DE2759241A1 - N-geschweifte klammer auf 4-eckige klammer auf 2-(pyrazol-1-carbonamido)- aethyl eckige klammer zu benzolsulfonyl geschweifte klammer zu-carbamide und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

N-geschweifte klammer auf 4-eckige klammer auf 2-(pyrazol-1-carbonamido)- aethyl eckige klammer zu benzolsulfonyl geschweifte klammer zu-carbamide und verfahren zu ihrer herstellung

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Description

PATENTANWÄLTE L· I J V £. * *
ZELLENTiN
ZWEIÖRÜCKENSTR. 1& " B *
8OOO MÜNCHEN 2
1. Starogardzkie zaklady Farmaceutyczne POLFA Starogard Gdanski, Polen
2. Akademia Medyczna AS/S Gdansk, Polen PL 2563
N- (4- [2-(Pyrazol-1-carbonamido)-äthylj benzolsulfonyljcarbamide und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft N-J4- [2-(Pyrazol-1-carbonamido)- -äthylj-benzolsulfonyl]-carbamide mit der Formel 1, worin R, 1*2 Wasserstoff oder einen niedermolekularen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, R1 Wasserstoff, Chlor oder einen niedermolekularen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen und R3 einen Alkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylrest mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen bezeichnen, und Verfahren zu ihrer Herstellung.
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— C —NHCH
(D
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine Gruppe von neuen Verbindungen zu schaffen, die sich durch starke hypoglykämisierende Wirkung bei gleichzeitiger Abwesenheit von schädlichen Nebenwirkungen zur Behandlung der Zuckerkrankheit eignen, zuverlässige Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen zu entwickeln und auf diesen neuen Verbindungen beruhende Arzneimittel anzugeben.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch N-{4- j_2-(Pyrazol-1- -carbonamidoi-äthylj-benzolsulfonylj-carbamide, mit der Formel 1, die nach neuen erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden, und die auf diesen Verbindungen beruhenden Arzneimittel gelöst.
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-Jr-
Es wurde gefunden, daß sich die bisher unbekannten erfindungsgemäßen Verbindungen durch eine starke die Konzentration der Glucose im Blut herabsetzende Wirkung, eine niedrige Toxizität und eine gute Verträglichkeit bei oraler Anwendung beim Menschen auszeichnen. Aus diesem Grunde können sie in der pharmazeutischen Industrie und im Heilwesen als durch den Mundanzuwendende hypoglykämisierende Arzneimittel bei der Heilung der Zuckerkrankheit Verwendung finden.
Im erfindungsgemäßen Verfahren werden die Verbindungen der For mel I, worin R, R1, R- und R, wie oben definiert sind, durch Reaktion von entsprechenden 4-/5-(Pyrazol-1-carbonamido)äthy\J-benzolsulfonamiden gemäß Formel II
R1 ,r2
(ID
worin R, R1 und R2 wie bei Formel I definiert sind, oder auch von ihren Alkalisalzen,mit Isocyanaten nach der Formel III
O=C=N-R5 (III)
worin R., wie bei Formel I definiert ist, oder durch die Reaktion von Aminoäthylbenzolsulfonylcarbamiden nach der Formel IV
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(Λ- SO2N
H-C-KH-R5
(IV)
worin R3 wie oben definiert ist, mit Chloriden der Pyrazol-1· carbonsäuren nach der Formel V
(V)
worin R, R1. und R2 wie oben definiert sind, hergestellt, wobei die Reaktionsprodukte zur Erzeugung ihrer Salze mit alkalischen Mitteln behandelt werden können.
Die in diesem Verfahren als Halbprodukte verwendeten, bisher unbekannten Verbindungen mit der Formel II werden erfindungsgemäß aus 4-(2-Aminoäthyl)-benzolsulfonamid und den mit der Formel V dargestellten Chloriden der entsprechenden Pyrazol-1-carbonsäuren erhalten, wobei die Substituenten R, R1 und R2 wie oben definiert sind.
Die obigen Reaktionen werden im erfindungsgemäBen Verfahren in geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmitteln und in Abhängigkeit
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von der Reaktionsfähigkeit und Beständigkeit der eingesetzten Ausgangskomponenten innerhalb angemessen gewählter Temperaturbereiche sowie unter Mitwirkung von die Nebenprodukte der Reakion bindenden oder mehr reaktionsfähige Zwischenprodukte erzeugenden Hilfssubstanzen durchgeführt, wobei die Reaktion der Chloride der Pyrazol-1-carbonsäuren mit der Formel V mit 4-(2-Aminoäthyl)-benzolsulfonamid oder mit einem entsprechenden Derivat des 4- (2-Aminoäthyl)-benzolsulfonylcarbamids mit der Formel IV vorzugsweise bei einer Temperatur von 15 bis 25°C in Anwesenheit von dipolaren, aprotischen Lösungsmitteln, wie Dimethylsulfoxid und Aceton duchgeführt wird.
Die hypoglykämisierende Wirkung der nach einem der erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen N-J4-^-2-iPyrazol-i-carbonamido) äthyl7-benzolsulfonyl(-carbamide kann bei deren oraler Anwendung an Mäusen, Ratten, Kaninchen oder Menschen durch Ermittlung der Konzentration der Glucose im Blut nach dem bekannten enzymatischen Verfahren unter Verwendung der Glucose-Oxydase nachgewiesen werden.
Auf diese Weise wurde festgestellt, daß sich die erfindungsgemäßen Verbindungen durch eine sehr hohe Fähigkeit auszeichnen, die Glucosekonzentration im Blut herabzusetzen, wobei diese Fähigkeit mehrfach höher ist als jene von Glibornurid oder Glibenclamid in vergleichbarer Anwendung, die gegenwärtig zu den aktivsten und wirksamsten Zuckerkrankheitsbekämpfenden Sulfonylcarbamiden zu zählen sind.
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Ein Vergleich von wirkungsvollen Dosen (ED-q) sowie des Einflusses der Oraldosis der erfindungsgemäßen Verbindungen mit Glibornurid, das durch hohe Effektivität und gute Toleranz bei oraler Anwendung an Menschen gekennzeichnet ist, auf die Konzentration der Glucose im Blut von Ratten ist als Beispiel in Tabelle 1 aufgestellt.
Bei der Untersuchung der hypoglykämisierenden Wirkung einer der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen erfindungsgemäßen Verbindungen, nämlich des N-/4-/5-(3-Methylpyrazol-1-carbonamido)-äthyl7-benzolsulfonyl[-N'-cyclohexylcarbamids (im folgenden Präparat SPC-5002 genannt) und des N-(p-Toluolsulfonyl)-N'-2(endohydroxy-3-endobornyl)-carbamids (Glibornurid) an drei verschiedenen Tierarten wurde gefunden, daß SPC-5002 sowohl bei oraler als auch bei parenteraler Anwendung etwa zweimal aktiver als Glibornurid ist. Besonders hohe Unterschiede der Wirkungseffektivität zu Gunsten von SPC-5002 wurden bei den Untersuchungen an Mäusen beobachtet. Die ED30 für Glibornurid ist fast dreimal höher als jene für SPC-5002 (Tabelle 2).
