DE2347220C3 - L-Cystin-bis-[2,2-bis-(2-chloräthyl)-hydrazid] -dihydrobromid, Verfahren zu seiner Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel - Google Patents

L-Cystin-bis-[2,2-bis-(2-chloräthyl)-hydrazid] -dihydrobromid, Verfahren zu seiner Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel

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DE2347220C3 DE2347220A DE2347220A DE2347220C3 DE 2347220 C3 DE2347220 C3 DE 2347220C3 DE 2347220 A DE2347220 A DE 2347220A DE 2347220 A DE2347220 A DE 2347220A DE 2347220 C3 DE2347220 C3 DE 2347220C3
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Emanuil Alexandrov Dr.Med.Vet. Emanuilov
Evgeni Viktorov Dipl.-Chem. Golovinski
Liljana Stoilova Dr.Med. Maneva
Alexander Vassilev Prof. Spassov
Stoitscho Borissov Dipl.-Ing. Stoev
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    • C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
    • C07C243/26—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C243/34—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of a carbon skeleton further substituted by nitrogen atoms
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Description

Die Erfindung betrifft L-Cystin-bis-[2,2-bis-(2-chloräthyl)-hydrazid]-dihydrobromid, ein Verfahren zu seiner Herstellung sowie dieses enthaltende Arzneimittel mit
Cl-CH2-CH2
antibakterieller und Antitumorwirkung. Die erfindu.igsgemäße Verbindung hat die Formel
N-NH NH-N
Cl-CH2-CH2 C-CH-CH2-S-S-CH2-CH-C
O NH2 NH2
CH,-CH2-Cl
CH2-CH3-CI
•2 HBr
Ihre Herstellung erfolgt durch Umsetzung von N.N'-Bis-benzyloxy-carbonyl-L-cystin-dichlorid mit l,1-Bis-(2-chloräthyl)-hydrazin in Essigsäureäthylester und darauffolgende Abspaltung der Schutzgruppe aus dem erhaltenen Benzyloxycarbonylcystin-bis-[2,2-bis-(2-chloräthyl)-hydrazid] durch Behandlung mit einer Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig. Die Reaktionen verlaufen nach folgendem Schema (Z = OCOCH2C6H5):
CH2-S-
CHNHZ		 H2N-N(CH2CH2Cl)2 2 C
(		 CH2 S
CHNH. HBr
I 		2 CH2-SH
+ CHNH2 HBr
COCl HBr/CHjCOOH _ Γΐ2 ο
:hnhz		 CONHN(CH2CH2Ci2 2 CONHN(Ch2CH2CI)2
CONHN(Ch2CH2CI)2 Oxydation beim Kontakt mit der Luft
Das nach Einwirkung von HBr/Eisessig erhaltene Produkt weist in bezug auf seinen Schmelzpunkt die folgende Besonderheit auf: Unmittelbar nach der Isolierung schmilzt es im Intervall von 145 bis 147°C, nach Stehen und nach Berührung mit dem Sauerstoff der Luft bei Zimmertemperatur erhöht sich der Schmelzpunkt allmählich bis auf den Endwert von 167 bis 169° C. Diese Besonderheit des Produkts ist auf eine teilweise Reduktion des Disulfids bis zum entsprechen- s5 den Thiol, L-Cystein-[2-bis-(2-chloräthyl)-hydrazid]-hydrobromid, bei der Einwirkung von HBr/Eisessig zurückzuführen.
Alle experimentell-onkologischen, pharmakologischen und biochemischen Untersuchungen wurden mit 6c frisch hergestelltem Produkt durchgeführt.
L-Cystin-bis-[2,2-bis-(2-chloräthyl)-hydrazid]-dihydrobromid wurde auf Antitumoraktivität gegen Transplaniationstumoren bei Mäusen und Ratten basierend auf den Methoden von Jungstand, Gutsche und <, Wohlrabe, Arzneimittelforschung 21, 404 (1971), und Geran, Greenberg, Macdonald, Schumacher und Abbot. Cancer Chemother. ReD. 3.121 part 3 (1972), untersucht. Zu diesem Zweck wird eine wäßrige Lösung dieser Verbindung intraperitoneal bei den festen Tumoren und subkutan bei den Ascites-Tumoren verabreicht Die Kontrolltiere werden auf dieselbe Weise mit physiologischer Kochsalzlösung behandelt Für jede Untersuchung werden je 6 Versuchs- und Kontrolltiere verwendet. Die Behandlung der Tiere beginnt 4 bis 5 Tage nach der Transplantation des Tumors. Bis zur Tötung der Tiere (1 Tag nach Beendigung der Behandlung), wenn die Auswertung der Ergebnisse der Behandlung erfolgt, wurde keine Sterblichkeit bei den behandelten Tieren festgestellt. Die Unterschiede im Überleben der. Versuchs- und Kontrolltiere sind statistisch zuverlässig bei Berechnung nach dem Student-Fisher-Moschkowski-Verfahren.
