RU2200164C2 - Комплексные соединения платины, способы их получения и фармацевтическая композиция - Google Patents
Комплексные соединения платины, способы их получения и фармацевтическая композиция Download PDFInfo
- Publication number
- RU2200164C2 RU2200164C2 RU2000128648/04A RU2000128648A RU2200164C2 RU 2200164 C2 RU2200164 C2 RU 2200164C2 RU 2000128648/04 A RU2000128648/04 A RU 2000128648/04A RU 2000128648 A RU2000128648 A RU 2000128648A RU 2200164 C2 RU2200164 C2 RU 2200164C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- complex
- platinum
- carbon atoms
- formula
- group
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 97
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 82
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 39
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 7
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims abstract description 27
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims abstract description 24
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 22
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 17
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims abstract description 13
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 10
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims abstract description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 61
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 8
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- -1 3,5-dimethyladamantylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- NDBYXKQCPYUOMI-UHFFFAOYSA-N platinum(4+) Chemical compound [Pt+4] NDBYXKQCPYUOMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 abstract 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 46
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 42
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 31
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 31
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 20
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 11
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 11
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 9
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- CLSUSRZJUQMOHH-UHFFFAOYSA-L platinum dichloride Chemical compound Cl[Pt]Cl CLSUSRZJUQMOHH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 6
- 208000007093 Leukemia L1210 Diseases 0.000 description 5
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 4
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 4
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 4
- 210000003567 ascitic fluid Anatomy 0.000 description 4
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 4
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 4
- 208000025036 lymphosarcoma Diseases 0.000 description 4
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- 238000011735 C3H mouse Methods 0.000 description 2
- 208000003468 Ehrlich Tumor Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000006552 Lewis Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 2
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000002350 laparotomy Methods 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- MYEOBVSBGFXYLN-UHFFFAOYSA-N 1-adamantylazanium acetate Chemical compound CC([O-])=O.[NH3+]C12CC3CC(CC(C3)C1)C2 MYEOBVSBGFXYLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- VPDNYQIXUZLJER-UHFFFAOYSA-N NC12CC3(CC(CC(C1)C3)(C2)C)C.C(C)(=O)O.C(C)(=O)O Chemical compound NC12CC3(CC(CC(C1)C3)(C2)C)C.C(C)(=O)O.C(C)(=O)O VPDNYQIXUZLJER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 190000008236 carboplatin Chemical compound 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical compound [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Описывается новое комплексное соединение платины формулы I, где Х представляет атом галогена, В представляет независимо гидроксильную группу или карбоксилатную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, и А представляет группу -NH2-R, где R является трициклическим углеводородным фрагментом, содержащим 10-14 атомов углерода, которая может быть необязательно замещена в трициклическом кольце одной или двумя алкильной группой(ами), каждая содержащая 1-4 атомов углерода, комплекс включения указанного комплекса платины с бета- или гамма-циклодекстрином, который может быть необязательно замещен гидроксиалкильными группами, содержащими 1-6 атомов углерода, способ получения комплексного соединения формулы I, основанный на окислении комплекса двухвалентной платины формулы II перекисью водорода и необязательном замещении гидроксильных групп в полученном продукте карбоксилатными группами при действии ацилирующего агента, и фармацевтическая композиция. Раскрытые комплексы можно использовать как таковые или в качестве части фармацевтической композиции при лечении онкологических заболеваний. 5 с. и 3 з.п. ф-лы, 12 табл.
Description
Изобретение относится к новому комплексному соединению платины, которое является полезным в медицинской практике для лечения онкологических заболеваний. Изобретение дополнительно раскрывает способ получения упомянутого комплексного соединения, применение комплексного соединения в качестве фармацевтического препарата и фармацевтические композиции, содержащие это комплексное соединение платины в качестве активного вещества.
Предпосылки изобретения
Комплексные соединения платины, эффективные в качестве цитостатических агентов, были внедрены в медицинскую практику в конце семидесятых годов этого столетия. Первым фармацевтическим продуктом на основе комплексных соединений платины был цисплатин (цис-диаммин-дихлорплатина (II)). Во время последующей разработки указанных комплексных соединений были синтезированы и исследованы десятки комплексных соединений платины; среди них, карбоплатин стал соединением, которое получило наибольшее значение в онкологии. Однако, оба упомянутых соединения должны вводиться только парентерально, и ни одно из них не пригодно для перорального введения. В публикации J. Med. Chem. (1995), 38 (16), 3016-24 раскрываются гексакоординационные полностью-транс комплексы платины, имеющие галоген, гидроксильную или карбоксилатную группы и аминогруппы. Различие между этими комплексами и таковыми по изобретению состоит в том, что комплексные соединения по изобретению имеют цис, транс, цис-геометрию. ЕР-А-0503830 относится к комплексам платины (IV), имеющим транс, транс, транс-геометрию и имеющим циклогексиламиногруппу. Комплексы цис, цис, транс на самом деле получают при особых условиях в очень ограниченной степени, только, например, с помощью длительного ацетилирования, осуществляемого при действии светового облучения. Иначе, комплексы транс, транс, транс получают в условиях обычного ацетилирования. Что касается перорального введения, то в Европейских патентах ЕР 328274 и 423707 раскрываются некоторые комплексные соединения четырехвалентной платины в качестве пригодных. Эти комплексы четырехвалентной платины имеют цис, транс, цис-геометрию и содержат, помимо четырех галогенов или карбоксилатных лигандов, две основные асимметричные группы, одна из которых является аммином, и вторая является замещенным алкил- или циклоалкиламином.
Комплексные соединения платины, эффективные в качестве цитостатических агентов, были внедрены в медицинскую практику в конце семидесятых годов этого столетия. Первым фармацевтическим продуктом на основе комплексных соединений платины был цисплатин (цис-диаммин-дихлорплатина (II)). Во время последующей разработки указанных комплексных соединений были синтезированы и исследованы десятки комплексных соединений платины; среди них, карбоплатин стал соединением, которое получило наибольшее значение в онкологии. Однако, оба упомянутых соединения должны вводиться только парентерально, и ни одно из них не пригодно для перорального введения. В публикации J. Med. Chem. (1995), 38 (16), 3016-24 раскрываются гексакоординационные полностью-транс комплексы платины, имеющие галоген, гидроксильную или карбоксилатную группы и аминогруппы. Различие между этими комплексами и таковыми по изобретению состоит в том, что комплексные соединения по изобретению имеют цис, транс, цис-геометрию. ЕР-А-0503830 относится к комплексам платины (IV), имеющим транс, транс, транс-геометрию и имеющим циклогексиламиногруппу. Комплексы цис, цис, транс на самом деле получают при особых условиях в очень ограниченной степени, только, например, с помощью длительного ацетилирования, осуществляемого при действии светового облучения. Иначе, комплексы транс, транс, транс получают в условиях обычного ацетилирования. Что касается перорального введения, то в Европейских патентах ЕР 328274 и 423707 раскрываются некоторые комплексные соединения четырехвалентной платины в качестве пригодных. Эти комплексы четырехвалентной платины имеют цис, транс, цис-геометрию и содержат, помимо четырех галогенов или карбоксилатных лигандов, две основные асимметричные группы, одна из которых является аммином, и вторая является замещенным алкил- или циклоалкиламином.
В настоящее время по-прежнему проводится поиск комплексных соединений платины, которые будут проявлять более высокую противоопухолевую эффективность по сравнению с известными комплексными соединениями платины.
Сейчас, в рамках настоящего изобретения, найдены некоторые новые комплексные соединения платины, которые обладают более высокой противоопухолевой эффективностью по сравнению с комплексными соединениями платины предшествующего уровня техники. Эти новые комплексы представляют основу настоящего изобретения.
Краткое описание изобретения
По первому аспекту изобретения обеспечивается комплексное соединение платины формулы (I):
где Х представляет атом галогена,
В представляют независимо атом галогена, гидроксильную группу или карбоксилатную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, и
А представляет группу -NH2-R, где R является трициклическим углеводородным фрагментом, содержащим 10-14 атомов углерода, которая может быть необязательно замещена в трициклическом кольце одной или двумя алкильной группой(ами), каждая содержащая 1-4 атомов углерода.
По первому аспекту изобретения обеспечивается комплексное соединение платины формулы (I):
где Х представляет атом галогена,
В представляют независимо атом галогена, гидроксильную группу или карбоксилатную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, и
А представляет группу -NH2-R, где R является трициклическим углеводородным фрагментом, содержащим 10-14 атомов углерода, которая может быть необязательно замещена в трициклическом кольце одной или двумя алкильной группой(ами), каждая содержащая 1-4 атомов углерода.
По второму аспекту изобретения обеспечивается комплекс включения комплекса платины со степенью окисления IV формулы I
где X представляет атом галогена,
В представляют независимо атом галогена, гидроксильную группу или карбоксилатную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, и
А представляет группу -NH2-R, где R является трициклическим углеводородным фрагментом, содержащим 10-14 атомов углерода, которая может быть необязательно замещена в трициклическом кольце одной или двумя алкильной группой(ами), каждая содержащая 1-4 атомов углерода,
с бета- или гамма-циклодекстрином, который может быть необязательно замещен гидроксиалкильными группами, содержащими 1-6 атомов углерода.
где X представляет атом галогена,
В представляют независимо атом галогена, гидроксильную группу или карбоксилатную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, и
А представляет группу -NH2-R, где R является трициклическим углеводородным фрагментом, содержащим 10-14 атомов углерода, которая может быть необязательно замещена в трициклическом кольце одной или двумя алкильной группой(ами), каждая содержащая 1-4 атомов углерода,
с бета- или гамма-циклодекстрином, который может быть необязательно замещен гидроксиалкильными группами, содержащими 1-6 атомов углерода.
Особенно преимущественными комплексными соединениями платины по настоящему изобретению являются комплексы формулы (I), где А представляет адамантиламиногруппу, и X и В имеют вышеопределенные значения, и кроме того, их комплексы включения с бета- или гамма-циклодекстрином, который может быть необязательно замещен, как раскрывается выше.
