DE10351021A1 - Carboplatin-artige Platin (II)-Komplexe - Google Patents
Carboplatin-artige Platin (II)-Komplexe Download PDFInfo
- Publication number
- DE10351021A1 DE10351021A1 DE10351021A DE10351021A DE10351021A1 DE 10351021 A1 DE10351021 A1 DE 10351021A1 DE 10351021 A DE10351021 A DE 10351021A DE 10351021 A DE10351021 A DE 10351021A DE 10351021 A1 DE10351021 A1 DE 10351021A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- carboplatin
- platinum
- derivatives according
- complexes
- diaminocyclohexane
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical class [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 29
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 4
- 190000008236 carboplatin derivatives Chemical class 0.000 claims abstract 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound NC1CCCCC1N SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L pentamethonium bromide Chemical compound [Br-].[Br-].C[N+](C)(C)CCCCC[N+](C)(C)C GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 39
- YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L carboplatin Chemical compound O=C1O[Pt](N)(N)OC(=O)C11CCC1 YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 20
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- NFOHLBHARAZXFQ-UHFFFAOYSA-L platinum(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pt]O NFOHLBHARAZXFQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 11
- -1 nitrate ions Chemical class 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- SSJXIUAHEKJCMH-PHDIDXHHSA-N (1r,2r)-cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound N[C@@H]1CCCC[C@H]1N SSJXIUAHEKJCMH-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 9
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 9
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 9
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 9
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- CUTCKBJFLZZDDX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorocyclobutane-1,1-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C(O)=O)CC(Cl)C1 CUTCKBJFLZZDDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- PNNCIXRVXCLADM-SKSSAGQDSA-L (1r,2r)-cyclohexane-1,2-diamine;platinum(2+);dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pt+2].N[C@@H]1CCCC[C@H]1N PNNCIXRVXCLADM-SKSSAGQDSA-L 0.000 description 4
- HVELAOQZAFXLRD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropan-2-yloxymethylbenzene Chemical compound BrCC(CBr)OCC1=CC=CC=C1 HVELAOQZAFXLRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLPNWTJXLKERCL-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxycyclobutane-1,1-dicarboxylic acid Chemical compound OC1CC(C(O)=O)(C(O)=O)C1 ZLPNWTJXLKERCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 229910021607 Silver chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-N cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 4
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M silver monochloride Chemical compound [Cl-].[Ag+] HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 101710134784 Agnoprotein Proteins 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 3
- OSQKNXLJUGYQHW-UHFFFAOYSA-N diethyl 3-phenylmethoxycyclobutane-1,1-dicarboxylate Chemical compound C1C(C(=O)OCC)(C(=O)OCC)CC1OCC1=CC=CC=C1 OSQKNXLJUGYQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 3
- CLSUSRZJUQMOHH-UHFFFAOYSA-L platinum dichloride Chemical compound Cl[Pt]Cl CLSUSRZJUQMOHH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 3
- 238000012982 x-ray structure analysis Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEEYQDPQYPWSMP-UHFFFAOYSA-N 3-chlorocyclobutane-1,1-dicarbonyl chloride Chemical compound ClC1CC(C(Cl)=O)(C(Cl)=O)C1 CEEYQDPQYPWSMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N Ethyl malonate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)OCC IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010033109 Ototoxicity Diseases 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M chloromercury Chemical compound [Hg]Cl RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- LXLCHRQXLFIZNP-UHFFFAOYSA-N cyclobutane-1,1-dicarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1(C(Cl)=O)CCC1 LXLCHRQXLFIZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 2
- HCVGFHCQRXXAGH-UHFFFAOYSA-N diethyl 3-hydroxycyclobutane-1,1-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(C(=O)OCC)CC(O)C1 HCVGFHCQRXXAGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N epibromohydrin Chemical compound BrCC1CO1 GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 230000021616 negative regulation of cell division Effects 0.000 description 2
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000262 ototoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 2
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 2
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 150000003464 sulfur compounds Chemical class 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 2
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- DIGQNXIGRZPYDK-WKSCXVIASA-N (2R)-6-amino-2-[[2-[[(2S)-2-[[2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2R,3S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[2-[[2-[[2-[(2-amino-1-hydroxyethylidene)amino]-3-carboxy-1-hydroxypropylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxybutylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1,5-dihydroxy-5-iminopentylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxybutylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]hexanoic acid Chemical compound C[C@@H]([C@@H](C(=N[C@@H](CS)C(=N[C@@H](C)C(=N[C@@H](CO)C(=NCC(=N[C@@H](CCC(=N)O)C(=NC(CS)C(=N[C@H]([C@H](C)O)C(=N[C@H](CS)C(=N[C@H](CO)C(=NCC(=N[C@H](CS)C(=NCC(=N[C@H](CCCCN)C(=O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)N=C([C@H](CS)N=C([C@H](CO)N=C([C@H](CO)N=C([C@H](C)N=C(CN=C([C@H](CO)N=C([C@H](CS)N=C(CN=C(C(CS)N=C(C(CC(=O)O)N=C(CN)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O DIGQNXIGRZPYDK-WKSCXVIASA-N 0.000 description 1
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010051779 Bone marrow toxicity Diseases 0.000 description 1
- 0 CC(*)(C1(C)*)C(C)(*)C1(C(O*(C)(*)O1)=O)*1=O Chemical compound CC(*)(C1(C)*)C(C)(*)C1(C(O*(C)(*)O1)=O)*1=O 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 1
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102000003792 Metallothionein Human genes 0.000 description 1
- 108090000157 Metallothionein Proteins 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 231100000366 bone marrow toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 208000003362 bronchogenic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000001804 chlorine Chemical class 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UGQDIOUBRRLHMW-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,1-diamine;platinum(2+) Chemical class [Pt+2].NC1(N)CCCCC1 UGQDIOUBRRLHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- LMBWSYZSUOEYSN-UHFFFAOYSA-N diethyldithiocarbamic acid Chemical compound CCN(CC)C(S)=S LMBWSYZSUOEYSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229950004394 ditiocarb Drugs 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002895 emetic Substances 0.000 description 1
- 238000003366 endpoint assay Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N ethidium bromide Chemical compound [Br-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005542 ethidium bromide Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229940014144 folate Drugs 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 231100000888 hearing loss Toxicity 0.000 description 1
- 230000010370 hearing loss Effects 0.000 description 1
- 208000016354 hearing loss disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000010982 kinetic investigation Methods 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 1
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 230000003039 myelosuppressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000017095 negative regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 208000027232 peripheral nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- FBEIPJNQGITEBL-UHFFFAOYSA-J tetrachloroplatinum Chemical compound Cl[Pt](Cl)(Cl)Cl FBEIPJNQGITEBL-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000032895 transmembrane transport Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000023747 urothelial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Die Erfindung betrifft Carboplatinderivate, Arzneimittel, enthaltend dieselben, sowie die Verwendung der Carboplatinderivate zur Herstellung von Arzneimitteln für die Tumortherapie.