Eine einmalige orale Anwendung von SPC-5002 bewirkte eine länger andauernde Hypoglykämie als nach Anwendung von Glibornurid beobachtet wurde (Tabelle 3). Noch nach 9 Stunden nach der Anwendung einer einmaligen Dosis von SPC-5002 an Ratten wird eine Herabsetzung des Glucoseniveaus Im Blut festgestellt, wobei nach Anwendung von Glibornurid die Glucosekonzentration schon nach 6 Stunden zum Normalwert zurückkehrt.Einen ähnlichen Verlauf
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wiesen die Glykämiekurven nach Anwendung der Präparate an Kaninchen auf, d.h. SPC-5002 wies eine effektivere und länger dauernde Wirkung im Vergleich mit Glibornurid (Tabelle 4) auf.
SPC-5002 zeichnet sich durch eine außerordentlich niedrige Toxizität aus, sowohl bei den Untersuchungen der akuten, subakuten als auch der Langzeittoxizität. Nach Oralanwendung ist die letale Dosis (DL50) größer als 15 und für Mäuse überschreitet sie sogar 20 g/kg des Körpergewichts.
Über eine Zeitdauer von 6 Monaten angewandt, beeinträchtigt SPC-5002 die Tätigkeit von Leber und Nieren nicht. Es wurden keine Änderungen im Blutbildungssystem nachgewiesen. Das Präparat beeinflußt auch nicht die Gesamtanzahl von weißen Blutkörperchen. Es wurden weiter auch keine Unterschiede im Körpergewicht sowie im Futter- und Wasserverbrauch bei einer Prüftiergruppe und einer Vergleichstiergruppe beobachtet.
Die hohe hypoglykämisierende Effektivität von SPC-5002 gebot, seine Auswirkung auf die Prozesse der Oxidation, der Oxidationsphosphorylierung und des Transports von Calcium an Mitochondrien zu untersuchen. Es ist nämlich bekannt, daß Änderungen in der Calciumkonzentration im Zytoplasma von Zellen unter anderem die Glucose- und Gluconeogeneseprozesse und in den Zellen die Beta-Sekretion von Insulin modellieren.
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Die Wirkung von SPC-5002 wurde in diesem Problembereich vor allem mit Glibenclamid verglichen, das ein Präparat mit einer außerordentlich kräftigen hypoglykämisierenden Wirkung ist und das manchmal langwierige und in ihren Effekten gefährliche, schwere Hypoglykäraiezustände hervorruft. Es wurde festgestellt, daß in einer Konzentration von 0,05 mi! angewandtes SPC-5002 keinen Einfluß auf die Oxidation und die Oxidationsphosphorylierung aufweist, während Glibenclamid in gleicher Konzentration beide untersuchten Prozesse zu 60% (Tabelle 5) hemmt. Das Verhältnis der Inhibitorkonstanten von SPC-5002 und Glibenclamid für den Sauerstoffverbrauch und die Oxidationsphosphorylierung beträgt etwa 25 (Tabelle 6). Es wurde auch festgestellt, daß Glibenclamid ein nur zehnmal stärkerer Inhibitor des Calciumtransports in die Mitochendrien als SPC-5002 (Tabelle 6) ist, und im Ergebnis hat es sich erwiesen, daß Glibenclamid viel stärker auf die Oxidations- und Phosphorylierungsprozesse als auf den Calciumtransport einwirkt. Die sich daraus ergebende Präferenzhemmung des Calciumtransports - intrazellular Mediator - über den Oxidaticnsprozessen ist ein sehr vorteilhaftes Merkmal von SPC-5002, das auch Glibornurid und Tolbutamid kennzeichnet, wenn diese in hoher Konzentration angewendet werden.
Bei den Untersuchungen an gesunden Menschen (Freiwillige) wurde festgestellt, daß SPC-5002 in einer Oraldosis von 5 mg in 60 Minuten nach der Anwendung einen Glucoseabfall im Blut um 28% im Verhältnis zu dem Ausgangswert bewirkt, und nach 90 Minuten einen
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Wert von 33 % (Tabelle 7 ) erreicht. Glibornurid dagegen, auch in einer 2,5-mal höheren Dosis angewandt, setzt an seiner Wirkungsspitze das Glukoseniveau kaum um 19 % herab. Zwischen dem Verlauf der Gykämiekurve und der Insulinämiekurve ist eine positive Korrelation deutlich bemerkbar. Beide untersuchten Präparate bewirken einen bedeutenden Abfall von freien Fettsäuren im Blut. Die dargestellten Angaben scheinen darauf zu deuten, daß SFC-5002, ähnlicherweise wie Glibornurid hypoglykämisierend wirkt, und zwar auf dem Wege der Stimulation der Insulinsekretion durch die Betazellen der Langerhanschen Inseln, obwohl deren periphere Wirkung nicht ausgeschlossen werden kann.
Tabelle 8 stellt den Verlauf der Glykämie und der Insulinämie nach Verabreichung von SPC-5002 an gesunde Menschen nach vorherigem Verzehr einer leichten Nahrung dar. Wie ersichtlich, stieg in 30 Minuten nach dem Verzehr der Nahrung das Glukoseniveau bei den Patienten, welche SPC-5002 eingenommen hatten, um 34 %, und bei den Personen, welche Placebo eingenommen hatten, um 28 % im Vergleich mit den Ausgangswerten. In 60 und 90 Minuten hingegen beträgt der Abfall des Glukoseniveaus im Blut, nach Anwendung von SPC-5002, 33% und 52%, wobei er in der Placebo-Gruppe innerhalb der Grenzen 13...14% bleibt. Die Änderungen des Glykämieverlaufs begleitet eine Steigerung der Insulinkonzentration, welche in 60 Minuten nach Anwendung von SPC-5002 einen doppelt so hohen Wert wie bei der das Placebo erhaltenden Vergleichsgruppe erreicht.
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Die die erfindungsgemäße, nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene Wirksubstanz enthaltenden pharmazeutischen Präparate, wie Tabletten, Uberzugtabletten, Tabletten mit verlängerter Wirkung, Dragees oder Pulver, welche bekannte Tragmittel und Hilfsmittel, wie Talk, Stärke, Laktose, Magnesiumstearat. Gelatine, gerüstbildende Substanzen enthalten, und eventuell auch mit anderen Kypoglykämiezusätzen oder -mitteln, werden hergestellt, um die Anwendung des Pharmazeutikums zu erleichtern und dessen vorzügliche Wirkung in der Zeit zu sichern. Die Größe einer einmaligen Dosis der neuen biologisch aktiven Substanzen hängt von deren biologischer Wirksamkeit und dem erforderlichen Wirkungseffekt ab und liegt im Bereich von 0,5...50 mg, vorzugsweise 1... 10 mg. »
Die Erfindung wird nachstehend an Rand von Ausführungsbeispielen, die keinen den Umfang der Erfindung einschränkenden Charakter aufweisen, erläutert.
