DE2329485B2 - Platinkoordinationsverbindungen und ein diese Verbindungen enthaltendes Antitumormittel - Google Patents

Platinkoordinationsverbindungen und ein diese Verbindungen enthaltendes Antitumormittel

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Description

Die Erfindung betrifft neue Malonato-platinkoordinationsverbindungen und ein diese Verbindungen enthaltendes Antitumormittel.
Platinkoordkiationsverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung werden von J. C. Bailar, Jr., The Chemistry of the Coordination Compounds, Reinhold Publishing Corp, N. Y, 1956, Kap. 2; J. Lewis et al. Modem Coordination Chemistry: Principles and Methods, lnterscience Publishers, Inc, N. Y, 1960, und Kauffmann, Inorganic Synthesis, 7, McGraw-Hill Book Co, Inc, N. Y, 1963, beschrieben.
Gegenstand der Erfindung sind Platinkoordinationsverbindungen der Formel
Pt(II)A1(OOC)2CHR
entsprechend dem vorstehenden Patentanspruch 1.
Gegenstand der Erfindung ist außerdem ein Antitumormittel, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß es als Wirkstoff eine der im Anspruch 1 definierten Platinkoordinationsverbindungen enthält.
Die erfindungsgemäßen PIatin(II)-Koordinationsverbindungen enthalten einen zweizähnigen Malonatoliganden, der substituiert oder unsubstituiert sein kann. Als Substituenten R können die OH-Gruppe oder Methyl- oder Äthylgruppen vorliegen oder der Rest CHR der Malonsäure kann zu einem Cyclobutanrest geschlossen sein.
Die erfindungsgemäßen Koordinationsverbindungen enthalten außerdem zwei einzähnige Liganden, die Ammoniak oder primäre Amine sind, wenn χ in der vorstehenden Formel 2 bedeutet, oder einen zweizähnigen Aminliganden, nämlich Äthylendiamine oder Propylendiamine, wenn .v 1 bedeutet.
Geeignete einzähnige Aminliganden sind niedere Alkylamine, wie Methyl-, Äthyl-, n-Propvl-, Isopropyl- oder n-Butylamin.
Die erfindungsgemäßen Koordinationsverbindungen weisen zwei identische oder verschiedene einzähnige Liganden auf.
Geeignete zweizähnige Aminliganden sind Äthylendiamin und Propylendiamin-
Bevorzugt werden Verbindungen, wie Malonatoäthylendiamin-platin(ll), Methylmalonato-äthylendiaminplatin(ll) und Äthylmalonato-äthylendiamin-plalin(ll), und Verbindungen, wie Malonato-diammin-platin(ll), Methylmalonato-diammin-platin(ll) und Äthylmalonato-diammin-platin(II).
Die erfindungsgemäßen Koordina'.ionsvcrbindiingen können nach einer beliebigen einer Vielzahl bekannter Methoden hergestellt werden. Eine allgemeine Methode zur Herstellung der Pt(ll)-Koordinationsverbindungert wird nachstehend beschrieben: Ausgangsverbindungen der Formel
cis-[Pt A(HaI)3],
in der Hai für J, Cl oder Br steht und A einen zweizähnigen oder zwei einzähnige Aminliganden bedeutet (erhalten nach der Methode von S. C. Dhara, Indian J. Chem, Band 8, S. 193 [1970]) werden mit Silbernitrat unter Bildung des Diaquokomplexes umgesetzt. Dieser wird dann mit dem Malonation unter Bildung der erfindungsgemäßen Koordinationsverbindungen umgesetzt. Diese Methode wird durch das folgende Reaktionsschema dargestellt:
CiS-[PtACU] + 2AgNO3 + 2H2O)
— CiS-[PtA(H2O)2](NO3), + 2AgCI
CiS-[PtA(H2O)2](NO3), + H3C-(COO)2
— [PtA(OOC)2-CH2] + 2NO3" + 2H2O
worin A einen zweizähnigen Aminliganden oder zwei einzähnige Aminliganden bedeutet.
Geeignete Methoden zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen werden in den nachstehenden Beispielen beschrieben.
Beispiel!