Другими преимущественными комплексными соединениями платины по настоящему изобретению являются комплексы формулы (I), где А представляет 3,5-диметиладамантиламиногруппу, и Х и В имеют вышеопределенные значения, и кроме того, их комплексы включения с бета- или гамма-циклодекстрином, который может быть необязательно замещен, как раскрывается выше.
В другом аспекте настоящего изобретения обеспечивается способ получения комплексного соединения платины формулы (I), отличающийся тем, что комплекс двухвалентной платины формулы (II)
где Х и А имеют вышеуказанные значения, окисляют по атому платины перекисью водорода при образовании дигидроксокомплекса платины (IV), и необязательно гидроксильные группы указанного комплекса замещают карбоксилатными группами при действии ацилирующего агента.
где Х и А имеют вышеуказанные значения, окисляют по атому платины перекисью водорода при образовании дигидроксокомплекса платины (IV), и необязательно гидроксильные группы указанного комплекса замещают карбоксилатными группами при действии ацилирующего агента.
Изобретение также обеспечивает способ получения комплекса включения комплекса платины формулы (I) с бета- или гамма -циклодекстрином, который может быть необязательно замещен гидроксиалкильной группой, содержащей 1-6 атомов углерода, указанный способ характеризуется смешением раствора комплекса платины формулы (I) в органическом растворителе с водным раствором бета- или гамма-циклодекстрина, который необязательно замещен гидроксиалкильными группами, содержащими 1-6 атомов углерода, и на следующей стадии растворители выпаривают из полученного раствора.
Еще другим аспектом изобретения является комплекс платины формулы (I), указанной выше, или его комплекс включения с бета- или гамма-циклодекстрином для применения в качестве фармацевтического препарата.
Последний аспект изобретения обеспечивает фармацевтическую композицию для лечения онкологических заболеваний, отличающуюся тем, что она содержит, в качестве активного соединения, по меньшей мере один комплекс платины вышеуказанной формулы (I) или его комплекс включения с бета- или гамма-циклодекстрином, который может быть необязательно замещен, как указано выше, и по меньшей мере один фармацевтический эксципиент.
Комплексные соединения платины по настоящему изобретению являются новыми химическими соединениями, поскольку до настоящего времени ни эти соединения не были специально раскрыты ни в одном документе уровня техники, ни их свойства не были охарактеризованы, ни способ их получения не был раскрыт. Применимость этих соединений в качестве активных веществ при лечении онкологических заболеваний также является новой и изобретательской, поскольку невозможно было установить из известного уровня техники очевидным путем, что наличие лиганда первичного трициклического амина в комплексах четырехвалентной платины приведет к значительному повышению противоопухолевой активности новых соединений по настоящему изобретению.
Основные преимущества комплексных соединений платины по настоящему изобретению в сравнении с до сих пор известными комплексами платины и, именно, в сравнении с комплексными соединениями платины, раскрытыми в Европейских патентах ЕР 328274 и ЕР 423707 основаны не только на их более высокой эффективности при пероральном введении и низкой токсичности, а именно на более широком спектре их противоопухолевой активности.
Далее изобретение будет описано более подробно с помощью примеров конкретного воплощения. Необходимо понимать, что эти примеры приводятся для иллюстративных целей, и они никоим образом не ограничивают объем изобретения, который определяется формулой изобретения.
Подробное описание изобретения
Пример 1
Синтез комплекса аф-бис(ацетато)-b-(1-адамантиламин)-с-аммин-де-дихлорплатины (IV) (в дальнейшем называемый "LA-12") [(ОС-6-43)-бис(ацетато) (1-адамантанамин)амминдихлорплатина (IV)]
Перемешивают 6,25 г (13,3 ммоль) комплекса b-(1-адамантиламин)-с-аммин-де-дихлор-аф-дигидроксоплатины (IV) [(ОС-6-43)-(1-адамантанамин)амминдихлордигидроксоплатина (IV)] при комнатной температуре с избытком уксусного ангидрида (50,2 мл, 532 ммоль). Во время этого из исходного раствора постоянно осаждается твердое вещество. После окончания осаждения твердое вещество фильтруют и промывают его небольшим количеством уксусного ангидрида и простого эфира. После высушивания в вакуумной сушилке получают 4,28 г (58,2%) целевого продукта.
Пример 1
Синтез комплекса аф-бис(ацетато)-b-(1-адамантиламин)-с-аммин-де-дихлорплатины (IV) (в дальнейшем называемый "LA-12") [(ОС-6-43)-бис(ацетато) (1-адамантанамин)амминдихлорплатина (IV)]
Перемешивают 6,25 г (13,3 ммоль) комплекса b-(1-адамантиламин)-с-аммин-де-дихлор-аф-дигидроксоплатины (IV) [(ОС-6-43)-(1-адамантанамин)амминдихлордигидроксоплатина (IV)] при комнатной температуре с избытком уксусного ангидрида (50,2 мл, 532 ммоль). Во время этого из исходного раствора постоянно осаждается твердое вещество. После окончания осаждения твердое вещество фильтруют и промывают его небольшим количеством уксусного ангидрида и простого эфира. После высушивания в вакуумной сушилке получают 4,28 г (58,2%) целевого продукта.
Идентичность полученного продукта подтверждают спектром 1H и 13С ядерного магнитного резонанса и инфракрасным спектром и его чистоту определяют высокоэффективной жидкостной хроматографией.
Элементный анализ продукта для C14H26Cl2N2O4Pt:
Найдено, %: C 30,24; H 4,75; N 4,99; Cl 12,81.
Найдено, %: C 30,24; H 4,75; N 4,99; Cl 12,81.
Рассчитано, %: C 30,44; H 4,74; N 5,07; Cl 12,84.
Пример 2
Синтез комплекса аф-бис (ацетато)-b-(1-амино-3,5-диметил-адамантан)-с-аммин-де-дихлорплатины (IV)) (в дальнейшем называемый "LA-15") [(ОС-6-43)-бис(ацетато)(1-амино-3,5-диметил-адамантан) амминдихлорплатина (IV)]
Перемешивают 0,96 г (1/93 ммоль) комплекса b-(1-амино-3,5-диметиладамантан)-с-аммин-де-дихлор-аф-дигидроксоплатины (IV) [(ОС-6-43)-(1-амино-3,5-диметиладамантан)амминдихлор-дигидроксоплатина (IV)] при комнатной температуре с избытком уксусного ангидрида (8 мл, 84,7 ммоль). После растворения, к реакционной смеси добавляют 10 мл простого эфира. Перемешивание продолжают, пока не заканчивается образование осадка. Осажденное твердое вещество фильтруют, промывают простым эфиром и высушивают в вакуумной сушилке. Выход составляет 0,72 г (64,3%) целевого продукта.
Синтез комплекса аф-бис (ацетато)-b-(1-амино-3,5-диметил-адамантан)-с-аммин-де-дихлорплатины (IV)) (в дальнейшем называемый "LA-15") [(ОС-6-43)-бис(ацетато)(1-амино-3,5-диметил-адамантан) амминдихлорплатина (IV)]
Перемешивают 0,96 г (1/93 ммоль) комплекса b-(1-амино-3,5-диметиладамантан)-с-аммин-де-дихлор-аф-дигидроксоплатины (IV) [(ОС-6-43)-(1-амино-3,5-диметиладамантан)амминдихлор-дигидроксоплатина (IV)] при комнатной температуре с избытком уксусного ангидрида (8 мл, 84,7 ммоль). После растворения, к реакционной смеси добавляют 10 мл простого эфира. Перемешивание продолжают, пока не заканчивается образование осадка. Осажденное твердое вещество фильтруют, промывают простым эфиром и высушивают в вакуумной сушилке. Выход составляет 0,72 г (64,3%) целевого продукта.
Идентичность полученного продукта подтверждают спектром 1H и 13С ядерного магнитного резонанса и инфракрасным спектром и его чистоту определяют высокоэффективной жидкостной хроматографией.
Элементный анализ продукта для C16H30Cl2N2O4Pt:
Найдено, %: C 32,88; H 5,21; N 4,75; Cl 12,31.
Найдено, %: C 32,88; H 5,21; N 4,75; Cl 12,31.
Рассчитано, %: C 33,11; H 5,21; N 4,83; Cl 12,22.
Пример 2а
Синтез комплекса b-(1-адамантиламин)-с-аммин-де-дихлор-аф-дигидроксоплатины (IV)) (в дальнейшем называемый LA-11)
Суспендируют 8,01 г (18,44 моль) комплекса цис-(1-адамантиламин)-аммин-дихлорплатины (II) в 120 мл воды при комнатной температуре. К суспензии добавляют стехиометрический избыток (20 мл) 30% (масса/масса) водного раствора перекиси водорода, реакционную смесь нагревают при 80oС в течение 1 часа и затем охлаждают до комнатной температуры. Твердое вещество отделяют фильтрованием, промывают водой и частично высушивают. Продукт экстрагируют и промывают диметилформамидом в общем объеме 150 мл. Остатки диметилформамида удаляют промыванием простым эфиром. После высушивания в вакуумной сушилке выход составляет 6,45 г, т.е. 74,6% от теоретического (по отношению к исходному комплексу платины (II)).
Синтез комплекса b-(1-адамантиламин)-с-аммин-де-дихлор-аф-дигидроксоплатины (IV)) (в дальнейшем называемый LA-11)
Суспендируют 8,01 г (18,44 моль) комплекса цис-(1-адамантиламин)-аммин-дихлорплатины (II) в 120 мл воды при комнатной температуре. К суспензии добавляют стехиометрический избыток (20 мл) 30% (масса/масса) водного раствора перекиси водорода, реакционную смесь нагревают при 80oС в течение 1 часа и затем охлаждают до комнатной температуры. Твердое вещество отделяют фильтрованием, промывают водой и частично высушивают. Продукт экстрагируют и промывают диметилформамидом в общем объеме 150 мл. Остатки диметилформамида удаляют промыванием простым эфиром. После высушивания в вакуумной сушилке выход составляет 6,45 г, т.е. 74,6% от теоретического (по отношению к исходному комплексу платины (II)).
Идентичность продукта подтверждают инфракрасным спектральным анализом и чистоту определяют высокоэффективной жидкостной хроматографией.
Элементный анализ полученного продукта (для C10H22Cl2N2O2Pt):
Найдено, %: C 25,75; H 4,76; N 5,94; Cl 15,10.
