DE2539179A1 - Aethylendiaminplatin(ii)-2,4-dioxopyrimidin-komplexe - Google Patents

Aethylendiaminplatin(ii)-2,4-dioxopyrimidin-komplexe

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DE2539179A1
DE2539179A1 DE19752539179 DE2539179A DE2539179A1 DE 2539179 A1 DE2539179 A1 DE 2539179A1 DE 19752539179 DE19752539179 DE 19752539179 DE 2539179 A DE2539179 A DE 2539179A DE 2539179 A1 DE2539179 A1 DE 2539179A1
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Description

. Ing. Waiter Abftt 3. September 1975
. Dieter F. Morf 74-91 Dr. Hans-A. Brauns
I NtacbM ββ, Pmzmmmt*. a
ENGELHARD MINERALS & CHEMICALS CORPORATION Murray Hill, New Jersey, V.St.A.
lthylendiaminplatin(II)-2,4-Dioxopyrimidin-Komp1exe
Die Erfindung betrifft bestimmte 2,4-Dioxopyrimidin-Komplexe von Platin(II)-Verbindungen sowie Arzneimittel, welche diese Komplexe enthalten. Im besonderen betrifft die Erfindung Komplexe von Uracil und seinen Derivaten mit Platin(II^Verbindungen, deren Farbe zwischen weiss bzw. grauweiss bis gelbbraun variiert und die eine ausgeprägte Wirkung gegen Tumoren bei geringer Toxizität gegenüber Warmblütern aufweisen.
Vor einiger Zeit wurde entdeckt, dass bestimmte Koordinationsverbindungen von Platin Anti-Tumorwirkung besitzen; vgl. Rosenberg et al., "Platinum Compounds: A New Class of Potent Antitumour Agents," Nature, Bd. 222 (26. April 1969), Seiten 585-386. Seither wurden umfangreiche Forschungen nach verschiedenen Klassen von Koordinationskomplexen mit ähnlicher Aktivität unternommen; vgl. z. B. M. J. Cleare, "Transition Metal Complexes in Cancer Chemotherapy," Coordination Chemistry
- 1 6 09812/1021
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Reviews, 12_ (1974) Seiten 349 bis 405. Eine solche von Cleare beschriebene Verbindungsklasse sind die sogenannten "blauen Platinkomplexe"("platinum blues"), welche blaugefärbte Komplexe von Uracil und ähnlichen Verbindungen mit anorganischen PIatin(II)-Verbindungen darstellen; ein herausragender Vertreter dieser Verbindungsklasse ist ein aus hydrolysiertem cis-Diammindichlorplatin und Uracil gebildeter Diammin-Uracil-Komplex.
Gegenstand der Erfindung ist eine neue Klasse von nicht-blaugefärbten Komplexen von Uracil und Platin(II)~Verbindungen, welche eine ausgeprägte Anti-Tumorwirkung, Jedoch eine geringere Toxizität als die vorgenannten "blauen Platinkomplexe" aufweisen. Bei diesen nachstehend auch als "gelbbraune Platinkomplexe" ("platinum tans") bezeichneten neuen Komplexen handelt es sich um Äthylendiaminplatin(II)-2,4-Dioxopyrimidin-Komplexe.