Malonato-diamin-platin(II)
[Pt(NHj)2(C3H2O4)]
ü Reaktionen:
(I) [Pt(NHv;CI2] + 2AgNO3 + 2H2O
-» [Pt(NH3WH2O)2](NO3), + 2AgCl
(II) [Pt(NHj)2(H2O)2](NO3J2 + (C3H2O4)-2
-' [Pt(NHj)2(CjH2O4)] + 2ΝΟ.Γ + 2H2O
22,55 g Silbernitrat (geringfügig weniger als die stöchiometrische Menge, um eine Verunreinigung mit Silber zu vermeiden) wurden in 50 ml Wasser gelöst und in einem konischen 250-ml-Kolben zu 20 g
[Pt(NHi)2CI2]
-,ο gegeben. Der Kolbeninhalt wurde unter raschem Pühren auf einer Heizplatte auf 600C erwärmt, bis die Silbcrchlorid Ausfällung vollständig war und die Mutterlauge fast farblos war. Das Silberchlorid wurde mit Hilfe einer feinporigen Glasfritte abfiltriert und der
,-, Niederschlag wurde mehrmals mit heißem Wasser gewaschen, wobei ein Gesamtvolumen des Filtrats von IOO bis 200 ml erhallen wurde.
Ug Malonsäure (2facher Überschuß) wurden in 30 ml Wasser gelöst und mit einer Lösung von KOH
bo (etwa 13 g in JO ml) bis auf einen pH-Wert von 5 bis 6 neutralisiert. Die erhaltene Kaliummalonatlösung wurde zu dem Platin enthaltenden Filtrat gegeben und das Gemisch wurde auf der Heizplatte vorsichtig erwärmt (um das Stoßen zu vermeiden) bis sich in großer Menge
b, weiße Kristalle des Produkts zu bilden begannen. Das Gemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und das Produkt wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde erneut 5 bis IO Minuten erhitzt und auf O0C abgekühlt.
wobei ein weiterer Anteil gewonnen wurde. Die Rohausbeute in dieser Stufe betrug 20,5 g (93%).
Das Produkt wurde umkristallisiert, indem es in siedendem oder fast siedendem Wasser gelöst wurde. Für die vorstehende Ausbeute (20,5 g) waren etwa 3 Liter siedenden Wassers zur völligen Auflösung erforderlich. Malonsäure wurde in einer Menge von 1 g/I in dem Wasser gelöst, um Hydrolyse zu unterdrücken (UV-spektrometrische Untersuchungen und Leitfähigkeitsmessungen haben gezeigt, daß die Hydrolyse vernachlässigbar ist). Die filtrierte Lösung wurde auf 0°C abgekühlt, wobei weiße flockige Nadeln (18,25 g; 83%) erhalten wurden.
Die Kristalle zersetzen sich zwischen 185 und 1900C. Die Struktur des Produkts wurde durch das IR-Spektrum bestätigt.
Die Löslichkeit des Produkts ist niedrig in kaltem Wasser und beträgt 20 mg/100 ml bei 20° C und 43 mg/100 ml bei 37°C, ist jedoch höher in fast siedendem Wasser (90 bis 100"C) und beträgt bei dieser Temperatur etwa 0,65 g/100 ml.
Die empirische Zusammensetzung wurde durch Elementaranalyse bestätigt:
Malonato-diamin-platin(I I) [Pt(N Hj)2(C3H2O4)]
Berechnet für C3H8N2O4Pt:
C: 10,88; H: 2,43; N: 8,46; Pt 58,9;
gefunden:
C: 10,67; H: 2,35; N: 8,54; Pt 58,7
Beispiel 2
[Pt(CnXC4H4O4)^en = H. N(CH2)2NH2;
C4H4O4-2-O2CCH(CH3)CO2-2)
3,64 g Silbernitrat wurden in 20 mi Wasser gelöst und zu 3,5 g [Pt(NH2);!(CH2)2CI2] gegeben, das in einem konischen Kolben in 30 ml Wasser suspendiert war. Das Gemisch wurde 5 bis 10 Minuten auf einer warmen Heizplatte gerührt, bis sich der gesamte gelbe Platinkomplex unter Bildung einer gelben Mutterlauge und eines reichlichen weißen Silberchlorid-Niederschlags gelöst hatte. Das Gemisch wurde durch ein feinporiges Filter filtriert und der Niederschlag wurde zweimal mit kleinen Volumenanteilen an heißem Wasser gewaschen. Das klare Filtrat, das mit den Waschflüssigkeiten vereinigt worden war, wurde zu einer wäßrigen Lösung von 2 g Methylmalonsäure in 20 ml Wasser gegeben, die auf einen pH-Wert von 5 bis 6 eingestellt worden war. Das Gemisch wurde 5 Minuten auf etwa 80°C erhitzt und dann auf O0C abgekühlt. Es bildeten sich glänzende weiße Kristalle, die abfiltriert und mit kaltem Wasser und Aceton gewaschen wurden (Ausbeute 2,65 g).
