SU816398A3

SU816398A3 - Способ получени - 4-/2-(пиразол-1-КАРбОНАМид)-эТил/-бЕНзОлСульфОНил-МОчЕВиН

Info

Publication number: SU816398A3
Application number: SU782688156A
Authority: SU
Inventors: Бжозовски Здзислав; Магелка Станислав; Ангельски Стэфан; Яницки Станислав; Вуйциковски Чэслав; Якубовски Зэнон
Original assignee: Старогардзке Заклады Фармацэутычнэ"Польфа"; Акадэмия Мэдычна (Фирма)
Priority date: 1976-12-31
Filing date: 1978-11-24
Publication date: 1981-03-23
Also published as: DE2759241A1; PL195000A1; PL106114B1; DE2759241B2; US4153710A; JPS5633391B2; DE2759241C3; JPS53149974A; SU789520A1; GB1592380A

Description

Изобретение относится к способу получения новых Ν- 2-{(пиразол-1==V ?

и-е~ннсн_£сн_; и·

где R и R₂ - водород или алкил с^-с₄; 10

Rj - водород, хлор, алкил ^с4 -С₄;

R - алкил С^-Сг, цикло’ алкил Cj.-C(, которые обладают сильным действием, 15 понижающим концентрацию глюкозы в . крови, низкой токсичностью и хорошо переносятся людьми при пероральном введении, поэтому они могут найти применение в фармацевтической про- 20 мьшленности и в качестве пероральных гипогликемизирующих средств для лечения сахарной болезни.

Предлагаемый способ основан на известной химической реакции получения 25 амидов карбоновых кислот путем взамсдействия хлорангидридов с соответствующими аминами [1].

Однако использование в качестве одного из исходных соединений Й-[4- 30

-карбонамид)-этил]-бензолсульфонил · -мочевин общей формулы

-(2-аминоэтил)-бензолсульфонил]-мочевины общей формулы

где - имеет вышеуказанные значения, позволяет получить новые соединения с улучшенными гипогликемическими свойствами.

Цель изобретения - получение новых полезных соединений общей формулы I, которые позволяют расширить арсенал средств воздействия на живой организм.

Поставленная цель достигается тем, что получение производных сульфонилмочевины общей формулы I, отличительная особенность которого состоит в том, что N-[4-(2-аминоэтил) -бенэолсульфонил)-мочевины общей формулы II подвергают взаимодействию с хлоран816398 гидридом пиразол-1-кар.боновых кислот общей формулы· /ГДО R,R^H R₂ имеют вышеуказанные значения при 15-25°С в среде дипольных апротонных растворителей в присутствии средств, связующих кислоту.

Пример 1. Во взвесь 16,3 г ¹ (0,05 моль) Я-[4-(2-аминоэтил)-бен/золсульфонил]-Я-циклогексилмочевины в 120 мл диметилсульфоокиси добавляют 6,55 г (0,065 моль) три'этиламина и, перемешивая в течение 30 мин при 18-20°С, вводят по каплям раствор 7,9 г (0,055 моль) хлорангидрида 3-метил-пиразол-1-карбоновой кислоты в 30 смхлористого метилена, а затем все перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Осадок,непрореагировавщей Я-[4-(2-аминоэтил)-

- бензолсульфонил J-N'-циклогексилмочевины, фильтруют и фильтрат вводят в раствор 8 г карбоната натрия в 500 мл- воды, предварительно подогретый до 50°С. Полученный раствор обесцвечивают активированным углем и,перемешивая при температуре 20 С,вводят по каплям 8%-ную соляную кислоту до pH 1. Выделившийся осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают, а затем путем кристаллизации очищают от метанола. Получают 9,9 г N-$4-[2-

- (З-метилпира.зол-1-карбонамид) -этил ] -бензолсульфонил}-Я -циклогексилмочевины с т.пл. 149-150°С. Выход •*,5,8 % ·

Найдено,%: С 55,40) Н 6,29)

N 16,26.

c_2oh₂₇n₅o s.

Вычисленоί,%: С 55,40; Н 6,27;

Я 16,15.