Description
- Die zytostatische Wirkung von cis-Diammin(dichloro)platin(II) (Cisplatin), eines aufgrund der d8-Konfiguration des Metalls quadratisch-planaren Komplexes, wurde in den sechziger Jahren durch Zufall von B. ROSENBERG entdeckt. Er untersuchte den Einfluss schwachen Wechselstroms auf das Wachstum von Escherichia coli-Bakterien und verwendete dazu scheinbar inerte Platinelektroden. Das Ergebnis war eine Hemmung der Zellteilung ohne gleichzeitige Inhibition des Bakterienwachstums, was zur Bildung langer, fadenförmiger Zellen führte. Im Laufe der Untersuchungen stellte sich heraus, dass nicht der elektrische Strom selbst, sondern die in Spuren durch Oxidation der Platinelektrode gebildeten cis-konfigurierten Chlorokomplexe wie cis-Diammin(dichloro)platin(II) ("Cisplatin") oder cis-Diammin(tetrachloro)platin(IV) für diesen biologischen Effekt verantwortlich waren.
- Das seit 1978 zugelassene Cisplatin wird als Einzelpräparat oder in Verbindung mit anderen, synergistisch wirkenden Zytostatika wie Bleomycin, Vinblastin, Methotrexat, Adriamycin, Cyclophosphamid, Doxorubicin oder Ethidiumbromid gegen Hoden-, Ovarial-, Blasen- und Lungenkarzinome sowie gegen Tumore im Hals-Kopf-Bereich eingesetzt. Die deutlich gesunkene Mortalität bei Hoden- und Blasenkrebs ist zumindest teilweise auf die bis über 90 % angestiegenen Heilungschancen für diese Tumorarten zurückzuführen.
- Die Cisplatin-Therapie ist in der klinischen Anwendung mit einer Reihe gravierender Nebenwirkungen verbunden. Das intravenös verabreichte Cisplatin führt zu unmittelbaren Nebenwirkungen wie Beeinträchtigungen des Gastrointestinalbereichs (Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen), Nephrotoxizität (nierenschädigende Wirkung), Ototoxizität (Gehörschädigung), Myelotoxizität (knochenmarkschädigende Wirkung) und peripheren Neuropathien (Schädigung peripherer sensibler Nerven) sowie psychischen Belastungen. Die toxikologische Wirkung von Cisplatin beruht hauptsächlich auf der Koordination von Platin an Thiolgruppen von Proteinen. Der dosislimitierende Faktor ist heute vor allem die Myelotoxizität, da die starke Nephrotozität durch zusätzliche Gabe von Schwefelverbindungen, wie Thioharnstoff oder Natriumdiethyldithiocarbamat, sowie durch Hydration und Mannitol-induzierte Diurese verringert werden kann, weil die renale Ausscheidung von Platinverbindungen beschleunigt wird. Um Übelkeit und Erbrechen abzumildern, werden Antagonisten von Dopamin und Serotonin verabreicht, und Schwefelverbindungen wie Glutathion können neurotoxische Effekte reduzieren.
- Problematisch beim klinischen Einsatz von Platinverbindungen ist auch die in den Tumorzellen auftretende Wirkstoffresistenz bei längeren Therapieanwendungen. Man diskutiert verschiedenste Mechanismen der Resistenzentwicklung, wie Veränderungen des transmembranen Transports von Cisplatin, Deaktivierung von Cisplatin durch intrazelluläre Thiole wie Glutathion oder Metallothionein, verbesserte DNA-Reparaturfähigkeit, Beeinflussung der Aktivität der Proteinkinase, Variationen im Folat-Metabolismus und in der Expression von Onkogenen.
- Als bestes Analogon zu Cisplatin erwies sich bisher Carboplatin (
US 4,657,927 ), das seit 1990 auf dem Markt ist. Carboplatin zeigt eine mit Cisplatin vergleichbare Wirksamkeit bei Ovarial-, Bronchial- und Zervix-Karzinomen sowie Kopf- und Halstumoren. Ein wesentlicher Vorteil von Carboplatin liegt in der erheblich reduzierten Nephrotoxizität, die im angewendeten Dosisbereich keine Rolle mehr spielt, einem geringeren emetischen Potenzial, d. h. Verminderung von Übelkeit und Erbrechen, und der verringerten Neurotoxizität und Ototoxizität. Dies wird allerdings mit einer stärkeren Knochenmarktoxizität und damit einhergehender Thrombozytopenie und Leukozytopenie erkauft. Diese Myelotoxizität ist für Carboplatin dosislimitierend. Im Unterschied zu Cisplatin trägt Carboplatin als Abgangsgruppe die 1,1-Cyclobutandicarbonsäure und ist damit gegenüber Hydrolyse stabiler. Die nicht koplanare Struktur von Carboplatin aufgrund des tetraedrisch konfigurierten Spiro-Kohlenstoffatoms führt möglicherweise zu einem verminderten Abbau zu schädigenden Derivaten. So beträgt die Halbwertszeit im Blutplasma bei 37°C für Carboplatin 30 Stunden, für Cisplatin jedoch nur 1,5 bis 3,6 Stunden (S. Hanessian, J. Wang, Can. J. Chem. 1993, 71, 896). -
- In
US 4,657,927 wurden Platin(II)malonatokomplexe mit der Formel [Pt(II)Ax(OOC)2-CRR1] beschrieben, wobei A aus NH3-Gruppen (x = 2) und R bzw. R1 jeweils aus H-Atomen, Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl-, Alkoxy- oder OH-Gruppen bestehen können bzw. R und R1, mit dem C-Atom derartig kombiniert werden können, dass Cycloalkyl- oder Cycloaklenylgruppen und deren substituierte Derivate gebildet werden. Ein Cl- und OH-substituierter Cycloalkylrest, findet keine Erwähnung. - Ausgehend hiervon ist es die Aufgabe der vorliegenden Erfindung neue Carboplatinderivate anzugeben, die insbesondere in der Tumortherapie eingesetzt werden können und die wirksamer sind als die bisher bekannten.
- Diese Aufgabe wird durch die Carboplatinderivate mit dem Merkmal des Anspruchs 1, Carboplatin enthaltende Arzneimittel mit den Merkmalen des Anspruchs 16 und die in Anspruch 17 beschriebene Verwendung gelöst.
- Erfindungsgemäß werden Carboplatinderivate der allgemeinen Formel Imit
R1 bis R6 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, OH, OR' mit R7 = Alkyl, Aryl, Acetyl oder Acyl, CnF2n+1, wobei mindestens einer der Reste R1 bis R6 nicht gleich H ist,
R8 und R9 unabhängig voneinander NH3; NH2R10 mit R10 = Alkyl, Aryl, rac-1,2-Diaminocyclohexan, RR-1,2-Diaminocyclohexan, SS-1,2-Diaminocyclohexan, H2N-CHR11-CHR12-NH2 mit R11 und R12 unabhängig voneinander Alkyl, Aryl, C5H4N-CHR13-NH2 mit R13 = H, Alkyl, Aryl oder 1,1'-Bipyridyl
bereitgestellt. - Weitere bevorzugte Verbindungen sind den Ansprüchen 2 bis 15 zu entnehmen.
- Die Erfinder konnten nun überraschenderweise zeigen, dass durch Einführung von Elektronen-anziehenden Substituenten wie z. B. Halogenen oder Hydroxylgruppen in Carboplatin das Wirkprofil derartiger Carboplatinderivate im Vergleich zu Cisplatin und Carboplatin deutlich verbessert wird.
