle. Reagenssina platina-dihalogeenikompleksien seoksen valmistamiseksi käytetään 4-metyylisykloheksyy-liamiinia.

20 Lopputuotetta saadaan K/ptCl3NH37:n pohjalta laskettuna 65 %:n saannolla.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle £·|ΐΗ23Ν205 5Pt Todettu (%): Pt 42,1; N 5,9; C 27,9; H 5,1

Laskettu (%): Pt 41,8; N 6,0; C 28,3; H 5,0.

25 Esimerkki 19 (S)-(-)-malaattoammin(4-hydroksisykloheksyyli- amiini)platina(II):n valmistus /Pt((S)-(-)-OOCCH(OH)CH2COO)NH3(4-OH-syklo-

C6h10Nh2)7-82O

30 Tämän yhdisteen valmistus toteutetaan samalla tavalla kuin edellä esimerkissä 16 esitetyn yhdisteen valmistus. Reagenssina platina-dihalogeenikompleksien seoksen valmistamiseksi käytetään 4-hydroksisyklo-heksyyliamiinia.

35 Lopputuotetta saadaan K/PtCl3NH37:n pohjalta laskettuna 58 %:n saannolla.

22 7971 3

Alkuaineanalyysi yhdisteelle cioH22N2°7Pt Todettu (%): Pt 40,6; N 5,8; C 25,4; H 4,7

Laskettu (%): Pt 40,9; N 5,9; C 25,2; H 4,6.

Esimerkki 20 5 Malonaattoammin(tetrahydrofurfuryyliamiini)pla- tina(II):n valmistus /Pt(OOCCH2COO)NH3 (C4H7OCH2NH2)J Liuokseen, joka sisältää 4,00 g (11,2 mmol) K^PtCl^NH j.7 s a noin 25 ml:ssa vettä, lisätään 8,36 g 10 (50,4 mmol) KI:tä (moolisuhde 1:4,5). Liuos pidetään pimeässä 20 minuuttia, ja siihen lisätään sekoittaen 1,36 g (13,4 mmol) tetrahydrofurfuryyliamiinia 5 ml:ssa vettä. Reaktioseosta sekoitetaan 5 minuuttia. Tuloksena oleva keltainen sakka erotetaan suodattamalla, pestään 15 laimealla suolahapolla ja vedellä ja kuivataan P203:llä vakuumieksikkaattorissa, jolloin saadaan cis-/PtClINH3-(C4H7OCH2NH2)J:n ja cis-/PtI2NH3 (C4H OCHgNH^J :n seos.

Näiden kompleksien seoksen saanto on 4,91 g ja platinapitoisuus 40,7 %; platinan pohjalta laskettu 20 saanto on 91,5 %.

4,60 g:aan (9,60 mmol) näiden platinakompleksien seosta, joka oli suspendoitu noin 70 ml:aan vettä, lisätään 3,05 g (9,60 mmol) hopeamalonaattia. Reaktio-seosta sekoitetaan pimeässä 40°C:n lämpötilassa 6 tun-25 tia. Saostunut AgCl:n ja Agl:n seos erotetaan suodattamalla. Suodokseen sekoitetaan aktiivihiiltä. Sen jälkeen kun viimeksi mainittu on erotettu suodattamalla, suodos haihdutetaan alipaineessa ja lopputuote saoste-taan etanolia ja asetonia lisäämällä. Saostunut aine 30 pestään kuivalla eetterillä ja kuivataan P20^:llä vakuumieksikkaattorissa. Tuotteen saanto on 3,16 g eli 68 % K/PtCl3NH^7:n pohjalta laskettuna.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C8Hi6N2°5Pt Todettu (%): Pt 46,6; N 6,6; C 23,4; H 4,0 35 Laskettu (%): Pt 47,0; N 6,8; C 23,1; H 3,9.

23 7971 3

Esimerkki 21 (S)-(-)-malaattoammin(tetrahydrofurfuryyliamiini)-platina(II):n valmistus ^pt((s)-(-)-oocch(oh)ch2coo)nh3(c4h7och2nh2)7*h2o 5 Tämän yhdisteen valmistus toteutetaan samalla tavalla kuin edellä olevassa esimerkissä 20 esitetyn yhdisteen valmistus. Vaihtoreaktioon platina-dihalogeeni-kompleksien seoksen kanssa osallistuu hopea-(S)-(-)-malaatti. Lopputuotetta saadaan K/PtCl^NH^?:n pohjalta 10 laskettuna 59 %:n saannolla.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle CgH.jQ^O-^Pt Todettu (%): Pt 41,6; N 5,9; C 23,9; H 4,1

Laskettu (%): Pt 42,1; N 6,0; C 23,3; H 4,4.

Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden vaikutusta 15 kasvaimia vastaan on tutkittu monilla hiirien trans-plantoitujen kiinteiden tuumorien ja leukoosien kannoilla; plasmosytooma MOPC-406:11a, lymfoidinen leukoosi L-1210:lla, hemosytoblastoosi Lailla, hepatooma 22a:11a ja nisäkkään adenokarsinooma Ca 755:llä.

20 Kasvainten vastaisen aktiivisuuden arviointi perusteina käytettiin leukoosien ja tuumorien askyyt-tisten muotojen tapauksessa käsiteltyjen eläinten eliniän pitenemistä (ILS, %): 25 ILS % = — 100, jossa

C

T = käsiteltyjen eläinten keskimääräinen elinikä; C = vertailueläinten keskimääräinen elinikä; ja kiinteiden tuumorien tapauksessa tuumorin kasvun 30 inhibitiota (TGI, %):

K - O

TGI % = - 100, jossa

K

O = tuumorien tilavuus käsiteltyjen eläinten ryhmässä; 35 k = tuumorien tilavuus vertailuryhmässä.

Kokeet tehtiin samansukuisilla hiirillä ja niiden 24 7971 3 ensimmäisen polven risteytymillä. Vertailun vuoksi samanaikaisesti tutkittiin cis-diklorodiamminplatina(II):n (DDP) kasvainten vastaista vaikutusta. Yhdisteitä annettiin eläimille intraperitoneaalisesti 5-%:isessa glukoo-5 siliuoksessa kerran tai päivittäin 5 vuorokauden ajan niiden aikarajojen puitteissa, joita käytettiin vastaavien kasvainten kokeellisissa tutkimuksissa. DDP annettiin samalla tavalla 0,9-%:isessa NaCl-liuoksessa.

Näissä vertailukokeissa saadut tulokset esitetään alla 10 olevassa taulukossa 1.

Taulukko 1

Karboksylaattoplatina(II)sekakompleksien kasvainten vastainen aktiivisuus

Optimiannos- Käsit- 15 alue, telyaika N:o Yhdiste__mg/kg_(vrk) 12 3 4 1 2 3 4 5 6

Esimerkin 1 mukainen malo- 60-70 2 20 naattoammin(syklopropyy- 60 7 liamiini)platina (II) 1 5-25 2-6 2

Esimerkin 3 mukainen (hydrok- 60 2 simalonaatto)ämmin(syklo- 25 2-6 butyyliamiini)platina (II) 20 2-6 3 25 3. Esimerkin 6 mukainen malo- 40-60 2 naattoammin(syklopentyyli- 50 7 amiini)platina (II) 15-25 2-6 4

Esimerkin 4 mukainen (S)—(—)— 60-80 2 malaattoammin(syklopentyyli- 20 7-11 30 amiini)platina (II) 15-25 2-6 5

Esimerkin 5 mukainen (RS)- 20-25 2-6 malaattoammin(syklopentyyli- amiini) platina ( II) 6

Esimerkin 15 mukainen sukki- 150 2 35 naattoammin(sykloheksyyli- 30 2-6 amiini) platina (II) 25 7971 3 7. Esimerkin 21 mukainen (S)-(-)- 20-40 2-6 malaattoammin(tetrahydrofurfu- ryyliamiini) platina (II) 8. Cis-diklorodiamminplatina(II) 3 1-5 5 /tunnettu yhdiste (DDP)_7 8 1 2 2-5 5 3 ___8_2 (taulukko 1, jatkoa) Kasvaimen kasvun 10 N :o_Eliniän piteneminen (%)____inhibitio (%)

Hepatoo- _ma 22a L-1210 La MQPC-406_Ca-755_ J_5_6_7_8__9_ 1. - 48 177(1/6) 15 - 150(1/6) _85(0/6) 39 29 268 (2/6)_89 '_ 2. - 71 100 _-_-_-_-_70_ 20 3. - 45 - 300(5/6) 329(3/6) _140(2/6) 36 21 286 (3/6)_76_ 4. - 101 - 310(5/6) - - 356 (3/6) 25 _225(4/6) 195 1 13 327(6/6)_96_ 5. 322 (2/6) 156_ 350(4/6)_95_ 6. - 120 _=_108_=_=_72_ 7. 340(2/6) 120_ 280(3/6)_95_ 30 8. 116 200 - 140(0/6) 120(0/6) - _-_ -_3_3_95_ 35 Huomautus: Suluissa on esitetty parantuneiden eläinten lukumäärä jaettuna kokeeseen käytettyjen eläinten 26 7971 3 lukumäärällä. Merkki (-) merkitsee sitä, että mitään koetta ei suoritettu.