Аналогично из 7,18 г (0,055 моль) хлорангидрида пиразол-1-карбоновой кислоты и 16,3 г (0,05 моль) N-[4-, -(2-аминоэтил)-бензолсульфонил]-Я -циклогексилмочевины получают путем кристаллизации из гидратированного метанола 9,4 г Я-}4-[2-(пиразол-1-карбонамид)-этил]-бензолсульфонил}-Я*-циклогексилмочевины с т.пл.166167°С. Выход 44,8%.

Найдено,%: С 54,26) Н 6,29)

N 16,88.

^С49 ^Н25 ^N5 °4 ^S ·

Вычислено,%: С 54,39, Н 6,00,

N 16,69.

Из 8,72 г (0,055 моль) хлорангидрида 3 ,'5-диметилпиразол-1-карбоновой кислоты и 16,3 г (0,05 моль) М-[4-( 2-амйноэтил)-бензолсульфонил]. -Я*-циклогексилмочевины получают после кристаллизации из гидратированного метанола 7,8 г N-[4-[2-(3,5-диметилпиразол-1-карбонамид)-этил ]

- бензолсульфонйл]-Я ^f-циклогексилмочевины с т.пл. 159-160’с, с 'выходом 34,8%.

Найдено,%: С 55,92) Н 6,25,’

N 15,58.

Вычислено, %: С 56,35) Н 6,53, Я 15,64.

Из 8,72 г (0,055 моль) хлорангидрида 3,4-диметилпиразол-1-карбоновой кислоты и 16,3 г (0,05 моль) Я- [4-(2 -аминоэтил)-бензолсульфонилJ-я' -циклогексилмочевины получают после кристаллизации из метанола 11,65г Я -[4- [2-(3,4-диметилпиразол-1-карбонамид)-этил ]-бензолсульфонил}-Я'-циклогексилмочевины с т.пл. 163-164°С. Выход 52,1%.

Найдено, %: С 56,43) Н 6,57,' Я 15,69.

^С24 ^Н2Э °4 ^S ·

Вычислено,%: С 56,35) Н 6,53,

Я 15,64.

Из 9,49 г (0,055 моль) хлорангидрида 3,4,5-триметилпиразол-1~карбоновой кислоты и 16,3 г (0,05 моль) N-[4-(2-аминоэтил)-бензолсульфонил]-N*-циклогексилмочевины получают после кристаллизации из гидратированного метанола 9 г Я-[4-[2-( 3,4,5-триметилпиразол-1-карбонамид)-этил]· -бенз олсульфонил]-Я¹ -циклогексилмочевины с т.пл. 146-147°С. Выход 38,9%.

Найдено,%: С 57,32) Н 6,57)

N15,46.

^С22. ^Н34 М₄ ^S ’

Вычислено, %: С 57,24) Н 6,76) Я 15,17.

Из 9,49 г (0,055 моль) хлорангидрида 3 -этил -4-метилпиразол-1-карбоновой кислоты и N [-4-(2-аминоэтил)-бензолсульфонил]-Я¹ -циклогексилмочевины получают после кристаллизации из гидратированного метанола 15,8г Я - (4- [2- (3-этил-4-метилпиразол-1-карбонамид)-этил]-бензолсульфонил -я'-циклогексилмочевины с т.пл. 150151° С, с выходом 68,4%.

Найдено,%: С 57,48) Н 6,78) Я 15,07.

С N 5Ό4 S . ·

Вычислено, %: С 57,24) Н 6,76, Я 15,17.

Пример 2. В 50 мл воды растворяют поочередно 0,6 г (0,.015 моль) гидроокиси натрия и 4,85 г (0,015 моль) Я- [4-(2-аминоэтил)-бензолсульфонил ]—Я*-циклогексилмочевины. Затем в течение 2 ч вводят по каплям при 18-20°С раствор 2,6 г (0,018 моль) хлорангидрида 3-метилпиразол-1-карбоновой кислоты в 20 мл ацетона, поддерживая pH смеси в пределах 8-9 путей постепенного прибавления 20%-ного раствора гидроокиси натрия в воде. По истечении следующих 4 ч перемешивания при комнатной температуре, приливают 50 мл воды,___ обесцвечивают активированным углем и, вводя по каплям 8%-ную соляную кислоту до pH 1,выделяют осадок,.который отфильтровывают, промывают водой и высушивают, а затем выкристаллизовывают из метанола. Получают 3,3 г N- _ς-|4-[2- (З-метилпиразол-1-карбонамид) -этил]-бензолсульфонил]-м' -циклогексилмочевины с т.пл. 149-150°С. Выход 50,76%.