Beispiel 1
aj Zu 20 g (0,1 rool) 4-(2-Aminoäthyl)-benzolsulfonamid in 60 cm Dimethylsulfoxid werden 13,1 g (0,13 raol) Triäthylamin zugegeben und unter Rühren bei einer Temperatur von 16...20 0C wird innerhalb von Minuten eine Lösung von 15,8 g (0,11 mol) des Chlorids der 3-Methylpyrazol-1-carbonsäure in 35 cm Dichlormethan eingetropft. Das Ganze wird noch 2 Stunden bei Raumtemperatur gemischt
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und nachher in 400 cm Wasser gegeben. Der ausgefällte Niederschlag wird abgefiltert, mit Wasser durchgewaschen und durch Kristallisation aus einer wässerigen Lösung von Dimethylformamid gereinigt. Erhalten werden 22,6 g 4-L2-(3-Methylpyrazol-1-carbonamido) -äthyl]-benzolsulfonamid mit einem Schmelzpunkt von 185...186 0C, mit einer Ausbeute von 73,3%.
b) In eine Mischung von 7,7 g (0,025 mol) 4-^2-(3-Methylpyrazol-icarbonamido) -äthyl] -benzolsulfonamid, 30 cm Aceton und 12,5 cm 2-n Natriumhydroxid werden bei der Temperatur von 0-5 C 3,8 g (0,03 mol) Cyclohexylisocyanat eingetropft. Nachher wird
bei Raumtemperatur 3 Stunden durchgerührt und dann werden 400 cm Wasser zugegeben. Der Niederschlag des nicht durchreagierten 4-[2-(3-Methylpyrazol-1-carbonamido)-äthyl] -benzolsulfonamids wird abgefiltert und mit Wasser gewaschen.
Die vereinigten Filtrate werden mit Aktivkohle entfärbt und nach I Zugabe von 0,3 Dinatriumversenat mit 8% Salzsäure bis auf pH-Wert angesäuert. Der ausgefällte Niederschlag wird abgefiltert, mit Wasser durchgewaschen und nach seinem Trocknen durch Kristallisation aus Methanol gereinigt. Erhalten werden 5 g N-i4- [2-(3-Methylpyrazol-1-carbonamido)-äthyIj - benzolfulfonylj-N'-cyclohexylcarbamid mit einem Schmelzpunkt von 149...150°C, mit einer Ausbeute von 46,9%.
In einer ähnlicherweise verlaufenden Umsetzung wird nach dem erfindungsgemäßen Verfahren aus 4-[2-(3-Methylpyrazol-1-carbonamido) -äthyl] -benzolsulfonamid und Cyclopentylisocyanat das N- |4- [2- (3-Methylpyrazol-i-carbonamido)-äthyl7-benzolsulfonylT-N'-
1^ L 809827/ 1022 J
-eyelopentylcarbamid mit dem Schmelzpunkt von 170... 171 0C erhalten. Wird dagegen anstatt Cyclo pentylisocyanat das n-Butylisocyanat verwendet, erhält man das N- {4- j2-(3-Methylpyrazol-1-carbonamido)-äthylj-benzolsulfonyIj-N'-n-butylcarbamid mit dem Schmelzpunkt von 145...147 C; bei Verwendung von n- Propyl" isocyanat wird N-|4-[2-(3-Methylpyrazol-1-carbonamido)-äthyljbenzolsulfonyIj-N'-n-propylcarbamid mit dem Schmelzpunkt von 146...148 0C erhalten.
In ähnlicherweise verlaufenden Verfahren erhält man erfindungsgemäß aus 4-(2-Aminoäthyl)-benzolsulfonamid und dem Chlorid der Pyrazol-1-carbonsäure das 4-[2-(Pyrazol-1-carbonamido)-äthyljbenzolsulfonamid mit dem Schmelzpunkt von 208...210 0C, nach Kristallisation aus einer Mischung von Dimethylformamid und Methanol; aus dieser Verbindung und aus Cyclohexylisocyanat wird anschließend das N- ^4-[2- (Pyrazol-1 -carbonamido) -äthylj -benzolsulf onyl j- N'-cyclohexylcarbamid mit dem Schmelzpunkt von 166...167 0C, nach Kristallisation aus einer Mischung von Methanol mit Wasser, erhalten, und bei Verwendung des Cyclopentylisocyanats anstatt des Cyclohexylisocyanats wird nach der Kristallisation aus einer wässerigen Methanollösung das N-^4-^2-(Pyrazol-1-carbonamido)-äthy ^-benzolsulfonylJ-N·-cyclopentylcarbamid mit dem Schmelzpunkt von 178....179 0C erhalten.
Ähnlicherweise wird aus 4-(2-Aminoäthyl)-benzolsulfonamid und dem Chlorid der 4-Methylpyrazol-1-carbonsäure, nach der Kristallisation aus einer Mischung von Dimethylformamid und Me-
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thanol, 4- Jj2- (4-Methylpyrazol-1 -carbonamido) -äthylj-benzolsulfonamid mit einem Schmelzpunkt von 192... 193 C, und anschließend, nach der Kristallisation aus einer wässerigen Methanollösung, das N-J4- [2- (4-Methylpyrazol-1 -carbonamido) -äthylj -benzolsulfonylj N'-cyclohexylcarbamid mit einem Schmelzpunkt von 168...169 0C erhalten. Bei Verwendung von Cyclopentyl hingegen erhält man nach der Kristallisation aus wässeriger Methanollösung das N-14- [2-(4-Methylpyrazol-1-carbonamido)-äthylj-benzolsulfonylj-N'-cyclopentylcarbamid mit dem Schmelzpunkt von 180.... 181 C.
Aus dem Chlorid der 3,5-Dimcthylpyrazol-i-carbonsäure und 4-(2-Aminoäthyl)-benzolsulfonamid erhält man nach der Kristallisation aus Methanol das 4-[2-(3,5-Dimethylpyrazol-i-carbonamido)-äthyljbenzolsulfonamid mit dem Schmelzpunkt von 172... 174 C, und nachher, aus der Umsetzung dieser Verbindung mit Cyclohexylisocyanat, erhält man nach der Kristallisation aus einer wässerigen Methanollösung das N--U- j_2- (3 ,5-Dimethylpyrazol-i -carbonamido) -äthyl benzolsulfonylj-N'-cyclohexylcarbamid mit dem Schmelzpunkt von 159...160 C, bei der Verwendung von Cyclopentylisocyanat hingegen erhält man nach der Kristallisation aus einer wässerigen Methanollösung das Ν-|4-£2-(3,5-Dimethylpyrazol-1-carbonamido)-äthylj-benzolsulfonylj-N'-cyclopentylcarbamid mit dem Schmelzpunkt von 161....162 0C.