Den einen Bestandteil der erfindungsgemässen Komplexe bilden die 2,4-Dioxopyrimidine der nachstehenden allgemeinen Formel
in der R ein Wasserstoff atom, einen Nieder-alkylrest oder einen Saccharidrest und R und R unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxyl- oder Carboxylgruppe oder einen Nie der-alkyl-, Nie der-alkoxy- oder Niederalkoxycarbonylrest bedeuten, sowie die Dihydroderivate der 2,4-Dioxopyrimidine. Unter "Nieder-alkylreste" sind hier gerad- oder verzweigtkettige Alkylreste mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis etwa 3 Kohlenstoffatomen, ζ. Β. die Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe, zu verstehen. Der Ausdruck "Nieder-alkoxyreste" bezieht sich auf gerad- oder verzweigt-
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kettige Alkoxyreste mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Λ bis etwa 3 Kohlenstoffatomen, z. B. die Methoxy-, Äthoxy- oder Propoxygruppe. Unter "Halogenatome11 fallen Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome. Beispiele für 2,4-Dioxopyrimidinderivate sind Uracil (R = R1 = R2 = H), Thymin bzw. 5-Methyluracil (R - R1 « H; R2 = Methyl), 6-Methyl uracil (R = R2 = H; R1 « Methyl), 5,6-Dimethyluracil (R = H; R1 » R2 = Methyl), 5-Fluoruracil (R - R1 - H; R2 = F), Uridin (R1 = R2 = H; R = Ribosyl), Thymidin (R « Ribosyl; R2 « Methyl; R1 = H) und Dihydro uracil. Es sei erwähnt, dass Uracil und seine Derivate der Enol-Keto-Tautomerie unterliegen und dass alle tautomeren Formen unter die vorliegende Erfindung fallen.
Der andere Bestandteil der erfindungsgemässen "gelbbraunen Platinkomplexe" ist eine Äthylendiaminplatin(II)-Verbindung mit einer Äthylendiaminkomponente der nachstehenden allgemeinen Formel
f f R?
C ^
f - CH - CH -
ft
in der R^, R4, R-\ R6, R^ und R8 jeweils ein Wasser stoff atom oder einenNieder-alkylrest bedeuten. Bevorzugt werden jene Äthylendiamine, bei denen mindestens fünf der Reste R , R , Br , R , R' und R Wasser stoff atome darstellen. Beispiele für geeignete solche Verbindungen sind Äthylendiamin, 1,2-Propylendiamin, 1,2-Butylendiamin, 2,3-Butylendiamin, N-Methyläthylendiamin und NjN'-Dimethyläthylendiamin.
Die erfindungsgemessen Komplexe werden dadurch hergestellt, dass man ein Diaquoäthylendiaminplatin(II)-salz, vorzugsweise das Nitrat, in wässrigem Medium mit einem 2,4-Dioxopyrimidin umsetzt. Dieses Salz kann durch die nachstehende allgemeine Formel dargestellt werden:
_ 3 _
60981 2/102 1
+2
-(2-η)
1+η
7. Q
wobei die Reste R^ bis R jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben, X ein Anion darstellt und η den Wert 0 oder 1 hat. X kann jedes geeignete Anion sein, beispielsweise ein Sulfat-, Nitrat-, Perchlorat- oder Bicarbonation. Bevorzugt wird das Nitration. Ungeeignet sind Anionen, welche eine grössere Komplexbildungsneigung als Wasser oder das Dioxopyrimidin aufweisen, beispielsweise das Chlor-, Brom- und Jodion.
Das Diaquosalz kann durch Umsetzung stöchiometrischer Anteile einer Äthylendiamindichlorplatin(II)-Verbindung mit Silbernitrat in wässrigem Medium bei Eaumtemperatur hergestellt werden. Wenn man das Beaktionsgemisch eindampft und das Produkt zum Auskristallisieren bringt, erhält man eine Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel
R6-CH R5-CH
,8
Das Diaquoäthylendiaminplatin(II)-salz und das Dioxopyrimidin werden in etwa äquimolaren Anteilen miteinander umgesetzt; man wendet vorzugsweise Molverhältnisse des Platin(II)-salzes zum Dioxopyrimidin von etwa 0,8:1 bis etwa 1,2:1 an. Die Konzentrationen der Eeaktionsteilnehmer sind nicht besonders kritisch; jene der Platinverbindung liegt in der Regel im Bereich
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von etwa 0,02 bis etwa 0,05 ο. Der pH-Wert des Reaktionsgemisches liegt zu Beginn zweckmässig ungefähr im neutralen Gebiet. Es ist keine weitere pH-Regelung erforderlich., obwohl das Gemisch mit fortschreitender Umsetzung sauer wird. Der pH-Wert sinkt zuletzt auf etwa 2,5 bis 3»0 ab. Man kann nach Bedarf mit Hilfe von geeigneten Basen, vorzugsweise Alkalihydroxiden, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, auch höhere oder sogar neutrale pH-Werte aufrechterhalten.