Найдено, %: C 25,75; H 4,76; N 5,94; Cl 15,10.
Рассчитано, %: C 25,65; H 4,74; N 5,98; Cl 15,14.
Пример 3
Синтез комплекса включения соединения LA-12 с гидроксипропил-бета-циклодекстрином (в дальнейшем называемый "лекарственная форма включения LA-12")
Соединение LA-12 растворяют в ацетоне для получения конечной концентрации 20 г/л. К полученному раствору добавляют гидроксипропил-бета-циклодекстрин (164 г/л). К этой смеси медленно добавляют забуференную водную фазу 100 мМ Hepes с рН 7,3 при перемешивании при комнатной температуре, пока конечное объемное соотношение ацетона и водной фазы не станет равным 1:10. Нерастворенный циклодекстрин быстро растворяется даже после первых добавлений водной фазы (до 10% от общего объема водной фазы). Наконец, ацетон и воду удаляют из раствора комплекса включения лиофилизацией.
Синтез комплекса включения соединения LA-12 с гидроксипропил-бета-циклодекстрином (в дальнейшем называемый "лекарственная форма включения LA-12")
Соединение LA-12 растворяют в ацетоне для получения конечной концентрации 20 г/л. К полученному раствору добавляют гидроксипропил-бета-циклодекстрин (164 г/л). К этой смеси медленно добавляют забуференную водную фазу 100 мМ Hepes с рН 7,3 при перемешивании при комнатной температуре, пока конечное объемное соотношение ацетона и водной фазы не станет равным 1:10. Нерастворенный циклодекстрин быстро растворяется даже после первых добавлений водной фазы (до 10% от общего объема водной фазы). Наконец, ацетон и воду удаляют из раствора комплекса включения лиофилизацией.
Скрининг противоопухолевой активности соединений по настоящему изобретению проводят тестированием этих соединений в опытах in vivo на животных с экспериментальными опухолями, такими как мышиная лейкемия L1210 в асцитной форме (IP-L1210) или в солидной форме (SC-L1210), выращенная на мышах DBA2, лимфосаркома Гарднера в солидной и асцитной форме (LsG), выращенная на мышах С3Н, опухоль Эрлиха (Ehrlich) в солидной (STE) и асцитной форме (ATE), выращенная на мышах NMRI, опухоль МС2111 (трансплантируемая аденокарцинома млекопитающих), выращенная на мышах DBA1, метастазирующая меланокарцинома В16 в солидной и асцитной форме (SC-B16, IP-В16), выращенная на мышах С57В16, и метастазирующая карцинома легких Льюиса (LL), выращенная на мышах С57В16, а именно по методу V.Jelinek (Neoplasma 12, 469 (1965), ibid 7,146 (1960)).
Оценивали время выживания и рассчитывали оптимальную дозу, помимо точечных определений, оцениваемых t-тестом Student, пропорциональной моделью риска Кокса (Сох) и методом Картера (Carter W.H. et al.: Cancer Res. 42, 2963 (1982)). Кривые активности, полученные по этому методу вычисления, позволяют рассчитать оптимальную дозу и установить токсические дозы. Этот метод позволяет оценить не только действие при монотерапии, но также общую токсичность и влияние компонентов комбинированной терапии. Следовательно, зависимости между дозой и активностью были смоделированы и оценены в некоторых примерах также этим методом.
Для целей данного изобретения термин "терапия" означает ингибирование характерных признаков и симптомов заболевания у биологических объектов, имеющих опухоль, а именно ингибирование роста опухоли и ингибирование снижения времени выживания биологического объекта. За ростом опухоли можно наблюдать как клинически, так и в опытах in vivo, т.е. на экспериментальных животных. Оценку роста опухоли можно проводить по взвешиванию опухолевой ткани или по измерению размера опухоли.
Подобное положительное терапевтическое действие соединений по настоящему изобретению на мышах самках штамма С3Н было доказано снижением массы опухоли у животных с солидной формой лимфосаркомы Гарднера (SC-LsG), с STE, SC-B16, SC-LL и МС2111, именно при пероральном введении соединений этой группы химических веществ. Было показано статистически достоверное (р≤0,05) или даже высокодостоверное (р≤0,01) снижение средней массы опухолей по сравнению с контролем, т.е. необработанной группой.
Также, соединения по настоящему изобретению пролонгируют время выживания соответствующих биологических объектов, например, мышей с опухолями IP-L1210, МС211, SC-L1210, IP-LsG и ATE, и также предельно с IP-B16 и IP-LsG, именно при пероральном введении. Поскольку по своей природе вышеиспользованные тест-системы приводят к летальному исходу, противоопухолевое действие соединений по изобретению может быть обосновано сравнением времени выживания обработанных животных (которые выживают дольше) с необработанными контрольными животными. В типичных опытах (см. примеры) одна опытная группа обычно состояла из 10 животных, и животные обработанных групп выживали статистически достоверно дольше по сравнению с контролем, т.е. необработанными животными.
Для использования их противоопухолевого действия раскрытые соединения можно вводить соответствующим биологическим объектам, а именно млекопитающим, в пригодной для применения форме и обычными путями введения. Их можно вводить одни или, предпочтительно, в качестве активных веществ вместе с любым пригодным и нетоксичным фармацевтическим носителем, растворенным или суспендированным, например, в воде, буфере, физиологическом растворе, в растворе метилцеллюлозы, полиэтиленгликоля, полипропиленгликоля и т.д. Пероральное введение является наиболее предпочтительным. Оптимальная доза зависит от типа опухоли, которая подвергается лечению, от типа биологического объекта, который лечится, от его массы и/или поверхности тела, от локализации опухоли, от ее морфологического типа, от схемы доз и т.д. Из проведенных биологических опытов становится очевидным, что, например, эффективная однократная доза вводимого перорально LA-12 составляет только 10 мг/кг (30 мг/м2) для IP-L1210, в то время, как LA-2 (см. ниже) не проявляет эффекта при этой дозе. При дробном введении (1-, 4- и 9-й день) местной дозы LA-12, оптимальная доза для мышей DBA2 с лейкемией L1210 составляет 22,9 мг/кг перорально • 3 (68,7 мг/м2 • 3) и при непрерывном введении (1-9-й день) оптимальная доза для тех же мышей составляет 9,6 мг/кг перорально • 9 (28,8 мг/м2 • 9).
Токсичность соединений по изобретению является низкой: значение LD50 для мышей NMRI может составлять выше 600 мг/кг перорально.
Является очевидным, что можно ожидать полезные терапевтические эффекты при дозах, которые являются абсолютно нетоксичными для млекопитающих. Согласно проведенным биологическим тестам можно ожидать, что переносимая и эффективная однократная пероральная доза для человека будет находиться на уровне 30 мг/м2.
В последующих тестах, которые покажут противоопухолевое действие соединений по настоящему изобретению, в качестве стандарта были использованы следующие соединения предшествующего уровня техники: комплекс аф-бис(ацетато)-b-аммин-сd-дихлор-е- (циклогексиламин) платины (IV) [(ОС-6-43)-бис(ацетато)] амминдихлор (циклогексиламин) платина (IV)] (JM216, Johnson Matthey Technology Centre, Reafing, Berkshire, Great Britain, Kelland et al., 1993), называемый далее соединением LA-2 и комплекс цис-диамминдихлорплатины (II), который является активным веществом медицинского препарата Платидиама 10 (Platidiam 10).
Пример 4
Иллюстрация противоопухолевой активности комплекса аф-бис (ацетато)-b-(1-адамантиламин)-с-аммин-де-дихлорплатины (IV) (соединение (I), А=1-адамантиламин, "LA-12") у мышей после однократного перорального введения и сравнение с комплексом аф-бис (ацетато)-b-аммин-сd-дихлор-е-(циклогексиламин) платины (IV) (соединение (I), А=циклогексиламин, код JM216-Johnson Matthey Technology Centre, "LА-2") и с комплексом цис-диамминдихлорплатины (II) (NSC 119875, активное вещество препарата Платидиама 10 инъекционного сухого)
150 мышей самок штамма DBA2 с примерной массой 18 г распределяли на четырнадцать групп: одну контрольную группу (21 животное) и 13 опытных групп (9-10 животных). Всем животным внутрибрюшинно инокулировали летальную дозу асцитной жидкости из лейкемии L-1210. Животных 10 опытных групп лечили соединениями LA-12 и LA-2 в водных суспензиях, приготовленных ad hoc непосредственно перед применением. Суспензии содержали такие количества соответствующих соединений, что опытные животные получали через один день после инокуляции опухоли дозы 160, 80, 40, 20 и 10 мг/кг соответственно в объемах 0,2-0,4 мл. Платидиам вводили животным трех групп подкожно в виде изотонического водного раствора, приготовленного растворением лиофилизованного порошка в воде для инъекций непосредственно перед применением. За животными вели наблюдение для определения времени выживания. Зависимость значения времени выживания от использованной дозы оценивали в сравнении с контрольной группой. Единичные установленные временные точки в качестве ответных биологических реакций оценивали тестом эквивалентности двух средних значений (t-тест Student) при предположении о логарифмическом/нормальном характере распределения временных значений и при предположении о возможных неизвестных разбросах (Roth et al., 1962). Геометрическое среднее значение рассчитывали из единичных значений времени выживания. Те средние значения критерия теста, различие которых превышало критическое значение при уровне значимости 5%, оценивались как статистически достоверные.