- Besonders bevorzugt ist, wie aus den nachfolgenden Untersuchungen hervorgeht, das Carboplatinderivat bei dem R1 Chlor ist.
- Die Erfindung betrifft weiterhin Arzneimittel, die die vorstehend beschriebenen Carboplatinderivate enthalten. Die Arzneimittel enthalten selbstverständlich an und für sich bekannte Träger und Hilfsstoffe, damit eine entsprechend verträgliche Formulierung hergestellt werden kann.
- Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung der Carboplatinderivate nach der allgemeinen Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels für die Tumortherapie. Wie nachfolgend gezeigt wird, hat es sich herausgestellt, dass die neuartigen Carboplatinderivate hierfür besonders geeignet sind.
- Die Erfindung wird nachfolgend anhand von Herstellungsbeispielen und Versuchsergebnissen näher erläutert.
- Beispielgruppe 1
- Diamminplatin(II)-Komplexe
- 1. Aktivierung von Cisplatin
- 1.1. Allgemeines
- Um das Diamminplatin(II)-Fragment in Komplexe mit entsprechenden Abgangsgruppen einbauen zu können, ist es notwendig, Cisplatin in ein aktiviertes Hydrolyseprodukt zu überführen. Man rührt Cisplatin eine Woche lang unter Lichtausschluss mit zwei Moläquivalenten Silbernitrat in wässriger Lösung. Dabei werden die beiden Chlorid- durch Aqualiganden ersetzt. Silberchlorid fällt aus und Nitrationen sorgen für den Ladungsausgleich. Anschließend tauscht man die Nitratgegen Hydroxidionen, indem man über einen stark basi schen Ionenaustauscher chromatographiert. Es bildet sich hierbei cis-Diammin(diaqua)platin(II)-dihydroxid 2, das man zur Komplexierung im Lösungsmittelgemisch Wasser/Ethanol (1:1) aufnimmt (
1 ). - 1.2. Vorschrift für Diammin(diaqua)platin(II)-dihydroxid (2)
- 300 mg (1,00 mmol) Cisplatin werden in 50 ml H2O im Ultraschallbad suspendiert. Dazu gibt man eine Lösung von 340 mg (2,00 mmol) AgNO3 in 10 ml H2O. Anschließend wird 7 d unter Lichtausschluss bei RT gerührt. Das ausgefallene AgCl wird über ein Membranfilter abgesaugt, wobei man ein farbloses Filtrat erhält. Dieses wird auf einen aktivierten, stark basischen Ionenaustauscher (Fa. Merck, Ionenaustauscher III) gegeben und das Eluat aufgefangen. Die Aktivierung erfolgt, indem man den Ionenaustauscher zunächst mit 100 ml 2 N NaOH spült und dann solange mit H2O eluiert, bis das ablaufende Eluat einen pH-Wert von 9 aufweist. Nach Abziehen des Lösungsmittels im ÖV erhält man einen glasigen, lichtempfindlichen Rückstand, der im Dunkeln bei –20°C über einen längeren Zeitraum aufbewahrt werden kann. Erst unmittelbar vor der Verwendung nimmt man den Rückstand in 50 ml H2O/EtOH (1:1) auf.
- 2. Darstellung der Diamminplatin(II)-Komplexe
- 2.1. Allgemeines
- Um eine Komplexierung der 1,1-Cyclobutandicarboxylato-Liganden, die sich von 3-Chlor-1,1-cyclobutandicarbonsäure 9 und 3-Hydroxy-1,1-cyclobutandicarbonsäure 14 ableiten, mit dem wasserlöslichen cis- Diammin(diaqua)platin(II)-dihydroxid 2 zu erreichen, müssen die Liganden in Wasser oder zumindest in einem mit Wasser mischbaren Solvens wie Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Aceton oder Dimethylforamid gelöst werden.
- In diesem Fall werden die Liganden 9 und 14 in Wasser gelöst. Nach Zugabe einer äquimolaren Menge Diammin(diaqua)platin(II)-dihydroxid-Lösung wird die Reaktionslösung fünf Tage bei Raumtemperatur unter Lichtausschluss gerührt. Das gebildete metallische Platin wird abfiltriert und das Lösungsmittel des Filtrats im Ölpumpenvakuum bis zur Trockne abdestilliert. Das gelbliche Rohprodukt wird zur Reinigung aus Wasser umkristallisiert. Dabei sollte darauf geachtet werden, dass nicht erhitzt wird, da sonst eine Zersetzung des Komplexes stattfindet. Mit Hilfe dieser Methode konnten die zwei neuen Carboplatin-artigen Komplexe cis-Diammin(3-chlor-1,1-cyclobutandicarboxylato)platin(II) 89 und cis-Diammin (3-hydroxy-1,1-cyclobutandicarboxylato)platin(II) 90 synthetisiert werden (
2 ). - Die beiden Komplexe 89 und 90 können in Form von farblosen Kristallen isoliert werden. Die Wasserlöslichkeit beider Verbindungen liegt im Bereich von Carboplatin bei etwa 18 g·l–1. Es ist allerdings deutlich zu erkennen, dass der Hydroxy-Komplex 90, wie zu erwarten, besser wasserlöslich ist als der entsprechende Chlor-Komplex 89.
- Vergleicht man die Synthesewege von Carboplatin und der Komplexe 89 und 90 hinsichtlich ihrer Wirtschaftlichkeit, so wird deutlich, dass die Verbindung 89 und 90 wesentlich aufwändiger herzustellen sind als Carboplatin. Während bei Carboplatin das Cyclobutan dicarbonsäure-Fragment relativ einfach durch Kondensation von 1,3-Dibrompropan mit Malonsäurediethylester dargestellt werden kann, erfolgt die Darstellung der Carboplatin-artigen Komplexe 89 und 90 über eine mehrstufige, aufwändige Synthese.
- 2.2. Darstellung von Cl-Carboplatin (89)
- 2.2.1. Ligandensynthese
- Ausgangsverbindung für die Synthese von 1,1-Cyclobutandicarbonsäuredichlorid ist die käufliche 1,1-Cyclobutandicarbonsäure. Zu dieser wird langsam ein Überschuss an frisch destilliertem Thionylchlorid zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird anschließend unter Feuchtigkeitsausschluss unter Rückfluss erhitzt, bis die Gasentwicklung beendet ist. Bei der Reaktion entstehen die gasförmigen Produkte O2 und HCl. Dann destilliert man den Überschuss an Thionylchlorid auf dem Wasserbad ab. Die Reinigung des gelblichen, flüssigen Rohprodukts erfolgt durch fraktionierte Destillation im Wasserstrahlvakuum.
- Für die radikalische Chlorierung wird 1,1-Cyclobutandicarbonsäuredichlorid mit katalytischen Mengen AIBN und äquimolarer Menge frisch destilliertem Sulfurylchlorid leicht erwärmt, wobei eine exotherme Reaktion zu beobachten ist. Das orangefarbene Rohprodukt enthält als Verunreinigung noch Edukt und wird durch mehrmalige fraktionierte Destillation gereinigt. Es ist bekannt, dass die radikalische Chlorierung von 1,1-Cyclobutandicarbonsäure mit Sulfurylchlorid eine hohe Selektivität aufweist, sodass die Chlorierung praktisch ausschließlich in 3-Position erfolgt.