Wenn die Umsetzung abgeschlossen ist, bringt man den erfindungsgemässen Komplex durch Zugabe eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels, z. B. eines Alkohols, wie Äthanol oder Propanol, zur Ausfällung. Der Komplex kann dann nach herkömmlichen Fest/Flüssig-Trennmethoden isoliert werden.
Die erfindungsgemässen Komplexe weisen im Gegensatz zu jenen von Rosenberg keine blaue Farbe auf. Sie sind vielmehr gelbbraun bis grauweiss gefärbt und tragen daher die erwähnte Bezeichnung "gelbbraune Platinkomplexe". Ferner kennzeichnen sich die erfindungsgemässen Komplexe durch UV-Spektren mit Absorptionsmaxima bei etwa 200 nm (198 bis 201 nm) und etwa 288 nm (287 bis 290 nm) sowie einem Absorptionsminimum bei etwa 254· um (251 bis 256 nm).
Die erfindungsgemässen Komplexe eignen sich insbesondere für die Chemotherapie von Tumoren. Sie haben sich als wirksam gegenüber Sarkom 180 Aszites bei Mäusen erwiesen. Man verabfolgt die Komplexe in herkömmlicher Weise interperitoneal in Form wässriger Lösungen. Die Lösungen können weitere Bestandteile, wie pharmakologisch-verträgliche Salze oder andere Arzneistoffe, enthalten. Die für die Anti-Tumorwirkung erforderliche Dosis liegt nicht innerhalb eines engen kritischen Bereichs; vielmehr können die erfindungsgemässen Komplexe auf Grund ihrer nahezu nicht-toxischen Natur in den unterschiedlichsten Dosen verabreicht werden. Die spezielle Dosis hängt von der jeweiligen Verbindung ab; befriedigende Ergebnisse gegen S 180 bei Mäusen wurden im allgemeinen jedoch mit Dosen von 20
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bis 2000mg Komplex/kg Körpergewicht erzielt. Die Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1
Ätnylendiaminplatin(II)-Uracil-Komplex
Man verdünnt eine durch Umsetzung von Silbernitrat mit Dichloräthylendiaminplatin(II) erzeugte 0,1m Vorratslösung von Diaquoäthylendiaminplatin(II)-nitrat mit Wasser auf das 4-fache Volumen und stellt ihren pH-Wert mit 2n NaOH auf 7>0 ein. Dann fügt man soviel Uracil hinzu, dass ein Molverhältnis Uracil/ Platin(II) von 1:1 erreicht wird, und stellt den pH-Wert nach der Auflösung des Uracils neuerlich auf 7»0 ein. Hierauf verdünnt man die Lösung bis zur endgültigen Pt(II)-Konzentration von 0,02m und stellt den Reaktionskolben 2 bis 4 Wochen lang in ein thermostatisiertes Bad von 40° C. Während der genannten Zeitspanne ist der Kolben lose verschlossen, so dass Luft frei hinzutreten kann. Nach beendeter Umsetzung dampft man die gelbliche Lösung (pH 2,5) in einem Schnellverdampfer bis auf etwa 1/25 ihres Volumens ein und versetzt das Konzentrat bis zur beginnenden Ausfällung, d.h. bis die erste Trübung in Erscheinung tritt, mit absolutem Äthanol. Dann gibt man das wässrig-alkoholische Gemisch über Nacht in einen Gefrierschrank. Am nächsten Tage filtriert man die erste Produktausbeute ab und wäscht sie mit einem kalten Äthanol/Wasser-Gemisch, dessen Äthanolgehalt um 5 bis 10 % höher ist als jener des FiI-trats, und danach mit kaltem, absolutem Äthanol aus. Anschliessend trocknet man das Produkt an der Luft und hierauf im Vakuum bei Raumtemperatur, wobei man 5,22 g eines hell-gelbbraunen, festen Komplexes erhält. Drei weitere Ausbeuten werden dadurch gewonnen, dass man das bei der vorangehenden Ausbeute erhaltene Filtrat nach und nach mit absolutem Äthanol bis zur beginnenden Ausfällung versetzt und den Niederschlag hierauf in der beschriebenen Weise isoliert. Die Gesamtproduktmenge beträgt 5,54 g.