Иллюстрация противоопухолевой активности комплекса аф-бис (ацетато)-b-(1-адамантиламин)-с-аммин-де-дихлорплатины (IV) (соединение (I), А=1-адамантиламин, "LA-12") у мышей после однократного перорального введения и сравнение с комплексом аф-бис (ацетато)-b-аммин-сd-дихлор-е-(циклогексиламин) платины (IV) (соединение (I), А=циклогексиламин, код JM216-Johnson Matthey Technology Centre, "LА-2") и с комплексом цис-диамминдихлорплатины (II) (NSC 119875, активное вещество препарата Платидиама 10 инъекционного сухого)
150 мышей самок штамма DBA2 с примерной массой 18 г распределяли на четырнадцать групп: одну контрольную группу (21 животное) и 13 опытных групп (9-10 животных). Всем животным внутрибрюшинно инокулировали летальную дозу асцитной жидкости из лейкемии L-1210. Животных 10 опытных групп лечили соединениями LA-12 и LA-2 в водных суспензиях, приготовленных ad hoc непосредственно перед применением. Суспензии содержали такие количества соответствующих соединений, что опытные животные получали через один день после инокуляции опухоли дозы 160, 80, 40, 20 и 10 мг/кг соответственно в объемах 0,2-0,4 мл. Платидиам вводили животным трех групп подкожно в виде изотонического водного раствора, приготовленного растворением лиофилизованного порошка в воде для инъекций непосредственно перед применением. За животными вели наблюдение для определения времени выживания. Зависимость значения времени выживания от использованной дозы оценивали в сравнении с контрольной группой. Единичные установленные временные точки в качестве ответных биологических реакций оценивали тестом эквивалентности двух средних значений (t-тест Student) при предположении о логарифмическом/нормальном характере распределения временных значений и при предположении о возможных неизвестных разбросах (Roth et al., 1962). Геометрическое среднее значение рассчитывали из единичных значений времени выживания. Те средние значения критерия теста, различие которых превышало критическое значение при уровне значимости 5%, оценивались как статистически достоверные.
Наблюдали, что у животных, обработанных LA-12, имелось статистически достоверное (t-тест, р≤0,05) более высокое среднее значение времени выживания в группе с дозой 10 мг/кг перорально, а именно на 55% по сравнению с необработанной контрольной группой. Платидиам, при дозе 5 мг/кг подкожно, увеличивал среднее значение времени выживания на 32% по сравнению с контролем, однако, это различие в значениях не было статистически достоверным в сравнении с контрольной группой. Эффект не был доказан для LA-2.
Результаты обобщены в табл. 1.
Мыши DBA2, самки, 16,6-19,1 г. Трансплантация опухоли внутрибрюшинным введением, инокулят 106 опухолевых клеток. Начало лечения через 1 день после трансплантации (1 • перорально, Платидиам 1 • подкожно 1-й день).
В табл. 1 перечисляются по отношению к соответствующим дозам средние значения времени выживания, доверительные интервалы геометрического среднего значения для Р=1-α=0,95 и соответствующие значения среднего времени выживания в виде процента от такового в контрольной группе.
Пример 5
Иллюстрация противоопухолевой активности комплекса аф-бис(ацетато)-b-(1-адамантиламин)-с-аммин-де-дихлорплатины (IV) (соединение (I), А=1-адамантиламин, "LA-12") у мышей после перорального дробного введения и сравнение с комплексом аф-бис(ацетато)-b-аммин-сd-дихлор-е-(циклогексиламин)платины (IV) (соединение (I), А=циклогексиламин, код JM216 "LA-2"-Kelland et al., 1993) и с комплексом цис-диамминдихлорплатины (II) (NSC 119875, активное вещество препарата Платидиама 10 инъекционного сухого)
В аналогичном опыте на животных с лейкемией L1210 соединение (I) (А=адамантиламин, LA-12) вводили неоднократно в трех ежедневных дозах, а именно на 1-, 4- и 9-й день после инокуляции, вместе с LA-2 перорально и Платидиамом подкожно по той же схеме.
Иллюстрация противоопухолевой активности комплекса аф-бис(ацетато)-b-(1-адамантиламин)-с-аммин-де-дихлорплатины (IV) (соединение (I), А=1-адамантиламин, "LA-12") у мышей после перорального дробного введения и сравнение с комплексом аф-бис(ацетато)-b-аммин-сd-дихлор-е-(циклогексиламин)платины (IV) (соединение (I), А=циклогексиламин, код JM216 "LA-2"-Kelland et al., 1993) и с комплексом цис-диамминдихлорплатины (II) (NSC 119875, активное вещество препарата Платидиама 10 инъекционного сухого)
В аналогичном опыте на животных с лейкемией L1210 соединение (I) (А=адамантиламин, LA-12) вводили неоднократно в трех ежедневных дозах, а именно на 1-, 4- и 9-й день после инокуляции, вместе с LA-2 перорально и Платидиамом подкожно по той же схеме.
Наблюдали, что у животных, обработанных LA-12, было статистически достоверное (t-тест, р≤0,05) более высокое среднее значение времени выживания в группе с дозой 4 мг/кг/день перорально • 3 (148%) в сравнении с необработанной контрольной группой. Соединение LA-2 показало такой же эффект (148%) только в двойной дозе, т.е. в дозе 8 мг/кг/день перорально • 3. Оптимальная доза LA-12, рассчитанная по Картеру (Carter), составила только 4,55 мг/кг/день перорально • 3, в то время как для LA-2 она была равна 10,96 мг/кг/день перорально • 3, т.е. более чем в два раза. Таким образом, типичное соединение по настоящему изобретению более чем в два раза эффективнее, чем типичное соединение из вышеупомянутых патентов по его оптимальной терапевтической схеме.
Результаты обобщены в табл. 2.
Мыши DBA2, самки, 19,8-21,2 г. Трансплантация опухоли внутрибрюшинным введением, инокулят 106 опухолевых клеток. Начало лечения через 1 день после трансплантации (3• перорально, Платидиам 3 • подкожно 1-, 5- и 9-й день).
В табл. 2 перечисляются, по отношению к соответствующим дозам, средние значения времени выживания, доверительные интервалы геометрического среднего значения для Р= 1-α=0,95 и соответствующие значения среднего времени выживания в виде процента от такового в контрольной группе.
Пример 6
Иллюстрация противоопухолевой активности комплекса аф-бис(ацетато)-b-(1-адамантиламин)-с-аммин-де-дихлорплатины (IV) (соединение (I), А=1-адамантиламин, "LA-12") у мышей с лейкемией L1210 после непрерывного и дробного перорального введения и сравнение с комплексом аф-бис(ацетато)-b-аммин-cd-дихлор-е-(циклогексиламин) платины (IV) (соединение (I), А=циклогексиламин, код JM216 "LA-2"-Kelland et al., 1993) и с комплексом цис-диамминдихлорплатины (II) (NSC 119875, активное вещество препарата Платидиама 10 инъекционного сухого)
В опыте на животных с лейкемией L1210, который был поставлен аналогично примерам 4 и 5, соединение (I) (А=адамантиламин, LA-12) вводили неоднократно в обоих случаях в 9 ежедневных дозах, а именно на 1-9-й день после инокуляции, и также дробно на 1-, 4- и 9-й день вместе с LA-2 перорально таким образом, что суммарные дозы были одинаковыми при обеих схемах. Платидиам вводили подкожно.
Иллюстрация противоопухолевой активности комплекса аф-бис(ацетато)-b-(1-адамантиламин)-с-аммин-де-дихлорплатины (IV) (соединение (I), А=1-адамантиламин, "LA-12") у мышей с лейкемией L1210 после непрерывного и дробного перорального введения и сравнение с комплексом аф-бис(ацетато)-b-аммин-cd-дихлор-е-(циклогексиламин) платины (IV) (соединение (I), А=циклогексиламин, код JM216 "LA-2"-Kelland et al., 1993) и с комплексом цис-диамминдихлорплатины (II) (NSC 119875, активное вещество препарата Платидиама 10 инъекционного сухого)
В опыте на животных с лейкемией L1210, который был поставлен аналогично примерам 4 и 5, соединение (I) (А=адамантиламин, LA-12) вводили неоднократно в обоих случаях в 9 ежедневных дозах, а именно на 1-9-й день после инокуляции, и также дробно на 1-, 4- и 9-й день вместе с LA-2 перорально таким образом, что суммарные дозы были одинаковыми при обеих схемах. Платидиам вводили подкожно.
Соединение LA-12 статистически достоверно увеличивало значение времени выживания по сравнению с контрольной группой в дозе 6 мг/кг перорально • 9, а именно на 130%, и оно было оценено как обладающее противоопухолевой активностью аналогично Платидиаму в дозах 8 и 4 мг/кг подкожно • 1. Соединение LA-2 не увеличивало статистически достоверно время выживания по сравнению с контрольной группой ни в одной из групп по дозам, и, таким образом, оно было оценено как не обладающее противоопухолевой активностью.
При дробной схеме (1-, 5- и 9-й день после инокуляции) эффект не был доказан с помощью точечных определений.
Оценка зависимости доза/эффект LA-12 показала, что непрерывная лечебная схема является более преимущественной при тех же суммарных дозах.
Результаты обобщены в табл. 3.
Мыши DBA2, самки, 19,3-21,4 г. Инокуляция опухоли внутрибрюшинным введением, инокулят 106 опухолевых клеток. Начало лечения через 1 день после инокуляции (9 • перорально, 1-9-й и 3 • 1-, 5- и 9-й день соответственно, Платидиам 1 • подкожно 1-й день).
В табл. 3 перечисляются, по отношению к соответствующим дозам, средние значения времени выживания, доверительные интервалы геометрического среднего значения для Р= 1-α=0,95 и соответствующие значения среднего времени выживания в виде процента от такового в контрольной группе.
Пример 7
Иллюстрация противоопухолевой активности комплекса аф-бис(ацетато)-b-(1-адамантиламин)-с-аммин-де-дихлорплатины (IV) (соединение (I), А=1-адамантиламин, "LA-12"), лекарственной формы включения LA-12 и комплекса аф-бис(ацетато)-b-(1-амино-3,5-диметиладамантан)-с-аммин-де-дихлорплатины (IV) (соединение (I), А=1-амино-3,5-диметиладамантан, "LA-15") у мышей с лейкемией L1210 после непрерывного перорального введения и сравнение с комплексом аф-бис(ацетато)-b-аммин-cd-дихлор-е- (циклогексиламин)платины (IV) (соединение (I), А=циклогексиламин, код JM216 "LA-2"-Kelland et al., 1993) и с комплексом цис-диамминдихлорплатины (II) (NSC 119875, активное вещество препарата Платидиама 10 инъекционного сухого)
В опыте на животных с лейкемией L1210, проведенном аналогично примерам 4, 5 и 6, соединение LA-12, его новая лекарственная форма и соединение LA-15 вводили неоднократно в девяти ежедневных дозах, а именно на 1-9-й день после инокуляции, вместе с LA-2 перорально, по той же схеме. Платидиам вводили подкожно.
