CH617587A5 - - Google Patents
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Description
Die Aufgabe der Erfindung besteht darin, ein Verfahren zur Herstellung neuer, nicht blauer Komplexe von Uracil oder Uracilderivaten mit Platin(II)-Verbindungen zu schaffen, die eine ausgeprägte Antitumor-Wirkung zeigen, jedoch weniger giftig sind als die «Platinblauen».
Das erfindungsgemässe Verfahren ist im Patentanspruch 1 definiert.
55 In diesem wird mit dem Ausdruck «niederes Alkyl» eine lineare oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1—6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1-3 Kohlenstoffatomen, bezeichnet, z. B. Methyl, Äthyl oder Propyl. Mit dem Ausdruck «niederes Alkoxy» wird eine lineare oder verzweigtkettige Alkoxygruppe 60 mit 1—6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1—3 Kohlenstoffatomen, bezeichnet, z. B. Methoxy, Äthoxy oder Propoxy. Der Ausdruck «Halogen» bezeichnet z. B. Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Beispiele von geeigneten 2,4-Dioxopyrimidin-Derivaten sind Uracil (R=R1=R2=H), Thymin oder 5-Methyluracil 65 (R=R'=H; R2 = Methyl), 6-Methyluracil (R=R2=H; R1 = Methyl), 5,6-Dimethyluracil (R=H; R^R2 = Methyl), 5-Fluoruracil (R=R1=H; R2 = F), Uridin (R1=R2=H; R = Ribosyl), Thymidin (R = Ribosyl; R2 = Methyl; R1 = H),
3
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Dihydrouracil u. dgl. Es versteht sich, dass Uracil und seine Derivate in Enol-Keto-tautomeren Formen vorliegen können.
Als Diaquo-äthylendiamin-platin(II)-Salz wird vorzugsweise ein solches verwendet, in dem von den Resten R3, R4, R5, R6, R7 und R8 mindestens fünf aus Wasserstoff bestehen. 5 Geeignete Äthylendiamine sind z. B. Äthylendiamin, 1,2-Pro-pylendiamin, 1,2-Butylendiamin, 2,3-Butylendiamin, N-Me-thyläthylendiamin, N,N'-Dimethyläthylendiamin u. dgl.
Das Anion X kann irgendein geeignetes Anion sein, z. B. ein Sulfat-, Nitrat-, Perchlorat- oder Bicarbonat-Anion, vor- 10 zugsweise ein Nitrat-Anion. Anionen mit einer Komplexbildungsfähigkeit in bezug auf das Diaquo-äthylendiamin-pla-tin(II)-Kation, die grösser ist als diejenige von Wasser und diejenige des Dioxopyrimidins, z. B. Chlorid-, Jodid- und Bro-mid-Anionen, sind nicht geeignet. 15
Das Diaquo-äthylendiamin-platin(II)-SaIz kann beispielsweise hergestellt werden durch stöchiometrische Reaktion einer Äthylendiamindichlorplatin(II)-Verbindung mit Silbernitrat in einem wässrigen Medium bei Zimmertemperatur.
Durch Konzentrieren und Kristallisieren kann dann ein Pro- 20 dukt der Formel erhalten werden.
Das Diaquo-äthylendiamin-platin(II)-Salz und das Dioxo-pyrimidin können vorzugsweise in ungefähr äquimolaren Mengen miteinander umgesetzt werden, wobei das molare Verhältnis von Platin(II) zu Dioxopyrimidin etwa im Bereich von 40 0,8:1—1,2:1 liegen kann. Die Konzentration der Reaktionspartner ist in der Regel nicht sehr kritisch, vorzugsweise kann mit einer etwa 0,02- bis 0,05molaren Konzentration der Platinverbindung gearbeitet werden. Der pH-Wert des Reaktionsgemisches kann zweckmässig zu Beginn der Reaktion 45 etwa neutral sein. In der Regel ist dann keine weitere pH-Wert-Einstellung erforderlich, obwohl das Reaktionsgemisch im Verlaufe der Reaktion zunehmend sauer wird und der pH-Wert bis zum Ende der Reaktion auf etwa 2,5-3,0 fallen kann. Gewünschtenfalls kann man aber auch durch Hinzufü- 50 gen einer geeigneten Base, vorzugsweise eines Alkalimetallhy-droxids, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, den pH-Wert höher oder sogar neutral halten.
Nach Beendigung der Reaktion kann der gebildete Pla-tin(II)-Komplex durch Zugabe eines mit Wasser mischbaren 55 organischen Lösungsmittels, z. B. eines Alkohols, wie Äthanol oder Propanol, gewonnen werden. Der Komplex kann dadurch aus dem Reaktionsgemisch ausgefällt und dann durch bekannte Trenn verfahren abgetrennt werden.