Die Mutterlauge und die Waschwässer wurden auf etwa die Hälfte ihres ursprünglichen Volumens eingedampft (etwa 30 ml) wobei nach dem Abkühlen auf 0" C ein zweiter Anteil erhalten wurde (Ausbeute 0,85 g). Die gesamte Rohausbeute betrug 3,50 g (88%). Der Komplex wurde aus einem möglichst geringen VoIunenanteil an siedendem Wasser (etwa 250ml) umkrislallisiert, wobei vor dem Abkühlen auf O0C durch ein feinporiges Filter filtriert wurde. Die Ausbeute an glänzenden weißen Plättchen betrug 2.96 g (74%).
Berechnet für C6H12N2O4Pt:
C: 19,41; H: 3,26; N: 7,55;
gefunden:
C: 19,11; H: 3,61; N: 7,89.
Eine zweite Ausbeute (0,33 g; 8%) wurde durch Volumenverminderung der Mutterlauge erhalten.
Allgemeine Strukturbestätigung
Aufgrund der beobachteten Veränderung in den Elektronenspektren, beim Übergang von der Aquo- zu der Malonato-Verbindung zeigt sich, daß die Malonatgruppe mit dem Platin koordiniert ist Daher sind Strukturen, wie
[Pt(NH3HH2OKl2(H2C3O4)
ausgeschlossen, wodurch die analytischen Daten bestätigt werden. Gleichzeitig zeigen die Messungen der Nullpunkts-Leitfähigkeit eine neutrale Verbindung an. Die IR-Spektren zeigen das Vorliegen von koordinierten Carboxylgruppen (1600 bis 1650 cm-' und 1400 cm-1) und die Abwesenheit von CO2-H-Gruppen (die bei 1700 bis 1750 cm-' auftreten würden). Die Schwingungen der Carboxylgruppe sind schließlich in Übereinstimmung mit einer Chelatstruktur, wie der Vergleich mit Oxalaikornplexen bekannter Struktur zeigt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden auf ihre Antitumoraktivität unter Verwendung eines Standard-Screening-Tumors (Testtumors), dem festen Sarkorn 180-Tumor in der weiblichen Schweizer Maus geprüft, wobei die Standardvorschriften eingehalten wurden, die für diese Prüfung durch »The National Cancer Institute« festgelegt wurden (Cancer Chemotherapy Rep. 25 [1962]).
Für diese Tests wurde ein S 180-Tumor, der aus einer getöteten Maus entnommen wurde, von überflüssigem Gewebe befreit und unter sterilen Bedingungen in Stücke einer Größe von etwa 10 mg zerschnitten. Diese Gewebestücke wurden dann mit Hilfe eines Trokars neuen Mäusen subkutan in dem linken Achselbereich implantiert. Die Mäuse waren im Durchschnitt etwa 4 Wochen alt und wogen 18 bis 20 g. Wenn Tag 0 ab Tag der Implantation angeommen wurde, wurden die Tiere am Tag 10 getötet. Die Tumoren vi-rden ausgeschält und gewogen und das Verhältnis des Gewichts der Tumoren der Mäuse bei den behandelten Tieren zu der Vergleichsgruppe von Tieren wurde festgestellt. Dieses
Verhältnis, multipliziert mit 100, wird als = -Verhältnis
in Tabelle 1 angegeben.