Таким же способом, исходя из 3,35 г (0,018 моль) хлорангидрида 3,5-диметил-4-этилпиразол-1-карбоновой кислоты и 4,85 г (0,015 моля) N-f4-(2-аминоэтил)-бензолсульфонил]-N-циклогексилмочевины, получают после кристаллизации из гидратирован- 15 ного метанола 4,3 г N-{4 -(2-(3,5-диМетил-4-этилпиразол-1-карбонамид)-этил]-бензолсульфонил}-N¹ -циклогексилмочевины с т.пл. 143-144’с. Выход

60,8%. 20

Найдено, %: С 58,09,’ Н 6,73) N 14,73.

Н 33 ^5 θ4 ‘

Вычислено, %: С 58,08, Н 6,99, N14,72. ₂₅

Из 3,22 г (0,018 моль) хлорангидрида 3-метил-4-хлорпиразол-1-к арбоновой кислоты и 4,85 г (0,015 моль) Ν- (4- (2-аминоэтил)-бензолсульфонил]-Ν¹ -циклогексилмочевины получают пос- jq ле кристаллизации из гидратированного метанола 3,6 г N--[2 -(3-метил-4-хлорпираз ол-1-к арбон амид)-этил]-бензолсульфонил]-Ν'-циклогексилмо^евины с т.пл. 176-177°С и с.выхо- ,, дом 51,3%. *

Найдено,%: С 51,38; Н 5,45,‘ N 15,16.

Чо «26 M₄SC1 .

Вычислено,%: С 51,32) Н 5,60;

N14,96. ⁴⁰

Таким же образом из 2,6 г (0,018.моль) хлорангидрида 3-метилпиразол-1-карбоновой кислоты и 4,49 г (0,015 моль) N-[4-(2-аминоэтил)-бензолсульфонил]-М'-п-бутилмо- 45 чевины получают после кристаллизации из гидратированного метанола 3,49 г N-^4-[2-(3-метилпираэол-1-карбонамид)-этил]-бензолсульфонил}-и’ -п-бутилмочевины с т.пл. 145-147’с. jq Выход 57,2%.

Найдено, %: С 5 3,31', Н 6,42) N 17,39.

H₂₅N_y0₄S .

Вычислено,%: С 53,05Н 6,18, N17,18. '

Пример 3. В 50 мп воды растворяют поочередно 0,6 г (0,015 моль) гидроокиси натрия и 4,28 г (0,015 моль) N-[4-(2-аминоэтил)-бензосульфонил ]-№-п-пропилмочеви- 6© ны. Затем в течение 2 ч вводят по каплям при 20-25 С раствор 2,6 г (0,018 моль) хлорангидрида 3-метилпиразол-1-карбоновой кислоты в 20 мл ацетона; pH смеси поддерживают на 65 уровне 8-9 путем постепенного добавления 20%-ного раствора гидроокиси натрия в воде.По истечении следующих 4 ч перемешивания при комнатной температуре, приливают 50 мл воды,обесцвечивают активированным углем и,вводя по каплям 8%-ную соляную кислоту до pH 1, выделяют осадок, который отфильтровывают, промывают водой и высушивают, а затем выкристаллизовывают из метанола.

Получают 3,04 г N-|4-[2-(3-метилпиразол-1-карбонамид)-этил]-бенэолсульфонил^-Н*-п-пфопилмочевины с т.пл. 14б-148°С. Выход 51,6%.

Найдено,%: С 52,07; Н 6,03, N 18,01.

^С47 «23 M₄ ^S

Вычислено,%: С 51,89) Н 5,89,’ N 17,80.

Пример 4. В 5 0 ми воды поочередно растворяют 0,6 г (0,015 моль) гидроокиси натрия и 4,67 г (0,015 моль) N- (2-аминоэтил -бензолсульфонил)-8 -Циклопентилмочевины. Затем в течение 2 ч вводят по каплям при 18-20°С раствор 2,6 г (0,018 моль) хлорангидрида З-метилпиразол-1-карбоновой кислоты в 20 мл ацетона,поддерживая pH смеси в пределах 8-9 путем постепенного добавления 20%-ного водного раствора гидроокиси натрия.