Die so erhaltenen Komplexe sind im Gegensatz zu den von Rosenberg beschriebenen nicht blau. In der Regel haben sie eine Farbe zwischen blassgelb und beinahe weiss, sie können daher als die «Platinblassgelben» bezeichnet werden. Die Komplexe haben im Ultraviolettspektrum Absorptionsmaxima bei etwa 200 nm (198-201 nm) und bei etwa 288 nm (251-256 nm).
Die Komplexe sind besonders nützlich für die Chemotherapie von Tumoren. Es ist festgestellt worden, dass sie gegen Sarcoma 180 ascites bei Mäusen wirksam sind. Der Komplex kann in wässriger Lösung auf bekannte Weise in die Bauchhöhle eingeführt werden. Die Lösung kann dabei auch noch andere Bestandteile enthalten, z. B. physiologisch annehmbare Salze, andere Medikamente usw. Die für die Wirkung als Anti-tumor-Mittel erforderliche Dosierung ist nicht in hohem Masse kritisch, und da die Komplexe relativ ungiftig sind, können sie in einem weiten Bereich von Dosierungen verarbeitet werden. Die spezifische Dosierung kann von Verbindung zu Verbindung verschieden sein; gute Wirkungen gegen S 180 in Mäusen sind mit Dosierungen von 20 bis zu etwa 2000 mg Komplex pro kg Körpergewicht erzielt worden.
Beispiel I
Äthylendiamin-platin(II)-Uracil-Komplex
Eine 0,lmolare Lösung von Diaquo-äthylendiamin-pla-tin(II)-nitrat, hergestellt durch Umsetzung von AgN03 mit Dichlor-äthylendiamin-platin(II), wurde mit Wasser verdünnt (vierfach), und der pH-Wert der Lösung wurde mit 2n NaOH auf 7,0 eingestellt. Uracil wurde bis zu einem molaren Ura-cil/Platin(II)-Verhältnis von 1 hinzugefügt, und nach der Auflösung wurde der pH-Wert wieder auf 7,0 eingestellt. Diese Lösung wurde dann auf eine Pt(II)-Konzentration von 0,02 M verdünnt, und das Reaktionsgefäss wurde 2—4 Wochen lang bei 40° C in einem thermostatisierten Bad stehengelassen. Während dieser Zeit war das Gefäss lose verschlossen, so dass Luft frei eintreten konnte. Nach Abschluss der Reaktion wurde die gelbliche Lösung (pH 2,5) mittels eines Flash-Verdampfers etwa 25fach eingedickt, und dann wurde zu dem Konzentrat absoluter Äthanol bis zum Beginn der Ausfällung, als die Lösung eben trüb zu werden begann, hinzugefügt. Das wässrig-alkoholische Gemisch wurde dann über Nacht in einen Kühlschrank gestellt, und eine erste Produktmenge wurde am nächsten Tag abfiltriert. Das Précipitât wurde mit einem kalten Äthanol-Wasser-Gemisch, dessen Alkoholgehalt 5-10% grösser war als derjenige des Filtrâtes, und dann mit kaltem absolutem Äthanol gewaschen. Das Produkt wurde dann zuerst in Luft und anschliessend im Vakuum bei Zimmertemperatur getrocknet. Es wurden 3,22 g des hellgelben festen Komplexes erhalten. Drei weitere Produktmengen wurden gewonnen durch sukzessive Zugabe von absolutem Äthanol zum Filtrat von einer vorangehenden Produktmenge bis zum Beginn der Ausfällung, wobei das Précipitât jeweils in der vorstehend beschriebenen Weise gewonnen wurde. Insgesamt wurden 5,34 g Produkt erhalten.
Die Elementaranalyse.des Komplexes ergab das folgende Resultat:
Pt 45,86 C 16,76 H 2,75 N 15,21 O 19,57%.
Eine Ultraviolettuntersuchung der drei ersten Produktmengen ergab die folgenden Resultate:
Produkt- Amait, nm Extinktionsmodul Amin, nm Absorption menge (e), ml/mg.cm bei 200 ± 2 nm
200±2nm 288±2nm Absorption bei 288 ± 2 nm
1 198-201,288 56,0 13,9 256 4,04
2 198-201,287 61,6 15,1 254 4,08
3 198-201,286,7 55,7 13,0 253 4,27
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4
Beispiel II
Äthylendiamin-platin(II)-Uracil-Komplex Das Vorgehen gemäss Beispiel I wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass die Pt(II)-Konzentration vor der Zugabe des Uracils 0,05 M betrug und dass periodisch Natriumhydroxid (in einer Gesamtmenge von 0,47 Moläquivalenten NaOH pro Mol Pt) zugefügt wurde, um den pH-Wert des Reaktionsgemisches auf 7 zu halten. Es wurden sechs Produktmengen in einem Gesamtgewicht von 1,93 g gewonnen.