Aus dem Chlorid der 3,4-Dimethylpyrazol-1-carbonsäure und 4-(2-Aminoäthyl)-benzolsulfonamid erhält man nach der Kristallisation aus einer Mischung von Methanol mit Dimethylformamid das 4-[2-(3,4-Dimethylpyrazol-i-carbonamido)-äthylj-benzolsulfonamid
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mit dem Schmelzpunkt von 177... 178 0C, und aus dieser Verbindung erhält man anschließend, nach der Kristallisation aus Methanol, das N-J4-[2-(3,4-Dimethylpyrazol-1-carbonamido)-äthylj -benzolsulfonylj-N'-cyclohexylcarbamid mit dem Schmelzpunkt von 163...164 0C, und bei Verwendung von Cyclopentylisocyanat erhält man, nach der Kristallisation aus einer wässerigen Methanollösung, das N-i4-£2-(3,4-Dimethylpyrazol-1-carbonamido)- -äthylJ-benzolsulfonylj-N'-cyclopentylcarbamid mit einem Schmelzpunkt von 166...167 0C.
Aus dem Chlorid der 3,4,5-Trimethylpyrazol-1-carbonsäure und 4- (2-Aminoäthyl)-benzolsulfonamid erhält man, nach der Kristallisation aus Äthanol, das 4-[j2-(3,4,5-Trimethylpyrazol-1- -carbonamido)äthylj-benzolsulfonamid mit dem Schmelzpunkt von 169...170 0C, und anschließend aus dieser Verbindung und Cyclohexyl isocyanat nach Kristallisation aus einer wässerigen Methanollösung, das N-£4-£2-(3,4,5,-Triraethylpyrazol-1-carbonamidoJ-äthylj-benzolsulfonylj-N'-cyclohexylcarbamid mit dem Schmelzpunkt von 146...147 0C, bei Verwendung von Cyclopentylisocyanat erhält man dagegen das N-{4-[2-(3,4,5-Trimethylpyrazol· 1-carbonamido)-äthy1J-benzolsulfony1J-N'-cyclopentylcarbamid mit dem Schmelzpunkt, nach Kristallisation aus Methanol, von 166...167 0C.
Aus dem Chlorid der 4-Äthylpyrazol-1-carbonsäure und 4-(2-Aminoäthy1)-benzolsulfonamid erhält man das 4-L2-(4-Äthylpyrazol-1-carbonamido)-äthylj-benzolsulfonamid mit dem Schmelzpunkt, nach
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der Kristallisation aus einer wässerigen Methanollösung, von 153....154 0C, und aus dieser Verbindung und Cyclohexylisocyanat, erhält man das N-"[4- j_2- (4-Äthylpyrazol-1-carbonamido) -äthylj-benzolsulfonylJ-N1-cyclohexylcarbamid mit einem Schmelzpunkt, nach Kristallisation aus wässeriger Methanollösung, von 159...160 0C,
Ähnlicherweise erhält man aus dem Chlorid der 3-A"thy1-4-methy1-pyrazol-1-carbonsäure und 4-(2-Aminoäthyl)-benzolsulfonamid 4-[2-(3-A"thyl-4-methylpyrazol-1-carbonamido)-äthyIj-benzolsulfonamid mit dem Schmelzpunkt von 179...180 0C, und danach erhält man durch Umsetzung mit Cyclohexylisocyanat N-J4-|_2- (3-Ä"thyl-4- -methylpyrazol)-äthylj-benzolsulfonylj-N'-cyclohexylcarbamid mit dem Schmelzpunkt von 150... 151 0C.
Aus dem Chlorid der 3,5-Dimethyl-4-äthylpyrazol-1-carbonsäure und 4-(2-Aminoäthyl)-benzolsulfonamid erhält man 4-[2-(3,5-Dimethyl-4-äthylpyrazol-1-carbonamido)-äthylj-benzolsulfonamid mit dem Schmelzpunkt, nach der Kristallisation aus einer wässerigen Methanollösung, von 131...132 0C, wonach man aus dieser Verbindung und Cyclohexylisocyanat N-J4- Γ2-(3,5-Dimethyl-4-äthylpyrazol-1-carbonamido)-äthyl]-benzolsulfonyIj-N'-cyclohexylcarbamid mit dem Schmelzpunkt, nach der Kristallisation aus einer wässerigen Lösung von Methanol, von 143...144 °C erhält.
Aus dem Chlorid der 3,5-Dimethyl-4-n-propylpyrazol-1-karbonsäure und 4-(2-Aminoäthyl)-benzolsulfonamid erhält man 4-[2-(3,5- Di-
009827/1023
nethyl-4-n-propylpyrazol-1-carbonamido)-äthylj-benzolsulfonamid mit dem Schmelzpunkt, nach der Kristallisation aus einer wässerigen Methanollösung, von 130...131 C, wonach man aus dieser Verbindung und Cyclohexylisocyanat N-^4-[2-(3,5-Dimethyl-4-n-propylpyrazol-1-carbonamido)-äthylj-benzolsulfonylj-N1- -cyclohexylcarbamid mit dem Schmelzpunkt, nach Kristallisation aus einer wässerigen Methanollösung, von 146...147 C erhält.
Ähnlicherweise erhält man aus dem Chlorid der 3,5-Dimethyl-4-n- -butylpyrazol-1-carbonsäure und 4-(2-Aminoäthyl)-benzol-sulfonamid 4-[2-(3,5-Dimethyl-4-n-butylpyrazol-1-carbonamido)- -äthylj-benzolsulfonamid mit dem Schmelzpunkt von 115...116 C, wonach man durch Umsetzung dieser Verbindung mit Cyclohexylisocyanat N-f4-£2-(3,5-Dimethy1-4-n-butylpyrazol-i-carbonamido) ■ -äthylj-benzolsulfonyIJ-N'-cyclohexylcarbamid mit dem Schmelzpunkt von 134 135 0C erhält.
Aus dem Chlorid der 3,5-Dimethy1-4-benzylpyrazol-1-carbonsäure und 4-(2-Aminoäthy1)-benzolsulfonamid erhält man 4-[2-(3,5-Dirie thy 1-4-benzylpyrazol-1-carbonamido) -äthylj-benzolsulfonamid mit dem Schmelzpunkt, nach der Kristallisation aus einer wässerigen Methanollösung, von 141...142 C, wonach man aus dieser Verbindung und Cyclohexalisocyanat das N-44-J2-(3,5-Dimethy 1-4-benzylpyrazol-i-carbonamido)-äthylj-benzolsulfonylJ-N' · -cyclohexylcarbamid mit dem Schmelzpunkt, nach der Kristallisation aus Äthanol, von 155...156 C erhält.
Aus dem Chlorid der 4-Chlcrpyrazol-1-carbonsäure und 4-(2-Aniinoäthyl)-benzolsulfonamid erhält man 4-j2-(4-Chlorpyrazol-1-carbonamido)-äthylJ-benzolsulfonamid mit dem Schmelzpunkt, nach der Kristallisation aus einer Mischung von Dimethylformamid mit Wasser, von 208...210 °C, woraus man in der Reaktion mit Cyclohexylisocyanat das N-J4- |2-(4-Chlorpyrazol-i- -carbonamido)-äthylj-benzolsulfonyl}-N'-cyclohexylcarbamid mit dem Schmelzpunkt von 125...126 0C erhält.