- Um 3-Chlor-1,1-cyclobutandicarbonsäure zu erhalten, muss das 3-Chlor-1,1-cyclobutandicarbonsäuredichlorid hydrolysiert werden. Dazu wird 3-Chlor-1,1-cyclobutandicarbonsäuredichlorid mit einem leichten Überschuss Wasser versetzt und auf dem Wasserbad milde erwärmt. Nach kurzer Induktionsperiode setzt eine exotherme Reaktion ein. Durch Extraktion der wässrigen Phase mit Diethylether kann 3-Chlor-1,1-cyclobutandicarbonsäure als farbloser Feststoff in guten Ausbeuten isoliert werden.
- 2.2.2. Komplexsynthese allgemein
- Die Komplexierung mit dem Platinfragment erfolgt nach bewährtem Schema. Man rührt Cisplatin eine Woche lang unter Lichtausschluss mit zwei Moläquivalenten Silbernitrat in wässriger Lösung. Dabei werden die beiden Chlorid- durch Aqualiganden ersetzt. Silberchlorid fällt aus und Nitrationen sorgen für den Ladungsausgleich. Anschließend tauscht man die Nitrat- gegen Hydroxidionen aus, indem man über einen stark basischen Ionenaustauscher chromatographiert. Es bildet sich hierbei cis-Diammin(diaqua)platin(II)-dihydroxid, das man zur Komplexierung im Lösungsmittelgemisch Wasser/Ethanol (1:1) aufnimmt. Zunächst wird 3-Chlor-1,1-cyclobutandicarbonsäure in Wasser gelöst. Nach Zugabe einer äquimolaren Menge Diammin(diaqua)platin(II)-dihydroxid-Lösung wird die Reaktionslösung fünf Tage bei Raumtemperatur unter Lichtausschluss gerührt. Der gebildete grauschwarze Niederschlag wird abfiltriert und das Lösungsmittel des Filtrats im Ölpumpenvakuum bis zur Trockne abdestilliert. Das gelbliche Rohprodukt wird zur Reinigung aus Wasser umkristallisiert. Dabei sollte darauf geachtet werden, dass nicht erhitzt wird, da sonst eine Zersetzung des Komplexes stattfindet. Auf diese Weise wurde der neue Carboplatin-artige Komplex cis-Diammin(3-chlor-1,1-cyclobutandicarboxylato)platin(II) (Cl-Carboplatin) dargestellt.
- 2.2.3. Vorschrift für cis-Diammin(3-chlor-1,1-cyclobutandicarboxylato)platin(II) (89)
- Es werden 71,4 mg (0,4 mmol) 3-Chlor-1,1-cyclobutandicarbonsäure in 10 ml H2O gelöst. Nach Zugabe von 20 ml (0,4 mmol) Diammin(diaqua)platin(II)-dihydroxid-Lösung 2 wird 5 d bei RT unter Lichtausschluss gerührt. Der gebildete graue Niederschlag, der elementares Platin enthält, wird über ein Membranfilter abgesaugt. Das Lösungsmittel des Filtrats wird bis zur Trockne abdestilliert und das gelbliche Rohprodukt aus H2O/Aceton ohne Erhitzen umkristallisiert. Die resultierenden farblosen Kristallnadeln werden im ÖV getrocknet.
C6H11ClN2O4Pt (405,70)
Ausbeute: 90 mg (0,2 mmol, 50 %) farblose Kristallnadeln
Schmp.; 2,10°C (CO2-Entwicklung)
IR (KBr): υ [cm–1]: 3520-3200 (NH3); 2960, 2920 (-CH); 1630 (C=O, Carboxylat, antisymmetrische Valenzschwingung); 1370 (C=O, Carboxylat, symmetrische Valenzschwingung).
PI-LISIMS: m/z (%) (Glycerin/H2O): 407 (100), MH+.
1H-NMR (250 MHz, D2O, 24°C, TMS): δ [ppm] = 4,67 (sb, NH3), 4,30 (qi, 3J(H, H) = 7,6 Hz, 1 H, -CH2-CHCl- CH2-), 3,45/2,91 (2 m, 4 H, CHCl(CH2)2C(CO2–)2, symmetrische Aufspaltung, diastereotope H).
Elementaranalyse: [%] ber. C 17,76, H 2,73, N 6,93; gef. C 18,03, H 2,96, N 6,58. - 2.3. Darstellung von OH-Carboplatin (90)
- 2.3.1. Ligandensynthese
- Die Synthese von 1,3-Dibrom-2-benzyloxypropan erfolgt durch Umsetzung von Epibromhydrin ((±)-1-Brom-2,3-epoxypropan) mit Benzylbromid und katalytischen Mengen HgCl2. Die Reaktionsmischung wird acht Stunden auf 155-160° C Innentemperatur erhitzt, wobei eine Dunkelbraunfärbung auftritt. Das Produkt wird durch Destillation im Ölpumpenvakuum gereinigt. Um die Ausbeute zu erhöhen, wird der Vorlauf, der die Edukte enthält, wiederum mit HgCl2 erwärmt und entsprechend aufgearbeitet.
- Für die Darstellung von 3-Benzyloxy-1,1-cyclobutandicarbonsäurediethylester wird Malonsäurediethylester mit 1,3-Dibrom-2-benzyloxypropan alkyliert. Bei der Durchführung ergaben sich zwei Synthesevarianten.
- Die erste Variante wendet die Umsetzung von 1,3-Dibrom-2-benzyloxypropan mit Malonsäurediethylester in Gegenwart von Natriumethanolat in Benzol als Lösungsmittel an. Um die erforderliche Temperatur von 170°C mit Benzol als Lösungsmittel erreichen zu können, bedarf es eines Autoklaven als Reaktionsgefäß. Zunächst wird die Hälfte der benötigten Menge Natriumethanolat-Lösung dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Nach kurzem Erhitzen lässt man die Reaktionslösung erkalten, gibt den Rest der hergestellten Natrium ethanolat-Lösung und etwas Benzol zu und erhitzt weitere sechs Stunden auf 170°C. Dabei baut sich ein Druck von etwa 10 atm auf. Die erhaltene neutrale Lösung wird durch Abnutschen von dem ausgeschiedenen NaBr getrennt und auf dem Wasserbad eingedampft. Das NaBr wird in Wasser gelöst, die Lösung mit Ether extrahiert und der etherische Auszug eingeengt. Das darin enthaltene Rohprodukt wird dann mit der Hauptfraktion vereinigt und durch mehrmalige fraktionierte Destillation gereinigt.
- Die alternative Variante bedient sich der basischen Wirkung von Natriumhydrid. Dabei wird zu 1,3-Dibrom-2-benzyloxypropan unter Stickstoffschutz eine Suspension von Natriumhydrid in Dioxan langsam zugetropft. Dann erfolgt die vorsichtige Zugabe von Malonsäurediethylester, wobei eine exotherme Reaktion unter Wasserstoffentwicklung einsetzt. Nach 24stündigem Erhitzen unter Rückfluss lässt man dem Reaktionsgemisch nochmals eine Suspension von Natriumhydrid in Dioxan zutropfen und erhitzt weitere 120 Stunden. Von der abgekühlten Reaktionslösung wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck weitgehend vertrieben und der Rückstand vorsichtig mit Wasser behandelt. Eine anschließende Etherextraktion und mehrmalige fraktionierte Destillation liefern 3-Benzyloxy-1,1-cyclobutandicarbonsäurediethylester als gelbliche, ölige Flüssigkeit.