По истечении следующих 4 ч перемешивания при обычной температуре доли-, вают 50 мл воды,обесцвечивают активированным углем и,вводя по каплям 8%-ную соляную кислоту до pH 1,осаждают осадок,который после отфильтровывания, промывки водой и просушки, . 'подвергают кристаллизации из гидратированного метанола.

Получают 3,06 г N- |4-[2-(3-метилпиразол-1-карбонамид)-этил]-бензолсульфонил]-N' -циклопентилмочевины с т.пл. 148-149’С, причем ее выход составляет 47,0%.

Найдено, %: С 54,23, Н 6,20, N 16,80.

Вычислено, %: С 54,39; Н 6,00, N 16,69.

Из 3,10 г (0,018 моль) хлорангидрида 3,4,5-триметилпиразол-1-карбоновой кислоты и 4,67 г.(0,015 моль) Ν-(4-(2-аминоэтил)-бензодсульфонил]~ -Ν -циклопентилмочевины получают после кристаллизации Из гидратированного метанола 2,96 г Ν-|4-(2-(3,4,5-триметйлпиразол-1-карбонамид)-этил]-бензолсульфонил^-N'-циклопёнтилмочевины с т.пл. 166-167’С, при выходе 44,2%.

Найдено,%: С 56,46, Н 6,15, N 15,66.

Nj-O^S .

Вычислено,%: С 56,35', Н 6,53',

N 15,64.

П р и м е р 5. В 100 мп воды поочередно растворяют 6,36 г (0,06 моль) безводного углекислого натрия и 4,85 г (0,015 моль) N-[4•-(2-аминоэтил)-бензолсульфонил]-ьГ -циклогексилмочевины. Затем в течение 2 ч вводят по каплям при 18-22°С раствор 2,6 г (0,018 моль) хлорангидрида 4-метилпиразол-1-карбоновой кислоты в 20 мп ацетона.

По истечении следующих 4 ч перемешивания при обычной температуре добавляют 50 мл воды,обесцвечивают активированным углем и,вводя по каплям 8%-ную соляную кислоту до pH 1,осаждают осадок, который после отфильтрования, промывки водой и просушки,подвергают кристаллизации из метанола. Получают 3,51 г N-^4-(2-(5-метилпира-15 .зол-1-карбонамид)-этил]-бензолсульфонил|-м'-циклогексилмочевины с т.пл. 168-169°С, при выходе 54,1%.

Найдено, %: С 55,81*, Н 6,22; N 16,43.

^2о ^27 N5Q4 ·

Вычислено,%: С 55,40; Н 6,27;

N 16,15.

Подобным образом из 3,86 г (0,018 моль) хлорангидрида 3,5-диметил-4-Ц-бутилпиразол-1-карбоновой •кислоты и 4,85 г (0,015 моль) N-[4t-(2-а»«ноэтил)- бензолсульфонил-N'циклогексилмочевины получают после кристаллизации из гидратированного метанола 3,36 г N- |4- [2-(3,5-диметил-n-бутилпиразол-1-карбонамид)-этил]-бензопсульфонил ^-N -циклогексилмочевины с т.пл. 134-135°С, с выходом 44,5%.

Найдено,%:С 59,50; Н 7,34,N 14,01. Си г Н 0, S .

, Вычислено,%: С 59,61; Н 7,40; N 13,90.

Гипогликемизирующее действие N- |4-С2-(пиразол-1-карбонамид) -этил]-бензолсульфонилj-мочевины, полученных указанным способом, можно наблюдать при пероральном введении этих средств мышам, крысам, кроликам или людям, определяя затем концентрацию глюкозы в крови известным энзиматическим методом с применением глюкозоксидазы.

С помощью способа установлено, что указанные соединения отличаются очень высокой способностью понижать концентрацию глюкозы в крови, неоднократно более высокой, чем это можно наблюдать в случае применения Глиборнурида или Глибенкламида, которые в настоящее время считаются наиболее активными и эффективными антидиабетическими сульфонилмочевинами.

-(2-эндо-гидрокси-3-эндо-борнил)-, -мочевины (Глиборнурид) на трех различных видах животных установлено, что активность нового соединения как при пероральном, так и при парентеральном введении примерно в два раза выше активности Глиборнурида.

Однократное пероральное введение нового соединения вызывает более продолжительную гипогликемию, чем применение Глиборйурида. Еще через 9 ч с момента введения крысам однократной дозы обнаруживают пониженный уровень глюкозы в крови, в то время как после применения Глиборнурида уже через 6 ч восстанавливается нормальный уровень концентрации глюкозы.