Bei der ersten Versuchsgruppe wurde die Koordinationsverbindung frisch in sterilem destilliertem Wasser gelöst und am Tag 1 jeder der Testmäuse intraperitoneal injiziert. Das Injektionsvolumen betrug gewöhnlich '/2 ml. In manchen Fällen wurde eine feine Dispersion der für die Prüfung der erforderlichen Dosis bereitet, w«nn die chemische Substanz in dieser Lösungsmittelmenge nicht löslich war. Einige der angegebenen Testergebnisse wurden daher an Tieren erhalten, denen eine Aufschlämmung der Verbindung injiziert wurde. Diese Versuche wurden in der nachstehenden Tabelle I so bezeichnet. Außerdem wurde bei einigen der Verbindungen etwa 1 ml der Lösung entweder in einer einzigen Injektion oder in zwei im Abstand von einigen Stunden durchgeführten Injektionen von je '/>ml injiziert. Diese Injektionen wurden anfänglich in 4 unterschiedlichen Dosiswerten für jede neue Verbindungen gegeben, wobei für jeden Dosiswert 6 Mause verwendet wurden. Die Tests umfassen einen Dosierungsbereich von einer niederen unwirksamen Dosis bis zu einem oberen Dosiswert, der innerhalb der Versuchsdauer den Tod einiger Tiere verursachte. Die Ergebnisse sind in Tabelle I aufgeführt.
Tabelle 1
Prüfung der Antitumoraktivität von Ma.lonato- und substituierten Malonato-Koordinationskomplexen des Platins.
Tumor: Sarkom 180;
Versuchstier: weibliche weiße Schweißer Maus.
Einmalige Injektion an den angegebenen Tagen, intraperitoneal.
Koordinationskomplex Tag der Injektion Dosis T/C 1 - Todesfalle
Malonato-diammin- 1 10 mg/kg 76 54 0
platin(II) 15 mg/kg 38 56 0
(Aufschlämmung in H3O) 20 mg/kg 64 23 Ü
25 mg/kg 31 12 0
30 mg/kg 7 39 1/6
40 mg/kg - 26 6/6
50 ing/kg 35 5/6
AfI mo/l-o 6 6/6
(Lösung in H1O) täglich, 4 mg/kg 124 0
]-10 Tage 5 mg/kg - 0
6 mg/kg SO 0
7 mg/kg 138 0
Methylmalonato-diammin- 1 30 mg/kg 85 0
platin(II) 40 mg/kg 50 0
(Lösung in FI2O) 50 mg/kg 72 0
60 mg/kg 81 0
70 mg/kg 79 3/6
80 mg/kg 47 6/6
Malonato-äthylendiamin- 1 60 mg/kg 55 0
platin(II) 80 mg/kg 41 0
100 mg/kg 58 0
120 mg/kg 50 0
Äthylmalonato-äthylen- 1 40 mg/kg 9 0
diamin-platin(II) 60 mg/kg 16 0
80 mg/kg - 0
90 mg/kg 69 C
100 mg/kg 79 1
!10 mg/kg 21 0
120 mg/kg 35 0
Maior-ato-l^-propylen- 1 45 mg/kg 78 0
diamin-platin(II) 60 mg/kg 80 1
75 mg/kg 51 3
90 mg/kg 26 5
Malonato-l.j-propylen- 1 in nie/ng 20 0
diamin-platin(II) 40 mg/kg 4 0
60 mg/kg 0
80 mg/kg 1
Methylmalonato-äthylen- 1 .30 mg/kg 0
diamin-platin(II) 40 mg/kg 0
(Lösung in H2O) 50 mg/kg 0
60 mg/kg 0
70 mg/kg 1
90 mg/kg 1
loilsct/uni;
(Coordinations komplex
Ta μ der Injektion Dosis
t/C
Todeslälle
Athy Imalonu to-diiimmin-
platin(II)
(Lösung in 11,0)
Malonalo-ätln lcn-diaminplatin(ll)
in H-Ol
mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg ■*') mg/kg SO mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg
57 43 47 39 17 16
SS 58 18
l.l-Oclobutandicarb- I
o.\ylat-dianimin-platin(!l)
Malonato-his(mcthylaniinl -platin* f I)
Außer den vorstehend beschriebenen Injektionen am Tag 1 wurden in mehreren Fällen die Injektionen bis zum Tag 8 des Tumorwaehstums verschoben. In diesen Fällen war der Tumor gewöhnlich wenigstens größer als '/2 g. wie durch Abtasten bestimmt wurde. Die Tiere erhielten dann eine Injektion und wurden während einer mg/kg W) mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg mg/k;.