Kuten taulukosta ilmenee, kaikilla tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on voimakas kasvainten 5 vastainen vaikutus. Viimeksi mainittu näkyy hiirien, joilla on leukoosi L-1210, MOPC-406 ja hepatooma 22a, eliniän huomattavana pitenemisenä ja kiinteän kasvaimen adenokarsinooma Ca-755 kasvun voimakkaana inhibitiona. Lisäksi esimerkin 4 mukainen yhdiste pidentää huomatta-10 vasti eläinten, joilla on hemosytoblastoosi La, elinikää. Tulisi huomata, että esimerkkien 1, 4, 5, 6 ja 21 mukaiset yhdisteet takaavat tietyn eläinmäärän (jopa 100 %:iin asti) paranemisen plasmosytooma MOPC-406:n tapauksessa, kun taas esimerkkien 4, 5, 6 ja 21 mukai-15 set yhdisteet parantavat osan eläimistä, joilla on hepatooma 22a. DDP:llä suoritetuissa kokeissa eläinten, joilla oli näitä kasvaimia, paranemista ei havaittu. Kaikkien testattujen kompleksien suurimmat siedettävissä olevat annokset ovat huomattavasti suurempia kuin 20 DDP:n tapauksessa, mikä on osoituksena niiden pienemmästä moolisesta myrkyllisyydestä. Suurimmat siedettävissä olevat annokset ovat yhden ainoan kerran annettaessa 50-150 mg/kg (DDP:n tapauksessa 8 mg/kg) ja 5 vuorokauden hoitokuurissa 20-40 mg/kg (DDP:n tapauk-25 sessa 3 mg/kg).

Tämän keksinnön mukaisille yhdisteille on siis ominaista suuri kasvainten vastainen aktiivisuus, ja niillä on omat ominaispiirteensä kasvainten vastaisen vaikutuksen suhteen.

30 Tulisi myös huomata, että eräs tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden tärkeä etu on niiden hyvä liuke-nevuus veteen ja vesiliuokseen, joita käytetään ruiskeisiin, kun taas pääosa kasvainten vastaista aktiivisuutta osoittavista platinakomplekseista on niukasti veteen 35 liukenevia ja suurin piirtein liukenemattomia veteen.

27 7971 3

Keksinnön teollinen käyttökelpoisuus Tämän keksinnön mukaiset platinakarboksylaatto-sekakompleksit voivat olla käyttökelpoisia lääketeollisuudessa niihin pohjautuvien farmaseuttisten koostu-5 musten, joita käytetään lääketieteessä pahanlaatuisten kasvainten ja leukoosien hoitoon, valmistuksessa.

Claims

28 7971 3

1. Menetelmä platina(II)-karboksilaattisekakomplek-siyhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kasvaimien vastai- 5 nen aktiviteetti ja joiden yleinen kaava on 0 il R-H2N ^ 0-

10. Pt J·' HtN ^0-C J II o 15 jossa R on tetrahydrofurfuryyli tai Cn-sykloalkyyliryhmä, joka voi olla substituoitu yhdellä metyyli- tai hydroksyy-: liryhmällä; n on 3-6; R' on -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(OH)-, -CH(OH)-CH2- tai 20 -CH(OH)-CH(OH)-, tunnettu siitä, että 1. kaliumtriklooriammiiniplatinaatti(II), jonka kaava on K/PtCl^NH^, saatetaan reagoimaan kaliumjodidin kanssa moolisuhteessa 1:4 - 1:6 vesiväliaineessa; 25 2) näin saatu reaktioseos saatetaan reagoimaan amiinin R-NH2 kanssa, platinakompleksiyhdisteiden cis-£f»tI2NH3^7 ja cis-Z^tlClNH^A/ seoksen saamiseksi, joissa kompleksiyhdisteissä A tarkoittaa mainittua amiinia; ja 3. näin saatu mainittujen kompleksiyhdisteiden seos 30 saatetaan reagoimaan vesiväliaineessa dikarboksyylihapon hopeasuolan kanssa, jonka kaava on Ag2(OOC-R'-COO), jossa R' tarkoittaa samaa kuin edellä.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaliumtriklooriammiiniplati- 35 naatti(II):n reaktio kaliumjodidin kanssa suoritetaan huoneen lämpötilassa. 29 7971 3

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että platinakompleksiyhdisteiden seoksen reaktio hopeasuolan kanssa vaiheessa 3) suoritetaan 20-45°C:n lämpötilassa.

4. Jonkin patenttivaatimusten 1-3 mukainen menetel mä, tunnettu siitä, että platinakompleksiyhdisteiden seoksen reaktio hopeasuolan kanssa vaiheessa 3) suoritetaan stökiometrisessä moolisuhteessa tai lähellä sitä. 30 7971 3