Фармацевтические препараты, содержащие новое действующее вещество, такие как таблетки, таблетки покрытые оболочками, таблетки продленного действия, драже либо порошки, в состав которых входят известные носители и вспомогательные средства, такие как тальк, крахмал, лактоза, стеарат магния, желатин,авицель, пленкообразователи, скелетотворные вещества,а также другие добавочные или гипогликемизирующие средства могут выпускаться в удобной для применения форме, обеспечивающей действие в определенное время. Однократная доза нового биологически активного средства обусловлена его биологической эффективностью и желаемым эффектом его действия и колеблется в пределах от 0,5 до 50 мг; оптималь- . ная доза - 1-10 мг.

Claims

Изобретение относитс к способу получени новых N- |4- 2-{(пиоазоп-1y-e-NHCH CH -кареонамид)-этил -бензалсульфонил -мочевин общей формулы SOgHH-C-NHfly f гидридом пиразол-1-кар.боновых кислот общей формулы/где Rn имеют вьошеуказакные з,на „чени при 15-25°С в среде дипольных апротонных растворителей в присутст вии средств, св зующих кислоту. Пример 1. Во взвесь 16,3 г {0,05 моль) (2-аминоэтил) бен/золсульфонил -М-циклогексилмочевины в 120 мл диметилсульфоокиси добавл ют 6,55 г (0,965 моль) триэтиламина и, перемешива в течение 30 мин при .18-20 0, ввод т по капл м раствор 7,9 г (0,055 моль) хлорангидрида 3-метил-пиразол-1-карбоновой кислоты в 30 см хлористого метилена, а зате все перемешивают в течение 2 ч при ;комнатной температуре. Осадок непрореагировавщей (2-аминоэтил)- бензолсульфонил J-N-циклогексилмо чевины, фильтруют и фильтрат, ввод т в раствор 8 г карбоната натри в 500 мл- воды, предв,арительно подогре тый до 50°С. Полученный раствор обес цвечивают активированным углзм и,пе ремешива при температуре 20 С,ввод по капл м 8%-ную сол ную кислоту до .рН 1. Вьщелившийс осадок отфильтро вывают, промывают водой и высушивают а затем путем кристаллизации очищают от метанола. Получают 9,9 г N-i4- 2- (З-метилпиразол-1-карбонамид) -этил -бенэолсульфонил|-М -циклогексилмочевины с т.пл. 149-150°С. Выход ,:3,8%.: Найдено,%: С 55,40; Н 6,29) Н 16,26.. ,5°4 Вычислено ,%: С 55,40; Н 6,27; Я 16,15. Аналогично из 7,18 г ( моль хлорангидрида пиразол-1-карбоновой кислоты и 16,3 г (0,05 моль) М- 4-. -(2-аминоэтил)-бензолсульфонил -N -циклогексилмочевины получают путем кристаллизации из гидратированного метаиола 9,4 г (пиразол-1-карбонамид ) -этил -бензолсульфонилj -N-циклогексилмочевины с т.пл.166IGT C . Выход 44,8%. Найдено,%: С 54,26, Н 6,29; N 16,88. Н N 04 S . . Вычислено,%: С 54,39, Н 6,00, N 16,69. Из 8,72 г (0,055 моль) хлорангид рида 3 ,5-диметилпиразол-1-карбоновой кислоты и 16,3 г (0,05 моль) 2-амйноэтил)-бензолсульфонил . -Н -циклогексилмочевины получают после кристаллизации из гидратированного метанола 7,8 г ( 3 ,5-диметилпиразол-1-карбонамид )-этил - бензолсульфонИл -N-циклогексилмочевины с т.пл. 159-160с, с -выходом 34,8%. Найдено,%: С 55,92; Н б ,25, N 15,58, С, H.. Вычислено,%: С 56,35) Н 6,53, М 15,64. Из 8,72 г (0,055 моль) хлорангидЕ ида 3,4-диметилпиразол-1-карбоновой кислоты и 16,3 г (0,05 моль) М- It - (2-амкноэтил) -бeнзoлcy ьфOмилj-N -циклогексилмочевины получают после кристаллизации из метанола 11,65г N -|4- 2-(3,4-диметилпиразол-1-карбонамид )-этил -бензолсульфонил5-N-циклогексилмочевины с т.