mg/kg mg/kg mg/kg SO mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg
38 15 24
71 60 38 42 69 18 62
58 5} 28 25 17 1')
3/6
3/6
0 0 0 0 0 0 4
0 0 0 0
Dauer von etwa 60 Tagen beobachtet. Die Aktivität wurde durch die Anzahl der Tiere gemessen, deren Tumoren sich bis zum Punkt des Verschwindens zurückgebildet hatten, wobei das Tier während dieser Dauer überlebte. Die dabei erhaltenen Prüfergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 2 aufgeführt.
Tabelle 2
Test der Regression des großen Sarkoms 180 Malonato-Koordinationskompiexe des Platins.
Turner Sarkom 180;
Testtier: weibliche weiße Schweizer Maus.
Einmalige Injektionen am Tag 8; intraperitoneal in wäßrigen Lösungen.
Koordinationskomplex Dosis Gesamtzahl der Todesfälle
Regressionen
Malonato-diammin-platin(II) 14 mg/kg 2 4
16 mg/kg 3 3
18 mg/kg 4 2
20 mg/kg 5 1
Malonato-äthylendiamin- 40 mg/kg 3 3
platin(II) 45 mg/kg 1 5
50 mg/kg 2 4
60 mg/kg 3 3
IO
Die in Tabellen 1 und 2 beschriebenen Ergebnisse korn in Ratten und den ADJ/PC6A-Tumor in Mäusen
zeigen an, daß die erfindiingsgemäßen Verbindungen durchgeführt. Die anfänglichen bzw. unmittelbaren
sehr wirksame Antitumormittel gegen den S 180-Tumor Testergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt und bestätigen
der weißen Schweizer Maus darstellen. die starke Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbin-
Zur Bestätigung wurden Versuche zur Prüfung der "> düngen gegenüber diesen anderen Tumorsystemen. Antitumoraktivität gegen das Walker 256-Carcinosar-
Tabelle 3
Bestäligungstests der Antitumoraktivität
Malonr.to-diammin-pliitin(ll)
Tumor: Walker 2^6-C'aranosarkom;
Tier: Ratte
Hin/ige Injektion am Tag I in Öl, intraperitoncal
Dosis % Inhibierung Todesfälle
IWW f\
K>
20 mg/kg 100 0
40 mg/kg 100 0
80 mg/kg - 0
Malonato-üthylendiamin-platin(ll)
Tumor: 256-Carcinosarkom;
Tier: Ratte
Einzige Injektion am Tag 1 in Öl, intraperitonea!
Dosis % Inhibierung Todesfälle
10 mg/kg 1 0
20 mg/kg 25 0
40 mg/kg 100 0
80 mg/kg 100 0
160 mg/kg - alle Tiere
Tumor: ADJ/PC6
Tier: Maus		 A:
im		 T tin T\ in Ol mlri r\f>ri Innpo I
Dosis % Inhibierung Todesfälle
4 mg/kg 1,3 0
20 mg/kg 94 0
100 mg/kg 100 0
500 mg/kg - alle Tiere
Proben der erfindungsgemäßen Malonato-diammin- gegen den L1210-Tumor der Maus geprüft. Die mit
und Malonato-äthylendiamin-Komplexe von Plaün(H) diesem Tumorsystem erhaltenen Ergebnisse sind in
wurden durch die Drug Research and Development Tabelle 4 gezeigt Sie bestätigen die Aktivität der
Branch des National Cancer Institute auf ihre Aktivität erfindungsgemäßen Verbindungen.
Tabelle 4
Tests zur Bestätigung der Antitumoraktivität am National Cancer Institute.
Tumor: L1210;
Tier: Maus
Tagliche Injektionen an den Tagen 1 bis 9, intraperitoneal.