Aus dem Chlorid der 3-Methyl-4-chlorpyrazol-1-carbonsäure und 4-(2-Aminoäthyl)-benzolsulfonamid erhält man 4-[2-(3-Methyl· -4-chlorpyrazol-i-carbonamido)-äthyIj-benzolsulfonamid mit dem Schmelzpunkt, nach der Kristallisation aus einer Mischung von Dimethylformamid mit Methanol, von 187... 188 C, wonach man aus dieser Verbindung und Cyclohexylisocyanat das N-Γ4-Γ2-(3-Methyl-4-chlorpyrazol-1-carbonamido)-äthylj-benzolsulfonyl J-N1- -cyclohexylcarbamid mit dem Schmelzpunkt, nach der Kristallisation aus Methanol, von 176...177 °C erhält.
Aus dem Chlorid der 3,5-Dimethyl-4-chlorpyrazol-1-carbonsäure und 4- (2-Aminoäthyl) -benzolsulf onamid erhält man 4-j_2-(3 , 5-Dimethyl-4-chlorpyrazol-1-carbonamido)-äthylj-benzolsulfonamid mit dem Schmelzpunkt, nach der Kristallisation aus einer Mischung von Dimethylformamid und Methanol, von 186...187 C und nachher erhält man aus dieser Verbindung und Cyclohexylisocyanat das N--J4-J2- ( 3 , 5-Dimethyl-4-chlorpyrazol-1 -carbonamido) -äthylj -
809877/10??
-benzolsulfonylj-N'-cyclohexylcarbamid mit dem Schmelzpunkt, nach der Kristallisation aus wässeriger Äthanollösung, von
117...118 0C.
Beispiel 2
In eine Suspension von 16,3 g (0,05 mol)N- [4-(2-Aminoäthyl)- -benzolsulfonylJ-N'-cyclohexylcarbamid in 120 cm Dimethylsulfoxid werden 6,55 g (0,065 mol) Triäthylamin zugegeben und unter Rührung wird bei einer Temperatur von 18...200C innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 7,9 g (0,055 mol) des Chlorids der 3-Methylpyrazol-1-carbonsäure in 30 cm Methylenchlorid eingetropft, wonach die Mischung bei Raumtemperatur 2 Stunden durchgerührt wird. Der Niederschlag des nicht durchreagierten N-Γ4-(2-Aminoäthyl)-benzolsulfonylJ-N1-cyclohexylcarbaroids wird abgefiltert, und das Filtrat in eine vorher auf eine Temperatur von 500C erwärmte Lösung von 8 g Natriumcarbonat in 500 cm Wasser eingeführt. Die erhaltene Lösung wird mit Aktivkohle entfärbt und, unter Rühren bei einer Temperatur von 20 0C, wird nachher 8 % Salzsäure bis zum Erreichen des pH-Werts 1 eingetropft. Der gefällte Niederschlag wird abgefiltert, mit Wasser durchgewaschen und durch Kristallisation aus Methanol gereinigt. Man erhält 9,9 g N-^4-[2-(3-Methylpyrazol-1-carbonainido) -äthylj-benzolsulfonylJ-N'-eyelohexylearbamid mit einem Schmelzpunkt von 149...150 0C, in einer Ausbeute von 45,8 %.
Ähnlicherweise erhält man aus dem Chlorid der Pyrazol-1-carbonsäure und N-[4-(2-AminoäthylV-benzolsulfonylJ-N'-cyclohexylcarbamid Ν-44-Γ2-(Pyrazol-1-carbonamido)-äthylj-benzolsulfonylj-
809827/1022
-N'-cyclohexylcarbamid mit dem Schmelzpunkt, nach Kristallisation aus einer wässerigen Methanollösung, von 166...167 C.
Aus dem Chlorid der 3,5-Dimethylpyrazol-i-carbonsäure und N- [~4- (2-Aminoäthyl) -benzolsulfonylj -N ' -cyclohexylcarbamid erhält man N-I4-12-(3,5-Dimethylpyrazol-1-carbonamido)-äthylj- -benzolsulfonylJ-N'-cyclohexylcarbamid mit dem Schmelzpunkt, nach Kristallisation aus wässeriger Methanollösung, von 159... 160 0C.
Aus dem Chlorid der 3,4-Dimethylpyrazol-1-carbonsäure und N- [4-(2-Aminoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylcarbamid erhält man N-J4-[2-(3,4-Dimethylpyrazol-i-carbonamid)-äthylj- -benzolsulfonylj-N1-cyclohexylcarbamid mit dem Schmelzpunkt, nach Kristallisation aus Methanol, von 163.... 164 C.
Aus dem Chlorid der 3,4,5-Trimethylpyrazol-i-carbonsäure und N- [4-(2-Aminoäthyl)-benzolsulfonylJ-N1-cyclohexylcarbamid erhält man N-^4-|_2-(3 ,4 , 5-Trimethylpyrazol-1-carbonamido)-äthyljbenzolsulfonyIj-N'-cyclohexylcarbamid mit dem Schmelzpunkt, nach der Kristallisation aus wässeriger Methanollösung, von 146... 147 0C.
Aus dem Chlorid der 3-Äthyl-4-methylpyrazol-1-carbonsäure und N- [4- (2-Aminoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylcarbamid erhält man N-^4-j_2- (3-Äthyl-4-methylpyrazol-1 -carbonamid) -äthylj -benzolsulfonylj-N"-cyclohexylcarbamid mit dem Schmelzpunkt, nach der Kristallisation aus wässeriger Methanollösung, von 150....
151 oc< 809827/1022
Beispiel 3
In 50 cm Wasser werden nacheinander 0,6 g (0,015 mol) Natriumhydroxid und 4,85 g (0,015 mol) N- [4-(2-Aminoäthyl)-benzolsulfonylj-N1-cyclohexylcarbamid gelöst. Anschließend werden innerhalb von 2 Stunden bei einer Temperatur von 18...20 0C 2,6 g (0,018 mol) Chlorid der 3-Methylpyrazol-1-carbonsäure, in 20 cm Aceton gelöst und zugetropft, wobei durch stufenweise Zugabe einer 20 % wässerigen Lösung von Natriumhydroxid der pH-Wert im Bereiche von 8...9 aufrechterhalten wird. Nach weiterem 4-stündigen Rühren bei Raumtemperatur werden 50 cm Wasser zugegeben, dann wird mit Aktivkohle entfärbt und durch Zutropfen von 8 % Salzsäure bis zum pH-Wert 1 wird ein Niederschlag gefällt, der nach Filtrieren, Durchwaschen mit Wasser und Trocknen der Kristallisation aus Methanol unterzogen wird. Dabei erhält man 3,3 g N-{4-£2-(3-Methylpyrazol-1-carbonamid)-äthyl]-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylcarbamid mit dem Schmelzpunkt von 149... 150 0C, mit einer Ausbeute von 50,76 %.
Xhnlicherweise erhält man aus dem Chlorid der 3,5-Dimethyl-4- -äthylpyrazol-1-carbonsäure und N- j_4-(2-Aminoäthyl) -benzolsulf onyl] -N' -cyclohexylcarbamid N- -[4-{_2- (3,5-Dimethyl-4-äthylpyrazol- -1-carbonamido)-äthylj-benzolsulfonylV-N1-cyclohexylcarbamid mit dem Schmelzpunkt, nach der Kristallisation aus einer wässerigen Methanollösung, von 143...144 0C.
