DE2347220A1 - Aminosaeurederivate - Google Patents

Aminosaeurederivate

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DE2347220A1 DE19732347220 DE2347220A DE2347220A1 DE 2347220 A1 DE2347220 A1 DE 2347220A1 DE 19732347220 DE19732347220 DE 19732347220 DE 2347220 A DE2347220 A DE 2347220A DE 2347220 A1 DE2347220 A1 DE 2347220A1
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    • C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
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Description

(Priorität: 26. September 1972 - Bulgarien - 21 479)
Die Erfindung betrifft Aminosäurederivate der allgemeinen Formel
COX
I
Y-HN-C-H
I
R
v/orin: X = OH, OC2H5, NHN (CH2CH2Cl)2; Y = OCOCH2C6H^, H.HBr; R = CH2SO2N(CH2CH2Cl)2, CH2-S-S-CH2Ch(NHOCOCH2C6H5). CONHN (CH2CH2Cl)2, CH2-S-S-CH2-CH(NH2.HBr).COiJHN(CH2CH2Cl)2 bedeutet und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die obengenannten Verbindungen gehören zur Gruppe der modifizierten Aminosäuren und sind auf antibakterielle und Antitumor-Aktivität hin geprüft worden. Diese Stoffe stellen ein Interesse sowohl in biologischer als auch in chemischer Hinsicht dar.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Aminosäurederivate erfolgt durch Umsetzung des Sulfo- oder Säurechlorids der Aminosäure mit dem entsprechenden Bis-(B-Chloräthyl)amin in Azeton oder unsym-
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metrischen Bis-(B-Chloräthyl)-hydrazin in Äthylazetat. Die Reaktionen verlaufen nach folgendem Schema:
R1-SO2Cl + HM(CH2CH2Cl)2 = R1-
-HCl
' , H9NN(CH9CH9Cl)ρ . 9
R-COCl + ^ - ^ ^ = R-CONHN(CH2CH2Ci)2
-HCl
in welchen: R 1~Karbäthoxy~2-benzyloxykarboiiylamino-3-propyl-,
und R einen Rest der Benzyloxykarbonyl-c^-aminokarbonsäure bedeutet.
Der Abbau der synthesierten Aminosäurederivate erfolgt wie nachstehend angeführt: die !Carboxylgruppen durch eine Behandlung mit 4 n. Natronlauge in einem Wasser-Alkohol-Medium und die Aminogruppen durch eine Bearbeitung mit Bromwasserstofflösung in eiskalter Essigsäure. Die Verbindungen stellen farblose Kristallstoffe dar. Die geschützten Produkte sind in Wasser unlöslich; sie sind aber in Äthanol, Azeton, Äthylazetat und in anderen organischen Lösungsmitteln gut löslich. Die Hydrobromide der Abbau-Stoffe lösen sich in Wasser sehr gut auf und weisen in den organischen Lösungsmitteln eine unwesentliche Löslichkeit auf.
Die synthesierten Aminosäurederivate zeigen eine betonte antibakterielle Wirkung gegen Sarcinae lutea und die Staphylococcen-Mutaten VF-2 und VF-3. Zum Beispiel inhibiert das L-Zystin-Bis-(N,N-B-Chloräthylhydrazid) das Wachstum der Sarcinae lutea und des Staphylococcen-Mutanten VF-2 und VF-3 entsprechend 97 % und 100 % bei einer Konzentration von 1 μ M/ml, und des Staphylococcen-Mutanten VF-3 100 % bei einer Konzentration von 0,5 μ M/ml. Die' erfindungsgemäßen Aminosäurederivate unterdrücken die Entwicklung auch einiger transplantabler Geschwulste bei Versuchstieren. ' ..■■■''■
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Beispiel 1
L-E-Benzyloxykarbonylamino-J-Cbis-CNjN-B-chloräthylJ-sulfamoyl)-propionsäure-äthylester (1).
Zu der Lösung von 3,5 g L-2-Benzyloxykarbonylaraino~3-chlorsulfopropionsäure-äthylester in 50 ml wasserfreiem Azeton wird Bis-(B-chloräthyl)amin beigefügt, das aus 3,6 g Bis-{B-chloräthyl)aminohydrochlorid gewonnen wird. Nach einem Verbleiben während 6 Stunden bei einer Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat unter Vakuum bis zur Trockne verdampft. Der Rest löst sich in Äthylazetat auf, die organische Lösung wird aufeinanderfolgend mit 5 % Salzsäure, Wasser, 5 % Natriumbikarbonat und wiederholt mit Wasser gespült. Nach der Trocknung über Natriumsulfat verdampft man die Äthylazetat-Schicht bei vermindertem Druck bis zur Trockne. Der Rest kristallisiert aus Äthanol-Wasser. Ausbeute 2,90 g (63,7 %)· Schmelzpunkt 97 - 98° C.