Die erfindungsgemäße Verbindung zeigt ferner eine antibakterielle Wirkung gegen Sarcinae lutea und die Staphylococcen-Mutanten UF-2 und UF-3. Zum Beispiel inhibiert sie das Wachstum von Sarcinae lutea und der Staphylococcen-Mutanten UF-2 und UF-3 entsprechend 97 Prozent und 100 Prozent bei einer
Konzentration von 1 μΜ/ml und des Staphylococcen-Mutanten UF-3 100 Prozent bei einer Konzentration von Ο^μΜ/mL Die erfindungsgemäße Verbindung unterdrückt die Entwicklung auch einiger transplantabler Geschwulste bei Versuchstieren.
Es wurde eine Reihe von Versuchen an 72 männlichen Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 150 bis 210 g und 48 männlichen Mäusen mit einem Gewicht von 16 bis 22 g durchgeführt
Die Ratten wurden in 9 Gruppen eingeteilt, wobei jede Gruppe aus 8 Ratten bestand. Auf drei Gruppen Ratten wurde subkutan durch Fragmente Karzinosarkom 256 von Walker (KS-Walker) transplantiert, auf drei andere Gruppen wurde Lymphosarkom von P1 i s s (LS-Pliss) und auf die letzten drei Gruppen Sarkom von Y ο s h i d a (S-Yoshida) transplantiert Die Tiere wurden intraperitoneal einmal am Tag mit der Lösung der erfindungsgemäßen Verbindung behandelt Die Behandlung setzte am 5. Tag nach der Transplantation ein, als die Tumore bei Betastung die Größe eines Linsenkorns aufwiesen. Die Arbeitslösungen der untersuchten Verbindung mit einer Konzentration von 0,5 Prozent in physiologischer Kochsalzlösung wurden täglich »ex tempore« vorbereitet. Die Kontrollgruppen wurden mit derselben Menge an physiologischer Kochsalzlösung behandelt, bei KS-Walker und LS-Pliss wurde die Behandlung mit der erfindungsgemäßen Verbindung im Laufe von 8 Tagen täglich fortgesetzt, bei S-Yoshida ebenfalls täglich, jedoch im Laufe von 10 Tagen. Die erfindungsgemäße Verbindung wurde in Dosen von 10 mg/kg für die ersten zwei Tumore und 5 mg/kg für den dritten Tumor verabreicht. Die Tiere wurden 24 Stunden nach der letzten Applikation getötet
Die Mäuse wurden in sechs Gruppen eingeteilt, wobei jede Gruppe aus 8 Mäusen bestand. Auf drei Gruppen wurde subkutan durch Fragmente Sarkom-180 von K r ο c k e r und auf drei andere Gruppen intraperitoneal EAT (Ehrlich Ascites-Tumor) transplantiert. Bei S-I80(eine solide Form) wurde die Behandlung mit der erfindungsgemäßen Verbindung am 5. Tag nach der Transplantation in einer Dosis von 10 mg/kg intraperitoneal begonnen und täglich im Laufe von 10 Tagen durchgeführt Die Tiere wurden 24 Stunden nach der letzten Verabreichung getötet. Bei EAT begann die Behandlung 24 Stunden nach der Transplantation in derselben Dosis wie bei S-180, jedoch subkutan appliziert, täglich im Laufe von 10 Tagen. Die Tiere wurden nicht getötet. Die Lösungen der erfindungsgemäßen Verbindung mit einer Konzentration von 0,1 Prozent in physiologischer Kochsalzlösung wurden jedes Mal »ex tempore« zubereitet.
Es wurden folgende Kennwerte ermittelt:
Durchschnittliches Gewicht der Tumoren,
durchschnittliche Durchmesser der Tumoren (am 5. und am 9. Tag nach der Transplantation und am Tag iier Tötung),
durchschnittliches Gewicht der Tiere (vor der Behandlung und bei der Tötung ohne Tumore),
durchschnittliche Lebensdauer (nur bei EAT).