Иллюстрация противоопухолевой активности комплекса аф-бис(ацетато)-b-(1-адамантиламин)-с-аммин-де-дихлорплатины (IV) (соединение (I), А=1-адамантиламин, "LA-12"), лекарственной формы включения LA-12 и комплекса аф-бис(ацетато)-b-(1-амино-3,5-диметиладамантан)-с-аммин-де-дихлорплатины (IV) (соединение (I), А=1-амино-3,5-диметиладамантан, "LA-15") у мышей с лейкемией L1210 после непрерывного перорального введения и сравнение с комплексом аф-бис(ацетато)-b-аммин-cd-дихлор-е- (циклогексиламин)платины (IV) (соединение (I), А=циклогексиламин, код JM216 "LA-2"-Kelland et al., 1993) и с комплексом цис-диамминдихлорплатины (II) (NSC 119875, активное вещество препарата Платидиама 10 инъекционного сухого)
В опыте на животных с лейкемией L1210, проведенном аналогично примерам 4, 5 и 6, соединение LA-12, его новая лекарственная форма и соединение LA-15 вводили неоднократно в девяти ежедневных дозах, а именно на 1-9-й день после инокуляции, вместе с LA-2 перорально, по той же схеме. Платидиам вводили подкожно.
Соединение LA-12, его лекарственная форма включения и LA-15 увеличивали значение времени выживания с высокой достоверностью по сравнению с контрольной группой в использованных дозах, а именно на 130%, и они были оценены как обладающие противоопухолевой активностью аналогично Платидиаму в дозе 4 мг/кг подкожно • 1 (123%) и LA-2 в дозе 3 мг/кг/день перорально • 9 (114%).
Результаты обобщены в табл. 4.
Мыши DBA2, самки, 18,0-19,7 г. Инокуляция опухоли внутрибрюшинным введением, инокулят 1,2•106 опухолевых клеток. Начало лечения с 1-го дня после инокуляции (9 • перорально 1-9-й день, Платидиам 1 • подкожно 1-й день).
В табл. 4 перечисляются, по отношению к соответствующим дозам, средние значения времени выживания, доверительные интервалы геометрического среднего значения для Р= 1-α=0,95 и соответствующие значения среднего времени выживания в виде процента от такового в контрольной группе.
Пример 8
Иллюстрация противоопухолевой активности комплекса аф-бис(ацетато)-b-(1-адамантиламин)-с-аммин-де-дихлорплатины (IV) (соединение (I), А=1-адамантиламин, "LА-12"] у мышей с лимфосаркомой Гарднера после однократного перорального введения и сравнение с комплексом аф-бис(ацетато)-b-аммин-cd-дихлор-е-(циклогексиламин) платины (IV) (соединение (I), А=циклогексиламин, код JM216 "LA-2"-Kelland et al., 1993) и с комплексом цис-диамминдихлорплатины (II) (NSC 119875, активное вещество препарата Платидиама 10 инъекционного сухого)
Две сотни мышей самок штамма С3Н с массой тела примерно 25 г распределяли на 10 групп, а именно одну контрольную и девять опытных групп, каждая содержащая 20 животных. Всем животным трансплантировали летальную дозу гомогената опухоли от лимфосаркомы Гарднера. Животных опытных групп обрабатывали соединениями LA-12 и LA-2 в водной суспензии, приготовленной ad hoc непосредственно перед применением. Суспензии содержали такие количества соответствующего соединения, что опытные животные получали на 5-й день после инокуляции опухоли дозы 32,8 и 2 мг/кг соответственно, в объемах 0,2-0,4 мл; Платидиам применяли однократно в дозе 8,4 и 2 мг/кг подкожно. Половину животных в группе с каждой дозой убивали на 14-й день после инокуляции под эфирным наркозом и опухоли хирургически были извлечены из организма. При взвешивании определяли массу опухоли у каждого животного. Вторую половину животных оставляли для мониторинга времени выживания.
Иллюстрация противоопухолевой активности комплекса аф-бис(ацетато)-b-(1-адамантиламин)-с-аммин-де-дихлорплатины (IV) (соединение (I), А=1-адамантиламин, "LА-12"] у мышей с лимфосаркомой Гарднера после однократного перорального введения и сравнение с комплексом аф-бис(ацетато)-b-аммин-cd-дихлор-е-(циклогексиламин) платины (IV) (соединение (I), А=циклогексиламин, код JM216 "LA-2"-Kelland et al., 1993) и с комплексом цис-диамминдихлорплатины (II) (NSC 119875, активное вещество препарата Платидиама 10 инъекционного сухого)
Две сотни мышей самок штамма С3Н с массой тела примерно 25 г распределяли на 10 групп, а именно одну контрольную и девять опытных групп, каждая содержащая 20 животных. Всем животным трансплантировали летальную дозу гомогената опухоли от лимфосаркомы Гарднера. Животных опытных групп обрабатывали соединениями LA-12 и LA-2 в водной суспензии, приготовленной ad hoc непосредственно перед применением. Суспензии содержали такие количества соответствующего соединения, что опытные животные получали на 5-й день после инокуляции опухоли дозы 32,8 и 2 мг/кг соответственно, в объемах 0,2-0,4 мл; Платидиам применяли однократно в дозе 8,4 и 2 мг/кг подкожно. Половину животных в группе с каждой дозой убивали на 14-й день после инокуляции под эфирным наркозом и опухоли хирургически были извлечены из организма. При взвешивании определяли массу опухоли у каждого животного. Вторую половину животных оставляли для мониторинга времени выживания.
Наблюдали, что у животных, обработанных LA-12, была статистически достоверной (t-тест, р≤0,05) более низкая средняя масса опухоли (77%) в дозе 32 мг/кг перорально в сравнении с контрольной группой (100%). Эффект не наблюдали с LA-2, соединением предшествующего уровня техники.
Результаты обобщены в табл.5 .
Мыши С3Н, самки, 20,7-28,3 г. Трансплантация опухоли подкожным введением 0,2 мл гомогената опухоли. Начало лечения с 5-го дня после трансплантации (1 • перорально, Платидиам 1 • подкожно 5-й день).
В табл. 5 перечисляются, по отношению к соответствующим дозам, средние значения массы опухолей, доверительные интервалы арифметического среднего значения для Р=1-α=0,95 и соответствующие значения средней массы опухоли в виде процента от таковой в контрольной группе.
Пример 9
Иллюстрация противоопухолевой активности комплекса аф-бис(ацетато)-b-(1-адамантиламин)-с-аммин-де-дихлорплатины (IV) (соединение (I), А=1-адамантиламин, "LA-12") у мышей с аденокарциномой МС2111 млекопитающих после неоднократного непрерывного перорального введения и сравнение с комплексом аф-бис(ацетато)-b-аммин-сd-дихлор-е-(циклогексиламин)платины (IV) (соединение (I), А=циклогексиламин, код JM216 "LA-2"-Kelland et al., 1993) и с комплексом цис-диамминдихлорплатины (II) (NSC 119875, активное вещество препарата Платидиама 10 инъекционного сухого)
130 мышей самок штамма DBA1 с массой тела примерно 20 г распределяли на 12 групп, а именно одну контрольную и одиннадцать опытных групп, каждая содержащая 10 животных. Всем животным подкожно инокулировали летальную дозу гомогената опухоли. Животных опытных групп обрабатывали соединениями LA-2, LA-12 и LA-15 в водной суспензии, приготовленной ad hoc непосредственно перед применением. Суспензии содержали такие количества соответствующих соединений, что опытные животные получали дозы 12,6 и 3 мг/кг/день перорально • 9 соответственно в объемах 0,2-0,4 мл; Платидиам применяли однократно в дозе 8 и 4 мг/кг подкожно в объеме 0,2 и 0,4 мл на пятый день после инокуляции.
Иллюстрация противоопухолевой активности комплекса аф-бис(ацетато)-b-(1-адамантиламин)-с-аммин-де-дихлорплатины (IV) (соединение (I), А=1-адамантиламин, "LA-12") у мышей с аденокарциномой МС2111 млекопитающих после неоднократного непрерывного перорального введения и сравнение с комплексом аф-бис(ацетато)-b-аммин-сd-дихлор-е-(циклогексиламин)платины (IV) (соединение (I), А=циклогексиламин, код JM216 "LA-2"-Kelland et al., 1993) и с комплексом цис-диамминдихлорплатины (II) (NSC 119875, активное вещество препарата Платидиама 10 инъекционного сухого)
130 мышей самок штамма DBA1 с массой тела примерно 20 г распределяли на 12 групп, а именно одну контрольную и одиннадцать опытных групп, каждая содержащая 10 животных. Всем животным подкожно инокулировали летальную дозу гомогената опухоли. Животных опытных групп обрабатывали соединениями LA-2, LA-12 и LA-15 в водной суспензии, приготовленной ad hoc непосредственно перед применением. Суспензии содержали такие количества соответствующих соединений, что опытные животные получали дозы 12,6 и 3 мг/кг/день перорально • 9 соответственно в объемах 0,2-0,4 мл; Платидиам применяли однократно в дозе 8 и 4 мг/кг подкожно в объеме 0,2 и 0,4 мл на пятый день после инокуляции.
Животных из контрольной группы и из группы каждой дозы взвешивали и определяли размеры опухолей на 14-й день после инокуляции. Половину животных из контрольной группы убивали под эфирным наркозом и хирургическим путем опухоли удаляли из организма. Зависимость массы опухоли от ее размера оценивали регрессионным анализом. Массу опухоли от каждого животного определяли по этой функции регрессии. Массы опухолей оценивали в случае точечных определений тестом эквивалентности двух средних значений (t-тест Student) при предположении о нормальном характере распределения значений массы и при предположении о возможных неизвестных разбросах. Арифметическое среднее значение определяли по отдельным значениям массы опухоли. Те различия в средних значениях, при которых значение критерия теста превышало критическое значение при уровне значимости 5%, оценивали как статистически достоверные.