Analyse: C17H24Cl2N2O6S(455.4) .
Berechnet: ^N 6,15 Gefunden: % N 6,36 % S 7,04 · % S 6,52 56-Cl 15,57 % Cl 15,79.
Beispiel 2
L-2-Amino-2-(bis-(N,N-B-chloräthyl)sulfamoyl-propionsäure-hydrobromid (2).
2,4 g des Produktes 1 werden in 12 ml Methanol gelöst, zu welchen 5 ml 4 n·. Natronlauge beigefügt und wonach die Lösung 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen wird. Nach--einer Ansäuerung mit 30 ml 1 n. Salzsäure fällt ein weißer Niederschlag aus, welcher filtriert und getrocknet wird. Der chromatographisch, iso- lierte reine Stoff wird mit 5 ml 30 % Bromwasserstofflösung in eiskalter Essigsäure bei Raumtemperatur behandelt. 3s wird eine allmähliche Lösung des Produktes mit einer intensiven Absonderung
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eines Gases (Kohlendioxyd) beobachtet. Am Ende der Reaktion (nach 2 Stunden) beginnt das Ausfallen eines Niederschlages. Es folgt eine vollständige Fällung mit wasserfreiem Äther, Filtrieren und mehrmalige Spülung mit trockenem Äther, wonach "'»57 g (42,4 %) farbloses hygroskopisches Produkt mit einem Schmelzpunkt von 180 - 185° C (Subl.) erhalten wird.
Analyse: C7H1^BrCl2N2O4S(374,1)
Berechnet: % N 7,49 Gefunden: % N 7,70 % S 8,57 % S 8,45
% Halogen (Cl+Br) 40,31 % Halogen 40,42
Beispiel 3
L-BiS-(N-1^ -benzyloxykarbonylJ-zystin-NjN-bis-iB-chloräthyl)-dihydrazid (3).
Eine Lösung von 5 g N-Benzyloxykarbonylcystil-chlorid in 50 ml wasserfreiem Äthylazetat wird mit einem aus 8 g Hydrazinhydrochlorid erhaltenen unsymmetrischen Bis»(B-chloräthyl)-hydrazin gemischt. Nach 12-stündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur bildet sich ein kristallines Produkt, das filtriert, aufeinanderfolgend mit Äthylazetat· und Wasser gespült, getrocknet und aus Äthanol-Wasser erneut kristallisiert wird. Ausbeute: 5,7 g (72,4 %). Schmelzpunkt: 191 - 192° C.
Analyse: C30H40Cl4N5O6S2(786,6)
Berechnet: ^N 10,68 Gefunden: % N 10,76 % S 8,15 % S 7,78
% Cl 18,03 % Cl i8,04.
Beispiel 4
L-Zystin-bis-(N,N-B-chloräthylhydrazid) (4·).
5,0 g der Substanz 3 v/erden bei Raumtemperatur mit 35 ml 30 % Bromwasserstofflösung in eiskalter Essigsäure behandelt.
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Zunächst wird das Produkt .gelöst, wobei sich intensiv Kohlendioxyd entwickelt und ein Niederschlag absetzt. Es wird-mit wasserfreiem Äther vollständig gefällt und das feste Produkt filtriert und mehrmals mit trockenem Äther gespült. Ausbeute 3,9 g (91,2 %). Schmelzpunkt 167- 169° C. Die Substanz ist stark hygroskopisch.
Analyse: Cj^H^QBrg :C141 jS2C680,2) % N 12, 48
Berechnet % N 12, 36 Gefunden % S 9, 22
% S 9, 43 44, 70.
% Halogen(Cl+Br)44, 35 Halogen
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Claims (2)

Pat ent an sprüctie
1. Aminosäurederivate der allgemeinen Formel
COX
Y-HN-C-H
worin: X = OH, OC2H5, NHN(CH2CH2Cl)2; Y = OCOCH2C6H35 H.KBr; R = CH2SO2N(CH2CH2Cl)2, CH2-S-S-CH9-CH(KBiOCQCH2CgH5). CONHN (CH2CH2Cl)2, CH2S-S-CH2-CH(HH2.HBr), CONHN(CH2CH2Ci)2 sind.
2. Verfahren znr Herstellung von AminoHäurcderivaten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichn e t , daß ruo.n. ein Sulfochlorid oder ein Säurechlo.rid einer Aminosäure mit Bis-(B-chloräthyl)-amin in Azeton odei" unsymmetrischem Bis-(B-cliloräthyl)-hydrazin in Äthylazetat umsetzt.
3· - Anwendung der Aminosäurederivate gemäß Anspruch 1 und 2 als antibakterielle und Antitumor-Mittel.
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DE2347220A 1972-09-26 1973-09-19 L-Cystin-bis-[2,2-bis-(2-chloräthyl)-hydrazid] -dihydrobromid, Verfahren zu seiner Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel Expired DE2347220C3 (de)

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