Die Unterdrückung (Inhibierung) des Tumorwachstums (UTW) wurde nach folgender Formel bestimmt:
UTW=
TK — TV
wobei TK und TV das Durchschnittsgewicht der Tumore entsprechend in der Kontroll- und Versuchs-
jo gruppe darstellen.
Die statistische Bearbeitung der Ergebnisse ist mit Hilfe des Kriteriums T von Student-Fisher durchgeführt worden. Die Grenzen der Zuverlässigkeit der Durchschnittswerte wurden bei P = 0,05 festgestellt
Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefaßt. Die erfindungsgemäße Verbindung (Tabelle 1) zeigte bei S-Yoshida (100 Prozent) einen ausgeprägten Antitumoreffekt mit vollem Regreß der Tumore, bei LS-Pliss (89,6 Prozent) und bei KS-Walker (75,6 Prozent). Bei S-180 ist UTWgleich 80 Prozent und bei EAT wird eine Verlängerung des Lebens der Versuchstiere im Vergleich zu den Kontrolltieren nicht beobachtet. Unter dem Einfluß der erfindungsgemäßen Verbindung gingen die Änderungen der Durchmesser der Tumoren parallel mit der Gewichtsabnahme der Tumoren. Die Gewichtsabnahme des Körpers bei den Versuchsgruppen beträgt 13,8 Prozent, 13,7 Prozent und 11,5 Prozent Es wurde eine verhältnismäßig hohe Sterblichkeit bei KS-Walker und bei LS-Pliss (25 Prozent) beobachtet.
Die erfindungsgemäße Verbindung zeigt gegenüber S-Yoshida den stärksten ausgeprägten Antitumoreffekt und einen wenig schwächeren Effekt auf LS-Pliss und KS-Walker. Die erfindungsgemäße Verbindung zeigt keinen Antitumoreffekt auf EAT. Es muß aber in Betracht gezogen werden, daß die angewandten Dosierungen die LD50 (50 bis 75 mg/kg) bei KS-Walker und LS-Pliss etwas überschreiten. Die Tatsache, daß bei denselben Dosen eine lOprozentige Abnahme des Körpergewichts bei den Versuchstieren auftritt, weist ebenso darauf hin, daß sie toxisch sind.
Tabelle 1
Einfluß der erfindungsgemäßen Verbindung auf Transplantationstumore
Nr. Tumor Dosis (mg/kg Änderung im Änderung im Durch Sterblich UTW Durchschnitt
Stamm pro Tag) durchschnitt durchschnitt schnittliches keit liche Lebens
lichen Durch lichen Ge Gewicht des dauer
messer des wicht der Tumors
Tumors Tiere
(mm) (g und %) (g) (%) (Tage)
1 KS-Walkcr 10 · 8 Tage 6,1-9,3-9,0 182,5-161,6 1,92 2/8 76,6-256 solide Form [-11,5]
2 desgleichen Kontrolle 7,2-15,1-16,9 177,5-187,5 7,88 0 + 8
1+ 5,6]
Tabelle 1
Einfluß der erfindungsgemä'ßen Verbindung auf Transpiantationstumore
Nr. Tumor Dosis (mg/kg Änderung im Änderung im Durch Sterblich- UTW Durchschnitt- des liehe Lebens
Stamm pro Tag) durchschnitt durchschnitt schnittliches keit dauer
lichen Durch lichen Ge Gewicht ι
messer des wicht der Tumors
Tumors Tiere 2/8 (%) ι Tage)
(mm) (g und %) Ig) 89,6 -
3 LS-Pliss 10 · 8 Tage 7,5-8,5-13,7 181,2-156,2 0,75 1/8
solide Form [-13,7] -
4 desgleichen Kontrolle -13,5-521,5 187,5-181,4 7,23
[-3,2] 0/8
5 S-Yoshida 5 - 10 Tage - 171,2-147,5 0/8 100 -
solide Form 1-13,8] 0 -
6 desgleichen Kontrolle - 172,5-185 12,54
[+ 7.2] 0/8
7 S-180 10 · 10 Tage 5,3-12,8-14,8 17-17.1 80 -
solide Form [+0.1] 3,1 0/8
8 solide Form Kontrolle 5,4-12,2-17,0 17-19,3 - - -
[+ 13,5] 4,2 - 12,1
9 EAT 10 · 10 Tage - - - 13,7
10 desgleichen Kontrolle - - -
Vergleichende Angaben über die cytos'itische Wirkung von L-Cystin-bis-[2,2-bis-(2-chloräthyl)-hydrazidj-dihydrobromid (A). Cyclophosphamid (B) und Sarcolysin (C).