Зависимость времени выживания от использованной дозы оценивали в сравнении с необработанным контролем. Время оценивали аналогично, как в случаях с лейкемией и асцитными опухолями, а именно в случае установленных временных точек тестом эквивалентности двух средних значений (t-тест Student) при предположении о логарифмическом/нормальном характере распределения временных значений и при предположении о возможных неизвестных разбросах (Roth Z., Josifko М. , Maly V., Trcka V.: Statisticke metody v experimentalni medicine, SZN Prague, 1992, p. 278). Геометрическое среднее значение рассчитывали по отдельным значениям времени выживания. Те средние значения критерия теста, различия которых превышали критическое значение при уровне значимости 5%, оценивались как статистически достоверные.
Наблюдали, что у животных, обработанных LA-12, была статистически достоверная (t-тест, р≤0,05) более низкая средняя масса опухолей (86%) при дозе 3 мг/кг/день перорально • 9. Кроме того, у них были статистически достоверные (t-тест, р≤0,05) более высокие средние значения времени выживания (128%) в сравнении с необработанной контрольной группой (100%). Другие тестированные соединения (за исключением Платидиама) не имели статистически достоверного различия при точечных определениях времени выживания в сравнении с контрольной группой.
Соединение LA-12, а также Платидиам, было оценено как обладающее противоопухолевой активностью. Эффект не наблюдали с LA-2, соединением предшествующего уровня техники.
Результаты обобщены в табл. 6-1.
Мыши DBA1, самки, 20,4-21,8 г. Инокуляция опухоли подкожным введением 0,2 мл гомогената опухоли, разведение 1:1. Начало лечения с 5-го дня после инокуляции (9 • перорально, 5-13-й дни, Платидиам 1 • подкожно 5-й день).
В табл. 6-1 перечисляются, по отношению к соответствующим дозам, средние значения времени выживания, доверительные интервалы геометрического среднего значения для Р=1-α=0,95 и относительные значения среднего времени выживания в виде процента от такового в контрольной группе.
Мыши DBA1, самки, 20,4-21,8 г. Инокуляция опухоли подкожным введением 0,2 мл гомогената опухоли, разведение 1:1. Начало лечения с 5-го дня после инокуляции (9 • перорально, 5-13-й день, Платидиам 1 • подкожно 5-й день).
В табл. 6-2 перечисляются, по отношению к соответствующим дозам, средние значения массы опухолей, доверительные интервалы арифметического среднего значения для Р=1-α=0,95 и соответствующие значения средней массы опухоли в виде процента от таковой в контрольной группе.
Пример 10
Иллюстрация противоопухолевой активности комплекса аф-бис(ацетато)-b-(1-адамантиламин)-с-аммин-де-дихлорплатины (IV) (соединение (I), А=1-адамантиламин, "LA-12") у мышей с асцитной опухолью Эрлиха (Ehrlich) после неоднократного перорального введения и сравнение с комплексом аф-бис(ацетато)-b-аммин-сd-дихлор-е-(циклогексиламин)платины (IV) (соединение (I), А=циклогексиламин, код JM216 "LA-2"-Kelland et al., 1993) и с комплексом цис-диамминдихлорплатины (II) (NSC 119875, активное вещество препарата Платидиама 10 инъекционного сухого)
200 мышей самок штамма ICR с массой тела примерно 24 г распределяли на 10 групп, а именно одну контрольную и девять опытных, каждая содержащая 20 животных. Всем животным внутрибрюшинно инокулировали летальную дозу асцитной жидкости от ATE. Животных опытных групп обрабатывали соединениями LA-12 и LA-2 в водной суспензии, приготовленной ad hoc непосредственно перед применением. Суспензии содержали такие количества соответствующих соединений, что опытные животные получали дозы 12, 6 и 3 мг/кг/день перорально • 9 соответственно в объемах 0,2-0,4 мл; Платидиам использовали однократно в дозе 8, 4 и 2 мг/кг подкожно в объеме 0,2 и 0,4 мл на первый день после инокуляции. Половину животных в группе каждой дозы убивали на 10-й день после инокуляции под эфирным наркозом, после лапаротомии отсасывали асцитную жидкость и определяли массу опухоли у каждого из животных по разнице в массе до и после отсасывания асцитной жидкости. Оставшиеся животные были оставлены для мониторинга времени выживания.
Иллюстрация противоопухолевой активности комплекса аф-бис(ацетато)-b-(1-адамантиламин)-с-аммин-де-дихлорплатины (IV) (соединение (I), А=1-адамантиламин, "LA-12") у мышей с асцитной опухолью Эрлиха (Ehrlich) после неоднократного перорального введения и сравнение с комплексом аф-бис(ацетато)-b-аммин-сd-дихлор-е-(циклогексиламин)платины (IV) (соединение (I), А=циклогексиламин, код JM216 "LA-2"-Kelland et al., 1993) и с комплексом цис-диамминдихлорплатины (II) (NSC 119875, активное вещество препарата Платидиама 10 инъекционного сухого)
200 мышей самок штамма ICR с массой тела примерно 24 г распределяли на 10 групп, а именно одну контрольную и девять опытных, каждая содержащая 20 животных. Всем животным внутрибрюшинно инокулировали летальную дозу асцитной жидкости от ATE. Животных опытных групп обрабатывали соединениями LA-12 и LA-2 в водной суспензии, приготовленной ad hoc непосредственно перед применением. Суспензии содержали такие количества соответствующих соединений, что опытные животные получали дозы 12, 6 и 3 мг/кг/день перорально • 9 соответственно в объемах 0,2-0,4 мл; Платидиам использовали однократно в дозе 8, 4 и 2 мг/кг подкожно в объеме 0,2 и 0,4 мл на первый день после инокуляции. Половину животных в группе каждой дозы убивали на 10-й день после инокуляции под эфирным наркозом, после лапаротомии отсасывали асцитную жидкость и определяли массу опухоли у каждого из животных по разнице в массе до и после отсасывания асцитной жидкости. Оставшиеся животные были оставлены для мониторинга времени выживания.
Наблюдали, что у обработанных животных была более низкая средняя масса опухоли в сравнении с необработанным контролем (табл. 7-1). Однако увеличение среднего времени выживания было статистически высоко достоверным (р≤0,01) по сравнению с необработанным контролем только для LA-12 и Платидиама, но не LA-2 (табл. 7-2).
Мыши ICR, самки, 23,7-25,4 г. Инокуляция опухоли внутрибрюшинным введением, инокулят 0,2 мл асцитной жидкости. Начало лечения на 1-й день после инокуляции (9 • перорально, 1-9-й день, Платидиам 1 • подкожно 1-й день).
В табл. 7-1 перечисляются, по отношению к соответствующим дозам, средние значения массы опухолей, доверительные интервалы арифметического среднего значения для Р=1-α=0,95 и соответствующие значения средней массы опухоли в виде процента от таковой в контрольной группе.
Мыши ICR, самки, 23,7-25,4 г. Инокуляция опухоли внутрибрюшинным введением, инокулят 0,2 мл асцитной жидкости. Начало лечения с 1-го дня после инокуляции (9 • перорально, 1-9-й дни, Платидиам 1 • подкожно 1-й день).
В табл. 7-2 перечисляются, по отношению к соответствующим дозам, средние значения времени выживания, доверительные интервалы геометрического среднего значения для Р= 1-α=0,95 и соответствующие значения среднего времени выживания в виде процента от такового в контрольной группе.
Иллюстрация противоопухолевой активности комплекса аф-бис(ацетато)-b-(1-адамантиламин)-с-аммин-де-дихлорплатины (IV) (соединение (I), А=1-адамантиламин, "LA-12"), лекарственной формы включения LA-12 и комплекса аф-бис(ацетато)-b-(1-амино-3,5-диметиладамантан)-с-аммин-де-дихлорплатины (IV) (соединение (I), А=1-амино-3,5-диметиладамантан, "LA-15") у мышей с ATE после непрерывного и дробного перорального введения и сравнение с комплексом аф-бис(ацетато)-b-аммин-cd-дихлор-е-(циклогексиламин)платины (IV) (соединение (I), А=циклогексиламин, код JM216, "LA-2"-Kelland et al., 1993) и с комплексом цис-диамминдихлорплатины (II) (NSC 119875, активное вещество препарата Платидиама 10 инъекционного сухого)
В опыте на животных с ATE, который был поставлен аналогично примеру 10, соединение LA-12, его лекарственная форма включения и соединение LA-15 вводили неоднократно в девяти суточных дозах, а именно на 1-9-й день после инокуляции вместе с LA-2 перорально по той же схеме. Платидиам вводили подкожно.
В опыте на животных с ATE, который был поставлен аналогично примеру 10, соединение LA-12, его лекарственная форма включения и соединение LA-15 вводили неоднократно в девяти суточных дозах, а именно на 1-9-й день после инокуляции вместе с LA-2 перорально по той же схеме. Платидиам вводили подкожно.
После окончания применения, половину животных в группе каждой дозы убивали на 10-й день после инокуляции под эфирным наркозом, после лапаротомии асцитную жидкость отсасывали и определяли массу опухоли у каждого из животных по разнице масс до и после отсасывания асцитной жидкости. Определяли асцитокрит в асцитной жидкости отдельных животных на центрифуге для микрометода определения гематокрита в капиллярных пробирках с гепарином длиной 75 мм. Значение "общего асцитокрита", соответствующее массе клеток в асцитной жидкости, определяли по проценту асцитокрита и массы опухоли. Оставшихся животных сохраняли для мониторинга времени выживания. У этих животных время выживания контролировали каждый день. Зависимость значения времени выживания от использованной дозы оценивали в сравнении с контрольной группой.
Отдельные установленные временные точки, в качестве биологической ответной реакции, оценивали тестом эквивалентности двух средних значений (t-тест Student). Среднее геометрическое значение определяли по отдельным значениям времени выживания, арифметическое среднее значение рассчитывали из отдельных значений массы опухоли и общего асцитокрита. Различие между средними значениями оценивали тестом эквивалентности двух средних значений (t-тест Student) при предположении о нормальной вероятности распределения значений массы, а также значений общего асцитокрита и логарифмическом/нормальном распределении временных значений, все при предположении о возможных неизвестных разбросах. Те различия между средними значениями, чьи значения критерия теста превышали критическое значение при уровне значимости 5 и 1%, оценивали как статистически достоверные и высоко статистически достоверные, соответственно.