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Die Elementaranalyse des Komplexes liefert folgendes Ergebnis:
Pt C H N 0 45,86 16,76. 2,75 15,21 19,57-
Die UV-Analyse der ersten drei Komplexausbeuten führt zu nachstehenden Ergebnis:
Ausbeute Λ
maxi
1 198-201, 288
2 198-201, 287
3 198-201, 286,7
Extinktionskoeffizient
ml/mg-cm
288±2nm
,nm Extinktion
bei 200i2nm Extinktion
bei 288±2nm
56,0 13,9 256
61.6 15,1 254
55.7 13,0 253
4,04 4,08 4,27
Beispiel 2
Äthyl endiaminplatin(II)-TJracil-Komplex
Man wiederholt Beispiel 1, wobei jedoch die Pt(II)-Konzentration vor der Uracilzugabe 0,05m beträgt und zur Wiedereinstellung des pH-Wertes des Reaktionsgemisches auf 7 periodisch Natriumhydroxid (insgesamt 0,47Milliäquiv. NaOH/mMol Pt) zugesetzt wird. Man erhält sechs Produkt ausbeuten mit einem Gesamtgewicht von 1,93 g·
Elementaranalyse:
Pt C H N 0 47,02 17,48 2,90 13,64 19,15
Die UV-Analyse der sechs Produktausbeuten ergibt folgendes Resultat:
6 0 9 8 12/1021
198-201, 288 Extinktions- / 288^ nm Z . nm 2539179
198-201, 287 koeffizient
(fO , ml /me— cm		 19,8 mm' Extinktion
Ausbeute Λ. ,nm 198-201, 289 200- nm 19,6 255 bei 200± nm
198-201, 288 50,5 18,7 254 Extinktion
bei 288^ nm
198-201, 288 5°.. 3 18,7 252 2,55
1 198-201, 287 49,6 18,2 251 2,56
2 spiel 3 50,3 32,7 248 2,66
3 51,7 247 2,70
4- 42,5 2,84
VJi Äthylendiaminplatin(II)-5-Fluoruracil-Komplex 1,30
6
Bei
Analog Beispiel 2, wobei man jedoch 5-51IuOrUPaCiI anstelle von Uracil einsetzt, erhält man 3,05 g des 5-Fluoruracil-Komplexes in Form von zwei Ausbeuten.
Elementaranalj^se:
Pt C H
46,45 17,21 2,81
N J?
13,61 4,47
0 (Differenzbestimmung) 15,45
Beispiel 4 Äthylendi aminplatin(II)-Thymin-Komplex
Analog Beispiel 2, wobei man jedoch Thymin anstelle von Uracil einsetzt, erhält man 1,75 S ä©s Thymin-Komp1exes (eine Ausbeute)
Elementaranalyse:
Pt C H N 0
48,61 18,21 3,06 13,94 16,39
Die UV-Analyse des Produkts ergibt folgendes Resultat:
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mov bei 197 und 293 nm
IQcLX
Λ min bei 260 nm
Extinktionskoeffizient bei:
197 nm : 46,5 293 nm : 12,8
Beispiel 5
Äthylendi aminp1atin(11)-Uri din-Komp1ex
Analog Beispiel 2, wobei man jedoch Uridin anstelle von Uracil einsetzt, erhält man den Uridin-Komplex.