Aus dem Chlorid der 3-Xthyl-4-methylpyrazol-1-carbonsäure und N-i 4-(2-Aminoäthyl)-benzolsulfonylJ-N1-cyclohexylcarbamid erhält
809827/102?
27592Λ1
man N-{4-[2-(3-Äthyl-4-methylpyrazol-1-carbonamido)-äthylj-
-benzolsulfonylj-N*-cyclohexylcarbamid mit dem Schmelzpunkt, nach der Kristallisation aus einer wässerigen Methanollösung, von 150...152 0C.
Ähnlicherweise erhält man durch Umsetzung des Chlorids der
3-Methylpyrazol-1-carbonsäure mit N- [4-(2-Aminoäthyl)-benzolsulfonyL· -N'-n-butylcarbamid mit dem Schmelzpunkt von 193....
195 °C N- (4-j_2- (3-Methylpyrazol-1 -carbonamido) -äthylj-benzolsulfonylj-N'-n-butylcarbamid mit dem Schmelzpunkt von 145...147 C, dagegen erhält man ausgehend vom N-[4-(2-Aminoäthyl)-benzolsulfonylj -N1-n-propylcarbamid mit dem Schmelzpunkt von 194...
196 0C N-{4-[2-(3-Methylpyrazol-1-carbonamido)-äthylj -benzolsulfonylj -N'-n-propylcarbamid mit dem Schmelzpunkt von 146...
148 0C.
809827/1022
Tabelle
Ri-f—Λ I R -I=S-N/
Herabsetzung, in %, der Glukosekonzentration im Blut von Ratten, in Abhängigkeit von der Dosis und dem Zeitablauf von der Anwendung, in Stunden
(O OO RO
Nu inner der Verbindung
Dosis per os mg/kg
3h
10 4 2 1
0,5 0,25
52 37 34 27 19 19
29 15 11 14 11 O
ED30 mg/kg
10
CH3
4 2
45
27
21
14
2,2
ro
-ο cn <£>
Tabelle 1 (Fortsetzung)
10
CH3
CH3
C2H5
10 52 48 37
4 33 32 5
2 35 28 2
1 20 18 4
10 55 39 25
4 40 32 7
2 46 18 1
1 28 4 0
CH3
C2H5 CH3
10 37 54 26
2 18 24 19
0,5 19 29 20
0,25 11 17 11
10 27 45 25
4 19 31 15
1 17 18 15
5 H Cl H 50
10		 38
16		 36
5		 12
0		 3,5
6 CH3 H CH3 10
4		 23
18		 40
33		 35
23
■Tabelle 1 (Fortsetzung)
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
9 CH3 Cl H 10 24 7 0
10
11
CH3
CH3
CH3 CH3
C2H9 CH3
50 48 62 52
10 35 49 17
4 24 35 28
50 57 60 53
10 29 53 0
4 16 27 3
12
CH3
n-CjH? CH3
39 14
32 10
13
CH2
n-CuHo CH3
18
3
27 8
3 0
14
CH3
Cl
4 21 29 11
2 14 24 14
1 11 21 7
Tabelle 1 (Fortsetzung)
10
O
CO
OO
15
CH3
CH,
10 4
10 4
20
14
16 18
16 8
19 12
20 14
10 41 51 28
4 41 41 23
2 29 16 5
20
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
10 18 21 16
4 19 14 10
10 39 43 31
1 8 10 1
30 20
47 21
33 9
Tabelle 1 (Fortsetzung)
21 CH3 H H 22 CH3 H H
20 50 55 56
10 55 53 56
n-C<»He 5 22 38 43
1 23 23 22
0,5 6 22 29
50 54 55 48
20 45 56 56
H-C3H? 10 25 29 35
5 15 24 26
2 4 26 23
10
Tabelle 2
Effektivdosis per os i:Dic
Versuchstiere in mg/kg des Körpergewichts
SPC-5002 Glibornurid
Mäuse 1,9 5,2
Ratten 2,2 3,8
Kaninchen 5,5 7,6
809827/1022
Tabelle
Vergleich des Einflusses von SPC-5002 und Glibornurid auf die Änderung
der Konzentration von Glukose im Blut von Ratten in der Zeit von 24 Stunden ab dem Zeitpunkt der Anwendung einer per os Dosis je 4 mg/kg des
Körpergewichts
Konzentration der Glukose im Blut und Änderung in %
Präparatbezeichnung —
und Stunden nach Anwendung: Tieranzahl (n)
SPC-5002
η -
Mittelwert der Konzentration in mg/100 cm3
Mittelfehler des Mittelwerts (SEM)
58
45
65
70
% der Steigerung (+) oder Herabsetzung (-)
- 29
- 45
- 21
- 15
- 2,0 i 3,6 - 3,1 - 2,6 - 3,2 - 2,9
+
Tabelle 3 (Fortsetzung) .
Glibornurid Mittelwert der
Konzentration
η = 9 in mg/100 cm3 68 48 47 65 74
Mittelfehler des
Mittelwerts (SEM) -2,8 ±3,0 ±3,8 ±3,4 ±2,7 ±1,1
% der Herabsetzung (-)
oder Steigerung (+) - - 23 - 22 - 4 +9 +13
Tabelle 4 Vergleich des Einflusses von SPC-5002 und Glibornurid auf die Änderung 1 ' der Konzentration der Glukose im Blut von Kaninchen in der Zeit von 24 Stunden ab dem Zeitpunkt der Anwendung einer per os Dosis je 5 mg/kg des Körpergewichts
b eichnüna Konzentration der Glukose im Blut und Änderung in %
und
Tieranzahl Stunden
(n) nach Anwendung:' O 0,5 1 3 6 9 24
O 1
*j SPC-5002 Mittelwert der
"** Konzentration
^ η * 14 in mg/100 cm3 71 57 59 63 62 62 70
κ, Mittelfehler des ,
*> Mittelwerts (SEM) * 4,4 - 2,2 - 2,1 - 2,0 - 2,4 i 3,9 1 3,4
der Herabsetzung (-)
oder Steigerung (+)- -20 -17 -12 -13 -13 -1
Tabelle 4 (Fortsetzung)
Glibornurid Mittelwert der
Konzentration
η = 12 in mg/100 cm3 74 62 63 74 75 75 78
Mittelfehler des
Mittelwerts (SEM) ± 3,1 ί 2,7 ί 3,1 - 3,1 - 4,9 ± 2,9 i 5,2
" der Herabsetzung (-).
^3 oder Steigerung (+) - -16 -15 O +1 +1 +5
Tabelle 5
Einfluß von SPC-5002, Glibenclamid und Glibornurid auf den Sauerstoffvorbrauch
Oxydationsphospliorylierung und Kalziumtransport in Mitochondrien der
Rattcnleber
Zu untersuchendes Präparat Hemmung in %
Bezeichnung
Konzentra- Sauerstofftion m M verbrauch Oxydations- Kalziumtrans-- Kalziumtr. phosphorylierung port
Säuerst .-verbr.
SPC-5002
0,05
0,1
0,3
0,5
0,7
1,0
12
21
34
47
69
21 30 53
68
1,75 1,42 1,55
0,99
Glibenclamid
0,01
0,02
0,05
0,1
0,5
26 43 63
75 87
12 28 52 68 85
0,46 0,65 0,82 0,90 0,97
Glibornurid
0,5
1,0
22 47
52 76
2,36 1 ,60
Tabelle 5 (Fortsetzung)
1 2 3 4 5 6
ToIbutamid 1,0 14 .7 27 1 ,92
Inkubationsmedium:
Saccharose 17OhM, KCl 1OmM, MgCl2 3-mM, K2HPO 5tnM, EGTA 0,01mH,
β Tris/HCl 1OmM (pH 7,31), 2- Qcoglutarat 2 mM, ADP 1mM, Mitochondrieneiweiß 4 mg/m.
o Temperatur 25 o(-.
oo - Sauerstoffverbrauch mit Sauerstoffelektrode von Clarck, Typ E5O46, gemessen. Die Ge-•"° schwindigkeit der Oxydationsphosphorylierung durch Messung des Verbrauchs von Wasser-"^3 stoff ionen ermittelt. Transport des Kalziums zu Mitochondrien in zwei Verfahren un-2^ tersucht: kontinuierlicherweise mit Kalziumelektrode (Radiometer, Typ F2112) oder ;-3 im Isotopverfahren.
•v> x/ Die Umgebung enthielt CaCl2: 300 nmol/ml.
•-j cn
Tabelle 6
Vergleich von Inhibitorkonstanten (K.) für SPC-5002, Glibenclamid und GIibornurid im Bezug auf Sauerstoffverbrauch , Oxydationsphosphorylierung und Kalziuratransport durch die Mitochondrien der Rattenleber
Zu untersu
chendes
Präparat		 Sauerstoff
verbrauch		 K1 (w M) Kalzium
transport
Glibenclamid 0,03 Oxydations
phosphory
lierung		 0,047
Glibornurid 1.15 0,02 2 0,49
SPC-5002 0,75 0,76 0,45
SPC-5002 25 0,60 10
Glibenclamid 27
809827/1022
• • Tabelle 7 Vergleich der Konzentrationsänderungen von Glukose,
Fettsäuren bei freiwilligen, gesunden Personen nach
von 5 mg SPC-5002 oder 12,5 rag Glibornurid		 Ermittlung
O		 der Konzentration ι
Minuten
30 60		 mg/100 cm" 5 3 69,0 "lüchtern und in
90		 Insulin und freien
Anwendung per os		 bis:
180		 1"O
Anzahl
der
Proben		 3 4 88,5 - 14,1 6 der Zeit
120		 8 75924
Verglichene
Präparate		 2 Glukose in ± 9,5 80,0 7
1 96,8 87,0 ± 12,4 65,5 79,7
09 6 - 6,4 ±6,3 ± 4,1 76 ,5 ± 4,2
O
CD
OO		 SPC-5002 91 ,0 74,0 - 4,8 76,0
5 ± 6,3 V U/cm3 13,5 t 11,7 75,0 ± 2,6
^ Glibornurid 9,2 ± 14,0 ± 3,5
O
NJ		 Insulin in ± 4,1 6,2
Ni 4,0 4,2 ± 1,5 7,3 3,2
6 ± 2,0 ± 3,3 i 4,3 5,0 ± 2,4
SPC-5002 3,6 5,2 ± 2,6 4,4
5 ± i,8 ± 1,3 6,4 ± 2,5
Glibornurid ± 3,3
Tabelle 7 (Fortsetzung)
SPC-5002
Glibornurid O
Freie Fettsäuren in mEq/IOOO cm
O ,63 0 ,48 0 ,46 8 0 ,48 0 ,51 0 ,52 05
+ 0,17 + 0,21 Λ1 + 0,05 + 0,06 + 0,
O ,76 0 ,58' 0 ,46 3 0 ,48 0 ,51 0 ,52 18
0,23 0,22 + 0,1 + 0,31 + 0,28 + 0,
Vergleich der Konzentrationsänderungen von Glukose bei freiwilligen, gesunden Personen nach Verzehren einer Nahrung und Anwendung per os von 10 mg SPC-5002 oder Placebo
Verglichene Präparate
Anzahl Ermittlung der Konzentration nüchtern und in der Zeit bis:
der Minuten
Proben O 30 60 90 120
O CO QO
SPC-5002
Glukose in mg/100 cm und Konzentrationsänderung in %
89
i 5
119
i 4
60 +- 16
± 11
70 ± 8
89
± 5
-Ci
Änderung in % 6
+ 34
- 33
- 52
- 21
Placebo
93
i 8
119
± 12
81
± 14
± 8
± 6
95 +- 7
Änderung in %
+ 28
- 13
- 14
- 9
cn to
Tabelle 8 (Fortsetzung)
SPC-5002 Placebo
Insulin in uU/cm
7 3 50 55 17 8 2 1 2 8 2
- - 27 t 36 ± 6 i -
10 4 36 26 25 1 8 2
+ - 2 ie ±8 + t

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    7— SO3NH-C
    worin R, R- Wasserstoff oder einen niedermolekularen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, R1 Wasserstoff, Chlor oder einen niedermolekularer Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen und R3 einen Alkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylrest mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.
    2. N-J4-[2-(Pyrazol-1-carbonamido)-äthyl]-benzolsulfonyll-N·- -cyclohexylcarbamid.
    3. N-(4- [2-(3-Methylpyrazol-1-carbonamido)-äthylj-benzolsulfonylJ-N'-cyclohexylcarbamid.
    4. Ν-ί4-£ί2- (4-Methylpyrazol-1-carbonamido) -äthyl] -benzolsulfonyl] -N·-cyclohexylcarbamid.
    001827/102?
    5. N-j/4-/^2 (4-Äthylpyrazol-1-carbonamide») -äthyl^-benzolsulfonyl(-N'-cyclohexylcarbamid.
    6. N-14-/2-(3,5-Dimethylpyrazol-1-carbonamido)-ä sulfonyl^-N·-cyclohexylcarbamid.
    7. N-I4-/2-(3,4-Dimethylpyrazol-1-carbonamido)-äthyl7~benzol sulfonyl?-N1-cyclohexylcarbamid.
    8. N-[4-/2-(3-Äthyl-4-methylpyrazol-1-carbonamido)-äthyl7-benzolsulfonylj-N'-cyclohexylcarbamid.
    9. N-j^4-/2- (3,4, 5-Trimethylpyrazol-1 -carbonamido) -äthyl7-benzolsulfonyl?-N'-cyclohexylcarbamid.
    10. N-^4-/[2-(4-Äthyl-3,5-dimethylpyrazol-1-carbonamido)-äthyl7-
    benzolsulfonyl7-N'-cyclohexylcarbamid.
    11. N-|^4-/2-(4-Chlor-3,5-dimethylpyrazol-1-carbonamido)-äthyl7-
    benzolsulfonyli-N'-cyclohexylcarbamid.
    12. N-{4-^2-(4-Methylpyrazol-1-carbonamido)-äthyl7-benzolsulf onyl )-N' -cyclopentylcarbamid.
    13. N-|4-^2-(3,5-Dimethylpyrazol-1-carbonamido)-äthyl7-benzol-
    sulfonyl|-N'-cyclopentylcarbamid.
    809827/102?
    T 4. Ν-|4-^2- O-Methylpyrazol-I -carfconamtdoV-SthylJ-benzolsu If onylj -N •"-n-butylcarJaaÄld .
    15. N-f4-^2-(3-Methylpyrazol-i-carbonaeIdo)-äthyl7-benzolsulfonylJ-N'-n-propylcarbamid.
    16. Verfahren zur Herstellung von N-/4-£2-(Pyrazol-1-carbonamido)-äthyl -benzolsulfonyl -carbainiden mit der Formel 1 ,
    _ c-KHCH2CH2
    (I)
    worin R, R- Wasserstoff oder einen niedermolekularen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, R1 Wasserstoff, Chlor oder einen niedermolekularen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen und R. einen Alkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylrest mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, mit biologisch aktiven Eigenschaften, insbesondere von zur Herabsetzung des Zuckerniveaus im Blut fähigen Carbamiden, dadurch gekennzeichnet, daß entsprechende 4-/[2- (Pyrazol-1 -carbonamido) -äthyl7-benzolsulf onamide der Formel II
    O
    -C— HHCHoCH
    (II) 809827/102?
    worin R, R., R_ wie bei Formel I definiert sind, oder ihre Alkalisalze mit einem Isocyanat der Formel III
    O=C=N-R3
    (III)
    worin R-. wie bei Formel 1 definiert 1st, umgesetzt werden. 17. Verfahren zur Herstellung von N-M-^S-(Pyrazol-1-carbonamido)-äthyl^-benzolsulfonylV-carbamiden der Formel I, worin R, R2 Wasserstoff oder einen niedermolekularen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, R1 Wasserstoff, Chlor oder einen niedermolekularen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen und R, einen Alkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylrest mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, mit biologisch aktiven Eigenschaften, insbesondere von zur Herabsetzung des Zuckerniveaus im Blut fähigen Carbaraiden, dadurch gekennzeichnet, daß entsprechende 4-(2-Aminoäthyl)-benzolsulfonylcarbaraide der Formel IV
    O SO2NH-C-NH-R-
    (IV)
    worin R_ wiebei Formel I definiert ist, mit Chloriden der Pyrazol-1-carbonsäuren der Formel V
    809827/10??
    27592A1
    (V)
    worin R, R1 und R wie bei Formel I definiert sind, umgesetzt 1 2
    werden. ,
    18. Verfahren nach Anspruch 16, gekennzeichnet dadurch, daß entsprechende 4-/2-Pyrazol-1-carbonamido)-äthyl7-benzolsulfonamide mit der Formel 2, worin R, R1 und R2 wie bei Formel I in Anspruch 16 definiert sind, in einer Reaktion von 4-(2-AminoäthyU-benzolsulfonamid mit Chloriden der Pyrazol-1-carbonsäuren mit der Formel V, worin die Substituenten R, R-, R2 wie bei Formel I in Anspruch 16 definiert sind, erhalten werden.
    19. Verfahren nach den Ansprüchen 17 und 18, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzungen entsprechender Chloride der Pyrazol-1-carbonsäuren mit der Formel V, worin R, R^ und R2 wie bei Formel I in Anspruch 16 definiert sind, mit 4-(2-Aminoäthyl)-benzolsulfonamid oder Aminoäthylbenzolsulfonylcarbamiden mit der Formel IV, worin R- wie bei Formel I definiert ist, bei einer Temperatur von 15 bis 25°C in Anwesenheit von aprotischen dipolaren Lösungsmitteln und den sich entwickelnden Chlorwasserstoff bindenden Mitteln durchgeführt werden.
    809827/1022
    20. Pharmazeutische Komposition, welche nichttoxische pharmazeutische Trägersubstanzen und eine oder mehrere hypoglykämisch aktive, aus der Gruppe von N-J4-^2-(Pyrazol-1-carbonamido) -äthylZ-benzolsulfonyl f-carbamiden mit der allgemeinen Formel I, worin R, R1, R-, R-, wie im Anspruch 16 definiert sind, gewählte Verbindungen enthalten, wobei dieses Gemisch die genannten Verbindungen in einer ausreichenden Menge enthält, umbei Anwendung per os bei Behandlung der Zuckerkrankheit die Konzentration der Glucose im Blut herabzusetzen.
    21. Pharmazeutische Komposition nach Anspruch 20, worin die hypoglykämisch aktive Verbindung
    N- [4-/2-(Pyrazol-1-carbonamido)-äthyl7~benzolsulfonyl|-N'-cyclohexylcarbamid und/oder
    N- [4-^2-(3-Methylpyrazol-1-carbonamido)-äthylZ-benzolsulfonylj-N'-cyclohexylcarbamid,
    N-^4-^2-(4-Methylpyrazol-1-carbonamido)-äthylZ-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylcarbamid,
    N- (4- p-M-Xthylpyrazol) -1-carbonamido) -äthyll-benzolsulfonyl ]-N '-^cyclohexylcarbamid,
    N- (4-/2-(3,5-Dimethylpyrazol)-1-carbonamido)-äthyl7~benzolsulfonylJ-N'-cyclohexylcarbamid,
    N- [4-/2-(3,4-Dimethylpyrazol-1-carbonamido)-äthylZ-benzolsulfony1>-N'-cyclohexylcarbamid,
    N-[4-/2-(3-Äthyl-4-methylpyrazol-1-carbonamido)-äthyl7-benzolsulfonyll-N1-cyclohexylcarbamid,
    809827/102?
    β-|4-/2-(3,4,5-Trii«thylpyrarol-1-carbonaeido)-äthyl7-
    benzolsulfonylj -H' -cyclhexylcaxbaaid ,
    M- {4-^2- (4-Ätliyl-3 , 5-dlnetliylpyrazol-i -carbonamido) -ätJiyl7-
    benzolsulfooyl|-e · —cyclohexylcarbaaid ,
    M-A-/2- H-Chlor-3 , 5-tiieethylpyrazol-i -carbonaMido) -äthyl7~
    benzolsulfony I^ -V " -cyclohexy lcarbaeid ,
    H- U-12- (4-«ethylpyrazol-1 -caxbooanido) -äthyl7-benzolsnlfonylj
    H'-cyclopentylcarbaeid,
    H- U-/3- (3 ,5 -Dieethylpyrazol-1 -carbonamldo) -äthyl7~benzol-
    sulf ooylj Hi " -cyclopentylcarbaadd ,
    H-[4-/2-(3-Methylpyrazol-i-carbonaeido)-SthylZ-benzol-
    sulfonylj-H"-n-batylcarbamid
    H- {4-^2-(S-Methylpyrazol-i-carbonaaldo)-äthylj-benzol-
    sulfonylj-H * -n-propylcarbamid
    80S827/1022
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