- Wichtig ist für beide Synthesestrategien, dass die Reaktionen unter völligem Wasserausschluss durchgeführt werden, um die Reaktivität von Natriumethanolat bzw. Natriumhydrid aufrecht zu erhalten.
- Die hydrogenolytische Spaltung von 3-Benzyloxy-1,1-cyclobutandicarbonsäurediethylester erfolgt in einer ethanolischen Lösung unter Zusatz von Palladium auf Aktivkohle als Katalysator. Über eine Gaseinleitungsapparatur wird fünf Tage Wasserstoff in das heterogene Reaktionsgemisch geleitet. Die Reinigung erfolgt nach Abfiltrieren des Katalysators durch fraktionierte Destillation im Ölpumpenvakuum. Als Nebenprodukt entsteht Toluol, das aufgrund der deutlich niedrigeren Siedetemperatur von 110°C relativ leicht abgetrennt werden kann. Auf diese Weise wird 3-Hydroxy-1,1-cyclobutandicarbonsäurediethylester als farblose Flüssigkeit erhalten.
- Bei der Verseifung von 3-Hydroxy-1,1-cyclobutandicarbonsäurediethylesters zu 3-Hydroxy-1,1-cyclobutandicarbonsäure erwies sich die bewährte Methode zur Hydrolyse von substituierten Malonsäurediethylestern als erfolgreich. Dabei wird der Ester in einer konzentrierten Lösung von KOH in Ethanol unter Zusatz von Wasser vier Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach weitgehendem Abziehen des Lösungsmittels wird der Rückstand (Kalium-Salz der Dicarbonsäure) mit etwas Wasser aufgenommen und unter Eisbadkühlung durch Zutropfen konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 gebracht. Die wässrige Phase wird anschließend 20 Stunden mit Diethylether extrahiert.
- 2.3.2. Vorschrift für cis-Diammin(3-hydroxy-1,1-cyclobutandicarboxylato)platin(II) (90)
- Es werden 64,0 mg (0,4 mmol) 3-Hydroxy-1,1-cyclobutandicarbonsäure mit 20 ml (0,4 mmol) Diammin(diaqua)platin(II)-dihydroxid-Lösung 2 5 d bei RT umgesetzt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels und Umkristallisation aus Wasser/Aceton wird das Produkt 90 in Form farbloser Kristallnadeln erhalten.
C6H12N2O5Pt (387,25)
Ausbeute: 74 mg (0,192 mmol, 48 %) farblose Kristallnadeln
Schmp.: 250°C (CO2-Entwicklung)
IR (KBr): υ [cm–1]: 3280 (NH3, -OH); 2990, 2940, 2890 (-CH); 1630, 1600 (C=O, Carboxylat, antisymmetrische Valenzschwingung); 1380, 1350 (C=O, Carboxylat, symmetrische Valenzschwingung).
PI-LISIMS: m/z (%) (Glycerin/H2O): 388 (100), MH+.
1H-NMR (250 MHz, D2O, 24°C, TMS): δ [ppm] = 4,67 (sb, NH3, -OH), 4,10 (qi, 3J(H, H) = 7.6 Hz, 1 H, -CH2-CH(OH)-CH2-), 3,23/2,50 (2 m, 4 H, HO-CH(CH2)2C (CO2–)2, symmetrische Aufspaltung, diastereotope H).
Elementaranalyse: [%] ber. C 18,61, H 3,12, N 7,23; gef C 18,63, H 3,30, N 6,92. - 2.3.3. Molekülstruktur von cis-Diammin(3-hydroxy-1,1-cyclobutandicaroxylato)platin(II) (90)
- Von cis-Diammin(3-hydroxy-1,1-cyclobutandicarboxylato)platin(II) (90) konnten durch langsame Kristallisation für die Röntgenstrukturanalyse geeignete Kristalle erhalten werden. Dazu wird 90 in Wasser gelöst und mit etwas Aceton überschichtet. Die klare Lösung lässt man im Dunkeln bei Raumtemperatur und geöffnetem Kolben stehen, so dass das Lösungsmittel langsam verdampfen kann. Dabei kristallisiert 90 in Form farbloser, plättchenförmiger Kristalle aus.
- Das Ergebnis der Kristallstrukturanalyse ist in
3 dargestellt. Dabei ist die im Rahmen der Messgenauigkeit quadratisch planare Koordination von Pt1 deutlich zu erkennen. Bei dem sechsgliedrigen Chelatring ergibt sich eine Wannenkonformation, da das C2-Atom und auch das Pt1-Atom aus der Ebene O1-C1-C3-O4 in gleicher Richtung herausgeklappt sind. Weiterhin ist anzumerken, dass der Cyclobutanring nicht planar, sondern verdrillt vorliegt und die Hydroxylgruppe in äquatorialer Position angeordnet ist. Der Torsionswinkel C6-C2-C4-C5 von 20.1(7)° (Tabelle 1) verdeutlicht dies. Die wichtigsten Bindungsparameter sind in Tabelle 1 zusammengefasst. - Tabelle 1:
- Bei Betrachtung der Wasserstoffbrückenbindungen wird deutlich, dass die Moleküle im Kristall in Ketten angeordnet sind. Die Wasserstoffatome der NH3-Gruppen verbinden die Moleküle über die Carboxylat-Sauerstoffatome durch Wasserstoffbrückenbindungen. Die angegebenen Bindungslängen und -winkel entsprechen den Werten von Carboplatin. Wie bei Carboplatin zeigt ein Kohlenstoffatom des Cyclobutanrings, das C5-Atom, eine ausgeprägte thermische Bewegung. Dies kann als dynamische Faltung des Cyclobutanrings interpretiert werden. Als Konsequenz unterliegt der Cyclobutanring bei Raumtemperatur einer dynamischen Inversion zwischen zwei Konformationen. Bei den Bindungslängen wird ersichtlich, dass die C-O-Bindungen des Chelatrings um etwa 50 pm länger sind als die zu 02 und 03 und somit mehr Einfachbindungscharakter haben. Beide liegen innerhalb des charakteristischen Bereichs für C-O-Doppelbindungen. Die C5-O5-Bindungslänge von 1.411 Å befindet sich in der Größenordnung einer C-O-Einfachbindung.
- Beispielgruppe 2
- Diaminplatin(II)-Komplexe
- 1. Aktivierung von (±)-trans-1,2-Diaminocyclohexan(dichloro)platin(II) (88)
- 1.1. Vorschrift für (±)-trans-1,2-Diaminocyclohexan(diaqua)platin(II)-dihydroxid (91)
- Es werden 760 mg (2,00 mmol) (±)-trans-1,2-Diaminocyclohexan(dichloro)platin(II) 88 in 60 ml H2O im Ultraschallbad suspendiert. Dazu gibt man eine Lösung von 680 mg (4,00 mmol) AgNO3 in 20 ml H2O. Anschlie ßend wird 7 d unter Lichtausschluss bei RT gerührt. Das ausgefallene AgCl wird über ein Membranfilter abgesaugt, wobei man ein farbloses Filtrat erhält. Dieses wird auf einen aktivierten, stark basischen Ionenaustauscher (Fa. Merck, Ionenaustauscher III) gegeben und das Eluat aufgefangen. Die Aktivierung erfolgt, indem man den Ionenaustauscher zunächst mit 100 ml 2 N NaOH spült und dann solange mit H2O eluiert, bis das ablaufende Eluat einen pH-Wert von 9 aufweist. Nach Abziehen des Lösungsmittels im ÖV erhält man einen glasigen, lichtempfindlichen Rückstand, der im Dunkeln bei –20°C über einen längeren Zeitraum aufbewahrt werden kann. Erst unmittelbar vor der Verwendung nimmt man den Rückstand in 100 ml H2O/EtOH (1:1) auf.