Elementaranalyse:
Pt C H N 0
37,50 21,22 3,94 10,59 27,15
Proben jeder Ausbeute der gemäss Beispiel 1 bis 5 hergestellten Komplexe werden an weiblichen Schweizer weissen Mäusen auf ihre Anti-Tumorwirkung (gegenüber S180) geprüft:
Die Mäuse (mit einem durchschnittlichen Gewicht von 20 g)werden sofort untersucht, gewogen und in frisch-präparierte Käfige (6 Mäuse/Käfig bzw. 1 Testgruppe) gegeben. Am Tag 0 werden die Mäuse jeweils mit 0,2 ml einer frisch zubereiteten Kochsalzsuspension (0,15m NaCl), welche 1 χ 10' Tumorzellen/ml (insgesamt 2 χ 10 Zellen) enthält, geimpft. Der Impfstoff wird mit Hilfe von "Übertrager"-Mäusen, denen in der vorangehenden Woche Tumorzellen injiziert wurden, frisch hergestellt. Er stellt das Endprodukt folgender Stufen dar: (1) Entnahme der Zellen aus der Bauchhöhle der geopferten Überträgermaus, (2) abwechselndes Zentrifugieren und Waschen (2 bis 3mal mit kalter Kochsalzlösung) zur Entfernung von allfälligem Blut und anderen unerwünschten Bestandteilen und (3) Verdünnung (1:3) des verdichteten Zellvolumens mit Kochsalzlösung ( die abschliessende Zentrifugierung erfolgt während 2 Min. bei 1000 Upm). Man zählt die Zellen (zweifach) mit Hilfe einer Hämacytometer-Zählkammer und eines
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Mikroskops an einer lOOfachen Verdünnung der 1:3-Suspension (nominelle Zellenzahl etwa 5 x 10 VmI) · Auf Grund des durchschnittlichen Zählergebnisses (in der Regel werden zur Erzielung eines statistisch reproduzierbaren Werts etwa 500 bis Zellen gezählt) erzeugt man schliesslich eine Verdünnung von 1 χ 10' Zellen/ml. Am Tag ,1. stellt man Lösungen der Testverbindungen her und injiziert diese den Mäusen, wobei man jeder Maus einer Sechser-Testgruppe dieselbe Verbindung in der gleichen Dosis verabreicht. Die Dosen basieren auf dem Durchschnittsgewicht der Versuchstiere (Käfiggewichte).
Am selben Tag nimmt man ferner zum Vergleich folgende Verabreichungen vor: (1) Normal (1 Testgruppe): 0,5 ml Wasser; (2) Positivtest (1 Testgruppe): Ein bekanntes Anti-Tumormittel, nämlich cis-Dichlordiamminplatin(II), wird ständig zur Überprüfung der Reaktion des biologischen Testsystems eingesetzt; die Dosis des cis-^PtiNH^oC^Z beträgt 7 mg/kg; und (3) Negativtest (1 Testgruppe): Die für diesen Test vorgesehenen Mäuse erhalten keine weiteren Injektionen.