Koordinationskomplex Dosis % Verlängerung der
Lebensdauer
Maionato-diammin-piatin(Ii)
50 mg/kg 163
25 mg/kg 133
12,5 mg/kg 115
l-'orlscl/ung
Koordinationskomplex
Dosis % Verlängerung der
Lebensdauer
Malonato-äthylendiaminplatin(II)
(Wiederholungstest)
50 mg/kg 101
25 mg/kg 160
12,5 mg/kg 151
37,5 mg/kg 121
25 mg/kg 196
16.5 mg/kg 160
11 mg/kg 145
Tabelle 5
Tests der Antitumoraktivität von Verbindungen der Formel
Pt(II) A1(OOC)2CHR
Tumor: ADJ/PC6A-Tumor; Versuchstier: BALB/C-Maus
Verbindung
ID.,,, LD5n
IT
λ = 2, A = Nil,, R = OH 4,9
χ = 2, A = NH3, CIIR = Cyclobutan-Rest 14,5 ν = 2, A = NH3, R = Äthyl <12
150 30,6
180 12,4
132 >l 1
Anmerkungen:
TI: Therapeutischer Index		 Verabreichung % ILS Tage 1 bis 9 % ILS
Tabelle 6 Tag 1 Dosis
Tumor: L1210;
Tier: BDF,-Maus		 Dosis 157 mg/kg 200
Verbindung mg/kg 171 32 207
64 171 16 186
32 121 64 114
128 129 128 129
.ν = 2, A = NH3, R = OH 256 121 64 121
χ = 2, A = NH3, CHR = Cyclobutan-
Rest		 256 133 26 142
.v = 2, A = NH3, R --= Äthyl 26 143 8.5 136
χ = 2, A = 1-C3H7NH2, R = H 104 15-30
χ = 2, A = 1-C4H9NH2, R = H 60-120
χ = 2, A = U-C4H9NH2, R=H
χ = 2, A = n-C3H7NH2, R = H
j:= 1,A= 1,2-PropyIendiamin, R = H
Anmerkungen:
ILS: Erhöhung der Lebensdauer.
Die erfindungsgemäßen Malonato-platinkoordinationsverbindungen werden vorzugsweise in Wasser oder anderen pharmazeutisch geeignete Trägerflüssigkeit suspendiert oder gelöst Das parenteral verabrdchbare Mittel sollte vorzugsweise etwa 0,5 mg ins etwa mg pro ml enthalten, wobei natürlich diese Menge weitgehend in Abhängigkeit von der verwendeten speziellen Verbindung und dem zu behandelnden Tier variieren kann.
Die erfindungsgemäßen Platinkoordinationsverbin-(hingen werden vorzugsweise parenteral einem Tier verabreicht, das an einem malignen Tumor leidet Die Behandlungsdauer und die Dosierung hängen natürlich in jedem Fall von der Größe des Wirtstiers, der Art und
13 14
• Größe des Tumors und dargleichen ab. Im einem geeigneten pharmazeutischen Träger in den
jemeinen ist jedoch ein Dosiswert von etwa 20 bis gleichen Mengenverhältnissen, wie sie vorstehend
I mg/kg Körpergewicht pro Tag ausreichend. Es ist angegeben sind, auch oral in den gleichen Dosierungen
ojIi zu betonen, daß die erfindungsgemäßen verabreiehl werden können,
tinkoordinationsverbindungen in Kombination mit >

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Platinkoordinationsverbindungen der Formel
Pt(II)A1(OOC)2CHR
in der, wenn χ für 2 steht, A Ammoniak oder ein niederes Alkylamin bedeutet, wenn χ für 1 steht, A Äthylendiamin oder Propylendiamin ist und R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Methyl- ι ο oder Äthylgruppe bedeutet oder die Gruppe CHR einen Cyclobutanrest darstellt
2. Antitumormittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff eine Verbindung nach Anspruch 1 enthält.
DE2329485A 1972-06-08 1973-06-08 Platinkoordinationsverbindungen und ein diese Verbindungen enthaltendes Antitumormittel Expired DE2329485C3 (de)

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