- 2. Darstellung der Diaminplatin(II)-Komplexe
- 2.1. Allgemeines
- Für die Darstellung der Diaminplatin(II)-Komplexe ist eine direkte Umsetzung der Cyclobutandicarboxylato-Liganden mit (±)-trans-1,2-Diaminocyclohexan(dichloro)platin(II) 88 nicht möglich. Auch hier ist es, wie bereits im Falle von Cisplatin, notwendig, den Dichloroplatin(II)-Komplex 88 durch einwöchige Umsetzung mit AgNO3 in ein aktiviertes Hydrolyseprodukt zu überführen. Durch Chromatographie über einen stark basischen Ionenaustauscher ersetzt man schließlich die Nitrationen durch Hydroxidionen. Nach Abziehen des Lösungsmittels erhält man einen glasartigen Rückstand, der sich im Dunkeln bei –20°C über mehrere Wochen ohne Zersetzungserscheinungen lagern lässt. Kurz vor der Komplexierung nimmt man den Rückstand im Lösungsmittelgemisch Wasser/Ethanol (1:1) auf. Bei Graufärbung durch elementares Platin wird die Lösung des aktivierten Komplexes über ein Membranfilter filtriert (
4 ). - Diese aktivierte Spezies 91 wird mit den in Wasser gelösten Cyclobutandicarboxylato-Liganden 9 und 14 umgesetzt. Anschließend wird fünf Tage bei Raumtemperatur unter Lichtausschluss gerührt. Das gebildete metallische Platin wird über ein Membranfilter abfiltriert und das Lösungsmittel des Filtrats im Ölpumpenvakuum bis zur Trockne abdestilliert, wobei nicht zu stark erhitzt werden sollte, da sonst eine Zersetzung des Komplexes stattfindet. Die Reinigung des gelblichen Rohprodukts erfolgt durch Umkristallisation bei Raumtemperatur aus Wasser, wobei farblose Kristallnadeln von den Komplexen 93 und 94 erhalten werden können (
5 ). - 2.2. Vorschrift für (±)-trans-1,2-Diaminocyclohexan(3-chlor-1,1-cyclobutandicarboxylato)platin(II) (93)
- Man löst 71,43 mg (0,4 mmol) 9 in 20 ml H2O, tropft 20 ml (0,4 mmol) (±)-trans-1,2-Diaminocyclohexan(diaqua)platin(II)-dihydroxid-Lösung 91 zu und lässt 5 d bei RT rühren. Nach Abfiltrieren des grauen Niederschlags wird das Filtrat bis zur Trockne eingeengt und das Rohprodukt aus H2O bei RT umkristallisiert, wobei das Produkt 93 in Form farbloser Kristallnadeln isoliert werden kann.
C12H19ClN2O9Pt (485,83)
Ausbeute: 116,8 mg (0,24 mmol, 60 %) farblose Kristallnadeln
Schmp.: > 250°C
IR (KBr): υ [cm–1]: 3260, 3200, 3110 (-NH); 2960, 2880 (-CH); 1630 (C=O, Carboxylat, antisymmetrische Valenzschwingung); 1360 (C=O, Carboxylat, symmetrische Valenzschwingung).
PI-ESIMS: m/z (%) (H2O + 1 % AcOH): 487 (100), MH+.
1H-NMR (250 MHz, d6-DMSO, 24°C, TMS): δ [ppm] = 5,60 (m, 4 H, -NH2), 4,31 (qi, 3J(H, H) = 7,9 Hz, 1 H, -CH2-CHCl-CH2-), 3,50/2,80 (2 m, 4 H, CHCl(CH2)2C(CO2-)2, symmetrische Aufspaltung, diastereotope H), 2,04, 1,81, 1,45, 1,21, 1,02 (5, m 10 H, -C6H10-)
Elementaranalyse: [%] ber. C 29,67, H 3,94, N 5,77; gef. C 29,26, H 4,07, N 5,50. - 2.3. Vorschrift für (±)-trans-1,2-Diaminocyclohexan(3-hydroxy-1,1-cyclobutandicarboxylato)platin(II) (94)
- 65,05 mg (0,4 mmol) 3-Hydroxy-1,1-cyclobutandicarbonsäure werden in 20 ml H2O mit 20 ml (0,4 mmol) (±)trans-1,2-Diaminocyclohexan(diaqua)platin(II)dihydroxid-Lösung 91 5 d bei RT umgesetzt.
- Nach Abdestillieren des Lösungsmittels und Umkristallisation aus Wasser wird das Produkt 94 in Form farbloser Kristallnadeln erhalten.
C12H20N2O5Pt (467.38)
Ausbeute: 46,2 mg (0,10 mmol, 25 %) farblose Kristallnadeln
Schmp.: 248°C (CO2-Entwicklung)
IR (KBr): υ [cm–1]: 3600-3200 (-OH); 3260, 3220, 3120 (-NH); 2960, 2920, 2880 (-CH); 1620 (C=O, Carboxylat, antisymmetrische Valenzschwingung); 1360 (C=O, Carboxylat, symmetrische Valenzschwingung).
PI-ESIMS: m/z (%) (H2O + 1 % AcOH): 468 (100), MH+.
1H-NMR (250 MHz, d6-DMSO, 24°C, TMS): δ [ppm] = 5,51 (m, 4 H, -NH2), 4.91 (sb, 1 H, -OH), 3.84 (qi, 3J(H, H) = 7,6 Hz, 1 H, -CH2-CH(OH)-CH2-), 3,09/2,31 ( 2 m, 4 H, HO-CH(CH2)2C(CO2–)2, symmetrische Aufspaltung, diastereotope H), 2,03, 1,80, 1,45, 1,21, 1,01 (5 m, 10 H, -C6H10-).
Elementaranalyse: [%] ber. C 30,84, H 4,31, N 5.99; gef. C 30,72, H 4,65, N 5.63. - 2.4. Molekülstruktur von (±)-trans-1,2-Diaminocyclohexan(3-hydroxy-1,1-cyclobutandicarboxylato)platin(II)
- Durch langsame Kristallisation konnten von Komplex 94 für die Röntgenstrukturanalyse geeignete Kristalle erhalten werden. Dazu löst man die Verbindung 94 in Wasser und lässt die klare Lösung im Dunkeln bei Raumtemperatur und geöffnetem Kolben stehen, um ein langsames Verdampfen des Lösungsmittels zu gewährleisten.