Elementaranalyse:
Pt 47,02 C 17,48 H 2,90 N 13,64 O 19,15%.
Eine Ultraviolettuntersuchung der sechs Produktmengen ergab die folgenden Resultate:
Produkt- Âm!lx, nm Extinktionsmodul Amin, nm Absorption menge (f), ml/mg.cm bei200±2nm
200 ± 2 nm 288 + 2 nm Absorption bei 288 ± 2 nm
1
198-201, 288
50,5
19,8
255
2,55
2
198-201, 287
50,3
19,6
254
2,56
3
198-201, 289
49,6
18,7
252
2,66
4
198-201, 288
50,3
18,7
251
2,70
5
198-201, 288
51,7
18,2
248
2,84
6
198-201, 287
42,5
32,7
247
1,30
Beispiel III
Äthylendiamin-platin(II)-5-Fluoruracil-Komplex Nach ähnlichen Verfahren wie im Beispiel II, mit der Ausnahme, dass 5-Fluoruracil anstelle des Uracils verwendet wurde, wurden 3,05 g des 5-Fluoruracil-Komplexes in zwei Produktmengen gewonnen.
Elementaranalyse:
Pt 46,45 C 17,21 H 2,81 N 13,61 F 4,47%, O (als Differenz) 15,45%.
Beispiel IV Äthylendiamin-platin(II)-Thymin-Komplex Nach ähnlichen Verfahren wie im Beispiel II, mit der Ausnahme, dass Thymin anstelle des Uracils verwendet wurde, wurden in einer Produktmenge 1,75 g des Thymin-Komplexes gewonnen.
Elementaranalyse :
Pt 48,61 C 18,21 H 3,06 N 13,94 O 16,39%. Eine Ultraviolettuntersuchung des Produktes ergab die folgenden Resultate:
/.max bei 197 und 293 nm Amin bei 260 nm
Extinktionsmodul bei 197 nm: 46,5 Extinktionsmodul bei 293 nm: 12,8
Beispiel V
Äthylendiamin-platin(II)-Uridin-Komplex Nach ähnlichen Verfahren wie im Beispiel II, mit der Ausnahme, dass Uridin anstelle des Uracils verwendet wurde, wurde der Uridin-Komplex gewonnen.
Elementaranalyse :
Pt 37,50 C 21,22 H 3,94 N 10,59 O 27,15%. Proben von jeder der in den Beispielen I—V hergestellten Produktmengen wurden auf ihre Antitumorwirkung gegen S 180 in weiblichen weissen Mäusen (Schweizerrasse) nach dem folgenden Verfahren geprüft.
«CFW»-Mäuse mit einem Durchschnittsgewicht von 20 g werden sofort untersucht, gewogen und dann in neu hergerichtete Käfige verbracht (6 Mäuse pro Käfig bzw. Gruppe). Am Tag 0 wird den Mäusen 0,2 ml einer frisch hergestellten Salzlösung (0,15 M NaCl) eingespritzt, die 1 x 107 Tumorzellen pro ml enthält, also total 2 x 106 Zellen. Diese Impf-Lösung wird unter Verwendung von «Übertrager»-Mäusen frisch hergestellt, denen in der vorangegangenen Woche Tumorzellen eingespritzt worden waren. Die Impf-Lösung ist das Endprodukt einer Reihe von Schritten, zu denen die drei folgenden gehören: (1) Entnahme der Zellen aus der Bauchhöhle der geopferten Übertrager-Maus, (2) abwechselndes Zentrifugieren und Waschen (2- bis 3mal mit kalter Salzlösung) zum Entfernen von möglichen Blutresten und anderen unerwünschten Komponenten und (3) Verdünnung (1:3) des dicht gepackten Zellenvolumens mit Salzlösung (nachdem die letzte Zentrifu-gierung mit 1000 U./min während 2 Minuten durchgeführt worden ist). Eine Zellenzählung wird (zweifach) an einer lOOfachen Verdünnung dieser 1:3-Suspension (mit nominell etwa 5 x 107 Zellen/ml) mittels einer Hämacytometer-Zähl-kammer und eines Mikroskops durchgeführt.