I. Hemmende Wirkung bei Mäusen (ip)
A: Gesamtdosis 80 mg/kg für eine lOtägige Anwendung
B: Gesamtdosis 35 mg/kg für eine 4tägige Anwendung C: Gesamtdosis 30 mg/kg für eine 15tägige Anwendung
Tumorart Hemmung in % B C
Λ
Myeloma P-C
(MOPC-21) 100 93,6 99,6
Ca Sa Walker 100
Ly Sa Pliss 100
Sa Yoshida 100 84 50
Sa 180(Krocker) 80 96.4 99,6
Sa Yensen II. LD50 (einmalige intraperitoneale Applikation)
A: 50 bis 75 mg/kg
B: 100 bis 150 mg/kg
C: 17 bis 23 mg/kg
III. Hemmung der Biosynthese der NS
(Veranschaulicht durch den Einbau von 3 H-Thymidin in die RNS und die DNS in vitro und in vivo).
Das folgende Beispiel erläutert die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung.
Die erfindungsgemäße Verbindung weist keine kumulativen Eigenschaften bei der Anwendung auf, die bei Cyclophosphamid und Sarcolysin nicht außer Acht zu lassen sind.
Es muß betont werden, daß die obengenannten Angaben für die tumorwachstumshemmende Wirkung der erwähnten drei cytostatischen Präparate nicht ganz einwandfrei sind, da sie sich auf untereinander nicht identische transDlantable Tumoren beziehen.
Hemmung des Einbaues in % DNS
RNS 70
A: 60 75
B: 60 50
C: 52
55
fto
fts
Beispiel
aKN.N'-Bis-benzyloxycarbonylJ-L-cystin-bis-[2,2-bis-(2-chloräthyl)-hydrazid]
Eine Lösung von 5 g Ν,Ν'-Bis-benzyloxycarbonyl-L-cystin-dichlorid in 50 ml wasserfreiem Essigsäureäthylester wird mit 6,5 g l,l-Bis-(2-chloräthyl)-hydrazin versetzt. Nach 12stündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur bildet sich ein kristallines Produkt, das filtriert, nacheinander mit Essigsäureäthylester und Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthanol-Wasser umkristallisiert wird. Ausbeute 5,7 g (72,4 Prozent) F. 191 bis 192° C.
CmH40CI4N6O6S2 (786,6):
Ber.: N 10,68, S 8,15, Cl 18,03;
gef.: N 10,76, S 7,78, Cl 18,04.
b)L-Cystin-bis-[2,2-bis-(2-chloräthyl)-hydraxid]-dihydrobromid
5,0 g der gemäß Verfahrensstufe a) erhaltenen Verbindung werden bei Raumtemperatur mit 35 ml
30prozentiger Bromwasserstofflösung in Eisessig behandelt. Zunächst wird das Produkt gelöst, wobei sich intensiv Kohlendioxid entwickelt und ein Niederschlag absetzt. Es wird mit wasserfreiem Äther vollständig gefällt und das feste Produkt filtrieri und mehrmals mit trockenem Äther gewaschen. Ausbeute 3,9 g (91,2
Prozent). F. 167 bis 169°C. Die Substanz ist stark hygroskopisch.
ChH ,,,Br3CI4NhOjS2 (680,2):
Ber.: N 12,36, S 9.43, Halogen (Cl +Br) 44,35; gef.: N 12,48. S 9,22. Halogen (CI +Br) 44,70.

Claims (3)

Patentansprüche:
1. L-Cystin-bis-[2,2-bis-(2-chloräthyl)-hydrazid]-dihydrobromid.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Ν,Ν'-Bis-benzyIoxycarbonyl-L-cystin-dichlorid mit l,l-Bis-(2-chIoräthyl)-hydrazin in Essigsäureäthylester umsetzt und die Benzyloxycarbonylgruppe mit Bromwasserstoff in Eisessig abspaltet
3. Arzneimittel, enthaltend die Verbindung nach Anspruch 1 als Wirkstoff.
DE2347220A 1972-09-26 1973-09-19 L-Cystin-bis-[2,2-bis-(2-chloräthyl)-hydrazid] -dihydrobromid, Verfahren zu seiner Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel Expired DE2347220C3 (de)

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GB1381833A (en) 1975-01-29
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