Оптимальную дозу рассчитывали из значений времени выживания согласно пропорциональной модели риска Кокса (Сох) (Carter et al., 1982). Параметры распределения Weinbull и логарифмическое преобразование предварительных данных использовали для установления основной и модифицированной функции выживания из экспериментальных данных.
Лекарственная форма включения LA-12 увеличивала статистически достоверное время выживания по сравнению с контрольной группой и была оценена как обладающая противоопухолевой активностью, аналогично Платидиаму в дозах 8 и 4 мг/кг подкожно • 1. Соединения LA-2, LA-12 и LA-15 не увеличивали время выживания статистически достоверно по сравнению с контрольной группой (табл. 8-1).
Наблюдали, что у обработанных животных было меньшее среднее значение массы опухоли в сравнении с необработанной контрольной группой (табл. 8-2), но это различие не было статистически достоверным.
Среднее значение массы клеточной фракции опухоли (общий асцитокрит) было статистически достоверно ниже только в случае соединения LA-15 в дозе 6 мг/кг/день перорально • 9 (табл. 8-3), что является доказательством противоопухолевого действия указанного соединения.
Полученные результаты обобщены в табл. 8-1 и 8-2.
Мыши ICR, самки, 30,1-33,7 г. Инокуляция опухоли внутрибрюшинным введением, инокулят 5•102 опухолевых клеток в 0,2 мл асцитной жидкости. Начало лечения с 1-го дня после инокуляции (9 • перорально, 1-9-й день, Платидиам 1 • подкожно 1-й день).
В табл. 8-1 перечисляются, по отношению к соответствующим дозам, средние значения времени выживания, доверительные интервалы геометрического среднего значения для Р= 1-α=0,95 и соответствующие значения среднего времени выживания в виде процента от такового в контрольной группе.
Мыши ICR, самки, 30,1-33,7 г. Инокуляция опухоли внутрибрюшинным введением, инокулят 5•106 опухолевых клеток в 0,2 мл асцитной жидкости. Начало лечения с 1-го дня после инокуляции (9 • перорально, 1-9-й день, Платидиам 1 • подкожно 1-й день).
В табл. 8-2 перечисляются, по отношению к соответствующим дозам, средние значения массы опухолей, доверительные интервалы арифметического среднего значения для Р=1-α'=0,95 и соответствующие значения средней массы опухолей в виде процента от таковой в контрольной группе.
Мыши ICR, самки, 30,1-33,7 г. Инокуляция опухоли внутрибрюшинным введением, инокулят 5•106 опухолевых клеток в 0,2 мл асцитной жидкости. Начало лечения с 1-го дня после инокуляции (9 • перорально, 1-9-й день, Платидиам 1 • подкожно 1-й день).
В табл. 8-3 перечисляются, по отношению к соответствующим дозам, средние значения массы опухолей, доверительные интервалы арифметического среднего значения для Р=1-α=0,95 и соответствующие значения средней массы опухолей в виде процента от таковой в контрольной группе.
Claims (8)
1. Комплексное соединение платины со степенью окисления IV формулы I
где Х представляет атом галогена;
В представляют независимо друг от друга гидроксильную группу или карбоксилатную группу, содержащую 1-6 атомов углерода;
А представляет группу -NH2-R, где R является трициклическим углеводородным фрагментом, содержащим 10-14 атомов углерода, которая может быть необязательно замещена в трициклическом кольце одной или двумя алкильной группой(ами), каждая содержащая 1-4 атомов углерода.
где Х представляет атом галогена;
В представляют независимо друг от друга гидроксильную группу или карбоксилатную группу, содержащую 1-6 атомов углерода;
А представляет группу -NH2-R, где R является трициклическим углеводородным фрагментом, содержащим 10-14 атомов углерода, которая может быть необязательно замещена в трициклическом кольце одной или двумя алкильной группой(ами), каждая содержащая 1-4 атомов углерода.
2. Комплексное соединение платины по п. 1 формулы I, где А представляет адамантиламиногруппу и Х и В имеют значения, определенные в п. 1.
3. Комплексное соединение платины по п. 1 формулы I, где А представляет 3,5-диметиладамантиламиногруппу и Х и В имеют значения, определенные в п. 1.
4. Комплекс включения комплекса платины со степенью окисления IV формулы I
где X представляет атом галогена;
В представляют независимо друг от друга гидроксильную группу или карбоксилатную группу, содержащую 1-6 атомов углерода;
А представляет группу -NH2-R, где R является трициклическим углеводородным фрагментом, содержащим 10-14 атомов углерода, которая может быть необязательно замещена в трициклическом кольце одной или двумя алкильной группой(ами), каждая содержащая 1-4 атомов углерода,
с бета- или гамма-циклодекстрином, который может быть необязательно замещен гидроксиалкильными группами, содержащими 1-6 атомов углерода.
где X представляет атом галогена;
В представляют независимо друг от друга гидроксильную группу или карбоксилатную группу, содержащую 1-6 атомов углерода;
А представляет группу -NH2-R, где R является трициклическим углеводородным фрагментом, содержащим 10-14 атомов углерода, которая может быть необязательно замещена в трициклическом кольце одной или двумя алкильной группой(ами), каждая содержащая 1-4 атомов углерода,
с бета- или гамма-циклодекстрином, который может быть необязательно замещен гидроксиалкильными группами, содержащими 1-6 атомов углерода.
5. Способ получения комплексного соединения платины формулы I по п. 1, отличающийся тем, что комплекс двухвалентной платины формулы II
где Х и А имеют значения, определенные в п. 1,
окисляют по атому платины перекисью водорода при образовании дигидроксокомплекса платины (IV) и, необязательно, гидроксильные группы указанного комплекса замещают карбоксилатными группами действием ацилирующего агента.
где Х и А имеют значения, определенные в п. 1,
окисляют по атому платины перекисью водорода при образовании дигидроксокомплекса платины (IV) и, необязательно, гидроксильные группы указанного комплекса замещают карбоксилатными группами действием ацилирующего агента.
6. Способ получения комплекса включения комплекса платины формулы I с бета- или гамма-циклодекстрином, который может быть необязательно замещен гидроксиалкильными группами, содержащими 1-6 атомов углерода, по п. 4, отличающийся тем, что раствор комплекса платины формулы I в органическом растворителе смешивают с водным раствором бета- или гамма-циклодекстрина, который необязательно замещен гидроксиалкильными группами, содержащими 1-6 атомов углерода, с последующим выпариванием растворителей из полученного раствора.
7. Комплексное соединение платины формулы I или его комплекс включения с бета- или гамма-циклодекстрином по п. 1 или 4 в качестве фармацевтического препарата, обладающего противоопухолевой активностью.
8. Фармацевтическая композиция для лечения онкологических заболеваний, отличающаяся тем, что она содержит, по меньшей мере, одно комплексное соединение платины формулы I или его комплекс включения с бета- или гамма-циклодекстрином по п. 1 или 4 в качестве активного соединения и, по меньшей мере, один фармацевтический эксципиент.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19981628A CZ288912B6 (cs) | 1998-05-27 | 1998-05-27 | Komplex platiny v oxidačním čísle IV, způsob přípravy tohoto komplexu, tento komplex jako léčivo a farmaceutická kompozice tento komplex obsahující |
| CZPV1628-98 | 1998-05-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2200164C2 true RU2200164C2 (ru) | 2003-03-10 |
| RU2000128648A RU2000128648A (ru) | 2003-03-27 |
Family
ID=5463562
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2000128648/04A RU2200164C2 (ru) | 1998-05-27 | 1999-05-24 | Комплексные соединения платины, способы их получения и фармацевтическая композиция |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6503943B1 (ru) |
| EP (1) | EP1082330B1 (ru) |
| JP (1) | JP3575686B2 (ru) |
| CN (1) | CN1124279C (ru) |
| AU (1) | AU741380B2 (ru) |
| BG (1) | BG64599B1 (ru) |
| BR (1) | BR9910669B1 (ru) |
| CA (1) | CA2332054C (ru) |
| CZ (1) | CZ288912B6 (ru) |
| DE (1) | DE69901177T2 (ru) |
| ES (1) | ES2175968T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20000791B1 (ru) |
| HU (1) | HU224716B1 (ru) |
| IL (1) | IL139529A (ru) |
| MX (1) | MXPA00011621A (ru) |
| NO (1) | NO328930B1 (ru) |
| PL (1) | PL191132B1 (ru) |
| PT (1) | PT1082330E (ru) |
| RS (1) | RS49738B (ru) |
| RU (1) | RU2200164C2 (ru) |
| SI (1) | SI1082330T1 (ru) |
| SK (1) | SK284436B6 (ru) |
| UA (1) | UA56315C2 (ru) |
| WO (1) | WO1999061451A1 (ru) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2443432C2 (ru) * | 2006-06-20 | 2012-02-27 | Плива-Лахема А.С. | Фармацевтическая композиция для введения инъекцией |
| RU2666898C1 (ru) * | 2014-09-03 | 2018-09-13 | Вуаб Фарма А.С. | Комплексы платины (iv) с повышенной противораковой эффективностью |
| RU2802514C1 (ru) * | 2019-09-05 | 2023-08-30 | Вуаб Фарма А.С. | Новые комплексы платины iv с по существу повышенной противоопухолевой эффективностью |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ296045B6 (cs) * | 2003-03-31 | 2005-12-14 | Pliva-Lachema A. S. | Farmaceutická kompozice obsahující jako účinnou látku komplex čtyřmocné platiny a způsob její výroby |
| CZ295584B6 (cs) * | 2004-02-12 | 2005-08-17 | Pliva-Lachema A. S. | Farmaceutická kompozice obsahující jako účinnou látku platinový komplex a způsob výroby této kompozice |
| WO2004087126A1 (en) * | 2003-03-31 | 2004-10-14 | Pliva-Lachema A.S. | Pharmaceutical composition containing platinum complex as active substance and method of manufacturing thereof |
| US20080146555A1 (en) | 2004-06-18 | 2008-06-19 | Gpc Biotech, Inc | Uses of Kinase Inhibitors and Compositions Thereof |
| US20080272022A1 (en) * | 2004-07-14 | 2008-11-06 | Gpc Biotech Ag | Variable-Dose Packaging System |
| CZ2004945A3 (cs) * | 2004-09-08 | 2006-01-11 | Pliva - Lachema A. S. | Farmaceutická kompozice pro rektální nebo vaginální podání, zpusob její prípravy a tato kompozice pro pouzití jako lécivo |
| CZ2004964A3 (cs) * | 2004-09-14 | 2006-03-15 | Pliva-Lachema A. S. | Perorální farmaceutická kompozice pro cílený transport komplexu platiny do kolorektální oblasti, zpusob její prípravy a tato kompozice pro pouzití jako lécivo |
| EP1819716A4 (en) * | 2004-11-10 | 2010-02-17 | Univ South Florida | PLATINUM COMPLEXES FOR MEDICINAL PRODUCTS LAID DOWN |
| US20090047365A1 (en) * | 2005-02-28 | 2009-02-19 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Novel Concomitant Use of Sulfonamide Compound with Anti-Cancer Agent |
| EP1792622A1 (en) | 2005-11-11 | 2007-06-06 | GPC Biotech AG | Anti-proliferative combination therapy comprising a platinum-based chemotherapeutic agent and EGFR inhibitors or pyrimidine analogues |
| CZ300590B6 (cs) * | 2006-06-20 | 2009-06-24 | Pliva - Lachema A. S. | Farmaceutická kompozice pro injekcní podání |
| CZ300424B6 (cs) * | 2006-06-20 | 2009-05-13 | Pliva - Lachema A. S. | Farmaceutická kompozice pro perorální podání |
| KR100829173B1 (ko) * | 2006-09-19 | 2008-05-13 | 광주과학기술원 | 물에 대한 용해도가 우수한 플라틴 복합체의 포접복합체 및그 제조방법 |
| GB2457454B (en) * | 2008-02-12 | 2010-05-12 | Pliva Lachema As | Polymorphic crystalline form II of (OC-6-43)-bis(acetate)(1-tricyclo[3,3,1,13,7]decylamine) ammine dichloroplatinum (IV) |
| GB2457455B (en) * | 2008-02-12 | 2010-04-21 | Pliva Lachema As | Polymorphic crystalline form (I) of (OC-6-43)-Bis(Acetato)-1-(Tricyclo[3,3,1,1 (3,7)]Decylamine)Amminedichloroplatinum(IV) |
| GB2457452B (en) * | 2008-02-12 | 2010-05-12 | Pliva Lachema As | Amorphous form of (OC-6-43)-bis(acetate)(1-tricyclo[3,3,1,13,7]decylamine) amminedichloroplatinum (IV) |
| GB2457453B (en) * | 2008-02-12 | 2010-05-12 | Pliva Lachema As | Polymorphic crystalline form III of (OC-6-43)-bis(acetate)(1-tricyclo[3,3,1,13,7]decylamine) ammine dichloroplatinum (IV) |
| WO2010149666A1 (en) | 2009-06-22 | 2010-12-29 | Medexis S.A. | Methods for treating neoplasia |
| WO2011029639A2 (en) | 2009-09-08 | 2011-03-17 | Medexis S.A. | Compounds and methods for treating neoplasia |
| WO2012013816A1 (en) | 2010-07-30 | 2012-02-02 | Medexis S.A. | Compounds and methods for treating neoplasia |
| CN104984356A (zh) * | 2015-05-14 | 2015-10-21 | 昆明贵研药业有限公司 | 赛特铂的环糊精复合物及制备方法 |
| RU2613513C2 (ru) * | 2015-07-17 | 2017-03-16 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт проблем химической физики Российской академии наук (ИПХФ РАН) | Способ получения комплексов платины (IV) с аминонитроксильными радикалами |
| RU2726826C2 (ru) * | 2016-12-27 | 2020-07-15 | Общество с ограниченной ответственностью "Плат-АН" (ООО "Плат-АН") | Композиция на основе аминонитроксильного комплекса платины и доксорубицина и способ лечения опухолей |
| DK4025581T3 (da) * | 2019-09-05 | 2024-02-26 | Vuab Pharma A S | Nye platin-(IV)-komplekser med en væsentligt forhøjet anti-tumorvirkning |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE113054T1 (de) * | 1988-02-02 | 1994-11-15 | Johnson Matthey Inc | Pt(iv) komplexe. |
| FI905018A0 (fi) * | 1989-10-17 | 1990-10-12 | Bristol Myers Squibb Co | I vatten och loesningsmedel loesliga axiala hydroxi-och mono- och dikarboxylsyraderivat med stor tumoeraktivitet. |
| GB9105037D0 (en) * | 1991-03-09 | 1991-04-24 | Johnson Matthey Plc | Improvements in chemical compounds |
| JPH10265380A (ja) * | 1997-03-17 | 1998-10-06 | Bristol Myers Squibb Co | 抗ガン剤 |
-
1998
- 1998-05-27 CZ CZ19981628A patent/CZ288912B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-05-24 PL PL344346A patent/PL191132B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-05-24 SK SK1773-2000A patent/SK284436B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-05-24 HU HU0102549A patent/HU224716B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-05-24 IL IL13952999A patent/IL139529A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-05-24 JP JP2000550855A patent/JP3575686B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-24 RS YUP-719/00A patent/RS49738B/sr unknown
- 1999-05-24 BR BRPI9910669-8A patent/BR9910669B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-05-24 CA CA002332054A patent/CA2332054C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-24 US US09/700,514 patent/US6503943B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-24 CN CN99806649A patent/CN1124279C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-24 MX MXPA00011621A patent/MXPA00011621A/es not_active IP Right Cessation
- 1999-05-24 UA UA2000116684A patent/UA56315C2/ru unknown
- 1999-05-24 AU AU38093/99A patent/AU741380B2/en not_active Ceased
- 1999-05-24 DE DE69901177T patent/DE69901177T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-24 EP EP99920541A patent/EP1082330B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-24 RU RU2000128648/04A patent/RU2200164C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-05-24 PT PT99920541T patent/PT1082330E/pt unknown
- 1999-05-24 SI SI9930056T patent/SI1082330T1/xx unknown
- 1999-05-24 ES ES99920541T patent/ES2175968T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-24 WO PCT/CZ1999/000015 patent/WO1999061451A1/en active IP Right Grant
-
2000
- 2000-11-17 HR HR20000791A patent/HRP20000791B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-11-21 BG BG104972A patent/BG64599B1/bg unknown
- 2000-11-27 NO NO20005990A patent/NO328930B1/no not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| KELLAND at al. "Syhthesis and in vitro and in vivo antitumor activity of a series of Tran Platinum antitumor Complexes", J. Med. Chum. 38(16), р.3016-24, 16.08.1995. * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2443432C2 (ru) * | 2006-06-20 | 2012-02-27 | Плива-Лахема А.С. | Фармацевтическая композиция для введения инъекцией |
| RU2666898C1 (ru) * | 2014-09-03 | 2018-09-13 | Вуаб Фарма А.С. | Комплексы платины (iv) с повышенной противораковой эффективностью |
| RU2802514C1 (ru) * | 2019-09-05 | 2023-08-30 | Вуаб Фарма А.С. | Новые комплексы платины iv с по существу повышенной противоопухолевой эффективностью |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2200164C2 (ru) | Комплексные соединения платины, способы их получения и фармацевтическая композиция | |
| Alessio et al. | Cis-and trans-dihalotetrakis (dimethyl sulfoxide) ruthenium (II) complexes (RuX2 (DMSO) 4; X= Cl, Br): synthesis, structure, and antitumor activity | |
| Higgins III et al. | Synthesis and cytotoxicity of some cyclometallated palladium complexes | |
| EP0679656B1 (en) | Improvements in platinum complexes | |
| Vollano et al. | Comparative antitumor studies on platinum (II) and platinum (IV) complexes containing 1, 2-diaminocyclohexane | |
| HU183014B (en) | Process for preparing anticanceric pharmaceutical compositions containing platinum-diamine complexes as active substances as well as the platinum-diamine complexes | |
| Tshuva et al. | Cytotoxic titanium (IV) complexes: Renaissance | |
| JPS62246589A (ja) | 〔２，２−ビス（アミノメチル）−１，３−プロパンジオ−ル−ｎ，ｎ’〕白金錯塩 | |
| JPS60188322A (ja) | 抗腫瘍剤組成物 | |
| Pérez et al. | DNA binding properties and antileukemic (L1210) activity of a Pt-pentamidine complex | |
| RU2203901C2 (ru) | Комплексные соединения платины, способы их получения, фармацевтическая композиция | |
| Ali et al. | Synthesis and Identification and Biological Studies of New Azo Dyes Derived from Imidazole and their Chelate Complexes. | |
| HU193339B (en) | Process for producing amino-anthracene-dion-platinum-complexes | |
| CA1327355C (en) | Amino anthracenediones-bis platinum complexes, useful as antitumoral agents | |
| Kar et al. | Iridium (III)–Cp*-(imidazo [4, 5-f][1, 10] phenanthrolin-2-yl) phenol analogues as hypoxia active, GSH-resistant cancer cytoselective and mitochondria-targeting cancer stem cell therapeutic agents | |
| EP1896490B1 (en) | Monoimine ligand platinum analogs | |
| US4202890A (en) | 4-Carboxy-phthalato(1,2-diaminocyclohexane)-platinum(II) and alkali metal salts thereof with cyclophosphamide and hydroxyurea in alleviating L1210 murine leukemia | |
| Sen' et al. | Synthesis of Dinitroxyl cis-Diaminoplatinum (II) Complexes and their Interaction with DNA | |
| PT103613B (pt) | Complexos polimericos de dibutilestanho e aril- hidroximato com actividade anti-tumoral | |
| BR102016016535A2 (pt) | Processo de obtenção de compostos de rutênio, compostos de rutênio obtidos e seu uso | |
| Rachita | The use of transition metals in the stoichiometric and catalytic preparation of organic and organometallic compounds: I. Preparation and biological evaluation of a novel class of cisplatin derivatives. II. Titanium-catalyzed silane-mediated reductive cyclization of 5, 6-unsaturated carbonyls | |
| JPS6245593A (ja) | 抗腫瘍剤の白金錯体 | |
| JPS61148187A (ja) | 新規白金錯体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20160525 |