Schliesslich wird, gestützt auf das Zählergebnis, eine Verdünnung auf 1 x 107 Zellen/ml vorgenommen (normalerweise werden etwa 500—600 Zellen gezählt, um ein zuverlässiges Ergebnis zu erhalten).
Am Tag 1 werden Lösungen der zu prüfenden Verbindungen hergestellt und den Mäusen eingespritzt, wobei jeweils allen sechs Mäusen einer Gruppe die gleiche Verbindung in der gleichen Dosierung eingespritzt wird. Die Dosierungen werden auf das mittlere Gewicht der Tiere bezogen (Käfiggewichte). 40 Am gleichen Tag werden drei Arten von Vergleichsbehandlungen vorgenommen, nämlich (1) «normal» (1 Gruppe): 0,5 ml Wasser; (2) «positiver Vergleich» (1 Gruppe): ein bekanntes Antitumormittel (cis-Dichloramin-platin(II)] wird laufend zur Überprüfung der Reaktion des biologischen Testsy-45 stems angewandt, cis-[Pt(NH3)2Cl2] mit 7 mg/kg; (3) «negativer Vergleich» (1 Gruppe): Diese Mäuse erhalten keine zusätzliche Einspritzung.
Die Wirksamkeit einer Verbindung wird ausgedrückt durch die Angabe, um wieviel Prozent die Lebensdauer der Prüftiere so höher ist als diejenige der Vergleichstiere (vom Tag der Tu-mor-Impfung [Tag 0] an gerechnet). Zwecks Standardisierung der Prüfdaten und Ermöglichung von direkten Vergleichen werden die Resultate jeweils an dem Tag ermittelt, der dem Zweifachen der mittleren Lebensdauer der Vergleichs-55 tiere entspricht. Damit beträgt also die erreichbare Erhöhung der Lebensdauer höchstens 100%, da für die Berechnung angenommen wird, dass die am Ermittlungstag noch überlebenden Tiere gleichentags sterben. Die prozentuale Erhöhung der Lebensdauer wird berechnet als
60 r mittlere Lebensdauer der Prüfmäuse xiqq%
mittlere Lebensdauer der Vergleichsmäuse -*
Die Erhöhung der Lebensdauer in Prozenten, bezogen auf die Vergleichstiere, ist für verschiedene Dosierungen der ver-65 schiedenen Komplexe in den nachstehenden Tabellen dargestellt. Jede der Tabellen bezieht sich auf eines der vorangehenden Beispiele. Die «Mengen» in den Tabellen sind die im betreffenden Beispiel beschriebenen Produktmengen.
30
Tabelle I Uracil-Komplex von Beispiel I
Dosierung, rag/kg Erhöhung der Lebensdauer, %
Menge 1 Menge 3
20
16
11
40
16
51
80
56
70
100
92
93
.160
94
100
200
90
83,
300
—
42
320
—
100
400
84
100,
600
100
-47
800
—
-67
Es ist ersichtlich, dass die Wirksamkeitsschwelle für diesen Komplex bei etwa 20 bis 40 mg/kg liegt, während eine maximale Wirksamkeit (100% Verlängerung der Lebensdauer) bei 20 400 mg/kg (Produktmenge 3) bis 600 mg/kg (Produktmenge 1) beobachtet wurde. Giftige Wirkung wurde für die Produktmenge 3 bei 600 mg/kg und für die Produktmenge 1 bei 800 mg/kg festgestellt. Die letale Dosis LDS0 lag für die Produktmenge 3 bei etwa 400—500 mg/kg. Langzeit-Überlebende 25 (wenigstens 38-54 Tage) wurden bei allen Produktmengen festgestellt.
Tabelle II Uracil-Komplex von Beispiel II
30
Dosierung Erhöhung der Lebensdauer, %
mg/kg Menge 1 Menge 2 Menge 3 Menge 5
20 6 -
40 14 1
80 19 19
150 - 17
160 13 15
200
300 - 31
320 - 16
400
450 - 48
500
600 - 75
750 1000
Aus der Tabelle II ist ersichtlich, dass der bei einem konstanteren pH-Wert von etwa 7 hergestellte Uracil-Komplex eine höhere Wirksamkeitsschwelle (etwa 800 mg/kg) hatte als der ohne Regulierung des pH-Wertes hergestellte Uracil-Komplex. Es wurde keine Giftwirkung festgestellt, auch nicht bei den höchsten geprüften Dosierungen.
Tabelle III 5-Fluoruracil-Komplex von Beispiel III
Dosierung, mg/kg Erhöhung der Lebensdauer, %
Produktmenge 1
50
13
100
3
200
5
400
32
600
31
800
29
1000
62
1600
76
617 587
Der 5-Fluoruracil-Komplex zeigt eine gute Wirkung ohne Anzeichen von akuter Giftigkeit im Dosierungsbereich von 1000-1600 mg/kg.