пл. 163-164 С. Выход 52,1%. Найдено,%: С 56,43; Н 6,57/ N 15,69. . Вычислено,%: С 56,35; Н 6,53, Н 15,64. Из 9,49 г (0,055 моль) хлсэ|Ьангидрида 3,4,5-триметилпиразол-1-карбоновой кислоты и 16,3 г(0,05 моль) N -С 4-(2-аминоэтил)-бензолсульфонил -N -циклогексилмочевины получают после кристаллизации из гидратированного метанола 9 г ( 3,4, 5-тpимeтилпиpaзoл-l-кapбoнaмид )-этил -бeнзoлcyльфoнил -N -циклогексилмочевины с т.пл. 146-147°С. Выход 38,9%. Найдено,%: С 57,32; Н 6,57; 1П5,46. C22.. Вычислено,%: С 57,24; Н 6,76; N 15,17. Из 9,49 г (0,055 моль) хлорангидрида 3 -этил -4-мвтилпиразол-1-карбоновой кислоты и N f-4-(2-аминоэтил)-бензолсульфонилJ-N -циклогексилмочевины получают после кристаллизации из гидратированного метанола 15,8г N- 4- 2- (3-этил-4-метилпиразол-1-карбонамид )-этил -бензолсульфонил -N -циклогексилмочевины с т.пл. 150151°С , с выходом 68,4%. Найдено,%: С 57,48; Н 6,78; N 15,07. .p04S. . Вычислено, %: С 57,24; Н 6,76, N 15,-17. Пример
2. В 50 мп воды раствор ют поочередно 0,6 г (0,.015 моль) гидроокиси латри и 4,65 г (0,015 моль) (2-аминоэтил)-бензолсульфонил З-N -циклогексилмочеви- ны . Затем в течение2 ч ввод т по капл м при 18-20с раствор 2,6 г (0,018 моль) хлорангидрида 3-метилпиразол-1-карбоновой кислоты в 20 мл ацетона, поддержива рН смеси в пределах 8-9 путей постепенного прибавлени раствора гидроокиси натри в воде. По истечении следующих 4 ч перемоливани при комнатной температуре, приливают 50 мл воды. обесцвечивают активированным углем ввод по капл м 8%-ную сол ную кисл ту до рН 1,вьщел ют осадок,.который отфильтровывают, промывают водой и высушивают, а затем выкристаллизоэы вают из метанола. Получают 3,3 г (З-метилпиразол-1-карбонамид) -этил -бензолсульфонилJ-N -циклогек силмочевины с т.пл. 149-150 С. 9ыход 50,76%. Таким же способом, исход из 3,35 г (0,018 моль) хлорангидрида 3,5-диметил-4-этилпиразол-1-карбоно вой кислоты и 4,85 г (0,015 мол ) (2-аминоэтил)-бензолсульфонил -М -циклогексилмочевины, получают после кристаллизации из гидратирова иого метанола 4,3 г N-{4 (3,5-дил4етил-4-этилпиразол-1-карбонамид -этил -бензолсульфонил5-N -1щклогек силмочевины с т.пл. 143-144с. Выхо 60,8%. Найдено,%: С 58,09, Н 6,73; N 14,73. . Вычислено, %: С 58, Об , Н 6,99, N14,72. Из 3,22 г (0,018 моль) хлорангид рида 3-метил-4-хлорпираз ол-1-к арбоновой кислоты и 4,85 г (0,015 моль) N- f4- (2-аминоэтил)-бензолсульфонил -N -циклогексилмочевины получают по ле кристаллизации из гидратированно го метанола 3,6 г (3-метил-4-хлорпиразол-1-карбонамид )-этил -бензолсульфонил -N -циклогексилмо евины с т.пл. и с,выходом 51,3%. Найдено,%: С 51,38; Н 5,45/ N 15,16. Чо 2бМ504 С1. Вычислено,%: С 51,32; Н 5,60, N 14,96. Таким же образом из 2,6 г (О,018.моль) хлорангидрида 3-метиллиразап-1-карбоновой кислоты и 4,49 г (0,015 моль) (2-аминоэтил ) -бенэолсульфонил -н -п-бутилмо чевины получают после кристаллизаци из гидратированного метанола 3,49 г (3-метилпиразол-1-карбонамид )-этил -бензолсульфонил}-м -п бутилмочевины с т.пл. 145-147С. Выход 57,2%. С 53,31; Н 6,42; Найдено,%: N 17,39. С.д Н„ Ny 0. S . Вычислено,%: G 53,05; Н 6,18, N17,18. , Пример