- Die Röntgenstrukturanalyse der erhaltenen farblosen Kristallnadeln zeigt, wie zu erwarten, dass die vermessenen Kristalle aus einer 1:1-Mischung der beiden Diastereomeren aufgebaut sind. Dieser Befund ergibt sich aus der Verwendung des Racemats (±)-trans-1,2-Diaminocyclohexan für die Komplexierung bei der Synthese des Vorläuferkomplexes 88 unter Berücksichtigung der räumlichen Anordnung der OH-Gruppe am Cyclobutanring. Das Ergebnis der röntgendiffraktometrischen Untersuchungen ist in
6 dargestellt. - Wie bei der Molekülstruktur des Carboplatin-artigen Komplexes 90 ist auch hier die quadratisch planare Koordination von Pt1 bzw. Pt2 deutlich zu erkennen. Der sechsgliedrige Chelatring liegt ebenfalls in der Wannenkonformation vor, da das C3-Atom und auch das Pt1-Atom aus der Ebene O1-C1-C2-O3 in gleicher Richtung herausgeklappt sind. Der Torsionswinkel C6-C3-C4-C5 von 12.6(5)° (Tabelle 2) illustriert die Verdrillung des Cyclobutanrings, wobei die Hydroxylgruppe in äquatorialer Position angeordnet ist. Eine Zusammenfassung der wichtigsten Bindungsparameter findet sich in Tabelle 2. Die Strukturdaten des zweiten Diastereomers entsprechen innerhalb der Messgenauigkeit den angegebenen Werten.
- Tabelle 2: Ausgewählte Strukturdaten des Diaminplatin(II)-Komplexes 94.
- In Analogie zu den Strukturdaten des Diamminplatin(II)-Komplexes 90 sind auch bei Verbindung 94 die C-O-Bindungen des Chelatrings um etwa 80 pm länger als die zu O2 und O4 und besitzen somit mehr Einfachbindungscharakter. Beide Bindungslängen liegen jedoch innerhalb des charakteristischen Bereiches für C-O-Doppelbindungen. In
6 ist auch die Sesselkonformation des Cyclohexanrings sehr schön zu beobachten, wobei die Aminosubstituenten jeweils in der energetisch günstigeren diäquatorialen Stellung angeordnet sind, da in diesem Fall keine 1,3-Wechselwirkung auftreten kann. - Beispielgruppe 3
- Pharmakologische Testung
- Um die Proliferationshemmung zu bestimmen, wurde die Urothelkarzinom-Zelllinie J82([G3]) als In-vitro-Modell ausgewählt.
- Als Maß für die Wirksamkeit wurde der T/C-Wert bestimmt.T = Zelldichte nach Einwirkung der Testsubstanz
C = Zelldichte der Kontrolle
Co = Anfangszelldichte der Kontrolle - Die T/C-Werte geben die prozentuale Hemmung des Zellwachstums im Vergleich zu einer Referenz (nur Lösungsmittel ohne Substanzinkubation) an. Dabei bedeutet 0 % ein zum Stillstand gekommenes Zellwachstum, während 100 % ein der unbehandelten Referenz entsprechendes Wachstum anzeigt. Gemäß der Definition des T/C-Werts sind auch Werte über 100 % möglich. Diese signalisieren ein stimuliertes Zellwachstum durch den Wirkstoff. Negative Werte ergeben sich durch eine geringere Zelldichte als bei der Referenz, d. h. die Substanzen üben keinen zytostatischen, sondern einen zytotoxischen Effekt aus. Somit zeigen T/C-Werte um 0 % eine optimale Wirksamkeit an.
- 1. In einer Versuchsreihe wurde ein Single-endpoint-Assay mit einer Inkubationszeit von 96 Stunden durchgeführt. Cl-Carboplatin zeigte insbesondere in den Konzentrationen 5 und 10 μMol eine deutlich gestei gerte wachstumshemmende Aktivität im Vergleich zum klinisch eingesetzten Carboplatin und OH-Carboplatin. Auch die Komplexe 93 und 94 zeigen eine höhere Wirksamkeit als 92, das (±)-trans-Diaminocyclohexan-Analogon von Carboplatin. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengestellt, die die T/C-Werte für die Carboplatin-artigen Diamminplatin(II)-Komplexe 89 und 90 und die Diaminplatin(II)-Komplexe 93 und 94 mit Carboplatin und 92, dem (±)-trans-Diaminocyclohexan- Analogon von Carboplatin, als Referenzen zeigt.
- Tabelle 3
- Eine Zusammenstellung der Testergebnisse der Komplexe 89, 90, 93 und 94 für die Konzentration 1 μM und 5 μM findet sich in den
7 und8 . So zeigt die7 die Testergebnisse für Carboplatin und die Carboplatin-artigen Diamminplatin(II)-Komplexe 89 und 90 und die Diaminplatin(II)-Komplexe 92-94 in der Konzentration 1 μM und8 in der Konzentration 5 μM. Während bei den Diamminplatin(II)-Komplexen 89, 90 und Carboplatin bei einer Wirkstoffkonzentration von 10–6 mol-l–1 keine Hemmung der Zellteilung zu beobachten ist, ergeben sich bei 92 bis 94 T/C-Werte von 30 bis 60 %. Auch bei höheren Konzentrationen ist die zytostatische Aktiviät der Diaminocyclohexanplatin(II)-Komplexe stets größer als die der Diamminanaloga. Die größte Wirksamkeit wurde jeweils mit den Chlor-Derivaten 89 und 93 erreicht. Bestrahlung beeinflusst die Testergebnisse nicht. - In der vorliegenden Untersuchung zeigten die Platinkomplexe mit (±)-trans-1,2-Diaminocyclohexan als Nichtabgangsgruppe die höchste zytostatische Wirksamkeit. Dies überrascht nicht, da analoge Platinkomplexe mit (±)-trans-1,2-Diaminocyclohexan, wie etwa Oxaliplatin, kommerziell für die Tumortherapie bereits eingesetzt werden.
- Der Carboplatin-artige Komplex 89 wurde wie Carboplatin in den Konzentrationen 5, 10 und 10 μM getestet. Besonders interessant ist dabei, dass 89 in gleicher Konzentration fast die koppelte Wirksamkeit im Vergleich zu Carboplatin zeigt. Dieses Ergebnis korreliert mit der im folgenden unter 3. untersuchten Komplexstabilität in physiologischer Kochsalzlösung. Da 89 gegenüber Carboplatin aufgrund des Chlorsubstituenten eine geringere Komplexstabilität aufweist, erfolgt die Hydrolyse zu aktivierten Hydroxokomplexen wesentlich schneller. Nachdem die Abgangsgruppe abgespalten wurde, kann das Diamminplatin-Fragment schneller an Bionukleophile binden und eine zytostatische Aktivität hervorrufen.
- 2. In einer dreifach wiederholten Dosis-Wirkungsstudie für Cl-Carboplatin mit Carboplatin als Referenz im Sinne einer kinetischen Untersuchung wurde im Verlauf von 125 Stunden alle 24 Stunden der T/C-Wert bestimmt. In allen untersuchten Konzentrationen 5, 10 und 20 μMol ergibt sich für Cl-Carboplatin im Ver gleich zum klinisch eingesetzten Carboplatin nahezu die doppelte Wirksamkeit.