Tabelle IV Thymin-Komplex von Beispiel IV
Dosierung, mg/kg Erhöhung der Lebensdauer, %
Produktmenge 2
100 35
200 100
400 100
800 100
1600 100
2000 100
Der Thymin-Komplex zeigt eine ausgeprägte Wirkung in einem weiten Dosierungsbereich (1:20) ohne Anzeichen von akuter Giftigkeit in diesem Bereich. Langzeit-Überlebende (52—60 Tage) wurden in den Versuchen mit Dosierungen von 200, 400 und 800 mg/kg beobachtet.
Tabelle V Uridin-Komplex von Beispiel V
Dosierung, mg/kg Erhöhung der Lebensdauer, %
200 69
400 76
600 90
800 106
1200 100
Die vollständigen Ultraviolettspektren für alle drei Produktmengen aus Beispiel I sind in der beiliegenden Zeichnung in Fig. 1 dargestellt, und Fig. 2 zeigt das Infrarot-Spektrum eines Uracil-Komplexes, der in ähnlicher Weise wie im Beispiel I beschrieben hergestellt wurde.
Die vollständigen Ultraviolett-Spektren für die beiden Produktmengen 1 und 2 aus Beispiel II sind in Fig. 3 dargestellt, die Spektren für die Produktmengen 3, 4, 5 und 6 in Fig. 4. Fig. 5 zeigt die Infrarot-Spektren der Produktmengen 1 und 2 aus Beispiel II, wobei die obere Kurve für die Produktmenge 1 und die untere Kurve für die Produktmenge 2 gilt.
Die Infrarot-Spektren der Produktmengen 3, 4 und 5 aus Beispiel II sind in Fig. 6 dargestellt.
Im Gegensatz zu den bekannten sog. «Platinblauen» haben die hier beschriebenen «Platinblassgelben» zwei ausgeprägte Absorptionsbanden unterhalb 300 nm, jedoch keine Maxima oberhalb 400 nm, wie sie für die «Platinblauen» charakteristisch sind.
Die 2,4-Dioxopyrimidin-Verbindung kann als Rest R eine «Saccharid-Komponente» enthalten, d. h. den Rest einer Pentose oder Hexose mit der Formel
ZOÇI^
in der mit Z = Wasserstoff oder Phosphato, x = 2 oder 3 ist. Geeignet sind beispielsweise Reste von Ribofuranose, Glucose und Phosphat-Derivaten derselben.
31
10
16
35
38 47
45
S
4 Blatt Zeichnungen
Claims (2)
1+n
R
h2o
R"
umgesetzt wird, in der R3, R4, Rs, R6, R7 und R8 getrennt betrachtet jeweils Wasserstoff oder niederes Alkyl sind, X ein Anion ist, das bezüglich des Diaquo-äthylendiamin-pla-tin(II)-Kations eine geringere Komplexbildungsfähigkeit besitzt als Wasser und als das Dioxopyrimidin, und n den Wert 0 oder 1 hat.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als 2,4-Dioxopyrimidin-Verbindung eine solche verwendet wird, in der R, R1 und R2 jeweils Wasserstoff sind, und als Diaquo-äthylendiamin-platin(II)-Salz ein solches verwendet 45 wird, in welchem R3, R4, R5, R6, R7 und R8 jeweils Wasserstoff sind.
Kürzlich ist bekanntgeworden, dass gewisse Platin-Koor-dinationsverbindungen als Anti-Tumor-Mittel interessant sind (Rosenberg und Mitarbeiter, «Platinum Compounds: A New Class of Potent Antitumor Agents», in der Zeitschrift Nature, Band 222, vom 26. April 1969, Seiten 385—386). Seither sind beträchtliche Anstrengungen unternommen worden, um verschiedene Klassen von Koordinations-Komplexen auf ähnliche Wirkungen zu untersuchen, vgl. z. B. M.J. Cleare, «Transition Metal Complexes in Cancer Chemotherapy», in Coordination Chemistry Revies, 12, (1974), Seiten 349-405. Eine dieser Klassen von Verbindungen, die von Cleare untersucht wurden, besteht aus den sog. «Platinblauen», blaufarbigen Komplexen von Uracil und verwandten Verbindungen mit anorganischen Platin(ll)-Verbindungen, z. B. einem Diamin-Uracil-Komplex aus hydrolysiertem cis-Diamin-dichlor-platin und Uracil.
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