3. В 50 мл воды рас вор ют поочередно 0,6 г (0,015 моль гидроокиси натри и 4,28 г (0,015 моль) (2-аминоэтил)-бензосульфонил -N -п-пропилмочбв ны. Затем в 2 ч ввод т по капл м при 20-25 С раствор 2,6 г (0,018 моль) хлорангидрида З-метилпиразол-1-карбоновой кислоты в 20 м ацетона; рН смеси поддерживают на уровне 8-9 путем постепенного добавлени 20%-ного раствора гидроокиси натри в воде.По истечении еледукицих 4 ч перемзаиванв при комнатной температуре , приливают 50 мл воды,обёсцвечивают активированным углем и,ввод по капл м 8%-ную сол ную кислоту до рН 1, выдел ют осадок, который отфильтровывают, промывают водой и высушивают, а затем выкристаллизовывают из метанола. Получают 3,04 г N-|4-Г2-(3-метилпиразол-1 карбонамид )-этил -бензолсульфонил -М-п-п| )опилмочевины с т.пл. 146-148°С. Выход 51,6%. Найдено,%: С 52,07; Н 6,03, N 18,01. . Вычислено,%: С 51,89; Н 5,89; N 17,80. Пример
4. В50мл воды поочередно раствор ют 0,6 г (0,015 мопь) гидроокиси натри и 4,67 г (0,015 моль) М-{2-аминоэтил гбензалсульфонил )-.М -Циклопентилмочевины. Затем в течение 2 ч ввод т по капл м при 18-20 С раствор 2,6 г (0,018 мюль) хлорангидрида З-метилпиразол-1-карбоновой кислоты в 20 мл ацетона,поддержива рН смеси в пределах 8-9 путем постепенного добавлени 20%-ного водного раствора гидроокиси натри . По истечении следующих 4 ч перемешивани при обычной температуре доли-. вают 50 мл веды,обесцвечивают активированным углем и,ввод по капл м 8%-ную сол ную кислоту до рН 1,осаждают осадок,который после отфильтровывани ,промывки водой и просушки, . подвергают кристаллизации из гидратированного метанола. Получают 3,06 г М-|4- 2-(3-мeтилпиpaзoл-l-кapбoнaмид ) -этил -бензолсульфонил -М -цйклопентилмочевины с т.пл. 148-149 С, причем ее выход составл ет 47,0%. Найдено,%: С 54,23; Н 6,20, N 16,80. Cj. HjyNj-G.S. Вычислено,%: С 54,39; Н 6,00; N 16,69. Из 3,10 г (0,018 моль) хлорангидрида 3,4,5-триметилпиразол-1-кар6оновой кислоты и 4,67 г.(0,015 моль) (2-аминоэтил)-бензолсульфонил -N -цйклопентилмочевины получают после кристаллизации из гидратироваиного метанола 2,96 г tsJ-|4-.2-(3,4,5-тpимeтилпиpaзoл-l-кapбoнaмид ) -этил -бензолсульфонил -N-цйклопентилмочевины с т.пл. 166-167 0, при выходе 44,2%. Найдено, %: С 56,46, Н 6,75 Н 15,66. Cai%)«r04S С S6,35, Н 6,53, Вычислено,% N 15,64.
5. В 100 мгг воды поПример очередно раствор ют 6,36 г ( 0,06 моль) безводного углекислого натри и 4,85 г (0,015 моль) .- 2-ги1 иноэтил)-бензолсульфонил -м .-циклогексилмочевины. Затем в течение 2 ч ввод т по капл м при 18-22 раствор 2,6 г (0,018 моль) хлоранпщрнца 4-метилпиразол-1-карбоновой кислоты в 20 мл ацетона. По истечении следующих 4 ч перем шиваии при обычной температуре добавл ют 50 мл воды,обесцвечивают ак тивированным углем и,ввод по капл 8%-ную сол ную кислоту до рН 1,осаж дают осадок, который после отфильтр вани ; промывки водой и просушки,по вергают кристаллизации из метанола. Получают 3,51 г (5-метилпир . зол-1-карбонамид)-этилJ-бензолсульф нил -N -циклогексилмочевины с т.пл. 168-169°С, при выходе 54,1%. С 55,81; Н 6,22; Найдено,%: N 16,43. С20 «27 NyO S с 55,40,- Н 6,27; Вычислено,% N 16,15. Подобным образом из 3,86 г 10,018 моль) хлорангидрида 3,5-диме тил-4-Н-бутилпиразол-1-карбоновой кислоты и 4,85 г (0,015 моль) , -(2-аи«ноэтил)- бeнsoлcyльфoнил-Nциклогексилмочевины получают после кристаллизации из гидратированного метанола 3,36 г (3,5-диметил -п-бутилпиразол-1-карбонамид)-этил f -бензблсульфонил -N -циклогексилмочевины с т.