9a und9b zeigen die entsprechenden Ergebnisse. - 3. Die Stabilität von Carboplatin und Cl-Carboplatin wurde durch 1H-NMR-Spektroskopie in wässriger Lösung untersucht. Dazu wurden 2,5·10–5 mol des jeweiligen Komplexes in 1 ml 0,9 %iger Lösung von NaCl in D2O gelöst, was einer physiologischen Kochsalz-Lösung entspricht, und in abgedunkelten NMR-Röhrchen bei Raumtemperatur aufbewahrt. Der Verlauf der Hydrolyse der Komplexe ließ sich durch Aufzeichnung der NMR-Spektren(
10a und10b ) zu den angegebenen Zeitpunkten verfolgen. -
11 zeigt, dass in wässriger physiologischer Kochsalzlösung von Cl-Carboplatin bereits nach einer Stunde Hydrolyseprodukte auftraten und im Verlauf von 168 Stunden ein etwa 40 %iger Abbau zu Cisplatin erfolgte. Somit ist Cl-Carboplatin gegenüber Hydrolyse wesentlich sensitiver als Carboplatin. Durch den Chlorsubstituenten wird die Elektronendichte an den Sauerstoffatomen der Carbonsäuregruppen vermindert und somit die Substitutionsgeschwindigkeit beeinflusst. Die schnellere Hydrolyse ermöglicht eine schnellere Freisetzung des cis-Diamminplatin(II)-Fragments, das seinerseits, durch Interaktion mit den DNA-Basen die Vorgänge bei der Zellteilung beeinflusst und für die zytostatischen Eigenschaften verantwortlich ist.
Claims (17)
- Carboplatinderivate der allgemeinen Formel Imit R1 bis R6 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, OH, OR7 mit R7 = Alkyl, Aryl, Acetyl oder Acyl, CnF2n+1, mit n = 1 bis 6, wobei mindestens einer der Reste R1 bis R6 nicht gleich H, R8 und R9 unabhängig voneinander NH3, NH2R10 mit R10 = Alkyl, Aryl, rac-1,2-Diaminocyclohexan, RR-1,2-Diaminocyclohexan, SS-1,2-Diaminocyclohexan, H2N-CHR11-CHR12-NH2 mit R11 und R12 unabhängig voneinander Alkyl, Aryl, C5H4N-CHR13-NH2 mit R13 = H, Alkyl, Aryl oder 1,1'-Bipyridyl sind.
- Carboplatinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 = Cl und R2 bis R6 H sind.
- Carboplatinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 = OH und R2 bis R6 = H sind.
- Carboplatinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 = OR' mit R' = Alkyl, Aryl, Acetyl oder Acyl und R2 bis R6 = H sind.
- Carboplatinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 = F und R2 bis R6 = H sind.
- Carboplatinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 = Br und R2 bis R6 = H sind.
- Carboplatinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 = I und R2 bis R6 = H sind.
- Carboplatinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 = CnF2n+1 mit n = 1 bis 6 und R2 bis R6 = H sind.
- Carboplatinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R2 nicht gleich H und R3 bis R6 = H sind.
- Carboplatinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R3 = Cl und R1, R2, R4 bis R6 = H sind.
- Carboplatinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R3 = F und R1, R2 und R4 bis R6 = H sind.
- Carboplatinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R3 = CnF2n+1 mit n = 1 bis 6 und R1, R2, sowie R4 bis R6 = H sind.
- Carboplatinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R3 und R4 = Cl sowie R1, R2, R5 und R6 = H sind.
- Carboplatinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R2 und R3 = F sowie R1, R2, R5 und R6 = H sind.
- Carboplatinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R2 und R3 = CnF2n+1 mit n = 1 bis 6 und R1, R2, R5 und R6 = H sind.
- Arzneimittel enthaltend ein Carboplatinderivat nach einem der Ansprüche 1 bis 15 und geeignete Träger und Hilfsstoffe.
- Verwendung der Carboplatinderivate nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Tumortherapie.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10351021A DE10351021A1 (de) | 2003-05-05 | 2003-10-31 | Carboplatin-artige Platin (II)-Komplexe |
| PCT/EP2004/004680 WO2004099224A1 (de) | 2003-05-05 | 2004-05-03 | Carboplatin-artige platin (ii)- komplexe |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10320222 | 2003-05-05 | ||
| DE10320222.6 | 2003-05-05 | ||
| DE10351021A DE10351021A1 (de) | 2003-05-05 | 2003-10-31 | Carboplatin-artige Platin (II)-Komplexe |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE10351021A1 true DE10351021A1 (de) | 2004-11-25 |
Family
ID=33394196
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE10351021A Withdrawn DE10351021A1 (de) | 2003-05-05 | 2003-10-31 | Carboplatin-artige Platin (II)-Komplexe |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE10351021A1 (de) |
-
2003
- 2003-10-31 DE DE10351021A patent/DE10351021A1/de not_active Withdrawn
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3586759T2 (de) | Antitumor-platin-komplexe. | |
| DE68911745T2 (de) | Platin(II)-Komplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung und Anwendung als Antitumormittel. | |
| US4410544A (en) | Platinum-diamine complexes, a method for the preparation of a medicine using such a platinum-diamine complex for the treatment of malignant tumor in mice | |
| DE8817132U1 (de) | 1,2-Bis(aminomethyl)cyclobutan-Platin-Komplexe | |
| CS239911B2 (en) | Processing of complexed diamino platinum | |
| EP0263956B1 (de) | Cis-Platin-Komplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel | |
| DE3031732A1 (de) | Stoffzusammensetzung insbesondere zur bekaempfung boesartiger geschwuelste | |
| DE3023111C2 (de) | ||
| DE3887194T2 (de) | Antitumor-Platinkomplexe, deren Herstellung und deren therapeutische Verwendung. | |
| DE3008662C2 (de) | ||
| DE3438440A1 (de) | Platin-diamin-komplex | |
| AT390610B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen platin-(ii) -diaminkomplexen | |
| US5380897A (en) | Tri(platinum) complexes | |
| WO2004099224A1 (de) | Carboplatin-artige platin (ii)- komplexe | |
| US4748254A (en) | Mixed carboxylato platinum (II) complexes | |
| DE10141528B4 (de) | Platin(II)- und Platin(IV)-Komplexe und ihre Verwendung | |
| DE60105028T2 (de) | Ruthenium (ii) verbindungen in der krebsbehandlung | |
| DE69028844T2 (de) | Neuer platin(ii)komplex und mittel für die behandlung von bösartigen tumoren | |
| DE4111249A1 (de) | Neue im ethylenteil substituierte phenylalkyl-ethylendiamin-platin(ii oder iv)-derivate und phenylalkyl-ethylendiamine | |
| DE69005676T2 (de) | Platinkomplexe und Antitumormittel, die diese als Wirkstoffe enthalten. | |
| DE10351021A1 (de) | Carboplatin-artige Platin (II)-Komplexe | |
| DE69216693T2 (de) | Platin(II)-Komplex und Antitumormittel | |
| EP1517911B1 (de) | Tumorhemmende platin(ii)-oxalato-komplexe | |
| DE60004826T2 (de) | Dimere ruthenium komplexe für antimetastatische und antineoplastische arzneimittel | |
| DE3782831T2 (de) | (gem-heterocyclodimethanamin-n,n')platin komplexe. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |