DE2524032A1 - Pyrazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents

Pyrazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

Info

Publication number
DE2524032A1
DE2524032A1 DE19752524032 DE2524032A DE2524032A1 DE 2524032 A1 DE2524032 A1 DE 2524032A1 DE 19752524032 DE19752524032 DE 19752524032 DE 2524032 A DE2524032 A DE 2524032A DE 2524032 A1 DE2524032 A1 DE 2524032A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
dimethylpyrazole
compound
group
rats
hours
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19752524032
Other languages
English (en)
Inventor
Tsutomu Irikura
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyorin Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Publication of DE2524032A1 publication Critical patent/DE2524032A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

PATENTANWÄLTE
TER MEER - MÜLLER - STEINMEISTER
D-8OOO München 22 D-48OO Bielefeld Triftstraße 4 Siekerwall 7
case 503 3 0. Mai 1975
KYORIN PHARMACEUTICAL CO.LTD. No.5, Surugadai 2-chome, Chiyoda-ku, Tokyo/Japan
Pyrazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel.
Die Erfindung betrifft Pyrazolderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel bzw. pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen als Wirkstoffe enthalten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen nützliche antidiabetische Mittel dar.
Gegenstand der Erfindung sind insbesondere die Pyrazolderivate der folgenden allgemeinen Formel II
609850/1020 OBiQ1NAL1NSPEGTED
-a ■
CH3
/ ——— \
1 -CO-N Λ-CY
11 ^m/
SO9NH-CH(CH9) -CO-N /s~~Va (H)
in der
R eine 2-Acetamxnoäthylgruppe, eine 2-Äthoxycarbonylaminoäthylgruppe, eine 2-(2-Methoxy-5-chlorbenzoylamino)-äthylgruppe, eine 2-(2-Pyrazincarbonylamino)-äthylgruppe, eine Isobutylgruppe, eine Cyclohexylgruppe oder ein Chloratom darstellt,
η 0 oder 1 bedeutet, wenn R ein Wasserstoffatom darstellt oder
η 0 bedeutet, wenn R eine Methylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Benzylgruppe darstellt.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser antidiabetisch wirkenden Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel I
\ 7SO9N
R~\ 7-SO9NHCH(CH0) CONHNH
1
m £t IT
in der R, R und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer äquimolaren Menge oder mit einem Überschuß Acetylaceton in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkohol oder dergleichen, umsetzt und einen sehr glatten Ringschluß bewirkt, so daß man ein Pyrazolderivat der allgemeinen Formel II
CH3
R~V V-SO9NHCH (CH9 JnCO-N.
R1
erhält, in der R, R und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
609850/1020
Diese Reaktion verläuft häufig sehr glatt nach Zugabe von Essigsäure in Spurenmengen. In gewissen Fällen stellt Essigsäure auch ein sehr geeignetes Reaktionslösungsmittel dar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen nützliche antidiabetische Mittel dar, was durch die folgenden pharmakologischen Untersuchungen verdeutlicht wird. Bei den pharmakologischen Untersuchungen wurden, falls nicht anders angegeben, als Versuchstiere männliche Ratten des Stammes Sprague Dawley eingesetzt.
1. Hypoglykämische Wirkung bei nicht-diabetischen Ratten (Übersichtstest)
Die Ratten werden 16 bis 18 Stunden vor der Untersuchung nüchtern gehalten und es werden jene Tiere verwendet, die ein Gewicht von 140 bis 160 g aufweisen. Dann injiziert man den nüchtern gehaltenen Ratten subkutan eine Glukoselösung (100 mg/0,5 ml/150 g Körpergewicht) . Jede der erfiridungsgemäßen Verbindungen wird in 1%iger Carboxymethylcellulose (CMC) suspendiert und es werden etwa 0,5 ml der Suspension oral verabreicht (was etwa 100 mg der Verbindung pro Kilogramm Körpergewicht des Tieres entspricht). 2 und 5 Stunden nach der Verabreichung werden den Ratten über die Schwanzvene Blutproben entnommen, worauf der Blutglukosespiegel einer jeden Probe (0,1 ml) mit Hilfe der Mikromethode von Momose (beschrieben in Sogo-Rinsho 11, (1962) Seite 120) bestimmt wird.
Die Methode von Momose ist die folgende: Das Prinzip besteht darin, daß 3,5-Dinitrophthalsäure in basischem Medium durch Glukose über die rote Hydroxyaminophthalsäure zu einer stabilen orange-rot-gefärbten Azoverbindung reduziert wird.
Methode
1. Proteinentfernung
Zu 0,5 ml Wasser gibt man 0,1 ml Blut und schüttelt es zur Bewir-•kung einer Hämolyse wonach man 1,7 ml einer 0,06n Bariumhydroxidlösung zusetzt. Die erhaltene dunkelbraune Lösung versetzt man mit
■ 609850/1020
1,7 ml einer Zinksulfatlösung (1 g/100 ml), schüttelt gut durch und läßt während 2 bis 3 Minuten stehen, wonach man abzentrifugiert.
2. Farbentwicklung
a) Probe
Zu 2 ml der überstehenden Lösung gibt man 1 ml einer 3,5-Dinitrophthalsäurelösung (1,5 g Monopyridinium-3,5-dinitrophthalat in 500 ml Wasser) und 1 ml einer Natriumcarbonat-Natriumhyposulfit-Lösung (125-25g/5OO ml). Man erhitzt die Lösung während 10 Minuten auf 1000C, kühlt unter fließendem Wasser während 3 Minuten und füllt mit Wasser auf 20 ml auf.
b) Vergleichsstandard
Zu 2 ml Wasser gibt man die 3,5-Dinitrophthalsäurelösung und eine alkalische Lösung und behandelt die Lösung in der oben beschriebenen Weise.
3. Kolorimetrie
Nach dem Einjustieren der Extinktion des Vergleichsstandards bei 450 nm auf Null entspricht die Extinktion der Probe dem Blutglukosespiegel .
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I zusammengestellt und verdeutlichen die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen.
60 9 850/1020
Tabelle I
Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die Senkung des Blutglukosespiegels bei nicht-diabetischen Ratten
CH3
R-
SO9NHCH(CH9) CON
H-
Verbindungen
Prozentuale Verminderung des Blutglukosespiegels gegenüber den Kontrolltieren
nach 2 Stunden nach 5 Stunden
Beispiel 1 H H 1 22,1* 19,8
Beispiel 2 CH3CONHCH2CH2 H 1 37,1** 26,0**
Beispiel 3 ^ VcONHCH2CH2 H 1 41,7 25,7
Beispiel 4 Cl H 0 41,9** 25,2**
Beispiel 5 CH3CONHCH2CH2 H 0 35,2** 34,1**
Beispiel 6 C2H5OCONHCH2CH2 H 0 33,3** 22,1**
Beispiel 7 C2H5OCONHCH2CH2 H 1 41,6** 23,3**
Beispiel 8 Cl
Cl
\ 		H 1 42,5** 22,1**
Beispiel 9 ^_VcONHCH2CH2 H 0 48,1** 17,7**
OCH3
Beispiel 10 \ H / H 0 42,1 3,3
Beispiel 11 (CH3J2CHCH2 H 0 37,9 1,4
Beispiel 12 Cl C6H5 0 32,6 4,0
Beispiel 13 Cl CH3 0 51,3 5,0
Beispiel 14 Cl CH2C6H5 0 43,6 -0,9
Tolbutamid 54,1** 52,4**
* Signifikanter Unterschied gegenüber den Kontrolltieren (p <0,05) ** Signifikanter Unterschied gegenüber den Kontrolltieren (p <0,01) Tolbutamid = 1-Butyl-3-(p-tolylsulfonyl)-harnstoff
609850/1020
fc.
- /6 ■
2. Dauer der Wirkung der Verbindung von Beispiel 4
Zur weiteren Verdeutlichung der Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde die repräsentativste Verbindung (die Verbindung des Beispiels 4, die im folgenden als Verbindung 4 bezeichnet wird) einer detaillierteren Untersuchung unterzogen. Die in 1%iger Carboxymethylcellulose suspendierte Verbindung 4 wird oral in einer Dosis von 50 mg/kg an die nüchternen und mit Glukose behandelten Ratten (wie sie bei dem vorhergehenden Übersichtstest eingesetzt wurden) verabreicht, worauf 2, 4 und 6 Stunden nach der Verabreichung die Blutglukosespiegel mit Hilfe der Methode von Momose ermittelt werden. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle II zusammengestellt. Die hypoglykämische Wirkung der Verbindung 4 hält länger an als die Wirkung der Vergleichssubstanz Tolbutamid.
Tabelle II
Dauer der Wirkung der Verbindung 4
Blutglukosespiegel (mg% ί SE)
Ver- Dosis
bindungen (mg/kg)
Anzahl der vor der Ver-Tiere abreichung
2 Stunden 4 Stunden 6 Stunden nach der Verabreichung
Kontrolle
Verbindung 50 4
Tolbutamid 50
8 8
85,2 t 2,7 78,8+.4,6 85,0+3,3 88,7±3,5 85,6 t 3/2 50,9+1,2** 63,1+3,0** 74,O±1,6*
86,2 t 2,1 44,7Ϊ5,Ο** 6O,4±5,4** 8O,7+.5,4
* Signifikanter Unterschied gegenüber der Kontrolle (ρ <Ό,05) ** Signifikanter Unterschied gegenüber der Kontrolle (p <O,O1)
609850/ 1020
- Jl -
3. Beziehung zwischen der Dosis und der blutzuckersenkenden Wirkung der Verbindung 4
Die Verbindung 4 und Tolbutamid werden oral in variierenden Dosierungen an die nüchternen und mit Glukose behandelten Ratten verabreicht. Wie die folgende Tabelle III erkennen läßt, senkt die erfindungsgemäße Verbindung selbst in einer Dosis von 1,14 mg/kg den Blutglukosespiegel in signifikanter Weise. Demgegenüber zeigt die Vergleichssubstanz Tolbutamid bei niedrigen Dosierungen eine sehr geringe Wirkung.
Tabelle III
Beziehung zwischen der Dosis und der blutzuckersenkenden Wirkung der an Ratten verabreichten Verbindung 4
Verbindungen Dosis Anzahl Blutglukosespiegel prozentuale Verminderung (mg/kg) der (mg% 1 SE) gegenüber der Kontrolle
Tiere
14,9 19,4 20,6 24,0 34,8 45,4 40,5
3,8 -1,4 19,3 48,0
* Signifikanter Unterschied (p <0,05) ** Signifikanter Unterschied (p <0,01)
Kontrolle 0 7 91,1 ί 3,2
Verbindung 4 0,56 7 77,5 ± 6,6
Il 1,14 7 73,4 t 6,4**
Il 3,38 7 72,3 ± 4,1**
Il 6,75 7 69,2 ± 7,8*
Il 12,5 7 59,4 ± 4,0**
Il 25 7 49,7 ± 2,8**
Il 50 6 54,2 ± 2,9**
Tolbutamid 6,75 6 87,6 + 6,5
Il 12,5 6 92,4 t 3,5
Il 25 6 73,5 ± 5,0*
Il 50 7 47,4 ± 3,4**
■6 09850/1020
4. Hypoglykämische Wirkung der Verbindung 4 bei Alloxan-diabetischen Ratten
Man erhält Ratten mit Alloxan-Diabetes wie folgt. Man injiziert männlichen Ratten eine 2,5%ige frische Alloxanlösung (50 mg/kg) in die Schwanzvene und injiziert den Ratten, beginnend mit dem siebten Tag nach der Alloxanverabreichung, täglich Insulin (1 bis 4 Einheiten pro Tag). Es werden Alloxan-diabetische Ratten eingesetzt, die während mehr als 2 Monaten durch tägliche Injektion von Insulin am Leben erhalten wurden. Die Alloxan-diabetischen Ratten werden nach der letzten Insulinbehandlung während 24 Stunden nüchtern gehalten, wonach man die erfindungsgemäße Verbindung auf oralem Wege verabreicht. Mit Hilfe der Mikromethode nach Momose werden die Blutglukosespiegel vor und 2,4 bzw. 6 Stunden nach der Verabreichung bestimmt. Da die ß-Zellen der Langerhans'sehen Inseln des Pankreas durch Alloxan zerstört wurden, kann Tolbutamid seine hypoglykämische Wirkung auf Alloxan-diabetische Ratten nicht ausüben. Andererseits kann bei der Verbindung 4 eine hypoglykämische Wirkung beobachtet werden, die länger anhält als die von Phenformin (2-Phenäthylbiguanid) und sogar noch 6 Stunden nach der Verabreichung eine Wirkung (siehe die folgende Tabelle IV) zeigt.
Tabelle IV
Blutzuckersenkende Wirkung der Verbindung 4 bei Alloxan-diabetischen Ratten
Blutglukosespiegel (mg% ί SE).
Verbindungen Dosis Anzahl vor der Ver- 2 Stunden 4 Stunden 6 Stunden (mg/kg) der abreichung nach der Verabreichung
Tiere
Kontrolle Ö 7 374,5 + 34,9 353,7+35,4 294,5134,2 184,2ΐ22,4
Verbindung 4 100 7 352,1 + 31,6 267,6+34,3** 172,4+35,1** 97,8+13,4**
Phenformin 100 7 368,7+31,3 262,2±43,3* 196,0+48,9 133,7+29,3
* Signifikanter Unter schied (p <0,05)
** Signifikanter Unterschied (p <0,01)
609850/1020
5. Hypoglykämische Wirkung der Verbindung 4 bei Ratten, denen die Nebenniere entfernt wurde.
Den Ratten werden die Nebennieren (die linke und die rechte Nebenniere) entnommen und die Tiere werden während 6 bis 7 Tagen unter Verwendung einer 1%igen Salzlösung al. trinkwasser versorgt. Die Ratten, denen die Nebennieren entnommen wurden, werden dann 16 bis 18 Stunden vor der Untersuchung nüchtern gehalten. Die Glukoseverabreichung (100 mg/150 g Körpergewicht) erfolgt durch eine subkutane Verabreichung der Glukoselösung in den Rücken der Ratten. Unmittelbar nach der Glukosebehandlung verabreicht man die Verbindung 4 in Form einer Suspension in 1%iger Carboxymethylcellulose auf oralem Wege. 2 Stunden nach der oralen Verabreichung entnimmt man den Ratten, die man mit Natriumpentobarbital betäubt hat, Blut über die vena cava caudalis. Dann wird der Blutglukosespiegel nach der Methode von Momose ermittelt.
Wie aus der folgenden Tabelle V zu ersehen ist, bewirkt die Verbindung 4 eine signifikante Verminderung des Blutglukosespiegels, selbst bei einer geringen Dosis von 0,125 mg/kg.
Tabelle V
Blutglukosesenkende Wirkung der Verbindung bei Ratten, denen die Nebennieren entnommen wurden
Verbindung Dosis Anzahl Blutglukosespiegel (mg% + SE) Prozentuale Ver-
(mg/kg) der minderung gegenüber
Tiere der Kontrolle
Kontrolle
Verbindung 4
Tolbutamid
0,125
0,25
0,50
1,0
2,0
4,0
15
30
60
78,8 37,9 23,3 17,8 12,9 14,5 14,6 45,7 16,4 9,5
±3,8 ± 5,5** ± 4,0** ± 3,6** + 1,4** ± 3,2** ± 2,9** ± 7,3** ± 2,1** ± 0,6**
51,9 70,4 77,5 83,6 81,6 81,6 42,0 79,2 87,9
** Signifikanter Unterschied gegenüber der Kontrolle (P <0,01)
609850/1020
Die Verbindung 4 (4 mg/kg) übt auch eine hypoglykämische Wirkung auf erhöhte Blutglukosespiegel von Ratten, denen die Nebennieren entnommen wurden, aus, die durch subkutane Verabreichung von Adrenalin (50 mg/kg) oder intravenöse Injektion von Hydrocortisonacetat hervorgerufen wurden. Die Verbindung 4 ist besonders wirksam gegen die durch Adrenalin verursachte Hyperglykämie.
6. Wirkung auf den freien Fettsäurespiegel (FFA) des Serums von nicht-diabetischen Ratten
Man hält die Ratten während 16 bis 18 Stunden nüchtern und verwendet dann jene Tiere, die ein Gewicht von 13O bis 16Og aufweisen. Man verabreicht den nüchternen Ratten die Verbindung in Form einer Suspension in 1%iger Carboxymethylcellulose und entnimmt den mit Natriumpentobarbital betäubten Tieren 90 Minuten nach der Verabreichung Blut über die Lungenhohlvene. Dann wird der Blutglukosespiegel nach der Methode von Momose bzw. der freie Fettsäurespiegel des Serums nach der Methode von Itaya und Ui bestimmt (die in J. Lipid Res. 6 (1965) 16 beschrieben ist).
Wie aus der folgenden Tabelle VI hervorgeht, verursachen die Verbindung 4 und Tolbutamid eine signifikante Senkung des Blutglukosespiegels. Die Verbindung 4 ist in Bezug auf die Senkung des freien Fettsäurespiegels des Serums wirksamer als Tolbutamid. Phenformin bewirkt bei dieser Untersuchung keine Verminderung des Blutglukosespiegels und des freien Fettsäurespiegels des Serums.
609850/1020
252Λ032
Tabelle VI
Senkung des freien Fettsäurespiegels im Serum von normalen Ratten
Verbindungen Dosis (mg/kg)
Kontrolle 0
Verbindung 4 100
Tolbutamid 100
Phenformin 100
Anzahl der Blutglukosespiegel freier Fettsäurespie-Tiere (mg/100 ml) gel des Serums
(Mikroäquivalente/
100 ml)
116,7 t 6,1 66,5 + 6,0** 57,7 t 12,1
103,0 t 6,9
49,6 ± 12,8 17,4 + 5,8** 30,8 ± 15,6** 59,8 + 18,0
** Signifikanter IMterschied gegenüber der Ifontrolle (p <O,O1)
Es wird eine weitere Untersuchung durchgeführt, um die Wirksamkeit der Verbindung 4 auf den freien Fettsäurespiegel des Serums zu untersuchen. 0,5, 1, 2, 4und 6 Stunden nach der oralen Verabreichung von 50 mg/kg der zu untersuchenden Verbindung an nüchtern gehaltene Ratten werden die freien Fettsäurespiegel im Serum bestimmt. Wie aus der Fig. 1 der beigefügten Zeichnung zu ersehen ist, bewirkt die erfindungsgemäße Verbindung eine deutliche Absenkung des freien Fettsäurespiegels, wobei diese Wirkung auch 6 Stunden nach der Behandlung festgestellt werden kann. Im Gegensatz dazu führen Tolbutamid und Natriumqlymidin (N-/5-(2-Methoxyäthoxy)-2-pyrimidinyl_7-benzolsulfonamid-natriumsalz) nur zu einer geringfügigen Senkung.
"7. Wirkung der während 10 Tagen oral verabreichten Verbindung 4 auf den Blutglukosespiegel und den freien Fettsäurespiegel im Serum nicht-diabetischer Ratten.
Die in 1%iger Carboxymethylcellulose suspendierte Verbindung wird während 10 Tagen einmal täglich an gesunde Ratten mit einem Körpergewicht von 14Ο bis 160 g oral verabreicht. Die Ratten werden vor der letzten Verabreichung während 16 bis 18 Stunden nüchtern ge-
.6 09850/1020
halten. 90 Minuten nach der letzten Verabreichung werden Blutproben entnommen und es werden der Blutglukosespiegel bzw. der freie Fettsäurespiegel im Serum bestimmt. Wie aus der folgenden Tabelle VII zu erkennen ist, führt die Verbindung 4 selbst bei einer geringen Dosis (0,8 mg/kg/Tag), die für eine potente hypoglykämische Wirkung nicht ausreicht, zu einer signifikanten Verminderung des freien Fettsäurespiegels des Serums.
Tabelle VII
Wirkung der während 10 aufeinanderfolgenden Tagen an normale Ratten verabreichten Verbindungen auf den Blutglukosespiegel und den freien Fettsäurespiegel des Serums
Verbindung Dosis (mg Ag)
Anzahl der Blutglukosespiegel freier Fettsäurespiegel Tiere (mg/100 ml) des Serums (Mikro-
äquivalente/100 ml)
Kontrolle 0 8
Verbindung 4 0,8 6
Il 3,1 8
Il 12,5 7
Il 50,0 8
Tolbutamid 50,0 8
94,9 + 3,6 81,6 ± 4,8* 74,4 ΐ 6,6*
74.8 ± 3,9**
69.9 t 6,7** 33,6 ± 6,3**
73,8 ± 5,4
46.8 + 5,1**
35.9 + 2,9** 27,1 ί 1,5** 27,9 ί 1,5** 45,1 t 2,7**
* Signifikanter Unterschied gegenüber der Kontrolle (p <0,05) ** Signifikanter Unterschied gegenüber der Kontrolle (ρ <Ό,Ο1)
8. Wirkung auf den freien Fettsäurespiegel des Serums und andere Lipidspiegel bei Alloxan-diabetischen Ratten
Es werden Alloxan-diabetische Ratten verwendet, die nach der in der Untersuchung 4 beschriebenen Weise behandelt und während 6 Monaten mit Insulin versorgt wurden. Wenn man die Verbindung auf oralem Wege in Dosierungen von 12,5 und 100 mg/kg an die Alloxan-diabetischen Ratten verabreicht, so erfolgt innerhalb von
609850/1020
1,5 Stunden eine drastische Verminderung des freien Fettsäurespiegels des Serums, der 5 Stunden später noch stärker abgesenkt ist. Auf der anderen Seite zeigen Tolbutamid und Phenformin keine senkende Wirkung auf den freien Fettsäurespiegel des Serums von Alloxan-diabetischen Ratten. Verabreicht man die Verbindung 4 auf oralem Wege während 10 Tagen an die Alloxan-diabetischen Ratten, so ergibt sich eine signifikante Verminderung des freien Fettsäurespiegels, des Cholesterinspiegels und des Triglyceridspiegels im Serum. Auf der anderen Seite bewirkt Phenformin keine Verminderung des Lipidspiegels, sondern führt eher zu einer Steigerung des freien Fettsäurespiegels und des Triglyceridspiegels im Serum.
Tabelle VIII
Wirkung der während 10 aufeinanderfolgenden Tagen verabreichten Verbindungen auf die Serumlipidspiegel von Alloxan-diabetischen Ratten
Verbindung Dosis Anzahl der freier Fett Cholesterin- im TriglycerM- im
(mg/kg) Tiere säurespiegel spiegel spiegel
im Serum Serum ml) Serum ml)
(Mikroäqui (mg/100 (mg/100
valente/100 ml) 3,8 6,9
Kontrolle 8 64,8 + 10,0 59,4 + (100) 55,1 t (100)
(100) 2,9* 4,6**
Verbindung 4 100 8 28,5 t 7,6* 46,1 + (77,6) 22,1 + (40,1)
(44,0) 5,4 14,3
Phenformin 100 7 89,9 ± 16,4 63,5 + (106,9) 84,8 ± (153,9)
(138,7)
* Signifikanter Unterschied gegenüber der Kontrolle (p < 0,05) ** Signifikanter Unterschied gegenüber der Kontrolle (p <0,01)
609850/1020
- yf-
9. Wirkung der Verbindung 4 auf den Blutglukosespiegel und den freien Fettsäurespiegel des Serums von Alloxan-diabetischen Ratten, die mit erheblichen Glukosemengen behandelt worden sind
Man verabreicht den Alloxan-diabetischen Ratten auf oralem Wege die Verbindung 4 (in Dosierungen von 12,5 und 100 mg/kg) zusammen mit Glukose in einer Dosis von 2 g/kg. Der Blutglukosespiegel und der freie Fettsäurespiegel des Serums sind 3 Stunden nach der Verabreichung in signifikanter Weise vermindert (p <O,OO5). Auf der anderen Seite führt Phenformin (1OO mg/kg) zu einer signifikanten Erhöhung des freien Fettsäurespiegels des Serums (ρ <0,05). Tolbutamid und Natriumglymidin zeigen bei Alloxan-diabetischen Ratten keine hypoglykämische Wirkung.
10. Hypoglykämische Wirkung der Verbindung 4 auf Streptozotocindiabetische Ratten
Die Ratten werden während 16 Stunden nüchtern gehalten, worauf man Streptozotocin auf intravenösem Wege in einer Dosis von 65 mg/kg injiziert. Die orale Verabreichung der Verbindung 4 erfolgt 48 Stunden nach der Streptozotocin-Injektion. 4 Stunden nach der oralen Verabreichung werden Blutproben entnommen, in denen der Blutglukosespiegel bestimmt wird.
Wie die Tabelle IX erkennen läßt, führt die Verbindung 4 zu einer deutlichen Verminderung des Blutglukosespiegels. Im Fall von Streptozotocin-Diabetes zeigen Tolbutamid und Phenformin jedoch keine starke hypoglykämische Wirkung.
609850/1020
Tabelle IX
Wirkung auf den Blutglukosespiegel von Streptozotocin-diabetischen Ratten
Verbindung Dosis Anzahl der vor der
Verab
reichung
(mg %)		 Blutglukosespiegel 83,3+3,6
(mgAg) Tiere 412,3+10,9 4 Stunden nach Prozentuale
der Verab- Senkung
reichung
(mg %)		 61,9+6,2*
Kontrolle 10 425,3+10,5 340,61 9,9 59,813,8****
Verbindung 4 6,25 10 415,8112,2 262,3Ϊ26,6* 54,3l6,4***
Il 25 9 411,5+16,9 251,2+21,8*** 79,4l2,7
Il 100 10 413,9±1O,2 231,4+33,3** 79,9+2,9
Tolbutamid 100 10 417,1+14,3 327,8111,3
Phenformin 100 9 330,9110,6
Signifikanter Unterschied gegenüber der Kontrolle (* ρ <0,02, ** ρ <0,01 , *** p<0,05 und **** ρ < 0,001)
11. Wirkung der Verbindung 4 auf den Leberglykogenspiegel von mit Glukose behandelten Ratten
Die Ratten werden während 16 bis 18 Stunden nüchtern gehalten, wonach man die in einer 40%igen Glukoselösung suspendierte Verbindung 4 auf oralem Wege verabreicht (5 ml der Suspension pro Kilogramm Körpergewicht). Der Glykogengehalt der Leber wird 3 Stunden nach der Verabreichung bestimmt. Es ist festzustellen, daß die Verbindung 4 eine signifikante Verminderung des Leberglykogenspiegel s bewirkt (p<0,001). Auf der anderen Seite üben weder Tolbutamid noch Phenformin eine derartige Wirkung aus.
12. Synergistischer Effekt auf die Insulinwirkung
-Die Blutglukosespiegel von nicht-diabetischen Ratten werden nach einer subkutanen Injektion von Insulin (0,1 Einheiten pro Kilogramm) ,. nach der oralen Verabreichung der Verbindung 4 (25 mg/kg)
6 09850/1020
bzw. nach der gleichzeitigen Verabreichung von Insulin und der Verbindung 4 bestimmt. Die kombinierte Verwendung von Insulin und der Verbindung 4 führt zu einer wirksameren Verringerung des Blutglukosespiegels,als sie bei einzelner Verabreichung erreichbar ist. In Kombination mit Tolbutamid führt Insulin zu keiner stärkeren Wirkung als die Wirkung, die lediglich durch die Verabreichung von Tolbutamid erreicht wird.
13. Akute Toxizität
Selbst wenn die orale Dosis der Verbindung 4 auf die Maximaldosis (etwa 17 g/kg) erhöht wird, die technisch überhaupt zu verabreichen ist, ist keine tödliche Wirkung auf Mäuse oder Ratten zu beobachten. Das Wachstum der Tiere wird nicht beeinflußt und es zeigt sich auch keine Wirkung der Verbindung auf das zentrale Nervensystem. Somit ist die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindung als extrem gering anzusehen.
Aufgrund der oben angegebenen pharmakologischen Untersuchungen ist festzustellen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen extrem nützliche Substanzen darstellen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine starke hypoglykämische Wirkung selbst auf Alloxan-Diabetes und auch auf Streptozotocin-Diabetes, was von besonderer Wichtigkeit ist, da es bekannt ist, daß Diabetes mellitus die Folge eines abnormen Stoffwechselzustandes ist, der durch eine ungenügende Insulinwirkung verursacht wird.' Weiterhin zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen dadurch aus, daß sie nicht nur den Kohlenhydratstoffwechsel, sondern auch den Lipidstoffwechsel verbessern.
Gegenstand der Erfindung sind daher auch Arzneimittel oder pharmazeutische Zubereitungen, die mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel II als Wirkstoffe neben üblichen, inerten, pharmazeutisch geeigneten Bindemitteln, Trägermaterialien und/oder Hilfsstoffen enthalten.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
609850/1020
Beispiel 1
Synthese von 1-(N-Benzolsulfonyl-ß-alanyl)-3,5-dimethylpyrazol
Man erhitzt eine Lösung von 10 g N-Benzolsulfonyl-ß-alaninhydrazid und 5 g Acetylaceton in 50 ml Äthanol 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man gießt die Reaktionsmischung in 150 ml Wasser, kühlt ab und trennt die ausgefällten Kristalle durch Filtration von der Lösung ab. Nach dem Trocknen erhält man 12,5 g (Ausbeute = 99%) des rohen Produkts. Die Umkristallisation aus Äthanol ergibt 7,1 g des reinen Produkts (Ausbeute = 56%) mit einem Schmelzpunkt von 113°C bis 115°C.
Analyse C14H 17°3SN3 •
•		 H% 58 N% 68
C% 5, 52 13, 89
ber. : 54 ,72 5, 13,
gef. : 54 ,74
Beispiel 2
Synthese von 1-JN-/p-(2-Acetaminoäthyl)-benzol-sulfonylj-ßalanylj-3,5-dimethylpyrazol
N-Zp-(2-Acetaminoäthyl)-benzolsulfonyiy-ß-alanin-hydrazid und Acetylaceton werden nach der in Beispiel 1 beschriebenen Weise umgesetzt und aufgearbeitet, wobei man 1-JN/-p-(2-Acetaminoäthyl) benzolsulfonyl_7-ß-alanylj-3,5-dimethyl-pyrazol erhält. Die ümkristallisation aus 5%igem Methanol ergibt das reine Produkt, das bei 1270C bis 1280C schmilzt. Ausbeute = 60%.
Analyse C18H24O4SN4:
C% H% N%
ber. : 54, 78 6, 17 14 ,28
gef. : 54, 78 5, 97 14 ,12
609850/1020
Beispiel 3
Synthese von 1- jN-jp-/2-(2-Pyrazincarbonyl-amino)-äthyl7~benzol sulfonyl j-ß-alanyl "1-3, 5-dimethylpyrazol N- [p-/"2-(2-Pyrazincarbonyl-amino)-äthyiy-benzolsulfonyl } -ßalanin-hydrazid und Acetylaceton werden nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 umgesetzt und aufgearbeitet und ergeben 1- [n- £ /2-(2-Pyrazincarbonyl-amino)-äthyl7-benzolsulfonylj -ß-alanyl } 3,5-dimethylpyrazol. Die Umkristallisation aus 50%igem Methanol ergibt das reine Produkt, das bei 1540C bis 1560C schmilzt. Ausbeute = 51%.
Analyse C21H24°4 SN6: 5 H%
,30		 1 N%
8,		 41
ber. : C%
55,25		 5 ,28 1 8, 31
gef. : 55,30
Beispiel 4
Synthese von 1-(N-p-Chlorbenzolsulfonyl-glycyl)-3,5-dimethylpyrazol
Durch Umsetzen von N-p-Chlorbenzolsulfonylglycin-hydrazid mit Acetylaceton und Aufarbeiten nach der in Beispiel 1 beschriebenen Weise erhält man 1-(N-p-Chlorbenzolsulfonyl-glycyl)-3,5-dimethylpyrazol. Die Umkristallisation aus Äthanol ergibt das reine Produkt, das bei 1350C bis 1360C schmilzt. Ausbeute = 60,3%.
Analyse C13H14O3N3SCl;
C% H% N%
ber. : 47 ,64 4 ,31 12 ,82
gef. : 47 ,47 4 ,28 13 ,06
609850/1020
•ft.
Beispiel 5
Synthese von 1-^N-Zp-(2-Acetaminoäthyl)-benzolsulfonylj-glycylj 3,5-dimethylpyrazol
Zu einer Lösung von 6,28 g N-Zp-(2-Acetaminoäthyl)-benzolsulfony17-glycin-hydrazid und 2,0 g Acetylaceton in 150 ml Äthanol gibt man 2,0 ml Essigsäure. Man erhitzt die Mischung während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß und engt die Reaktionsmischung dann unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand löst man in Methylenchlorid, wäscht die Lösung mit einer 5%igen wässrigen K2CO3-Lösung, trocknet über Natriumsulfat und engt unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Man erhält 7,52 g (Ausbeute = 92,4%) des rohen Produktes. Die ümkristallisation aus Äthanol ergibt 4,27 g (Ausbeute = 53,9%) des reinen Produkts, das bei 136°C bis 138°C schmilzt.
Analyse C17H22N4O4S:
• 53 C% 5 H% N% 81
ber. •
•		 54 ,97 5 ,82 14, 58
gef. 6 ,14 ,83 14,
Beispiel
Synthese von 1- {_ N-Zp-(2-Äthoxycarbonylaminoäthyl)-benzolsulfonyl_7-glycyl J ~3,5-dimethylpyrazol
N-Zp-(2-Äthoxycarbonylaminoäthyl)-benzolsulfonyiy-glycinhydrazid, Acetylaceton und Essigsäure werden nach der Verfahrensweise des Beispiels 5 umgesetzt und aufgearbeitet, wobei man 1-[N-Zp- (2-Äthoxycarbonylaminoäthyl) -benzolsulfonyl_7-glycyl}-3,5-dimethylpyrazol erhält. Die ümkristallisation aus einer ÄthanolZWasser-Mischung ergibt das reine Produkt, das bei 126°C bis 127°C schmilzt. Ausbeute = 53,8%,
Analyse C18H24N4O5S-^H2O
51 C% 6 H% 13 N%
ber.; 51 ,92 6 ,01 13 ,46
gef.: ,81 ,37 ,45
€09850/1020
Beispiel 7
Synthese von 1- [N-Zp-(2-Äthoxycarbonylaminoäthyl)-benzolsulfonyXjß-alanylJ -3,5-dimethylpyrazol
N-Zp- (2-Äthoxycarbonylaminoäthyl) -benzolsulfonyl_7-ß-alaninhydrazid, Acetylaceton und Essigsäure werden nach der Verfahrensweise des Beispiels 5 umgesetzt und aufgearbeitet und ergeben 1-[N-Zp-(2-Äthoxycarbonylaminoäthyl)-benzolsulfonylj'-ß-alanylj-3,5-dimethylpyrazol. Die umkristallisation aus einer Äther/n-Hexan-Mischung ergibt das reine Produkt, das bei 1070C bis 1080C schmilzt. Ausbeute = 20,1%.
Analyse C1 (,H96N4O1-S:
54 C% 6 H% N% 26
ber. : 54 ,02 6 ,20 13, 04
gef. : ,10 ,44 13,
Beispiel 8
Synthese von !-ZN-(p-Chlorbenzolsulfonyl)-ß-alany17-3,5-dimethylpyrazol
N-(p-Chlorbenzolsulfonyl)-ß-alanin-hydrazid, Acetylaceton und Essigsäure werden nach der Verfahrensweise des Beispiels 5 umgesetzt und aufgearbeitet und ergeben 1-ZN-(p-Chlorbenzolsulfonyl)-ß-alany17-3,5-dimethylpyrazol. Die Umkristallisation aus Äthanol ergibt das reine Produkt, das bei 1010C schmilzt. Ausbeute = 76,0%.
Analyse C14H1I 5N3 O3SCl: 4 H% 1 N% 30
C% 4 ,72 1 2, 19
ber. : 49 ,20 ,69 2,
gef. : 48 ,95
609850/1020
Beispiel 9
Synthese von 1-(n-£p~/2-(2-Methoxy-5-chlorbenzoylamino)-äthyl/-benzolsulfonylj-glycyl}-3,5-dimethylpyrazol N-fp-/2-(2-Methoxy-5-chlorbenzoylamino)-äthy!/-benzolsulfonylJ-glycin-hydrazid, Acetylaceton und Essigsäure werden nach der Verfahrensweise des Beispiels 5 umgesetzt und aufgearbeitet und ergeben 1 - ^N- £p-/~2- (2-Methoxy-5-chlorbenzoylamino) -äthyl/-benzolsulfonylj-glycyl}-3,5-dimethylpyrazol. Die Umkristallisation aus Äthanol ergibt das reine Produkt, das bei 117°C bis 119°C schmilzt. Ausbeute = 47,6%.
Analyse C23H25N4O5SCl:
54 C% 4 H% N% 10
ber. : 54 ,71 5 ,96 11, 82
gef. : ,61 ,07 1O,
Beispiel 10
Synthese von 1 -/N- (p-Cyclohexylbenzolsulfonyl) -glycyl_7-3, 5-dimethylpyrazol
N-(p-Cyclohexylbenzolsulfonyl)-glycin-hydrazid, Acetylaceton und Essigsäure werden nach der Verfahrensweise des Beispiels 5 umgesetzt und aufgearbeitet und ergeben 1-/N-(p-Cyclohexylbenzolsulfonyl) -glycyiy-3,5-dimethylpyrazol. Die Umkristallisation aus einer Äthanol/Petroläther-Mischung ergibt das reine Produkt, das einen Schmelzpunkt von 1380C aufweist. Ausbeute = 37,3%.
Analyse ci9 H25N3°3S:
60 C% 6 H% N% 19
ber. : 60 ,78 6 ,71 11, 96
gef. : ,85 ,86 10,
609850/1020
■Μ.
Beispiel 11
Synthese von 1-/N-(p-Isobutylbenzolsulfonyl)-glycyl_7-3,5-dimethylpyrazol
N-Cp-IsobutylbenzolsulfonyD-glycin-hydrazid, Acetylaceton und Essigsäure werden nach der Verfahrensweise des Beispiels 5 umgesetzt und aufgearbeitet und ergeben 1-/N-(p-Isobutylbenzolsulfonyl) glycyl_7-3,5-dimethylpyrazol. Die Umkr istall isation aus einer Äthanol/Petroläther-Mischung ergibt das reine Produkt mit einem Schmelzpunkt von 1240C. Ausbeute =30,1%.
Analyse C17 H23N3O3S: 44 6 H% 1 N% 03
C% 16 6 ,64 1 2, 95
ber .: 58, ,72 1,
gef . : 58,
Beispiel 12
Synthese von 1-/N-(p-Chlorbenzolsulf onyl) - oi-phenylglycyl_7-3, 5-dimethylpyrazol
Man erhitzt eine Lösung von 1,7 g N-(p-Chlorbenzolsulfonyl)-0(-phenyl-glycin-hydrazid und 2,5 g Acetylaceton in 5 ml Essigsäure während 30 Minuten auf 80°C. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck eingeengt, wonach man den Rückstand in Äthylacetat löst. Die Lösung wird mit einer 5%igen Kaliumcarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Durch Umkristallisation aus Äthanol erhält man 0,83 g des reinen Produkts (Ausbeute = 40,59%), das bei 1600C schmilzt.
Analyse
C% H% N%
ber. : 56,50 4,49 1O,40
gef. : 56,43 4,50 10,25
609850/1020
Beispiel 13
Synthese von 1-/N-(p-Chlorbenzolsulfonyl)-alanyl/-3,5-dimethylpyrazol
N-(p-Chlorbenzolsulfonyl)-alanin-hydrazid und Acetylaceton werden nach der Verfahrensweise des Beispiels 12 umgesetzt und aufgearbeitet und ergeben 1-/N-(p-Chlorbenzolsulfonyl)-alanyl7~3,5-dimethylpyrazol. Die Umkristallisation aus einer Äthanol/Petroläther-Mischung ergibt das reine Produkt, das bei 15O°C schmilzt. Ausbeute = 31,9%.
Analyse C14H16N3O
49 C% 4 H% N% 29
ber. : 49 ,19 4 ,75 12, 98
gef. : ,35 ,86 11,
Beispiel 14
Synthese von 1-/N-(p-Chlorbenzolsulfonyl)-phenylalanyl_/-3,5-dimethylpyrazol
N-(p-Chlorbenzolsulfonyl)-phenylalanin-hydrazid und Acetylaceton werden nach der Verfahrensweise des Beispiels 12 umgesetzt und aufgearbeitet und ergeben 1-/N-(p-Chlorbenzolsulfonyl)-phenylalanyiy-3,5-dimethylpyrazol. Die Umkristallisation aus einer Äthanol/Wasser-Mischung ergibt das reine Produkt, das bei 137°C bis 1380C schmilzt. Ausbeute = 25,4%.
Analyse C20 H20N3O3SCl: H% N%
C% 4,82 10,05
ber .: 57,47
gef.: 57,20 4,89 9,81
•6 09850/1020

Claims (1)

  1. • Jk-
    Patentansprüche
    1. Pyrazolderivate der allgemeinen Formel. II
    R-< V-SO9NH-CH (CH9) -CO-N ^K^„ (H)
    2 2 η NnX CH3
    R1
    in der
    R eine 2-Acetaminoäthylgruppe, eine 2-Äthoxycarbonyl-aminoäthylgruppe, eine 2-(2-Methoxy-5-chlorbenzoylamino)-äthylgruppe, eine 2-(2-Pyrazincarbonylamino)-äthylgruppe, eine Isobutylgruppe, eine Cyclohexylgruppe oder ein Chloratom darstellt,
    1
    η 0 oder 1 bedeutet, wenn R ein Wasserstoffatom darstellt,
    oder
    η 0 bedeutet, wenn R eine Methylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Benzylgruppe darstellt.
    2· 1-(N-p-Chlorbenzolsulfonylglycyl)-3,5-dimethylpyrazol.
    3. 1-[N-Zp-(2-Acetaminoäthyl)-benzolsulfonyl7-ß-alanyl }-3,5-dimethylpyrazol.
    4. 1- [N-[p-/"2-(2-Pyrazincarbonylamino) -äthyiy-benzolsulfonyljß-alanylj-3,5-dimethylpyrazol.
    5. 1-[N-/p-(2-Acetaminoäthyl)-benzolsulfonyl7-glycyl}-3,5-dimethylpyrazol.
    6. 1-[n-/p-(2-Äthoxycarbonylaminoäthyl)-benzolsulfonylj-glycyl} 3,5-dimethylpyrazol.
    609850/1020
    7. 1-[n-/p-(2-Äthoxycarbonylaminoäthyl)-benzolsulfonyl7-ß-alanyly 3,5-dimethylpyrazol.
    8. 1-/N-(p-Chlorbenzol sulfonyl) -ß-alany 1.7-3,5-dimethylpyrazol.
    9. 1-[N-tp-/2-(2-Methoxy-5-chlorbenzoylamino)-äthyl7-benzolsulfonylj-glycylj-3,5-dimethylpyrazol.
    10. 1-/N-(p-Cyclohexylbenzolsulfonyl)-glycyl7-3,5-dimethylpyrazol.
    11. 1-/N-(p-Isobutylbenzolsulfonyl)-glycyl7-3,5-dimethylpyrazol.
    12. 1-/N-(p-Chlorbenzolsulfonyl)-0( -phenylglycylJ-S,5-dimethylpyrazol.
    13. 1-/N-(p-Chlorbenzolsulfonyl)-alanyl7~3,5-dimethylpyrazol.
    14. 1-/N-(p-Chlorbenzolsulfonyl)-phenylalanyl7-3,5-dimethylpyrazol.
    15. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen
    Formel II
    CH3
    V V-SO9NH-CH(CH9) -CO-N. JK. (II)
    \ — / ' - N CH,
    Rl i
    in der R7 R und η die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I
    -CH (CH2Jn-CONHNH2 (I)
    R1
    609850/1020
    in der R, R und η die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Acetylaceton umsetzt.
    16. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennz ei c h η e t, daß sie aus einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 14 und üblichen, pharmazeutisch inerten Bindemitteln, Trägermaterialien und/oder Hilfsstoffen bestehen.
    609850/1020
DE19752524032 1975-05-30 1975-05-30 Pyrazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel Withdrawn DE2524032A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU81703/75A AU473887B2 (en) 1975-05-30 1975-05-30 Novel pyrazole derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2524032A1 true DE2524032A1 (de) 1976-12-09

Family

ID=3760339

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19752524032 Withdrawn DE2524032A1 (de) 1975-05-30 1975-05-30 Pyrazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

Country Status (6)

Country Link
US (1) US4007201A (de)
AU (1) AU473887B2 (de)
BE (1) BE829785A (de)
DE (1) DE2524032A1 (de)
FR (1) FR2312242A1 (de)
GB (1) GB1505518A (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2759241A1 (de) * 1976-12-31 1978-07-06 Akad Medyczna N-geschweifte klammer auf 4-eckige klammer auf 2-(pyrazol-1-carbonamido)- aethyl eckige klammer zu benzolsulfonyl geschweifte klammer zu-carbamide und verfahren zu ihrer herstellung

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1088815A1 (de) * 1999-09-28 2001-04-04 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutisch Aktive Sulfonyl-Aminosäurederivate

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3887709A (en) * 1971-09-16 1975-06-03 Zdzislaw Brzozowski 2-Pyrazoline-1-carboxamide sulfonamide derivatives useful as hypoglycemic agents

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2759241A1 (de) * 1976-12-31 1978-07-06 Akad Medyczna N-geschweifte klammer auf 4-eckige klammer auf 2-(pyrazol-1-carbonamido)- aethyl eckige klammer zu benzolsulfonyl geschweifte klammer zu-carbamide und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
FR2312242A1 (fr) 1976-12-24
BE829785A (fr) 1975-10-01
FR2312242B1 (de) 1980-04-30
US4007201A (en) 1977-02-08
AU8170375A (en) 1975-07-10
AU473887B2 (en) 1975-07-10
GB1505518A (en) 1978-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3929582A1 (de) Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament
DE3119051A1 (de) Mittel zur behandlung der augen
DE2462367A1 (de) 7-(oxoalkyl)-1,3-dialkylxanthine enthaltende arzneimittelzubereitungen
EP0529500B1 (de) Arzneimittel zur Behandlung von Abstossungsreaktionen bei Organverpflanzungen
DE3918320A1 (de) Verwendung von somatostatinanalogen und somatostatinderivaten zur behandlung von arthritis
DE1767163C3 (de) Blutdrucksenkendes Arzneimittel
DE2154245C3 (de) 3-Hydrazino-6-(2-hydroxypropylamino)-pyridazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltendes pharmazeutisches Präparat
DE69630465T2 (de) Vorsorge-/heilmittel fur die komplikationen von diabetes
DE2818351C2 (de) N-[2-(&amp;alpha;-Naphthoxy)-isobutyryl]-aminosäuren, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel
DE2524032A1 (de) Pyrazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE2403122A1 (de) Chemische verbindungen
DE1493083C (de)
DE2221758A1 (de) Yohimbinderivate,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE2627696A1 (de) Isoxazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende antidiabetische arzneimittel
DE3836652A1 (de) Mittel zur verringerung der durch verabreichung von ciclosporin verursachten nierenschaedigung
DE1900772C3 (de) Salz aus N,N-Dimethylbiguanid und p-Chlorphenoxyessigsäure sowie dieses enthaltende Arzneimittel
DE3342999A1 (de) Schwefelhaltige benzylidenderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
EP0125406A2 (de) Neue therapeutische Verwendung von Pyrazolonderivaten, Arzneimittel hierfür und Verfahren zu deren Herstellung
DE2728589A1 (de) Verwendung von 2-(2,2-disubstituierten)-aethylimidazolinen bei der bekaempfung von diabetes
DE2113489C3 (de) 2-Nitro-benzofuranderivate, ein Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE3237438C2 (de) 2-Thiazolamin-Derivate und dieselben enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE1695043C2 (de) Pharmazeutische Zusammensetzungen mit sedativen und tranquillisierenden Eigenschaften
DE2502679C3 (de) Phenoxyalkancarbonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
DE3038304A1 (de) Aminobenzoesaeureester, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzung
DE2428680A1 (de) Neue substituierte 1-(2&#39;,4&#39;,6&#39;/rihydroxyphenyl)-propandion-(1,2)- verbindungen und arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
8139 Disposal/non-payment of the annual fee