пл. 134-135 С, с выходом - . Найдено,%:С 59,50; Н 7,34:N 14,0 C,jH,NO,S. Вимислено,%: С 59,61; Н 7,40; И 13,90. 1Ч1Погликемизирую1цее действие N- |4-С2-(пиразол-1-карбонамид)-этил -бензолсульфонил -мочевины , получен ных указанным способом, можно наблюдать при пероральном введении этих средств мышам, крысам, кроликам или лнш м, определ затем концентрацию глюкозы в крови известным энзиматическим методом с применением глюко3оксидазы . С помоцью способа установлено, что указанные соединени отличаютс очень высокой способностью понижать концентрацию глюкозы в крови, неоднократно более высокой, чем это можно наблюдать в случае применени ГлиОорнурида или Глибенкламида, которые в насто щее врем считаютс на иболее активными и эффективными антидиабетическими сульфонилмочевинами . При исследовании гипогликемизирую щего действи одного из полученных соединений, т.е. (3-мeтилпиpaзoл-l-кapбoнaмид )-этил -бeнзoлcyльфoнил -N -циклогексилмочевины и соединени Ы-(р-толуолсульфонил)-н- (2-эндо-гидрокси-3-эндо-б6рнил)-, -мочевины (Глиборнурид) на трех различных видах животных установлено, что активность нового соединени как при пероральном, так и при парентеральном введении примерно в два раза выше активности Глиборнурида. Однократное пероральное введение нового соединени вызывает более продолжительную гипогликемию, чем применение Глиборйурида. Еще через 9 ч с момента введени крысам однократной дозы обнаруживают пониженный уровень глюкозы в крови, в то врем как после применени Глиборнурида уже через 6 ч восстанавливаетс нормальный уровень конце.нтрации глюкозы. Фармацевтические препараты, содержащие новое действующее вещество, такие как таблетки, таблетки покрытые оболочками, таблетки продленного действи , драже либо порО1йки, в состав которых вход т известные носители и вспомогательные средства, такие как тальк, крахмал, лактоза, стеарат магни , желатин,авицель, пленкообразователи, скелетотворные вещества,а также другие добавочные или гипогликемизирующие средства могут выпускатьс в( удобной дл применени форме, обеспечивающей действие в определенное врем . Однократна доза нового биологически активного средства обусловлена его биологической эффективностью и желаемым эффектом его действи и колеблетс в пределах от 0,5 до 50 мг оптималь- . на доза - 1-10 мг. Формула изобретени Способ получени N-}4- 2-(пиразол- 1-карбЬнамид) -этил -бенз олоульфонил мочевин общей формулы Х Н - HHCHgCHf-L i O NH-CrNH-K t где R и ftj означают водород или алкил , водород, хлор, алкил R. - алкил Сл-О , циклоалкил отличающийс тем, что и чающийс (2-аминоэтил)-бензолсульфонил}-мочевины вбщей формулы NCH...H C-NH-K , где Rj - имеет вышеуказанное значение , подвергают взаимодействию с хлорангидридами пиразол-1-карбоновых кислот общей формулы ft- с- се

981639810

где R, R имеют выиеуказанныеИсточники информации,

эиачени , при температуре 15-25 С прин тые во внимание при экспертизе

в среде дипольных апротонных раство-./ 1. Бюлер К. Пирсон Д. Органичеррителей в присутствии средств,св - кие синтезы. М., Мир, ч.2, 1973,

зующих кислоту..с, ЗМ.