Die Wirksamkeit einer Verbindung wird als prozentuale Verlängerung der Überlebensspanne (gerechnet vom Tag der Impfung mit den Tumorzellen; Tag 0) gegenüber jener der zum Vergleich dienenden Mäuse bestimmt. Um die Testergebnisse zu vereinheitlichen und Vergleiche zu ermöglichen, nimmt man als Tag der Auswertung willkürlich den Tag nach Ablauf der doppelten mittleren Überlebensspanne (bzw. durchschnittlichen Zeitspanne bis zum Verenden) der Vergleichsmäuse an. Auf diese Weise setzt man eine praktische obere Grenze von 100 % für die Verlängerung der Überlebensspanne. Bei der Berechnung wird unterstellt, dass die am Tag der Auswertung überlebenden Versuchstiere am selben Tag verendet sind. Die Verlängerung der Überlebensspanne errechnet sich wie folgt:
% Verlänfxeruner der /Mittlere Überlebensspanne der
/o Verlängerung eier / j. ^. j. MHnco \
Überlebensspanne β fietestetenjlause ^ χ
(VÜS) !Mittlere Überlebensspanne der
YVergleichsmäuse
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Die prozentuale Verlängerung der Überlebensspanne gegenüber den Vergleichsmäusen in Abhängigkeit von der Dosis ist in den nachstehenden Tabellen für alle getesteten Komplexe zusammengestellt.
Tabelle I
XJracil-Komplex von Beispiel 1 Ausbeute 3
Dosis, mg/kg 11
Verlängerung der Überlebensspanne, % 51
20 Ausbeute 1 Ausbeute 2 70
40 16 93
80 16 100
• 100 56 83,100
160 92 42
200 94 100
300 90 100,67
320 -47
400 __ . __ -67
600 84
800 100
—
Tabelle I zeigt,-dass die Aktivitätsschwelle für den Uracil-Komplex etwa 20 bis 40 mg/kg beträgt, während die maximale Wirkung (100 % VÜS) bei 400 mg/kg (Ausbeute 3) bis 600 mg/kg (Ausbeute 1) festgestellt wird. Die toxische Dosis beträgt 600 mg/kg für die Ausbeute 3 und 800 mg/kg für die Ausbeute Der LDcn-Wert für die Ausbeute 3 beträgt etwa 400 bis 500 mg/kg. Bei jeder Ausbeute werden langzeitig (mindestens 38 bis 54 Tage) überlebende Versuchstiere festgestellt.
- 11 -
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Tabelle II Uracil-Komplex von Beispiel 2
Do si s,
Verlängerung der Überlebensspanne, %
mg/kg Aus- Aus- Aus- Ausbeute 1 beute 2 beute 3 beute 4
Ausbeute
20 6 1
40 14 19
80 19 17
150 15
160 13
200 31
300 __ 16
320 __ __
400 __ 48
450 — __
500
600
750 —_
1000
31
38
47
10 16
Tabelle II zeigt, dass der bei einem konstanteren pH-Wert von etwa 7 erzeugte Uracil-Komplex eine höhere Aktivitätsschwelle (etwa 800 mg/kg) als der ohne pH-Einstellung hergestellte Komplex aufweist. Selbst bei der höchsten Dosis wird keine akute Toxizität festgestellt.
Tabelle III 5-Fluoruracil-Komplex von Beispiel 3
Dosis, mg/kg
100
200
400
600
800
1000
1600
Verlängerung der Überlebensspanne, % Ausbeute
13 3
32 31 29 62 76
- 12 -
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Der ^-Fluoruracil-Komplex zeigt Wirksamkeit, ohne dass im Dosisbereich von 1000 bis 1600 mg/kg akute Toxizität beobachtet wird.
Tabelle IV
t -
Thymin-Komplex von Beispiel 4
Do si s, mg/kg Verlängerung der Überlebens spanne«/*?
Ausbeute 2
100 35
200 100
400 100
800 100
1600 100
2000 100
Der Thymin-Komplex kennzeichnet sich durch eine ausgeprägte Aktivität innerhalb eines breiten Dosisbereichs (Ifache bis 2Ofache Dosis), ohne dass in diesem Bereich akute Toxizität festgestellt wird. Bei den mit einer Dosis von 200, 400 bzw. 800 mg/kg durchgeführten Tests werden langzeitig (52 bis Tage) überlebende Versuchstiere beobachtet.
Tabelle V Uridin-Komplex von Beispiel 5
Dosis, mg/kg Verlängerung der Überlebensspanne,%
200 69
400 76
600 90
800 106
1200 100
Pig. 1 zeigt die vollständigen UV-Spektren für die drei Ausbeuten des Produkts von Beispiel 1, während das IR-Spektrum eines analog Beispiel 1 hergestellten Uracil-Komplexes in Fig. 2 als breite Kurve (Kurve A) dargestellt ist.
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Die vollständigen UV-Spektren der Ausbeuten 1 und 2 von Beispiel 2 sind in Fig. 3» jene der Ausbeuten 3» 4, 5 und 6 von Beispiel 2 in Fig. 4 veranschaulicht. Fig. 5 zeigt die IR-Spektren der Ausbeuten 1 und 2 von Beispiel 2, wobei die obere Kurve der Ausbeute 1 und die untere Kurve der Ausbeute 2 zugehören. Die IR-Spektren der Ausbeuten 3» 4 und 5 von Beispiel 2 sind in Fig. 6 dargestellt.
Anders als die sogenannten "blauen Platin-Komplexe" weisen die erfindungsgemässen "gelbbraunen Platin-Komplexe" zwei ausgeprägte Absorptionsbanden unterhalb 300 nm auf, besitzen jedoch nicht die für die "blauen Platin-Komplexe" charakteristischen Maxima oberhalb 400 nm.
Unter einem "Saccharidi'est" ist im Sinne der Erfindung der Rest einer Pentose oder Hexose mit der nachstehenden allgemeinen Formel zu verstehen
ZOCH
wobei χ den Wert 2 oder 3 hat und Z ein Wasserstoffatom oder eine Phosphatοgruppe bedeutet. Beispiele für geeignete Reste sind Jene von Ribofuranose, Glucose und deren Phosphatoderivaten.
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Claims (7)

  1. 74-91 j' September 1975
    ** ?539179
    Patentansprüche
    Λ./ lthylendiaminplatin(II)-2,4-Dioxopyrimidin-Komplex, dessen 2,4—Dioxopyrimidinkomponente eine Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel
    -R2
    in der R em Wasserstoff atom, einen Nie der-alkyl re st oder einen Saccharidrest und die Reste R und R unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxyl- oder Carboxylgruppe oder einen Nieder-alkyl-, Nieder-alkoxy- oder Nieder-alkoxycarbonylrest bedeuten, oder ein Dihydroderivat eines solchen 2,4-Dioxopyrimidins ist, und dessen Äthylendiaminkomponente die nachstehende allgemeine Formel:
    R4 R5 R6 n ^N - CH - CH - N^
    XL H
    3 M- 5 6 7 8
    in der R^, R , R^, R , R' und R jeweils ein Wasserstoff atom oder einen Nieder-alkylrest darstellen, aufweist, wobei das UV-Spektrum des Komplexes durch Absorptionsmaxima bei etwa 200 nm und etwa 288 nm und ein Absorptionsminimun bei etwa 254- nm gekennzeichnet sind.
  2. 2. Komplex nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
    die Reste Rp bis R jeweils ein Wasserstoffatom darstellen.
  3. 3. Komplex nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dasss die
    - 15 -
    609812/102 1
    74-91 j.
    Ί 2
    Reste R, R und R jeweils ein Wasserstoffatom darstellen.
  4. 4-. Komplex nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R
    α ρ
    und R jeweils ein Wasserstoffatom und R eine Methylgruppe
    bedeuten.
  5. 5. Komplex nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R
    1 2
    und R jeweils ein Wasserstoffatom und R ein Fluoratom
    bedeuten.
  6. 6. Komplex nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R
    ρ
    und R jeweils ein Wasserstoffatom und R eine Ribosylgruppe
    darstellen.
  7. 7. Arzneimittel gegen maligne Tumoren von Warmblütern, bestehend aus mindestens einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 6 sowie herkömmlichen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln.
    60981 2/102
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